JP5431969B2 - フェンタニル含有外用貼付剤 - Google Patents

Description

本発明はフェンタニルの皮膚透過性に優れ、保存中の製剤安定性が高く、かつ皮膚に対して低刺激性であるフェンタニル含有外用貼付剤に関する。

フェンタニル及びクエン酸フェンタニルは、動物実験でモルヒネに対して約２００倍の鎮痛効果を有することが確認された合成麻薬性鎮痛薬である。昨今、がん疼痛治療を目的として、フェンタニルを含有するリザーバ型経皮吸収型持続性製剤が市販されており、該製剤は２４〜７２時間の間ほぼ有効血中濃度を保つことができる。

しかし、リザーバ型経皮吸収型持続性製剤は、投与後の薬物吸収がかなり緩やかであり、初回投与後１２〜２４時間までは有効血中濃度に達しないため、速やかな鎮痛効果を得られないという欠点、リザーバ型製剤であるために起こる液漏れの問題、及びエタノールを含有しているために投与部位での刺激性が非常に高いという欠点を有している。

これらの欠点を解決する手段としてマトリックス型経皮吸収貼付剤による試みがなされている。例えば主基剤にアクリル系粘着剤を使用した経皮吸収製剤（特許文献１及び２）が提案されているが、一般的にアクリル系粘着剤は薬物放出性が低く、製剤中の主薬含量を高くしなければ所望の薬物放出性を得られないという問題がある。また製剤中の主薬配合量を高くすることにより、保存中の主薬の結晶化などの問題、及び製剤使用後における製剤中のフェンタニルの残存等の問題がある。また、ポリイソブチレンを主基剤に用いた製剤も開示されている（特許文献３及び４）。

一方、主基剤にスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（以下SISと略記する。）を用いたフェンタニル含有貼付剤（SIS系製剤）も開示されているが（特許文献５及び６）、使用時における長期に及ぶ安定的な主薬放出性、長期間の保存安定性、及び長期間貼付した場合の皮膚に対する安全性を同時に充足する貼付剤は未だ開発されていない。例えば、吸収促進剤としてＮ−メチル−２−ピロリドンを含有したＳＩＳ系製剤では、Ｎ−メチル−２−ピロリドンの吸収促進作用による経皮吸収遅延時間の短縮効果が示されているが、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが揮発性であるため、保存中或いは貼付中にＮ−メチル−２−ピロリドンが揮散し、薬物の放出能力が変化するという問題がある（特許文献５）。その他フェンタニルもしくはその類似体を投与するための経皮的貼付剤が提案されている（特許文献７）。この先行技術も単層ポリマーを含んで成るマトリックス型製剤であるが、上記市販のフェンタニル製剤と生物学的に等価であることを特徴としているため、投与後のフェンタニル血中濃度推移についてはリザーバ型経皮吸収型持続性製剤と同様、速やかな鎮痛効果を得られないという欠点が残っている。

特表２００４−５１３８９０ 特表２００５−５０１１１１ ＷＯ２００４／０２４１５５ 特開２００６−７６９９４ 特開２０００−４４４７６ ＷＯ２００３／０７０２２８ 特表２００４−５２４３３６

従って、本発明の目的はフェンタニルの皮膚透過性に優れ、保存中の製剤安定性が高く、かつ皮膚に対して低刺激性であるフェンタニル含有外用貼付剤を提供することにある。

本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、活性成分であるフェンタニルとロジン系樹脂の配合比率、及びロジン系樹脂と全粘着付与樹脂の配合比率を最適化することにより、上記課題が解決されることを見出した。
即ち、支持体にＳＩＳを基剤とする粘着剤層が積層された外用貼付剤であって、該粘着剤層に、さらにロジン系樹脂と他の少なくとも１種の粘着付与樹脂からなる粘着付与樹脂；ポリブテンと流動パラフィンからなる軟化剤；脂肪酸エステル；及び活性成分としてフェンタニルを配合してなる外用貼付剤において、ロジン系樹脂のフェンタニルに対する配合割合を、重量比で１〜５倍量にし、かつ、ロジン系樹脂の全粘着付与樹脂配合量に対する配合割合を重量比で０．１〜０．６倍量とすることにより、フェンタニルの皮膚透過性に優れ、製剤安定性が高く、かつ皮膚に対して低刺激性である貼付剤を得られることを見出し、本発明を完成した。

即ち本発明は、支持体にＳＩＳを基剤とする粘着剤層が積層された外用貼付剤であって、該粘着剤層が、さらにロジン系樹脂と他の少なくとも１種の粘着付与樹脂からなる粘着付与樹脂、好ましくは３０〜６０重量％、ポリブテンと流動パラフィンからなる軟化剤、好ましくは５〜４０重量％、脂肪酸エステル、好ましくは１〜２０重量％、及びフェンタニル１〜１０重量％を含有し、かつロジン系樹脂のフェンタニルに対する配合割合が重量比で１〜５倍量で、そしてロジン系樹脂の全粘着付与樹脂配合量に対する配合割合が重量比で０．１〜０．６倍量とすることを特徴とするフェンタニル含有外用貼付剤に関する。

本発明の貼付剤は上記のような特徴的構成を採用することにより、フェンタニルの皮膚透過性に優れ、保存中の製剤安定性が高く、かつ皮膚に対して低刺激性である貼付剤を提供できる等の効果を奏する。
さらに、粘着付与樹脂がロジン系樹脂と石油系樹脂から成る場合、フェンタニルの製剤中への溶解性、主薬放出性及び皮膚接着性のバランスが良好である。また脂肪酸エステル類、特にミリスチン酸イソプロピルを吸収促進剤として粘着剤層に配合することにより、フェンタニルの皮膚透過性を高めることができる。さらに軟化剤として流動パラフィン並びにポリブテンを粘着剤層に配合した場合、皮膚に対する粘着性と製剤中の主薬溶解性とのバランスが良好で、特に流動パラフィンとポリブテンの配合比が０．５：１〜３：１の範囲において最も効果が高く、製剤中での主薬の結晶化を防止できるとともに、皮膚に対する低刺激性を兼ね備えた貼付剤を得ることができることが判明した。
さらには粘着付与樹脂の配合量を粘着剤層全体に対して３０％以上にすることにより、皮膚粘着性において、より優れた本発明の貼付剤が得られることも判明した。

試験例４のウサギ血漿中濃度測定試験の結果を示すグラフである。

発明を実施するための形態

本発明の粘着剤層に主基剤として用いられるＳＩＳの粘着剤層全体に対する配合量は、好ましくは５〜５０重量％、さらに好ましくは１０〜３０重量％である。

本発明の粘着剤層に配合される粘着付与樹脂は、ＳＩＳと混合することにより、皮膚への粘着性を与えるものであり、ロジン系樹脂の他に、石油系樹脂、ポリテルペン樹脂、フェノール樹脂、テルペンフェノール樹脂、キシレン系樹脂などが挙げられる。ロジン系樹脂としては、ロジンエステル、水添ロジン、グリセリンロジンエステル、水添ロジングリセリンエステル、ロジン酸、重合ロジンなどが挙げられるが、特に水添ロジングリセリンエステルが好ましい。
ロジン系樹脂以外の他の粘着付与樹脂としては石油系樹脂を使用するのが好ましく、石油系樹脂には脂肪族飽和炭化水素樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂、芳香族炭化水素樹脂等が挙げられるが、脂環族飽和炭化水素樹脂がより好ましい。
粘着付与樹脂は粘着剤層全体の重量に対して３０〜６０重量％の割合で配合する。３０重量％未満では貼付剤としての粘着物性が悪くなり、６０重量％を越えると粘着タックが強くなりすぎて皮膚から剥がすとき、物理的な皮膚刺激を生じるため好ましくない。

またフェンタニルの製剤中での溶解性及び皮膚透過性のバランスを考えた場合、ロジン系樹脂をフェンタニルに対する配合割合（重量比）で１〜５倍量、好ましくは２〜４倍量添加するのが効果的である。ロジン系樹脂の添加量がフェンタニル配合量の５倍量より多いと薬物の皮膚透過性が低下し、１倍量より少ないと薬物溶解性が低下し、主薬成分の結晶化等、製剤物性に対する好ましくない影響がでる。
さらにロジン系樹脂の全粘着付与樹脂配合量に対する配合割合（重量比）は、好ましくは０．１〜０．６倍量、さらに好ましくは０．２〜０．４倍量である。ロジン系樹脂の添加量が、全粘着付与樹脂配合量に対して０．６倍量より多いと薬物の皮膚透過性が低下し、０．１倍量より少ないと薬物溶解性が低下し、主薬成分の結晶化等、製剤物性に対する好ましくない影響がでる。

本発明の粘着剤層に配合される脂肪酸エステルは、吸収促進剤として作用するものであり、特に制限されないが、例えばミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチルなどが挙げられるが、その中でもミリスチン酸イソプロピルが特に好ましい。粘着剤層におけるその配合量としては、好ましくは１〜２０重量％、さらに好ましくは２〜１０重量％である。脂肪酸エステルの配合量が、１重量％以下では薬物の皮膚透過性が十分でなく、２０重量％以上では粘着層の凝集力が低下し、肌に基剤が残るという問題が起きるため好ましくない。

本発明の粘着剤層に配合される流動パラフィン並びにポリブテンからなる軟化剤は、粘着剤を柔らかくすることにより、皮膚への追従性を向上させ、また粘着力を調整し、物理的な皮膚刺激を軽減するために配合され、フェンタニル溶解性、及び製剤物性に対する効果をも考慮して配合され、その配合量は好ましくは５〜４０重量％、さらに好ましくは１０〜３０重量％である。５重量％より少ないと皮膚への追従性が悪く、剥がれやすくなり、４０重量％を越えると粘着剤の凝集力がおちて、貼付部位に糊残りが生じるため好ましくない。流動パラフィン及びポリブテンのフェンタニル溶解性は、ポリブテンの方が大であり、製剤中の主薬の溶解性を調節することもできる。その配合比として、好ましくは流動パラフィン：ポリブテン＝０．５：１〜３：１、より好ましくは１：１〜２：１である。流動パラフィンの配合量が、３：１より多いと製剤中のフェンタニル溶解性が低下し、主薬の結晶化等好ましくない影響が出、さらに製剤の皮膚への接着性が低下する。また０．５：１より少ないと、粘着力が強くなりすぎ、皮膚刺激が強くなる。

本発明に用いられる粘着剤層の基剤成分として、ＳＩＳ以外に、基剤の接着性・安定性の調整のために必要に応じて、通常貼付剤の粘着剤層を製する時に用いられる成分が、適宜選択され、添加される。具体的にはポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体等の吸水性高分子、二酸化チタン、シリカ類等の無機充填剤、及びジブチルヒドロキシトルエン（BHT）などを適宜適量含有させることができる。

本発明の粘着層に配合されるフェンタニルの量は好ましくは０．１〜１０重量％、さらに好ましくは１〜８重量％、特に好ましくは３〜８重量％である。

本発明に係る粘着剤層の厚みは、特に限定されないが、薄くなりすぎると粘着力が低下し、厚くなりすぎると膏体中の利用されない薬物が増加し、コストが高くなり、また衣服の擦れなどにより剥離しやすくなるため、２０〜１００μmが望ましい。

一般に、貼付剤における支持体の柔軟性、伸縮性が皮膚への追従性に影響し、薬物の経皮吸収性の向上に大きく関与することが明らかにされている。従って本発明の貼付剤においても、柔軟性、伸縮性の高い支持体が用いられ、この様な支持体としては、低密度高分子フィルム、不織布、織布などが挙げられるが、汎用性、経済性などの点からポリエチレンテレフタレートフィルムが望ましい。そのフィルムの厚さは０．１〜１００μmが望ましい。皮膚に貼付したとき、１００μm以上の厚さではポリエチレンテレフタレートフィルムの剛性により貼付剤が皮膚の凹凸或いは動きに追従できず、結果として薬物の皮膚吸収性が低下する。

本発明の貼付剤は、粘着剤層の上面に剥離ライナーを有する。剥離ライナーには、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、紙等が用いられる。剥離ライナーは剥離力を至適にするため必要に応じてシリコン処理される。

本発明の貼付剤は、例えば以下の方法によって製造することができる。
粘着付与剤を含む基剤成分をトルエン等の有機溶媒に溶解した後、適当な有機溶媒に溶解させた他の成分と攪拌混合する。得られた溶液をシリコン処理された剥離ライナー上に塗布し、９０℃で１０分間乾燥し、２０〜１００μmの粘着層を形成する。得られた粘着層に支持体のポリエチレンテレフタレート面をラミネートした後、適当な大きさと形状に切断して本発明の経皮吸収製剤を得ることができる。

次に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、実施例中「部」は特に断らない限り「重量部」である。

実施例１〜７
表１に記載の処方に従って、それぞれの外用貼付剤を作製した。ロジン系樹脂／フェンタニル（重量比）並びにロジン系樹脂／全粘着付与樹脂（重量比）を表に併記した。
表１

参考例１〜５
表２に記載の処方に従って、それぞれの外用貼付剤を作製した。ロジン系樹脂／フェンタニル（重量比）並びにロジン系樹脂／全粘着付与樹脂（重量比）を表に併記した。
表２

比較例１〜９
表３−１及び表３−２に記載の処方より、上記の製造法に従い比較例１〜６の外用貼付剤を作製した。比較例７は、ＷＯ２００４／０２４１５５実施例１を参考にして貼付剤を製造した。比較例８は、特開２００６−７６９９４試験例Ｎｏ．６を参考にして貼付剤を製造した。比較例９は凝集力不足のため貼付剤を製造できなかった。

表３−１

表３−２

試験例１：in vitro ラット皮膚透過性試験
フェンタニルの薬物放出性を検討するため、実施例１、３、４、５、６、７、参考例１〜５、及び比較例３〜８につきラットにおけるin vitro皮膚透過性試験を行った。
除毛ラット腹部摘出皮膚をフランツ型セルにセットし、その内側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには、３７℃の温水を還流した。各製剤を円状(φ１６ｍｍ)に打ち抜き、ラット摘出皮膚を貼付し、経時的にレセプター液をサンプリングし、液体クロマトグラフ法によりフェンタニル透過量を測定し、透過速度（４〜１２ｈｒ）を計算した。その結果を、表４−１、表４−２及び表４−３に示す。

表４−１

表４−２

表４−３

試験例２：安定性試験
実施例１、２、３、４及び比較例１〜８について、室温保存３ヶ月経過後の製剤の外観を目視で観察した結果を表５に示す。結晶析出している製剤を×、結晶析出していない製剤を○で表す。

表５

試験例３：粘着力試験
実施例１、２、３、４、５、６、７、参考例１〜５及び比較例１〜８について引っ張り試験器（レオメーターCR500DX サン科学社製）を用い、１８０°剥離試験を行うことにより粘着力を評価した。結果を表６−１、表６−２及び表６−３に示す。

表６−１

表６−２

表６−３

試験例４：ウサギ皮膚一時刺激性試験
実施例１、実施例２及び比較例８についてウサギ皮膚一次刺激性試験を行った。それぞれの貼付剤を除毛したウサギ背部に７２時間貼付し、剥離後１時間目、２４時間目及び４８時間目の皮膚症状から刺激指数（P.I.I）を求めた。その評価基準及び結果を、それぞれ表７−１、表７−２に示す。

表７−１

表７−２

考察
（１）表４−１〜表４−３に示す結果より、本発明の実施例の貼付剤は、優れた薬物放出性を示した。特に薬物含有量が同濃度の比較例に比べ、薬物放出性が優れていることが判明した。比較例３〜５、７及び８は、薬物放出性において本発明の実施例の貼付剤よりも相当劣る。
（２）表５及び表７−２から、本発明の実施例の貼付剤は、安定性及び安全性ついても優れていることが示された。比較例１，２，６，及び８では結晶析出が観察された。
（３）その他、表４―１〜表７―１に示す結果から、比較例１、２及び６は製剤中での主薬の結晶化の問題があること、比較例３、４及び５は主薬放出性が低く、また比較例７は主薬放出性が低く、かつ粘着性も低いことが判明した。さらに比較例８は、粘着性は高いものの、主薬放出性が低く、製剤中で主薬が結晶化しており、皮膚刺激性も高いことが判明した。

試験例５：ウサギ血漿中濃度測定試験
実施例１及び市販品(フェンタニルをエタノールに溶解したリザーバタイプ貼付剤)についてフェンタニルのウサギ血漿中濃度測定試験を行った（投与量各々５ｍｇ）。それぞれの貼付剤を除毛したウサギ背部に７２時間貼付し、経時的に採血し、液体クロマトグラフ法により血漿中のフェンタニル濃度を測定した。その結果を図１に示す。本実施例の貼付剤は、市販品と比較して、持続性については、ほぼ同等であるが、血中薬物濃度の立ち上がりが早い製剤であることが判明した。

本発明に係るフェンタニル含有外用貼付剤はフェンタニルの皮膚透過性に優れ、保存中の製剤安定性が高く、かつ皮膚に対して低刺激性であり、がん等の疼痛治療として使用可能である。

Claims (5)

1. 支持体に５〜５０重量％のスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体を基剤とする粘着剤層が積層された外用貼付剤であって、該粘着剤層に、さらにロジン系樹脂と石油系樹脂、ポリテルペン樹脂、およびフェノール樹脂からなる群から選択される他の少なくとも１種の粘着付与樹脂からなる３０〜６０重量％の粘着付与樹脂；流動パラフィンとポリブテンからなる５〜４０重量％の軟化剤；ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、およびセバシン酸ジエチルからなる群から選択される吸収促進剤としての１〜２０重量％の脂肪酸エステル；ならびに０．１〜１０重量％のフェンタニルを配合してなる外用貼付剤において、
   （１）該ロジン系樹脂のフェンタニルに対する配合割合が、重量比で１〜５倍量であり、かつ
   （２）該ロジン系樹脂の全粘着付与樹脂配合量に対する配合割合が、重量比で０．１〜０．６倍量である
   ことを特徴とするフェンタニル含有外用貼付剤。
2. 軟化剤を構成する流動パラフィンとポリブテンの配合比が、重量比で０．５：１〜３：１である、請求項１記載のフェンタニル含有外用貼付剤。
3. 脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピルであり、かつ粘着付与樹脂がロジン系樹脂と石油系樹脂からなる、請求項１記載のフェンタニル含有外用貼付剤。
4. ロジン系樹脂が水添ロジングリセリンエステルであり、かつ石油系樹脂が脂環族飽和炭化水素樹脂である、請求項３記載のフェンタニル含有外用貼付剤。
5. 粘着剤層がさらにジブチルヒドロキシトルエンを配合してなる、請求項１〜４のいずれか１項記載のフェンタニル含有外用貼付剤。

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