CN101925355A - 含芬太尼的外用贴剂 - Google Patents

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Abstract

一种具有包括背衬和压敏胶粘层的层压结构的外用贴剂，其中压敏胶粘层包含苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物作为基质，且还包含一种由松香树脂和至少一种其他增粘剂树脂组成的增粘剂树脂、由聚丁烯和液体石蜡组成的软化剂、脂肪酸酯和芬太尼，其特征是松香树脂与芬太尼的重量比是1-5，松香树脂与总增粘剂树脂的重量比是0.1-0.6，且增粘剂树脂的量是总压敏胶粘层的30-60wt％。该贴剂具有优良的芬太尼经皮透过性和储存稳定性，且皮肤刺激性弱。

Description

含芬太尼的外用贴剂
技术领域
本发明涉及一种含芬太尼的外用贴剂，它具有优良的芬太尼经皮透过性和储存稳定性，且皮肤刺激性弱。
背景技术
芬太尼和枸橼酸芬太尼是合成的麻醉镇痛药，其已被证实在动物实验中具有比吗啡高约200倍的镇痛活性。现今，经皮吸收型的含芬太尼贮库型长效制剂可以商业购买，用于减轻癌症引起的疼痛，使用该制剂，芬太尼的血液浓度可以在有效浓度上实际维持24-72小时。
但是，这种经皮吸收型的贮库型长效制剂的缺点是：其使用后药物吸收相当慢，并且血液浓度只在最初使用的12-24小时后达到有效浓度，因此，它们不能产生即时镇痛作用，由于它们是贮库型制剂，它们有液体外渗的问题，并且由于它们含有乙醇所以对应用损伤部位有很强的刺激性。
到目前为止，已尝试制备骨架型(matrix-type)贴剂用于经皮吸收以解决上述问题。例如，专利文献1和2中建议在经皮吸收制剂使用丙烯酸胶粘剂作为主要基质(base)。但是，丙烯酸胶粘剂的药物释放通常较差，引起一个问题：即，只有通过增加主药的含量才能达到药物释放的理想浓度。主药含量的增加引起其他问题，例如储存期间的主药结晶问题，及其使用后在制剂中有芬太尼残留问题。含聚异丁烯为主要基质的制剂也已在专利文献3和4中公开。
另一方面，尽管以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以后简称为“SIS”)用作主要基质(SIS基质制剂)的含芬太尼贴剂也已在专利文献5和6中公开，但是还没有开发出任何能够同时保证在使用时具有延长的稳定的主药释放，具有长期的储存稳定性和在延长使用过程中皮肤安全性的贴剂。比方说，据显示在SIS基质的制剂中用作吸收促进剂的N-甲基-2吡咯烷酮有减少经皮吸收的滞后时间的作用，这归因N-甲基-2-吡咯烷酮的吸收促进作用；但是，因为N-甲基-2-吡咯烷酮是挥发性的，因而产生一个问题：即，N-甲基-2-吡咯烷酮在储存和/或使用时可能挥发，可能导致药物释放的改变(专利文献5)。此外，专利文献7中已经提议芬太尼或其类似物的经皮给药贴剂。尽管该文献也涉及骨架型(matrix type)制剂，其包含单层聚合物相，但是该制剂的特点在于其与上文提到的商业可购得的芬太尼制剂是生物学等效的；因此，关于给药后芬太尼的血液浓度的时程，该制剂仍然有缺点：它像经皮吸收型的贮库型长效制剂一样，不能产生即时镇痛作用。
[专利文献1]日本特许公开(Tokuhyo)2004-513890
[专利文献2]日本特许公开(Tokuhyo)2005-501111
[专利文献3]WO 2004/024155公报
[专利文献4]日本特许公开2006-76994
[专利文献5]日本特许公开2000-44476
[专利文献6]WO 2003/070228公报
[专利文献7]日本特许公开(Tokuhyo)2004-524336
发明内容
本发明要解决的问题
相应地，本发明的一个目的是提供一种含芬太尼的外用贴剂，它具有优良的芬太尼经皮透过性和储存稳定性，且皮肤刺激性弱。
解决问题的方法
本发明在尝试解决上述问题上做了深入细致的调查研究，结果发现了上述问题可以通过采取优化活性成分芬太尼和松香树脂之间的组合比率，以及松香树脂和总增粘剂树脂之间的组合比率的方法得以解决。
也就是说，现已发现：一种外用贴剂：其是通过在背衬上层压SIS基质压敏胶粘层制备得到，其中SIS基质压敏胶粘层包含由松香树脂和至少一种其他增粘剂树脂组成的增粘剂树脂、由聚丁烯和液体石蜡组成的软化剂、脂肪酸酯和活性成分芬太尼，且该贴剂具有优良的芬太尼经皮透过性、高制剂稳定性和低皮肤刺激性，当松香树脂与芬太尼的重量比为1-5，且松香树脂与总增粘剂树脂组分的重量比为0.1-0.6时，可以得到具有优良的芬太尼经皮透过性、高制剂稳定性和弱皮肤刺激性的贴剂。本发明是基于该发现完成的。
因此，本发明涉及含芬太尼的外用贴剂，其具有包含背衬和基于SIS的压敏胶粘层的层压结构，其特征是压敏胶粘层还包含由松香树脂和至少一种其它增粘剂树脂组成的增粘剂组分(优选的量是30-60％重量)、由聚丁烯和液体石蜡组成的软化剂(优选的量是5-40％重量)、脂肪酸酯(优选的量是1-20％重量)，和1-10％重量的芬太尼，且松香树脂与芬太尼的重量比为1-5，松香树脂与总增粘剂树脂成分的重量比是0.1-0.6。
发明效果
由于采用上述特性的组成，本发明的贴剂具有优良的芬太尼经皮透过性，高储存稳定性和低皮肤刺激性。所提供的这样的贴剂正是本发明的效果。
此外，当增粘剂树脂组合包含松香树脂和石油树脂时，制剂中芬太尼的溶解度、主药释放特性和与皮肤的粘附性得到很好地平衡。进一步地，芬太尼的皮肤透过性可以通过加入脂肪酸酯得到增加，尤其是豆蔻酸异丙基酯，其作为压敏胶粘层的吸收促进剂。当液体石蜡和聚丁烯作为软化剂加入到压敏胶粘层中时，与皮肤的粘附性和制剂中主药的溶解性得到很好地平衡，尤其是，已经揭示当液体石蜡和聚丁烯的组成比例在0.5∶1-3∶1的范围内时，可以获得最显著的效果；因此，制剂中主药可以避免结晶，且可以获得低皮肤刺激性的贴剂。
再者，还已揭示：当增粘剂树脂的加入量相对于总压敏胶粘层不低于30％时，可以获得具有更高皮肤粘附性的本发明的贴剂。
附图概述
[附图1]该图显示了在试验实施例4中兔子的血浆浓度分析结果。
本发明的最佳实施方式
用作本发明的压敏胶粘层的主要基质成分的SIS与总压敏胶粘层的组合比例优选是5-50％重量，更优选是10-30％重量。
本发明的压敏胶粘层中加入的增粘剂树脂，其与SIS混合时提供对皮肤的粘性，该树脂包括松香树脂以及石油树脂、多萜烯树脂、酚树脂(phenol resins)、萜烯酚树脂、二甲苯树脂等等。作为松香树脂，可提及松香脂、氢化松香、甘油松香脂、氢化松香甘油酯、松香酸、聚合松香等等；然而，氢化松香甘油酯是尤其优选的。
除了松香树脂，优选用作增粘剂树脂的是石油树脂，包括饱和脂肪烃树脂、饱和脂环烃树脂、芳烃树脂等等；其中，更优选饱和脂环烃树脂。
增粘剂树脂的用量是总压敏胶粘层重量的30-60％重量。低于30％重量时，不利地，对贴剂而言，粘性变得很差；而高于60％重量时，不利地，粘性太强以致于将制剂从皮肤上剥离时发生物理性皮肤刺激。
当考虑制剂中芬太尼的溶解度和经皮透过性之间的平衡时，松香树脂的加入量是芬太尼的量的1-5倍(重量比)，优选2-4倍是有效的。当松香树脂的量高于芬太尼的量的5倍时，药物的经皮透过性下降，而低于1倍时，药物的溶解性下降且不利的影响突显在制剂的物理特性上，例如主药组分的结晶。
松香树脂与总增粘剂树脂的组成比例(重量比)优选是0.1-0.6，更优选0.2-0.4。当松香树脂加入量高于总增粘剂树脂组分的量的0.6倍时，药物的经皮透过性下降，而低于0.1倍时，药物的溶解性下降且不利的影响突显在制剂的物理特性上，例如主药组分的结晶。
当脂肪酸酯加入到本发明的压敏胶粘层时，脂肪酸酯是作为吸收促进剂，且包括但不限于豆蔻酸异丙基酯、己二酸二异丙基酯、癸二酸二乙酯等等；其中，尤其优选豆蔻酸异丙基酯。它在压敏胶粘层中的加入量优选为1-20％重量，更优选2-10％重量。当脂肪酸酯的量不高于1％重量时，经皮药物透过性变得不充足，而不低于20％重量时，压敏胶粘层的内聚力(cohesive force)下降，不利地引起基质保留在皮肤上的问题。
将由液体石蜡和聚丁烯组成的软化剂加入到本发明的压敏胶粘层中，用以软化压敏胶粘剂进而促进对皮肤的适应性，还调节粘性和减少物理性皮肤刺激，还考虑到芬太尼的溶解性和对制剂的物理特性的影响；它的加入量优选为5-40％重量，更优选10-30％重量。加入量低于5％重量时，对皮肤的适应性变差且制剂容易剥离；当加入量高于40％重量时，压敏胶粘层的内聚力下降，且促使胶粘性沉着物不利地残留在应用部位。关于芬太尼在液体石蜡和聚丁烯中的溶解度，其在聚丁烯中的溶解度较高，且制剂中主药的溶解度还可以通过它的加入量而调节。液体石蜡∶聚丁烯的混合比例优为选0.5∶1至3∶1，更优选1∶1至2∶1。当液体石蜡的比例高于3∶1时，制剂中芬太尼的溶解度下降，其产生不利的影响例如主药的结晶，还有制剂对皮肤的粘附性下降。当该比例低于0.5∶1时，粘性变得过分地强，且皮肤刺激性变强。
除SIS以外的胶粘层基质，可根据调节基质的粘附性和稳定性的需要而适当选择和加入广泛用于制备贴剂的压敏胶粘层的基质。特别地，吸水大分子如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，无机填充剂如二氧化钛和二氧化硅类，二丁基羟基甲苯(BHT)及其类似物可以以各自合适的量加入。
本发明的压敏胶粘层中，芬太尼的加入量优选是0.1-10％重量，更优选1-8％重量，最优选3-8％重量。
本发明压敏胶粘层的厚度没有特别限制；但是，如果该层太薄，粘附力下降；如果它太厚，残留在制剂中的未利用的药物量增加，成本增加，且与衣服摩擦时制剂变得容易剥落；因此，所谈论的厚度理想地是20-100μm。
一般地，已经揭示：贴剂中的背衬的弹性和拉伸性影响对皮肤的适应性，并极大地促进经皮药物吸收。因此，本发明的贴剂中使用具有高弹性和拉伸性的背衬，此类背衬可提及低密度聚合物膜、无纺织物、针织物等等；综合考虑通用性和经济性，它们当中理想的是聚对苯二甲酸乙酯膜。该膜的厚度理想地是0.1-100μm。当厚度超过100μm时，由于聚对苯二甲酸乙酯膜的刚性，贴剂不再适合或顺从皮肤的不均匀性和/或运动，结果导致药物的经皮吸收下降。
本发明的贴剂在压敏胶粘层上有释放衬里(release liner)。作为释放衬里使用的有例如聚对苯二甲酸乙酯、聚丙烯或纸。如果需要，释放衬里是经二甲硅油处理的(silicone-treated)，以用于优化释放力。
本发明的贴剂可以例如以下列方式制备。
将基质，包括增粘剂，溶解在有机溶剂中，例如甲苯，然后搅拌并与溶解于合适有机溶剂中的其它组分混合。得到的溶液应用在经二甲硅油处理的(silicone-treated)释放衬里中，随后在90℃下干燥10分钟以形成厚度为20-100μm的压敏胶粘层。将得到的压敏胶粘层与聚对苯二甲酸乙酯基质压层，随后剪切成合适的大小和形状，由此得到本发明的经皮吸收制剂。
实施例
以下实施例更具体地说明本发明。但是，它们绝不限制本发明的范围。实施例中，除非特别说明，“份数”表示“重量份”。
实施例1-7
根据表1给出的配方，分别制备各外用贴剂。松香树脂/芬太尼比例(重量比)和松香树脂/总增粘剂树脂比例(重量比)也显示在表中。
表1
Figure BPA00001205345200061
参考实施例1-5
根据表2给出的配方，分别制备各外用贴剂。松香树脂/芬太尼比例(重量比)和松香树脂/总增粘剂树脂比例(重量比)也显示在表中。
表2
Figure BPA00001205345200071
比较实施例1-9
根据表3-1和表3-2给出的配方，比较实施例1-6的外用贴剂根据上述制备方法制备得到。比较实施例7中，贴剂参考WO2004/024155中的实施例1制备。比较实施例8中，贴剂参考日本特许公开2006-76994中的试验例NO.6制备。对比实施例9中，由于缺少内聚力，不能制备得到任何贴剂。
表3-1
Figure BPA00001205345200081
表3-2
Figure BPA00001205345200082
试验例1：大鼠皮肤体外透过性试验
将实施例1、3、4、5、6和7，参考实施例1-5和比较实施例3-8的贴剂进行大鼠皮肤体外透过性试验测定芬太尼释放。
将去毛的大鼠腹部的离体皮肤片段放置于Franz扩散池中，池内充满磷酸盐缓冲盐水，并且37℃的温水循环通过水套。从每种制剂中冲压出圆形样本(直径16mm)，并应用于大鼠离体皮肤，定时采集接受器液体，被渗透的芬太尼的量用液相色谱测定，并计算渗透速率(4-12hr)。得到的结果显示在表4-1、表4-2和表4-3中。
表4-1
表4-2
Figure BPA00001205345200092
表4-3
Figure BPA00001205345200093
试验例2：稳定性试验
实施例1、2、3和4和比较实施例1-8的制剂在室温下储存3个月后，目测观测外观，结果显示在表5中。有结晶沉淀的制剂评价为“X”，而没有结晶沉淀的制剂评价为“O”。
表5
Figure BPA00001205345200101
试验例3：粘附性试验
实施例1、2、3、4、5、6和7，参考实施例1-5和对比实施例1-8的制剂都接受用拉伸试验机(Rheometer CR500DX，Sun Scientific Co.，Ltd.的产品)进行的180°剥离试验，用以评价粘附性。得到的结果显示在表6-1、表6-2和表6-3中。
表6-1
Figure BPA00001205345200102
表6-2
Figure BPA00001205345200103
表6-3
Figure BPA00001205345200111
试验例4：兔皮肤原发性刺激试验
实施例1、实施例2和对比实施例8的贴剂在兔子上进行原发性皮肤刺激试验。将每种贴剂应用于去毛的兔子背部72小时，并由剥离后的1小时、24小时和48小时的皮肤症状确定刺激性指数(P.I.I.)。评价标准和结果分别显示在表7-1和表7-2中。
表7-1
(评价标准)
 P.I.I   稳定性分级
 P.I.I＝O   无刺激性
 0＜P.I.I＜2   弱刺激性
 2≤P.I.I＜5   中等刺激性
 5≤P.I.I   强刺激性
表7-2
(结果)
 样品   实施例1   实施例2   实施例5   实施例8
 刺激性指数(P.I.I)   1.8   1.6   2.2   3.0
讨论
(1)表4-1至表4-3中显示的结果揭示了：本发明的实施例的贴剂具有优良的药物释放性。特别地，其揭示了与具相同药物浓度的对比实施例贴剂相比，那些贴剂具有优良的药物释放性。对比实施例3-5、7和8的贴剂在药物释放特性上远不如比本发明实施例的贴剂。
(2)表5和表7-2显示的数据揭示了：本发明实施例的贴剂的稳定性和安全性优良。在对比实施例1、2、6和8中观察到结晶沉淀。
(3)此外，表4-1至表7-1显示的结果揭示了：对比实施例1、2和6的制剂有制剂中主要试剂结晶的问题，对比实施例3、4和5的制剂表现出低水平的主药释放，对比实施例7的制剂主药释放低和粘附性低。此外，还揭示了对比实施例8的制剂尽管有高的粘附性，但主药释放低，存在主药结晶，且皮肤刺激性高。
试验例5：兔血浆浓度测定试验
实施例1的贴剂和商业产品(含溶解于乙醇的芬太尼的贮库型贴剂)接受兔血浆芬太尼浓度测定(各自剂量是5mg)。每种贴剂在去毛兔背部应用72小时，并定时取血样，用液相色谱法测定血浆芬太尼浓度。得到的结果显示在附图1中。揭示了本发明实施例的贴剂在作用持续时间上几乎比得上商业化的产品，但血药浓度初始的增加率更高。
工业化应用
本发明的含芬太尼的外用贴剂的芬太尼经皮透过性优良，储存期间制剂稳定性高，以及皮肤刺激性低，并且可以用于缓解癌症病人的疼痛等。

Claims (4)

1.一种外用贴剂，通过把包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)作为基质的胶粘层压在支撑体上制备得到，所述胶粘层还包含由松香树脂和至少一种其他增粘剂树脂类组成的增粘剂树脂、由聚丁烯和液体石蜡组成的软化剂、脂肪酸酯和芬太尼，其中
(1)所述松香树脂的量是芬太尼的量的1-5倍，
(2)所述松香树脂的量是增粘剂树脂的总量的0.1-0.6倍，和
(3)按胶粘层组合物的总量计，所述增粘剂树脂的量为30-60％重量。
2.根据权利要求1所述的外用贴剂，其中液体石蜡和聚丁烯的比例为0.5∶1～3∶1。
3.根据权利要求1所述的外用贴剂，其中脂肪酸酯是豆蔻酸异丙基酯，和增粘剂树脂是由松香树脂和石油树脂组成的增粘剂树脂。
4.根据权利要求1所述的外用贴剂，其中由松香树脂和至少一种其他增粘剂树脂类组成的增粘剂树脂是松香树脂和至少一种由石油树脂、多萜烯树脂和酚树脂组成的增粘剂树脂。
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