KR20160027258A - 펜타닐 함유 외용 패치 - Google Patents

Abstract

지지체에 스티렌/이소프렌/스티렌 블록 공중합체를 기제로 하는 점착제층이 적층된 외용패치로, 상기 점착제층에 로진 수지와 하나 이상의 다른 점착부여 수지로 구성된 점착부여 수지, 폴리부텐과 유동 파라핀으로 구성된 연화제, 지방산 에스테르 및 펜타닐을 포함하고, 상기 로진 수지의 펜타닐에 대한 첨가량이 중량비로 1~5 배이고, 로진 수지의 전체 점착부여 수지에 대한 첨가량이 중량비로 0.1~0.6 배이고, 그리고 점착부여 수지의 전체 점착제층에 대한 첨가량이 30 내지 60 중량%인 것을 특징으로 하고, 펜타닐의 피부 침투성과 보관 안정성이 뛰어나고 피부 자극이 약한 외용패치가 제공된다.

Description

펜타닐 함유 외용 패치{FENTANYL-CONTAINING PATCH FOR EXTERNAL USE}

본 발명은 펜타닐의 피부 침투성과 보관 안정성이 뛰어나고 피부 자극이 약한, 펜타닐 함유 외용 패치와 관련한 것이다.

펜타닐과 구연산 펜타닐은 동물 실험에서 진통 효과가 모르핀보다 약 200배 더 강력한 것으로 확인된 합성 마약성 진통제다. 오늘날 경피흡수방식의 펜타닐 함유 저장형(reservoir-type) 약효지속성 제제가 암 유발 통증을 경감하기 위해 시판되고 있으며, 이러한 제제들로 펜타닐의 혈중 농도가 실제 24시간에서 72시간까지 유효한 수준으로 유지될 수 있다.

그러나 이러한 경피흡수방식의 저장형 약효지속성 제제는, 부착 후 약물 흡수가 상당히 느리고 최초 부착 후 12시간에서 24시간이 지나야만 혈중 농도가 유효한 수준에 도달하기 때문에 즉각적인 진통 효과를 낼 수 없다는 점에서, 저장형이기 때문에 액체 누수라는 문제가 있다는 점에서, 그리고 에탄올을 함유하기 때문에 부착 부위에 아주 강한 자극이 생긴다는 점에서, 단점이 있다.

지금까지 상기 문제들을 해결하기 위한 수단으로 경피흡수용 매트릭스형 패치를 제조하여 온 시도들이 있었다. 예를 들어, 아크릴계 점착제를 주 기제로 사용하는 경피흡수용 제제가 특허문헌 1과 2에 제시되어 있다. 그러나 아크릴계 점착제는 일반적으로 약물 방출성이 떨어지기 때문에 문제를 일으킨다. 다시 말해, 이 경우에는 주 약물의 함량을 늘려야만 바람직한 약물 방출 수준을 얻을 수 있다. 주 약물의 함량 증가는, 예를 들면 보관 중 주 약물의 결정화 문제나 제제 사용 후 제제의 잔류 펜타닐 문제 같은, 또 다른 문제를 일으킨다. 주 기제로 폴리이소부틸렌을 포함하는 제제 또한 특허문헌 3과 4에 개시된 바 있다.

반면 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(이후 'SIS'로 약칭)가 주 기제(SIS-기초 제제)로 쓰이는 펜타닐 함유 패치 또한 특허문헌 5와 6에 개시되어 있으나, 사용 시 주 약물의 지속적이고 안정적인 방출과 장기 보관 시 안정성 그리고 피부에 장기간 부착했을 때 피부에 대한 안전성을 모두 보장할 수 있는 패치는 아직까지 개발된 적이 없다. 예를 들어 SIS-기초 제제의 흡수 촉진제로 쓰이는 N-메틸-2-피롤리돈은 흡수 촉진 작용으로 경피흡수의 지연 시간을 줄이는 효과가 있다는 것이 밝혀진 바 있다. 그러나 N-메틸-2-피롤리돈은 휘발성 물질이기 때문에 한 가지 문제가 발생한다. 즉, 보관 그리고/또는 부착 시 N-메틸-2-피롤리돈이 휘발하여, 약물 방출의 변화를 초래할 수 있다(특허문헌 5). 뿐만 아니라, 펜타닐 또는 그것의 유사물질의 경피투여용 패치가 특허문헌 7에 제안된 바 있다. 이 기술 역시 단일층 중합체 상을 포함하는 매트릭스형 제제에 관한 것이지만, 이 제제는 생물학적으로 앞서 언급한 시판 중인 펜타닐 제제와 그 가치가 동등하다는 특징이 있다. 따라서 펜타닐 투여 후 시간 경과에 따른 혈중농도와 관련해, 이 제제는 경피흡수형 저장형 약효지속성 제제처럼, 즉각적인 진통 효과를 발휘하지 못하는 단점이 여전히 남아 있다.

[특허문헌 1] 일본 특허 공개 (Tokuhyo) 2004-513890

[특허문헌 2] 일본 특허 공개 (Tokuhyo) 2005-501111

[특허문헌 3] WO 2004/024155 공보

[특허문헌 4] 일본 특허 공개 2006-76994

[특허문헌 5] 일본 특허 공개 2000-44476

[특허문헌 6] WO 2003/070228 공보

[특허문헌 7] 일본 특허 공개(Tokuhyo) 2004-524336

따라서 본 발명의 목적은 펜타닐의 경피침투성과 보관 안정성이 뛰어나고 피부자극이 약한, 펜타닐 함유 외용 패치를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 문제들을 해결하기 위해 집중적으로 연구한 결과, 활성성분인 펜타닐과 로진 수지의 배합비, 그리고 로진 수지와 모든 점착부여 수지의 배합비를 최적화함에 의해, 상기 문제들이 해결될 수 있다는 것을 발견했다.

즉, 지지체에 SIS-기제 점착제층을 적층하여 제조된 외용 패치로, 상기 점착제층에는 추가로 로진 수지와 하나 이상의 다른 점착부여 수지로 구성된 점착부여 수지; 폴리부텐과 유동파라핀으로 구성된 연화제; 지방산 에스테르; 및 활성성분인 펜타닐을 함유하는 외용 패치에 있어서, 로진 수지의 펜타닐에 대한 중량비가 1~5 배이고, 로진 수지의 점착부여 수지 전량에 대한 중량비가 0.1~0.6 배로 하는 것에 의해, 펜타닐의 피부 침투성이 뛰어나고 제제 안정성이 높으며 피부 자극이 약한 패치를 얻을 수 있는 것을 발견하여, 본 발명은 완성되었다.

즉 본 발명은 지지체에 SIS 기제 점착제층이 적층된 외용 패치로, 상기 점착제층이 추가로 로진 수지와 하나 이상의 다른 점착부여 수지로 구성된 점착부여 수지(바람직하기는 30 내지 60 중량%), 폴리부텐과 유동파라핀으로 구성된 연화제(바람직하기는 5 내지 40 중량%), 지방산 에스테르(바람직하기는 1 내지 20 중량%), 및 1 내지 10 중량%의 펜타닐을 함유하며, 로진 수지의 펜타닐에 대한 중량비가 1~5 배이고 로진 수지의 점착부여 수지 전량에 대한 중량비가 0.1~0.6 배인 것을 특징으로 하는 펜타닐 함유 외용 패치에 관한 것이다.

앞서 언급한 특징적 구성을 채용한 결과, 본 발명에 따른 패치는 펜타닐의 피부 침투성이 뛰어나고, 보관 안정성이 높고, 피부 자극이 약한 패치를 제공할 수 있는 효과가 있다.

아울러 점착부여 수지가 로진 수지와 석유 수지로 이루어질 때, 펜타닐의 제제 중으로의 용해성과 주 약물 방출성 및 피부 접착력이 균형 잡힌다. 게다가 점착제층에 흡수촉진제로서 지방산 에스테르, 특히 이소프로필 미리스테이트를 첨가함으로써 펜타닐의 피부투과성이 증가할 수 있다. 유동 파라핀과 폴리부텐을 섞어 점착제층의 연화제로서 쓸 때, 피부 점착력과 제제 중의 주 약물의 용해성의 균형이 잡히고, 특히 유동 파라핀과 폴리부텐의 조성비가 0.5:1 내지 3:1 범위 내에 있을 때, 가장 확연한 효과를 얻을 수 있고, 그래서 제제에 포함된 주 약물의 결정화를 방지하고, 더 나아가 피부에 대해 저자극성을 겸비한 패치를 얻을 수 있음이 밝혀졌다.

뿐만 아니라, 점착제층 전체에 대한 점착부여 수지의 첨가량이 30% 이상일 때, 본 발명에 따른 패치는, 피부 점착력이 더 뛰어날 수 있음이 또한 밝혀졌다.

도 1은 시험예 4에서 실시된 토끼의 혈장 농도 측정시험의 결과를 보여주는 그래프이다.

본 발명의 점착제층의 주 기제로 쓰인 SIS의 점착제층 전체에 대한 첨가량은 바람직하기는 5 내지 50 중량%, 더 바람직하기는 10 내지 30 중량%이다.

본 발명의 점착제층에 첨가되는 점착부여 수지는, SIS와 혼합 시, 피부로의 점착력을 제공하며, 로진 수지를 비롯하여 석유 수지, 폴리테르펜 수지, 페놀 수지, 테르펜 페놀 수지, 자일렌 수지 등이 있다. 로진 수지로는 로진 에스테르, 수첨 로진, 글리세린 로진 에스테르, 수첨 로진 글리세린 에스테르, 로진산, 중합 로진 등이 언급될 수 있는데, 특히 이 중에서 수첨 로진 글리세린 에스테르가 바람직하다.

로진 수지 이외에 다른 점착부여 수지로는 석유 수지를 사용하는 것이 바람직하고, 석유 수지로는 지방족 포화 탄화수소 수지, 지환족 포화 탄화수소 수지, 방향족 탄화수소 수지 등이 포함되며, 이 중에서 지환족 포화 탄화수소 수지가 보다 바람직하다.

점착부여 수지 양은 점착제층 전체 중량의 30 내지 60 중량%으로 포함된다. 30 중량% 미만이면, 패치로 쓰기에는 부적합하게 점착 특성이 약해지고, 60 중량% 초과이면, 점착 특성이 지나치게 강해져서 피부에서 제제를 떼어낼 때 물리적인 피부자극이 생긴다.

제제에서 펜타닐의 용해성과 펜타닐의 피부 투과성 사이의 균형을 고려할 때, 로진 수지를 펜타닐에 대한 배합비(중량비)로 1 내지 5 배, 바람직하기는 2 내지 4 배의 양만큼 첨가하는 것이 효과적이다. 로진 수지 첨가량이 펜타닐 첨가량의 5 배를 초과할 때는 약물의 피부 투과성이 감소하고, 로진 수지 첨가량이 펜타닐 첨가량의 1 배 미만일 때는 약물의 용해성이 감소해, 주 약물 성분의 결정화와 같이, 제제 물성에 좋지 않은 영향을 미친다.

로진 수지의 점착부여 수지 전량에 대한 배합비(중량비)는, 바람직하기는 0.1~0.6 배이고 더 바람직하기는 0.2~0.4 배이다. 로진 수지 첨가량이 점착부여 수지 전량의 0.6 배를 초과할 때는 약물의 피부 투과성이 감소하고, 로진 수지 첨가량이 0.1 배 미만일 때는 약물의 용해성이 감소하여, 예를 들어 주 약물 성분의 결정화와 같이 제제 물성에 좋지 않은 영향을 미친다.

본 발명의 점착제층에 첨가되는 지방산 에스테르는 흡수 촉진제 역할을 하고, 특히 제한되지는 않지만, 이소프로필 미리스테이트, 디이소프로필 아디페이트, 디에틸세바케이트 등을 포함하는데, 이 중에서 특히 이소프로필 미리스테이트가 바람직하다. 점착제층에 대한 첨가량은 바람직하기는 1 내지 20 중량%, 더 바람직하기는 2 내지 10 중량%이다. 지방산 에스테르 첨가량이 1 중량% 이하일 때는 피부 약물 침투성이 불충분하게 되고, 지방산 에스테르 첨가량이 20 중량% 이상일 때는 점착제층의 응착력(cohesive force)이 감소하여, 부적합하게 기제가 피부에 남는 문제를 야기한다.

본 발명의 점착제층에 첨가되는 유동 파라핀과 폴리부텐으로 구성된 연화제는 점착제를 부드럽게 함에 의해 피부 추종성(adaptability to the skin)을 향상 시키고, 추가로 점착력을 조절하여 물리적인 피부자극을 경감하기 위해 첨가되며, 펜타닐의 용해성과 제제의 물성에 미치는 효과를 고려하여 연화제 첨가량은 바람직하기는 5 내지 40 중량%, 더 바람직하기는 10 내지 30 중량%다. 5 중량% 미만일 때는 피부 추종성이 좋지 않아서 제제가 쉽게 떨어지고, 40 중량% 초과일 때는 점착제의 응착력이 감소해 바람직하지 않게도 점착제 잔여물이 피부의 부착 지점에 남게 된다. 유동 파라핀과 폴리부텐의 펜타닐 용해성은 폴리부텐의 용해성이 더 크고, 또한 제제의 주 약물의 용해성을 조절할 수 있다. 유동 파라핀 대 폴리부텐의 혼합비는 바람직하게는 0.5:1 내지 3:1이고, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 2:1이다. 유동 파라핀의 혼합량이 3:1보다 많으면 제제에서 펜타닐의 용해성은 감소하고, 주 약물의 결정화와 같은 바람직하지 않은 효과가 발생 되고, 더 나아가 피부로의 제제의 접착성이 감소한다. 혼합비가 0.5:1보다 낮을 경우, 점착성이 극도로 강해져 피부 자극이 심해진다.

점착제층의 기제 성분으로서 SIS 이외에 기제의 접착성과 안정성을 조절해야 하는 필요성에 따라, 통상 패치의 점착제층을 제조할 때 일반적으로 쓰이는 성분이 적절히 선택되어 첨가된다. 구체적으로 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체와 같은 흡수성 고분자, 이산화티탄과 이산화규소 종과 같은 무기 충전제, 디부틸히드록시톨루엔(BHT) 등이 적절한 양으로 첨가될 수 있다.

펜타닐은 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%, 더 바람직하게는 1 내지 8 중량%, 그리고 가장 바람직하게는 3 내지 8 중량%의 양으로 본 발명의 점착제층에 포함된다.

본 발명에 따른 점착제층의 두께는 특별히 제한되지 않지만, 점착제층이 너무 얇으면 접착력이 감소하고, 너무 두꺼우면 제제에서 쓰이지 않고 남는 약물의 양이 증가하고 비용이 증가하며, 의복의 마찰로 쉽게 떨어져 나가게 된다. 따라서 패치의 두께는 20 내지 100㎛가 바람직하다.

일반적으로, 패치의 지지체의 유연성과 신축성이 피부의 추종성(adaptability)에 영향을 미치고, 약물의 경피 흡수성의 향상에 상당한 기여를 하는 것으로 밝혀진 바 있다. 따라서 본 발명의 패치에도 유연성과 신축성이 높은 지지체가 사용되고, 그런 지지체로는 저밀도 폴리머 필름, 부직포, 직포 등과 같은 것이 언급될 수 있을 것이다. 일반적으로 범용성과 경제성의 관점에서 볼 때, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름이 바람직하다. 이 필름의 두께는 0.1 내지 100 ㎛가 바람직하다. 피부 부착 시에 두께가 100 ㎛를 초과할 경우, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름의 강성 때문에 더 이상 피부의 요철 그리고/또는 움직임에 추종하지 못하여, 결국 약물의 경피흡수성이 저하된다.

본 발명에 따른 패치는 점착제층의 상면에 박리 라이너(release liner)를 갖는다. 박리 라이너로는 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌 또는 종이가 쓰인다. 필요할 경우, 박리 라이너는 박리력을 최적화하기 위해 실리콘 처리를 한다.

본 발명에 따른 패치는 예를 들어 다음과 같은 방식으로 제조될 수 있다.

점착부여제를 함유하는 기제 성분을, 예를 들어 툴루엔과 같은 유기용매에 용해한 후, 적절한 유기 용매에 용해된 다른 구성성분들과 교반 혼합한다. 이렇게 해서 얻은 용액을 실리콘 처리가 된 박리 라이너에 도포하고, 90℃에서 10분 동안 건조하고, 두께 20 내지 100 ㎛의 점착제층을 형성한다. 이렇게 얻은 점착층에 지지체의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 면을 적층한 후, 적당한 크기와 모양으로 잘라서, 본 발명에 따른 경피흡수 제제를 얻을 수 있다.

실시예

다음 실시예들은 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명한다. 그러나 이러한 실시예들은 절대 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 실시예에서 부(part)는 특별한 언급이 없는 한, '중량부'를 의미한다.

실시예 1-7

표 1에 나타난 조성으로, 각 외용 패치를 생산하였다. 로진 수지/펜타닐 비(중량비)와 로진 수지/전체 점착부여 수지 전체 비(중량비) 또한 표에 나타냈다.

표 1

참조예 1-5

표 2에 나타난 조성에 따라, 각 외용 패치를 생산하였다. 로진 수지/펜타닐 비(중량비)와 로진 수지/전체 점착부여 수지 비(중량비) 또한 표에 나타냈다.

표 2

비교예 1-9

표 3-1과 표 3-2에 기재된 조성과 앞서 언급된 생산법에 따라, 비교예 1-6의 외용 패치를 제조하였다. 비교예 7은 WO2004/024155의 실시예 1을 참조해 패치를 제조하였다. 비교예 8은 일본 특허 공보 2006-76994의 시험예 6을 참조해 패치를 생산하였다. 비교예 9는 응착력의 부족 때문에 어떤 패치도 제조할 수가 없었다.

표 3-1

표 3-2

시험예 1: 생체외 래트 피부 침투성 시험

펜타닐의 약물 방출성을 검토하기 위해, 실시예 1, 3, 4, 5, 6, 7, 참조예 1 내지 5, 그리고 비교예 3 내지 8의 패치에 대해, 생체외 래트 피부 침투성 시험을 실시했다.

래트의 털을 제거한 배 부분에서 잘라낸 피부 조각을 프란츠 셀(Franze cell)에 놓고, 이 셀 내측을 인산 완충된 생리 식염수로 채웠다. 그리고 워터자켓을 통해 37℃의 따뜻한 물을 순환시켰다. 각 제제를 동그라미 모양으로 견본(직경 16mm)을 찍어내, 래트의 잘라낸 피부에 부착했다. 시간 경과에 따라 수용체액을 표본 조사하고, 액체 크로마토그래피로 펜타닐의 침투량을 측정했고, 침투속도(4-12시간)를 계산했다. 그렇게 해서 얻은 결과는 아래 표 4-1, 4-2, 4-3과 같다.

표 4-1

표 4-2

표 4-3

시험예 2: 안정성 시험

실시예 1, 2, 3, 4와 비교예 1 내지 8의 제제를 실온에서 3개월 동안 보관한 뒤 외관을 육안 검사로 관찰했다. 그 결과는 표 5와 같다. 결정의 석출을 보이는 제제는 "X"로 평가됐고, 결정의 석출을 보이지 않는 제제는 "O"로 평가됐다.

표 5

시험예 3: 점착력 시험

실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7과 참조예 1 내지 5 그리고 비교예 1 내지 8의 각 제제에 대해 인장 시험기(Sun Scientific Co., Ltd 제품인 레오미터 CR500DX)를 이용해 180°박리시험에 의해 점착력을 평가했다. 그렇게 해서 얻은 결과는 표 6-1, 표 6-2 그리고 표 6-3과 같다.

표 6-1

표 6-2

표 6-3

시험예 4: 토끼 피부 1차 자극 시험

실시예 1, 실시예 2, 그리고 비교예 8의 패치에 대해 토끼 피부 1차 자극 시험을 실시했다. 각 패치는 토끼의 털을 제거한 등에 72시간 동안 부착했고, 그러고 나서 패치를 떼어낸 지 1시간 후, 24시간 후 그리고 48시간 후에 피부 증상으로부터 자극 지수(P.I.I)를 구했다. 평가 기준과 결과가 각각 표 7-1과 표 7-2와 같다.

표 7-1

표 7-2

고찰

(1) 표 4-1 내지 표 4-3에 표시된 결과들은 본 발명의 실시예들의 각 패치가 약물 방출성이 탁월함을 보여준다. 특히 약물 농도가 같은 비교예의 패치들과 비교해, 약물 방출성이 뛰어남이 밝혀졌다. 비교예 3 내지 5 그리고 비교예 7과 8의 각 패치는 본 발명에 따른 실시예의 각 패치에 비해 약물 방출성이 상당히 떨어진다.

(2) 표 5와 표 7-2의 데이터는 본 발명에 따른 실시예들의 각 패치가 안정성과 안전성에서 훨씬 뛰어남을 보여주었다. 결정 석출이 비교예 1, 2, 6, 8에서 관찰되었다.

(3) 그 외, 표 4-1~표 7-1의 결과들은 비교예 1, 2, 6의 제제에는 제제의 주 약물의 결정화라는 문제가 있고, 비교예 3, 4, 5의 제제는 주 약물 방출성이 낮음을 보이며, 비교예 7의 제제는 주 약물 방출성이 낮고 또한 접착성도 낮음을 보여주었다. 또한 비교예 8의 제제는 접착성은 높으나 주 약물의 방출성이 낮고, 패치 내에서 주 약물이 결정화되며, 피부 자극도 심함이 드러났다.

시험예 5: 토끼 혈장 농도 측정 시험

실시예 1의 패치와 시판 중인 제품(에탄올에 펜타닐이 용해된 저장형 패치)에 대해 펜타닐의 토끼 혈장 농도 측정(각각의 투여량은 5mg)을 실시했다. 각 패치는 토끼의 털을 제거한 등에 72시간 동안 부착하였고, 혈액 샘플은 시간 간격을 두고 채취했다. 액체 크로마토그래피에 의해 이 샘플들의 혈장 내 펜타닐 농도를 측정했다. 그렇게 해서 얻은 결과는 도 1에 나타내었다. 본 발명에 따른 실시예의 패치는 약효 지속 시간이 시판 중인 제품과 거의 비슷하면서도, 혈중 약물 농도의 더 높은 초기 증가율을 보였음이 확인되었다.

본 발명에 따른 펜타닐 함유 외용 패치는 펜타닐의 피부 침투가 뛰어나고, 보관 시 제제 안정성이 높고, 피부 자극이 약하다. 그래서 암 환자 등의 통증 완화를 위해 사용될 수 있다.

Claims (5)

1. 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS) 5 내지 50 중량%를 기제로서 함유하는 점착제층을 지지체에 적층하여 제조되고, 추가로, 상기 점착제층은 로진 수지 및 석유 수지, 폴리테르펜 수지 및 페놀 수지로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 다른 점착부여 수지로 구성된 점착부여 수지 30 내지 60 중량%; 폴리부텐과 유동 파라핀으로 구성된 연화제 5 내지 40 중량%; 이소프로필 미리스테이트, 디이소프로필 아디페이트 및 디에틸 세바케이트로 이루어진 군에서 선택되는 흡수 촉진제로서 지방산 에스테르 1 내지 20 중량%; 및 0.1 내지 10 중량%의 펜타닐을 함유하는 것인 외용 패치로,
   (1) 상기 로진 수지의 중량은 펜타닐 중량의 1 내지 5 배이고,
   (2) 상기 로진 수지의 중량은 점착부여 수지의 중량의 0.1 내지 0.6 배
   인 것을 특징으로 하는 펜타닐 함유 외용 패치.
   
2. 제1항에 있어서, 유동 파라핀 대 폴리부텐의 비가 중량비로 0.5:1 내지 3:1인 것인 펜타닐 함유 외용 패치.
   
3. 제1항에 있어서, 지방산 에스테르가 이소프로필 미리스테이트이고, 한편 점착부여 수지가 로진 수지와 석유 수지로 구성된 것인 펜타닐 함유 외용 패치.
   
4. 제3항에 있어서, 로진 수지가 수첨 로진 글리세린 에스테르이며, 한편 석유 수지가 지환족 포화 탄화수소 수지인, 펜타닐 함유 외용 패치.
   
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 점착체 층이 추가로 디부틸히드록시톨루엔을 함유하는 것인, 펜타닐 함유 외용 패치.

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