NO338478B1 - Utvortes plaster inneholdende etofenamat - Google Patents

Description

Teknisk område

Foreliggende oppfinnelse angår et utvortes plaster hvor et adhesivt lag inneholdende den adhesive base og legemidlet, er laminert med en ryggdel.

Kjent teknikk

Etofenamat, et ikke-steroidalt, antiinflammatorisk, analgetisk middel, anvendes som et terapeutisk middel mot smerter forårsaket av stiv skulder og muskeltretthet, kvestelse, forvridning og lignende i form av salver og geler. Med hensyn til salver og geler er imidlertid kontrollen av den mengde som skal administreres, vanskelig, og da en flyktig alkohol blandes i preparatene, blir hudirritasjon og særegen lukt forbundet med dette, problematisk. Ved anvendelse av preparatene er det enn videre den mangel at hender eller klær er tilbøyelige til å bli skitne.

For å unngå slike mangler ved preparatene er det rapportert om plastre hvor en syntetisk gummi anvendes. I f.eks. japansk patentpublikasjon A 63-246327 er det beskrevet plastre som inneholder etofenamat som et legemiddel, styren-isopren-styren-blokk-kopolymer (SIS blokk-kopolymer), en adhesiv harpiks, flytende parafin, flytende gummi og en antioksidant. EP 0285181 A, JP 5867617 A, US 4455146 A, US 4738670 A, US 4661104 A og US 4623346 A omtaler alle utvortes plaster som inneholder etofenamat. Det er imidlertid rom for å forbedre den dermale permeabilitet av etofenamat og hudirritasjon av plastrene.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Målet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et utvortes plaster som er glimrende når det gjelder hudpermeabilitet av etofenamat, har glimrende antiinflammatorisk aktivitet og som er meget lav når det gjelder hudirritasjon.

Kort beskrivelse av tegningene

Figur 1 viser mengdene av kumulativt permeert etofenamat i forskjellige plastre.

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnere har foretatt en grundig studie for å løse de ovenfor angitte problemer, og som et resultat har de funnet at plastre som oppfyller målet, kan fremstilles ved tilsetning av etofenamat til den adhesive base inneholdende 5-50 vekt% av en syntetisk gummi, 10-60 vekt% av en adhesiv harpiks og 25-60 vekt% flytende parafin.

Foreliggende oppfinnelse angår således et utvortes plaster hvor et adhesivt lag inneholdende den adhesive base og legemidlet, er laminert med en ryggdel og er kjennetegnet ved at den adhesive base inneholder 5-50 vekt% styren-isopren-styren- blokk-kopolymer, 10-60 vekt% av en alisyklisk, mettet hydrokarbonharpiks som en adhesiv harpiks og 25-60 vekt% væskeformig parafin, 0,5-20 vekt% av crotamiton og isopropylmyristat som en mykner og at legemidlet er etofenamat.

Mate for utførelse av oppfinnelsen

Den syntetiske gummi anvendt i de dermalt absorberbare plastre ifølge oppfinnelsen, inneholder styren-isopren-styren-blokk-kopolymer (SIS blokk-kopolymer), polyisobutylen, isoprengummi, styren-butadien-styren-blokk-kopolymer, silikongummi, etc. Den syntetiske gummi kan anvendes i en kombinasjon med disse, men SIS blokk-kopolymer er mest fordelaktig i betraktning av hudpermeabiliten av legemidlet og fysikalske egenskaper av preparatet.

Mengden av den syntetiske gummi er 5-50 vekt%, fortrinnsvis 5-40 vekt%, og mer foretrukket 10-25 vekt%. Nar den er mindre enn 5 vekt%, aggregeres ikke basen, og det er en mulighet for at en del av det adhesive middel forblir på huden når preparatet frigis fra huden. Når den er over 50 vekt%, blir aggregeringskraften for sterk og reduksjon av adhesiviteten oppstår. Det blir derfor vanskelig å utføre utspredningstrinnet av basen på grunn av den nøye viskositet av det adhesive middel ved fremstilling av preparatet.

Den adhesive harpiks anvendes vanligvis for å gi plasteret adhesivitet til huden, og kolofoniumharpiks og dens derivater (kolofonium, kolofoniumester, hydrogenert kolofonium, hydrogenerte kolofoniumestere), petroleumharpiks (alisyklisk hydrokarbonharpiks, alifatisk hydrokarbonharpiks), terpenharpiks, etc, anvendes som den adhesive harpiks. Ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis petroleumharpiks, spesielt fordelaktig alisyklisk, mettet hydrokarbon ut fra synspunktet med dermal absorberbarhet og hud-adhesivitet.

Mengden av den adhesive harpiks er 10-60 vekt%, fortrinnsvis 15-50 vekt%, og mer foretrukket 20-40 vekt%. Når den er mindre enn 10 vekt%, avtar adhesiviteten av plasteret ekstremt. Når den anvendes ut over 60 vekt%, blir adhesiviteten for sterk, og ved frigivelse av plasteret fra huden oppstår derfor fysisk irritasjon, og viskositeten av det adhesive middel blir for høy.

Flytende parafin har den egenskap at den mykner det adhesive middel og forbedrer klebeevnen til huden ved påføring, og kontrollerer også adhesiviteten til huden og reduserer den fysiske irritasjon på huden.

Mengden av det flytende parafin spiller en meget viktig rolle i preparatene ifølge oppfinnelsen.

Mengden av det flytende parafin er 25-60 vekt%, fortrinnsvis 25-50 vekt%, og mer foretrukket 30-40 vekt%. Når den er mindre enn 25 vekt%, blir adhesiviteten for sterk, og når plasteret frigis fra huden, oppstår fysisk irritasjon. Enn videre reduseres hudpermeabiliteten av legemidlet kraftig (se fig. 1). Nar den er ut over 60 vekt%, oppnås ikke den tilstrekkelige adhesivitet, og aggregeringskraften av det adhesive middel reduseres. Det er derfor en mulighet for at en del av det adhesive middel forblir på huden.

Det er også blitt funnet at i preparatet ifølge oppfinnelsen kan ytterligere tilsetning av en mykner til den adhesive base øke hudpermeabiliteten av legemidlet.

Mykneren anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse, innbefatter triacetin, crotamiton, fettsyreestere slik som dietylsebacat, trietylsitrat, isopropylmyristat, etc, N-metylpyrrolidon, etc.

Mengden av mykneren er 0,5-20 vekt%, fortrinnsvis 1-10 vekt%, og mer foretrukket 3-7 vekt%. Mykneren kan anvendes i en kombinasjon av disse. En kombinasjon av crotamiton og isopropylmyristat er mykneren ifølge foreliggende oppfinnelse.

Mengden av crotamiton er fortrinnsvis 0,5-5 vekt%. Når den er mindre enn 0,5 vekt%, er effekten liten. Når den er ut over 5 vekt%, oppstår det en destruksjon av aggregeringen av det adhesive middel og en del av det adhesive midlet forblir på huden når plasteret frigis fra huden. Mengden av isopropylmyristat er fortrinnsvis 0,5-15 vekt%. Når den er mindre enn 0,5 vekt%, er effekten liten. Når den er ut over 15 vekt%, oppstår destruksjon av aggregeringen av det adhesive middel og en del av det adhesive middel forblir på huden når plasteret frigis fra huden. Forholdet mellom crotamiton og isopropylmyristat er fortrinnsvis 1:1-1:3 når de anvendes i kombinasjon.

Mengden av etofenamat anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse, er vanligvis 1-10 vekt%, fortrinnsvis 2-8 vekt%, og mer foretrukket 3-6 vekt%. Når den er mindre enn 1 vekt%, minsker mengden av frigitt legemiddel, og det er stor mulighet for at den ønskede terapeutiske effekt ikke oppnås, og når den er ut over 10 vekt%, blir det vanskelig å fremstille preparatet i relasjon til de andre bestanddeler.

Plastrene ifølge foreliggende oppfinnelse kan, om nødvendig, inneholde andre bestanddeler som vanlig anvendes i plastrene, slik som antioksidanter, fyllstoffer, konserveringsmidler, myknere, etc.

Antioksidanten innbefatter dibutylhydroksytoluen, dets derivater, tocoferol, dens derivater, askorbinsyre og dens derivater, etc. Fyllstoffet innbefatter kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat, magnesiumsulfat, sinkoksid, titanoksid, silisiumsyre og dens salt (silisiumdioksid, aluminiumsilikat, magnesiumsilikat, lett silisiumsyreanhydrid, etc), etc. Konserveringsmidlet innbefatter parabener (p-hydroksybenzoater), etc. Mykneren innbefatter petroleumsoljer (parafinolje, aromatisk olje, etc), silikonolje, flytende gummier (polybuten, flytende isoprengummi, etc), høymolekylære fettsyrer, høymolekylære fettsyreestere, flerverdige alkoholer (polyetylenglykol, propylenglykol, dietylenglykol, syklopropylenglykol, glyserol, glykolsalisylat, etc), vegetabilske oljer (olivenolje, eukalyptusolje), etc.

Tykkelsen av det adhesive lag av plastrene ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset og er fortrinnsvis 20-500 um, og mer foretrukket 70-300 um, idet adhesiviteten reduseres når den er for tynn, og når den er for tykk, frigis plastrene lett ved skrubbing mot klærne.

Ryggdelen som skal anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse, er fortrinnsvis med god fleksibilitet og innbefatter mange typer vevd tekstil, ikke-vevd tekstil, en vinylklorid-film, en polyetylenfilm, en polyuretanfilm, etc, eller en kompleks film laminert av disse filmer.

Det avtakbare for for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter filmer slik som polyetylentereftalat (PET), polypropylen, polyetylenklorid, etc, og disse filmer kan, om nødvendig, behandles med silikon for å gjøre dem lett avtakbare.

Plastrene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles som følger.

En syntetisk gummi, en adhesiv harpiks, væskeformig (flytende) parafin, en mykner, en antioksidant, et fyllstoff, etc. ble oppløst under oppvarming. Etter avkjøling ble etofenamat og en mykner, tilsatt, og blandingen ble knadd under omrøring. Den således erholdte base ble utspredd på en silikonbehandlet PET-film, ble laminert med en ryggdel (polyesterteksil) og ble kuttet i ønsket størrelse for å fremstille de dermalt absorberbare plastre ifølge oppfinnelsen.

Foreliggende oppfinnelse eksemplifiseres mer konkret i de etterfølgende eksempler.

Uttrykket "del" i eksemplene betyr "vektdel" om ikke annet er angitt.

Ifølge den ovenfor angitte metode ble dermalt absorberbare plastre med de bestanddeler som er vist i eksempel 1 til 5, fremstilt.

Et preparat (plaster) inneholdende bestanddelene ifølge eksempel 5, bortsett fra flytende parafin (5 deler) istedenfor etofenamat (5,0 deler), ble også fremstilt som et kontrollpreparat.

En blanding av SIS blokk-kopolymer, hydrogenert terpen harpiks, væskeformig parafin, polybuten og en antioksidant ble omrørt under oppvarming. Etter avkjøling ble etofenamat tilsatt, og blandingen ble knadd under omrøring. Den således erholdte base ble utspredd på en silikonbehandlet PET-film, laminert med en ryggdel (polyestertekstil) og kuttet i den ønskede størrelse for å fremstille et plaster inneholdende bestanddelene ifølge sammenligningseksempel 1.

Etofenamat ble tilsatt til akrylpolymer, og til dette ble det tilsatt en egnet mengde etylacetat for å kontrollere viskositeten ved utspredning under dannelse av en akrylisk, adhesiv væske. Den akryliske, adhesive væske ble utspredt på en PET-film, og løsningsmidlet ble fjernet ved tørking for å fremstille et adhesivt lag. Laget ble laminert med en ryggdel fremstilt ved laminering av en PET ikke-vevd tekstil og en PET-film for å fremstille et plaster inneholdende bestanddelene ifølge sammenligningseksempel 2.

Etofenamat og isopropylmyristat ble tilsatt til akrylpolymer, og blandingen ble opparbeidet i henhold til metoden ifølge sammenligningseksempel 2 for å fremstille et plaster inneholdende bestanddelene ifølge sammenligningseksempel 3.

Etofenamat og crotamiton ble tilsatt til akrylpolymer, og blandingen ble behandlet i henhold til metoden ifølge sammenligningseksempel 2 under dannelse av et plaster inneholdende bestanddelene ifølge sammenligningseksempel 4.

Etofenamat, isopropylmyristat og crotamiton ble tilsatt til akrylpolymer, og blandingen ble behandlet i henhold til metoden ifølge sammenligningseksempel 2 under dannelse av et plaster inneholdende bestanddelene ifølge sammenligningseksempel 5.

Test 1: Hudpermeabilitetstest in vi tro

For å undersøke hudpermeabiliteten av etofenamat ble en hudpermeabilitetstest in vitro (rotte) utført ved anvendelse av preparatene ifølge eksempel 1, 2, 3, 4 og 5 og sammenligningseksempel 1, 2, 3, 4 og 5. Etter fjerning av håret på abdomen av rotter ble huden av abdomen tatt ut og fiksert i en Frantz-diffusjonscelle. I den indre del av cellen ble det fylt fosfatbufret, fysiologisk saltvann som en reseptorløsning. Vann av 37 °C ble syklisert i en mantel over cellen. Hvert plaster ble punktert i en sirkel med en diameter på 2,5 cm, og hver sirkel ble påført på huden av cellen. Prøvetaking fra reseptorløsningen ble utført fra tid til annen, og mengden av etofenamat permeert gjennom huden, ble målt ved væskekromatografi.

Resultatet er vist i figur 1. I henhold til resultatet var preparatet inneholdende syntetisk gummi, bedre enn preparatet inneholdende akrylisk, adhesivt middel i hudpermeabilitet av etofenamat. Ved å bevirke at den syntetiske gummi inneholdt en mengde på mer enn 25 % væskeformig parafin, ble hudpermeabiliteten av etofenamat hevet, og ved tilsetning av crotamiton og isopropylmyristat ble hudpermeabiliteten hevet ytterligere.

Test 2: Inhiberinqstest på ødem fremkalt på poten av benet med carraqeenin

Hvert plaster ifølge eksempel 2 til 5, sammenligningseksempel 1 og 2, ble kuttet i en størrelse på 3 cm x 4 cm, og det kuttede plaster ble påført på poten av det høyre bakben av en rotte i 4 timer før administrering av carrageenin. 1% carrageenin fysiologisk saltvann (0,1 ml) ble administrert subkutant til poten av det høyre bakben til rotten for å fremkalle ødem i dette område. Før administrering, og 4 timer senere etter administrering ble volumet av benet målt.

Inhiberingsgraden av ødem ble beregnet i henhold til følgende beregningsformel:

Formel:

Grad av ødem (%) = {(volum av ben 4 timer etter fremkallelse av ødem (ml) - volum av ben før fremkallelse av ødem (ml))/volum av ben før fremkallelse av ødem (ml)} x 100 Inhiberingsgrad (%) = {1 - grad av ødem av testprøve (%)/grad av ubehandlet kontrollgruppe (%)} x 100

Resultatet er vist i tabell 1. Alle preparater ifølge foreliggende oppfinnelse (eksempel 2 til 5) viste inhibering av ødem, spesielt preparatet inneholdende crotamiton og isopropylmyristat viste statistisk signifikant forskjell sammenlignet med kontrollpreparatet ved inhibering av ødem (Students t-test p < 0,01).

Test 3: Adhesiv test

I henhold til JIS Z0237 14 ble hvert preparat målt med hensyn til dets adhesive kraft ved den skrå ba 11-feste metode. Hvert plaster ifølge eksempel 1, eksempel 2, eksempel 5, sammenligningseksempel 1, sammenligningseksempel 2 og sammenligningseksempel 5 ble kuttet i en størrelse på 10 cm x 5 cm. Skråvinkelen av apparaturen ble innstilt på 30°, og skråplaten fremstilt av akrylpolymer, ble anvendt, og lengden av rullebanen og den målte del var 10 cm. Målingen ble foretatt tre ganger pr. preparat, og det maksimale tall blant tallene av baller som forble i mer enn 5 minutter på målebanen, ble telt.

Resultatet er vist i tabell 2. Preparatet inneholdende syntetisk gummi, var bedre enn preparatet inneholdende akrylisk, adhesivt middel når det gjelder adhesiv styrke, og den adhesive styrke av preparatet inneholdende ytterligere væskeformig parafin (mer enn 25 %) ble forbedret.

Test 4: Primær hudirritasionstest på kanin

Denne test ble utført under anvendelse av japanske hvite hunnkaniner

(8 kaniner). Etter fjerning av hår på ryggen til kaninen ble hvert av to plastre påført på høyre og venstre side. Den høyre side var den friske del, og den venstre side var den skadede del. Den skadede del var skadet i en form av # med en nål for injeksjon. Hvert plaster ifølge kontroll, eksempel 2, eksempel 5, sammenligningseksempel 1, sammenligningseksempel 2 og sammenligningseksempel 5 (n=6) ble punktert i en sirkel med en diameter på 2,5 cm, og hvert av disse ble påført på de angjeldende områder. Hver påført del ble festet med en tape ("band-aid", varemerke). Kaninene bar enn videre et beskyttende klede for å forhindre bevegelse av de påførte plastre. 24 timer etter påføring

ble hvert plaster fjernet, og hudreaksjonen ble observert etter 1 time, 24 timer og 48 timer.

Bedømmelsen ble utført i henhold til bedømmelsesstandarden ifølge Draize beskrevet i tabell 3. Basert på bedømmelsen etter 1 time og 48 timer etter fjerning av plastrene, ble indeksen for primær hudirritasjon (P.I.I.) beregnet.

Resultatet er vist i tabell 4. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse som ble anvendt i denne test, var lavere når det gjelder irritasjon.

Det ble bekreftet ved de ovenfor angitte tester at de dermalt absorberbare utvortes plastre inneholdende etofenamat som aktiv bestanddel ifølge oppfinnelsen, hadde glimrende hudpermeabilitet og glimrende terapeutisk effekt av etofenamat, og hadde også en høyere sikkerhet og en lavere irritasjon.

Claims (3)

1. Utvortes plaster hvor et adhesivt lag inneholdende en adhesiv base og et legemiddel, er laminert med en ryggdel, karakterisert vedat den adhesive base inneholder 5-50 vekt% styren-isopren-styren-blokk-kopolymer, 10-60 vekt% av en alisyklisk, mettet hydrokarbonharpiks som en adhesiv harpiks og 25-60 vekt% væskeformig parafin, 0,5-20 vekt% av crotamiton og isopropylmyristat som en mykner og at legemidlet er etofenamat.

2. Utvortes plaster ifølge krav 1 hvor den adhesive basen inneholder 0,5-5 vekt% av crotamiton og 0,5-15 vekt% av isopropylmyristat.

3. Utvortes plaster ifølge krav 1 eller 2 hvor forholdet mellom crotamiton og isopropylmyristat er 1:1 til 1:3.