JP2013253042A - 経皮吸収型製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】
本発明者らは、ジメモルファンリン酸塩を含有した経皮吸収型製剤を調製し、ジメモルファンリン酸塩の皮膚透過性を評価した。その結果、ジメモルファンリン酸塩は、ほとんど皮膚を透過しなかった。本発明は、皮膚透過性を向上したジメモルファンリン酸塩含有経皮吸収型製剤を提供することにある。
【解決手段】
ジメモルファンリン酸塩、有機アミン、及び粘着剤を含有することを特徴とする経皮吸収型製剤。有機アミンとして、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、メグルミン及びトロメタモールからなる群から選ばれる１種又は２種以上配合することが好ましい。
【選択図】 図１

Description

本発明は、有効成分としてジメモルファンリン酸塩を含有した経皮吸収型製剤に関する。さらに詳しくは、経皮吸収型製剤において、ジメモルファンリン酸塩の皮膚透過性を向上させる技術に関する。

ジメモルファンリン酸塩は、延髄の咳中枢に直接作用して鎮咳作用を現し、動物実験（イヌ及びモルモット）ではコデインリン酸塩やデキストロメトルファンより優れた鎮咳効果が認められている(非特許文献１)。ジメモルファンリン酸塩を含有する鎮咳薬は、錠剤及びシロップ剤等の経口剤であり、１日３回服用することとなっている。

一方、経皮吸収型製剤は、肝臓などの初回通過効果を回避できること、副作用が発現した場合は即時に投与を中止できること、安定した血中濃度を長時間維持できること、投与方法が飲まずに皮膚に貼るだけなど、他の剤形にはない特長を有している。
なお、これまでに、ジメモルファンリン酸塩を含有した経皮吸収型製剤に関する報告例はない。

アストミン錠１０ｍｇインタビューフォーム(２００９年１２月改訂第８版、製造販売元：アステラス製薬株式会社)

本発明者らは、ジメモルファンリン酸塩を含有した経皮吸収型製剤を調製し、ジメモルファンリン酸塩の皮膚透過性を評価した。その結果、ジメモルファンリン酸塩は、ほとんど皮膚を透過しなかった。

従って、本発明は皮膚透過性を向上したジメモルファンリン酸塩含有経皮吸収型製剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために種々検討した結果、ジメモルファンリン酸塩に有機アミンを配合することにより、ジメモルファンリン酸塩の皮膚透過性が向上することを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、
（１）ジメモルファンリン酸塩、有機アミン、及び粘着剤を含有することを特徴とする経皮吸収型製剤、
（２）有機アミンが、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、メグルミン及びトロメタモールからなる群から選ばれる１種又は２種以上である（１）に記載の経皮吸収型製剤、
（３）粘着剤が、ゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤である（１）又は（２）に記載の経皮吸収型製剤、
（４）ゴム系粘着剤が、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体又はポリイソブチレンである（３）に記載の経皮吸収型製剤、
（５）アクリル系粘着剤が、アクリル酸エステル又はアクリル酸２−エチルヘキシルを含む共重合体である（３）記載の経皮吸収型製剤
（６）さらに粘着増強剤を含有する（１）〜（５）のいずれか１に記載の経皮吸収型製剤、
（７）粘着増強剤が、ロジン樹脂、テルペン樹脂及び脂環族飽和炭化水素樹脂からなる群から選ばれる１種又は２種以上である（６）に記載の経皮吸収型製剤、
（８）実質的に水を含まないことを特徴とする（１）〜（７）のいずれか１に記載の経皮吸収型製剤、
である。

本発明により、ジメモルファンリン酸塩の皮膚透過性を向上させることが可能となった。

実施例１〜５及び比較例１〜３の経皮吸収型製剤のヘアレスマウス摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験の結果を示す図である。 実施例７及び実施例９の経皮吸収型製剤のヘアレスマウス摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験の結果を示す図である。 実施例１５〜１７、比較例４の経皮吸収型製剤のヘアレスマウス摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験の結果を示す図である。 実施例２０及び実施例２２の経皮吸収型製剤のヘアレスマウス摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験の結果を示す図である。 実施例２３及び比較例６の経皮吸収型製剤のヘアレスマウス摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験の結果を示す図である。

本発明は、ジメモルファンリン酸塩を含有する経皮吸収型製剤である。本発明に使用するジメモルファンリン酸塩は、治療に必要な量を皮膚から供給できる量であれば特に限定されないが、製剤全体に対して、２〜３０質量％配合することが好ましい。

本発明の有機アミンとしては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモール、メグルミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、エチレンジアミン及び塩酸トリエタノールアミン等が挙げられるが、好ましくはモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、メグルミン及びトロメタモールである。これら有機アミンは１種を単独配合しても、２種以上を適宜混合して配合してもよい。有機アミンの配合量は特に限定されないが、製剤全体に対して、０．５〜１０質量％配合することが好ましい。

本発明の経皮吸収型製剤とは、皮膚に貼付し、皮膚を通して薬物を吸収させるタイプの製剤であり、テープ剤、プラスター剤及びパップ剤等がある。しかし、その剤形は特に限定されず、例えば支持体、薬物含有粘着層及びライナーからなる貼付型の製剤が挙げられる。また、薬物の製剤中における安定性の観点から、実質的に水を含まない製剤が好ましい。実質的に水を含有しないとは、製剤が非水系材料で構成されることを意味する。但し、製剤中に原料または製造環境に由来する１質量％以下の微量の水分を含有することは許容される。

本発明の経皮吸収型製剤の基剤に使用される粘着層には、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤及びシリコン系粘着剤等が使用できる。ゴム系粘着剤としては、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、スチレン-ブタジエン-スチレンブロック共重合体、天然ゴム、ブチルゴム、ポリイソプレン及びポリブテン等が挙げられる。また、アクリル系粘着剤としては、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体溶液、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン等の粘着剤、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル）、オイドラギットシリーズ（樋口商会）及びニッセツシリーズ（日本カーバイド工業）のアクリル酸エステル樹脂等が挙げられる。また、シリコン系粘着剤としては、ジメチルシロキサン・メチルシロキサン共重合体及びジメチルポリシロキサン等が挙げられる。これら粘着剤は、１種を単独配合しても、２種以上を適宜混合して使用しても良い。好ましい粘着剤としては、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、アクリル酸エステル樹脂であり、最も好ましいのはスチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体である。粘着剤の粘着層質量当たりの配合量は、粘着層の形成を考慮すれば、５〜９０質量％、好ましくは３０〜５０質量％である。

本発明の経皮吸収型製剤に用いられる支持体は、特に限定されるものではないが、高分子フィルム、織布及び不織布等の非伸縮性又は伸縮性の材質のものを使用することができる。例えばポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、レーヨン、綿及びアルミニウムシート等が挙げられ、それらを積層して使用してもよい。

本発明の経皮吸収型製剤に用いられるライナーは、経皮吸収型製剤を使用するまでの間、粘着剤表面を保護するものであれば特に限定されず、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリオレフィン、ポリエステル、エチレン−酢酸ビニル共重合体及び紙等が挙げられる。

本発明の経皮吸収型製剤の粘着層は、適度な粘着性及び凝集性を有することが求められる。粘着層の粘着性が弱すぎると皮膚への十分な密着性が得られなくなり、凝集性が弱いと、皮膚吸収型製剤を皮膚から剥離する際に粘着層の一部が皮膚の側に残ってしまうからである。本発明の経皮吸収型製剤の粘着力が不足している場合には、粘着層に適宜粘着増強剤を配合することができる。

粘着増強剤としては、ロジン樹脂（例えばロジン及びロジンエステル等）、テルペン樹脂（例えばテルペン重合体及びテルペン系水素添加樹脂等）及び脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。これら粘着増強剤は、１種で単独で配合しても、２種以上を適宜混合して配合しても良い。これら粘着増強剤の粘着層質量当たりの配合量は、充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮すれば、５〜７０質量％、好ましくは３０〜５０質量％である。

また、凝集力が不足している場合には、粘着層に適宜可塑剤を配合することができる。このような可塑剤としては、石油系オイル（例えば流動パラフィン等）、植物系オイル（例えばオリーブ油等）、液状ゴム（例えば液状ポリブテン等）及び多価アルコール類（例えばポリエチレングリコール等）等が挙げられる。これら可塑剤は、１種で単独で配合しても、適宜２種以上を混合して配合しても良い。可塑剤の粘着層質量当たりの配合量は、充分な凝集力の維持を考慮すれば、１〜５０質量％、好ましくは５〜２０質量％である。

以下に、実施例及び試験例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明は、下記の例に限定されるものではない。尚、実施例において、「％」は、全て質量％を意味するものとする。

実施例１
以下の組成及び製法により、ジメモルファンリン酸塩含有経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
ジメモルファンリン酸塩 ２％
スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体 ４６．５％
ロジンエステル ４６．５％
モノエタノールアミン ５％
（製法）ジメモルファンリン酸塩、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体（商品名：ＳＩＳ５２２９）、ロジンエステル（商品名：エステルガムＨ）及びモノエタノールアミンを適量のトルエンに溶解し、薬物含有粘着溶液を得た。この薬物含有粘着溶液をＰＥＴフィルム上に塗工した後、乾燥して溶媒を除去して、厚さが５０μｍになるように薬物含有粘着層を形成させた。次いで、薬物含有粘着層上にライナーであるシリコン処理したＰＥＴフィルムを積層し、所定の形状に裁断して経皮吸収型製剤を得た。

以下の実施例２〜２２及び比較例１〜５も実施例１と同様に調製した。それぞれの処方を表１〜５に示す。

実施例２３
以下の組成及び製法により、ジメモルファンリン酸塩含有経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
ジメモルファンリン酸塩 ２％
アクリル酸エステル樹脂 ９０％
イソシアネート系架橋剤 ３％
モノエタノールアミン ５％
（製法）ジメモルファンリン酸塩、アクリル酸エステル樹脂（商品名：ＰＥ−３００）、イソシアネート系架橋剤及びモノエタノールアミンを混合し、薬物含有粘着溶液を得た。この薬物含有粘着溶液をＰＥＴフィルム上に塗工した後、乾燥して、厚さが５０μｍになるように薬物含有粘着層を形成させた。次いで、薬物含有粘着層上にライナーであるシリコン処理したＰＥＴフィルムを積層し、所定の形状に裁断して経皮吸収型製剤を得た。
以下の比較例６も実施例２３と同様に調製した。それぞれの処方を表６に示す。

試験例
ヘアレスマウス摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験を行い、実施例及び比較例について、ジメモルファンリン酸塩の皮膚透過性を評価した。試験はヘアレスマウスの腹部皮膚を摘出し、各経皮吸収型製剤を貼付し、改良フランツ型セルに装着し、レシーバー液中に移行したジメモルファンリン酸塩を液体クロマトグラフ法で測定することにより行った。試験前に経皮吸収型製剤に含有されていたジメモルファンリン酸塩を１００％とし、試験中に経皮吸収型製剤からレシーバー液に移行したジメモルファンリン酸塩を皮膚透過率として算出した。レシーバー液には、ｐＨ７．４リン酸緩衝液を用いた。

図１〜図５から明らかなように、有機アミンを配合した経皮吸収型製剤は、有機アミンを配合していない経皮吸収型製剤よりも高い皮膚透過性を示した。他の塩基性物質（水酸化ナトリウム及びクエン酸ナトリウム）では、皮膚透過性を向上させることができず、有機アミンに特異的な効果であった。
図３及び図５から明らかなように、粘着剤及び粘着増強剤を変更しても、有機アミンを配合した経皮吸収型製剤は高い皮膚透過性を示した。また、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体基剤、ポリイソブチレン基剤及びアクリル酸エステル樹脂基剤を比較すると、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体基剤が最も皮膚透過性が高かった。また、ポリイソブチレン基剤とアクリル酸エステル樹脂基剤を比較すると、ポリイソブチレン基剤の方が高い皮膚透過性を示した。

本発明により、ジメモルファンリン酸塩の皮膚透過性を向上させることが可能となったので、本発明の経皮吸収型製剤は、ジメモルファンリン酸塩を含有する経皮吸収型製剤として好適に利用できるものである。本発明のジメモルファンリン酸塩を含有する経皮吸収型製剤は、投与回数が１日１回であるためにコンプライアンスもよい。また、小児や嚥下力が低下した高齢者等にも使いやすいジメモルファンリン酸塩含有経皮吸収型製剤の提供が可能となった。

Claims (8)

1. ジメモルファンリン酸塩、有機アミン、及び粘着剤を含有することを特徴とする経皮吸収型製剤。
2. 有機アミンが、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、メグルミン及びトロメタモールからなる群から選ばれる１種又は２種以上である請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
3. 粘着剤が、ゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤である請求項１又は２に記載の経皮吸収型製剤。
4. ゴム系粘着剤が、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体又はポリイソブチレンである請求項３に記載の経皮吸収型製剤。
5. アクリル系粘着剤が、アクリル酸エステル又はアクリル酸２−エチルヘキシルを含む共重合体である請求項３に記載の経皮吸収型製剤。
6. さらに粘着増強剤を含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
7. 粘着増強剤が、ロジン樹脂、テルペン樹脂及び脂環族飽和炭化水素樹脂からなる群から選ばれる１種又は２種以上である請求項６に記載の経皮吸収型製剤。
8. 実質的に水を含まないことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。

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