JP5043664B2 - エトフェナマート含有外用貼付剤 - Google Patents

Description

本発明は支持体上に粘着基剤及び薬物を含有する粘着剤層が積層された外用貼付剤に関する。

非ステロイド系消炎鎮痛薬であるエトフェナマートは、軟膏剤やゲル製剤として、肩こり、筋肉疲労に伴う痛み、打撲、捻挫等に対する治療薬として用いられている。しかし、軟膏剤やゲル製剤は、投与量の調節が難しく、それらの製剤中には溶解剤として揮発性のアルコールが配合されているため、皮膚刺激や特異な臭気が問題となっている。また、使用時、手や衣服を汚すという欠点がある。

軟膏剤やゲル製剤のこのような欠点を補うため、合成ゴム系粘着剤を用いた貼付剤が報告されている。たとえば、特開昭６３−２４６３２７号には、薬剤としてエトフェナマート、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体（ＳＩＳブロック共重合体）、粘着付与樹脂、流動パラフィン、液状ゴム及び酸化防止剤を含有した貼付剤が開示されているが、該貼付剤におけるエトフェナマートの皮膚透過性や皮膚刺激の面で改良の余地がある。

本発明の目的は、エトフェナマートの皮膚透過性に優れ、優れた抗炎症作用を有し、且つ皮膚に対して極めて刺激性が低い外用貼付剤を提供することにある。

本発明者らは、これらの問題点を解決すべく鋭意研究した結果、合成ゴム系高分子５〜５０重量％、粘着付与樹脂１０〜６０重量％、流動パラフィン２５〜６０重量％を含む粘着基剤中にエトフェナマートを含有させることにより、上記目的にかなった貼付剤を作製しうることを見出した。
即ち、本発明は支持体上に粘着基剤及び薬物を含有する粘着剤層が積層された貼付剤であって、該粘着基剤が合成ゴム系高分子５〜５０重量％、粘着付与樹脂１０〜６０重量％、流動パラフィン２５〜６０重量％を基剤成分とし、薬物としてエトフェナマートを配合してなる外用貼付剤に関する。

本発明の経皮吸収貼付剤に用いる合成ゴム系高分子としてはスチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体（ＳＩＳブロック共重合体）、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン-ブタジエン-スチレンブロック共重合体、シリコンゴム等があげられる。これらの合成ゴム系高分子は１種または２種以上を組み合わせて用いてもよいが、薬物の皮膚透過性と製剤物性を考慮するとＳＩＳブロック共重合体が特に好ましい。

合成ゴム系高分子の配合量は、５〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％、より好ましくは１０〜２５重量％である。５重量％以下では基剤が凝集せず、皮膚から剥がすとき、粘着剤の一部が皮膚に残るという問題が起き、また５０重量％を超えると、凝集力が高くなりすぎて粘着力が低下し、従って、製造時、粘着剤の高い粘度により基剤の塗工工程が非常に困難になる。

粘着付与樹脂は、通常貼付剤の皮膚への粘着性を与えるものであり、ロジン樹脂及びその誘導体（ロジン、ロジンエステル類、水添ロジン、水添ロジンエステル類）、石油系樹脂（脂環族系炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂）、テルペン系樹脂などが用いられる。本発明においては石油系樹脂が好ましく、特に、脂環族飽和炭化水素樹脂が経皮吸収性と皮膚粘着性の点において好ましい。
粘着付与樹脂の配合量は、１０〜６０重量％、好ましくは１５〜５０重量％、更に好ましくは２０〜４０重量％である。１０重量％未満では、貼付剤の粘着力が極端に低下し、また６０重量％を超えると粘着力が強くなりすぎ、皮膚から剥がすとき、物理的な皮膚刺激を生じ、また、粘着剤の粘度が高くなりすぎる。

流動パラフィンは、粘着剤を柔らかくし、貼付時に皮膚への密着性を改善させると同時に、皮膚への粘着力を調整し、物理的な皮膚刺激を軽減する性質を有する。
流動パラフィンの配合量は、本発明の製剤において極めて重要な役割を持つ。
流動パラフィンの配合量は、２５〜６０重量％、好ましくは２５〜５０重量％、更に好ましくは３０〜４０重量％である。２５重量％未満では粘着力が強くなりすぎ、皮膚から剥がすとき、物理的な皮膚刺激を生じる。更に薬剤の皮膚透過性が極端に減少する（図１参照）。６０重量％を超えると十分な粘着力が得られず、更に粘着剤の凝集力が低下し、従って皮膚に粘着剤残りが生じる可能性がある。

本発明の製剤において、更に粘着基剤に可塑剤を添加することにより薬剤の皮膚透過性を高めることができることも見出した。
本発明に使用される可塑剤として、トリアセチン、クロタミトン、脂肪酸エステル類（セバシン酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ミリスチン酸イソプロピル等）、Ｎ-メチルピロリドン等があげられる。
可塑剤の配合量は、通常０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、更に好ましくは３〜７重量％である。可塑剤は１種または２種以上組合せて用いてもよい。本発明に使用される可塑剤として、クロタミトンとミリスチン酸イソプロピルの組合せが特に好ましい。
クロタミトンの配合量は、０．５〜５重量％が好ましい。０．５重量％未満では、その効果が低減され、５重量％を超えると粘着剤の凝集破壊が生じ、剥離時、皮膚に粘着剤残りが生じる。ミリスチン酸イソプロピルの配合量は、０．５〜１５重量％が好ましい。０．５重量％未満では、その効果が低減され、１５重量％を超えると粘着剤の凝集破壊が生じ、剥離時、皮膚に粘着剤残りが生じる。クロタミトンとミリスチン酸イソプロピルを組合せる時の配合比は１：１〜１：３が好ましい。

本発明に使用されるエトフェナマートの配合量は通常１〜１０重量％、好ましくは２〜８重量％、更に好ましくは３〜６重量％である。１重量％未満では薬物放出量が低いため、期待される薬効が得られない可能性が高く、また、１０重量％を超えると他の基剤成分との関係で製造が困難になる。

本発明の貼付剤は、通常貼付剤によく用いられる抗酸化剤、充填剤、防腐剤、軟化剤等の他の成分を適宜添加してもよい。
抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン及びその誘導体、トコフェロール、及びその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体などがあげられる。充填剤としては炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、ケイ酸類またはその塩（二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等）等が用いられる。防腐剤としてはパラベン類（パラオキシ安息香酸エステル類）等が用いられる。軟化剤としては、石油系オイル（パラフィン系油、芳香族系油等）、シリコン油、液状ゴム（ボリブテン、液状イソプレンゴム等）、高級脂肪酸類、高級脂肪酸エステル類、多価アルコール（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、シクロプロピレングリコール、グリセリン、サリチル酸グリコール等）、植物油（オリーブ油、ユーカリ油）等が挙げられる。

本発明の貼付剤の粘着剤層の厚みは、特に限定されるものではないが、薄くなりすぎると粘着力が低下し、また、厚くなりすぎると衣服との擦れなどにより著しく剥がれ易くなるため、２０〜５００μｍが好ましい。より好ましくは７０〜３００μｍである。

本発明に使用される支持体は、柔軟性に富んだものが好ましく、各種の織布、不織布、塩化ビニルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリウレタンフィルム等、或いはそれらのフィルムをラミネートした複合フィルムが用いられる。

本発明に使用される剥離ライナーは、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル等のフィルムが用いられ、剥離力を至適にするため必要に応じてシリコン処理される。

本発明の貼付剤は、以下のようにして製造することができる。
即ち、合成ゴム系高分子、粘着付与樹脂、流動パラフィン、軟化剤、抗酸化剤及び充填剤等を加熱溶解した後、冷却して粘着剤温度を下げ、エトフェナマート、必要に応じて可塑剤を添加し、攪拌錬合する。得られた膏体をシリコン処理したＰＥＴフィルム上に塗工した後、支持体としてポリエステル製織布をラミネートし、適当な大きさに切断して、本発明の経皮吸収製剤を得ることができる。

次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の「部」は特にことわらない限り「重量部」である。

上記の製造法に基づき以下に示す処方の実施例１〜実施例５の経皮吸収製剤を作製した。また、実施例５のエトフェナマート５．０部の代わりに、流動パラフィン５．０部に置き換えた組成を有する製剤（貼付剤）をコントロールとして作製した。

ＳＩＳブロック共重合体、水素添加テルペン樹脂、流動パラフィン、ポリブテン、抗酸化剤を加熱攪拌した後、粘着剤温度を下げ、エトフェナマートを添加し、攪拌錬合する。得られた膏体をシリコン処理したＰＥＴフィルム上に塗工した後、支持体としてポリエステル製織布をラミネートし、適当な大きさに切断して、比較例１の組成を有する貼付剤を作製した。

エトフェナマートをアクリル系高分子に加え、塗工時の粘度を調整するために適量の酢酸エチルを添加してアクリル系粘着液を作製した。アクリル系粘着液をＰＥＴフィルム上に塗工し、溶剤を乾燥除去して作製した粘着剤層をＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムをラミネートした製支持体に貼り合わせて比較例２の組成を有する貼付剤を作製した。

エトフェナマート、ミリスチン酸イソプロピルをアクリル系高分子に加え、比較例２と同様の製法で比較例３の組成を有する貼付剤を作製した。

エトフェナマート、クロタミトンをアクリル系高分子に加え、比較例２と同様の製法で比較例４の組成を有する貼付剤を作製した。

エトフェナマート、ミリスチン酸イソプロピル、クロタミトンをアクリル系高分子に加え、比較例２と同様の製法で比較例５の組成を有する貼付剤を作製した。

試験１：インビトロでの皮膚透過性試験
エトフェナマートの皮膚透過性を検討するため、実施例１、２、３、４、５及び比較例１、２、３、４、５の各製剤を用いて、ラットでの皮膚透過性試験（in vitro）を行った。除毛したラット腹部摘出皮膚をフランツ型拡散セルにセットし、その内側にはレセプター液としてリン酸緩衝生理食塩水を満たし、セルの外部のウオータージャケットには３７℃の温水を還流した。各製剤は直径２．５ｃｍに打ち抜き、セル上のラット摘出皮膚に貼付し、経時的にレセプター液をサンプリングし、液体クロマトグラフィーにより、エトフェナマートの透過量を測定した。
結果を図−１に示した。アクリル系貼付剤より合成ゴム系貼付剤の方がエトフェナマートの皮膚透過性が高く、更に合成ゴム系貼付剤に流動パラフィンを２５％以上含有させることによりエトフェナマートの皮膚透過性が上昇し、クロタミトン及びミリスチン酸イソプロピルの添加により更に上昇した。

試験２：カラゲニン足蹠浮腫抑制試験
実施例２、実施例３、実施例４、実施例５、比較例１及び比較例２の各製剤を３ｃｍ×４ｃｍに切断し、カラゲニン投与の４時間前に右後肢足蹠に貼付した。１％カラゲニン生理食塩液0.1mLをラットの右後肢足蹠に皮下投与し、足蹠浮腫を惹起させ、投与前と投与後４時間の足容積を測定した。以下に示す計算式に従い浮腫率の抑制率を算出した。
計算式：
浮腫率（％）＝｛（惹起４時間後の足容積（ｍＬ）−惹起前の足容積（ｍＬ））／惹起前の足容積（ｍＬ）｝×１００
抑制率（％）＝｛１−試験製剤の浮腫率（％）／未処置群の浮腫率（％）｝×１００
結果を表−１に示した。本試験に用いた実施例すべてについて浮腫抑制効果があり、特にクロタミトン及びミリスチン酸イソプロピルを添加した製剤においてはコントロール製剤に対して統計学的に有意な浮腫抑制効果（Student’ｓ t-test，p<０．０１）が示された。

試験３：粘着力試験
JIS Z0237 14：傾斜式ボールタック法に準拠して各製剤の粘着力を測定した。実施例１、実施例２、実施例５、比較例１、比較例２及び比較例５の各製剤を１０ｃｍ×５ｃｍに切断した。測定装置の傾斜角は３０度、傾斜板はアクリル板、助走路及び測定部は１０ｃｍとした。測定は各製剤につき３回ずつ行い、測定部に５秒以上停止したボール中で最大のボールナンバーを測定値とした。
結果を表−２に示した。アクリル系貼付剤より合成ゴム系貼付剤の方が粘着力が高く、更に流動パラフィンを２５％以上含有させることにより粘着力がより改善された。

試験４：ウサギ皮膚一次刺激性試験
日本白色雌性ウサギ８匹を用いて試験を行った。ウサギの背部被毛を除毛後、１匹当たり左右２ヶ所ずつ、計４ヶ所を貼付部位とした。右側２ヶ所を健常部位とし、左２ヶ所を損傷部位とした。損傷部位は注射針で＃型に損傷させた。直径２．５ｃｍに打ち抜いたコントロール、実施例２、実施例５、比較例１、比較例２及び比較例５の各製剤（ｎ＝６）を貼付し、絆創膏で固定後、更に保護衣を装着して貼付剤の移動を防止した。貼付２４時間後に各貼付剤を取り除き、その後１時間、２４時間及び４８時間目に皮膚反応を観察した。

判定は、表−３に記載するDraizeの判定基準に従って行い、貼付剤除去後１及び４８時間の判定から皮膚一次刺激指数（P.I.I）を算出した。
その結果を表−４に示した。本試験に用いた実施例ではすべて低刺激性であった。

本発明の活性成分としてエトフェナマートを含有する経皮吸収製剤はエトフェナマートの優れた皮膚透過性と優れた治療効果に加え、低刺激性で安全性の高い貼付剤であることが確認された。

種々の貼付剤におけるエトフェナマートの累積透過量を示す図である。

Claims (3)

1. 支持体上に、粘着基剤及び唯一の薬物としてエトフェナマートを含有する粘着剤層が積層された外用貼付剤であって、
   該粘着基剤が１０〜２５重量％のスチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂として２０〜４０重量％の脂環族飽和炭化水素樹脂、３０〜４０重量％の流動パラフィン、並びに可塑剤として０．５〜２０重量％のクロタミトン及びミリスチン酸イソプロピルを含有する外用貼付剤。
2. クロタミトンとミリスチン酸イソプロピルの配合比が１対１〜１対３である請求項１に記載の外用貼付剤。
3. クロタミトンの含量が２重量％であり、そしてミリスチン酸イソプロピルの含量が５重量％である請求項１に記載の外用貼付剤。

Images