CN106794155B - 贴附剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的贴附剂具备支持体、及配置于该支持体的至少一面上的粘着剂层,上述粘着剂层包含选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种、高级脂肪族醇、及非交联型且不含乙酸乙烯酯作为构成单体的聚乙烯吡咯烷酮。
Description
技术领域
本发明涉及一种贴附剂,更具体而言,涉及一种含有选自布托啡诺及其盐中的至少一种的贴附剂。
背景技术
布托啡诺是被分类为类鸦片系镇痛药的具有吗啡烷骨架分子结构的药物,含有酒石酸布托啡诺的用于术后镇痛的注射剂正在被利用。作为这样的布托啡诺,例如在美国专利第3775414号(专利文献1)及美国专利第3819635号(专利文献2)中以N-环丁基甲基-3,14-二羟基吗啡烷(N-cyclobutylmethyl-3,14-dihydroxymorphinan)的形式进行了公开。
另外,在M.Svozil et al.,Drug.Dev.Ind.Pharm.,33(5),559-67(2007)(非专利文献1)中,关于对布托啡诺的经皮渗透的体外研究进行了报告。在该非专利文献1中公开:布托啡诺是作为经皮吸收型制剂的药物有效的药物;作为经皮吸收促进剂研究了transkarbam12、月桂氮酮(laurocapram,与AZONE(注册商标)相同)及肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate),transkarbam尤其合适。
另一方面,在国际公开第2005/102393号(专利文献3)中公开了含有药物、经皮吸收促进剂、聚乙烯吡咯烷酮的经皮吸收粘着剂组成物。在该专利文献3中,作为药物,只要为通常使用的药物则并无特别限定,例示有催眠/镇静剂、解热消炎镇痛剂、类固醇系抗炎症剂、兴奋/清醒剂、精神神经用剂、泌尿器官用剂等32种药剂分类,并对这些药剂分类分别例示有大量药剂,遍及多方面进行了列举,作为其中的解热消炎镇痛剂的一种,列举有酒石酸布托菲诺。另外,作为经皮吸收促进剂,例示有碳原子数2~7的羧酸、碳链数6~20的脂肪酸、脂肪酸酯或醚类、芳香族系有机酸、芳香族系醇、芳香族系有机酸酯或醚、乳酸酯类、乙酸酯类、单萜系化合物、倍半萜系化合物等多种,作为其中的一种,列举有脂肪族醇。然而,在专利文献3中,关于含有布托啡诺的制剂实质上并未记载,关于布托啡诺与特定的经皮吸收促进剂的组合、进而布托啡诺的皮肤渗透性及结晶析出,也未进行任何公开及启示。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:美国专利第3775414号
专利文献2:美国专利第3819635号
专利文献3:国际公开第2005/102393号
非专利文献
非专利文献1:M.Svozil et al.,Drug.Dev.Ind.Pharm.,33(5),559-67(2007)
发明内容
发明所要解决的课题
本发明者等人对含有布托啡诺作为药物的贴附剂进行了研究,发现了如下课题。即发现,通过在粘着剂层中含有高级脂肪族醇,可促进作为药物的布托啡诺的经皮吸收性,但此时药物的结晶经时性地析出,由该析出导致药物的皮肤渗透性降低。
本发明是鉴于上述课题完成的,其目的在于提供一种布托啡诺的结晶析出被充分抑制、且布托啡诺的皮肤渗透性优异的贴附剂。
用于解决课题的手段
因此,本发明者等人为了达成上述目的而反复进行了努力研究,结果发现,在具备支持体及设置于该支持体的至少一面上的粘着剂层的贴附剂中,使粘着剂层中含有布托啡诺作为药物,进而组合含有非交联型且不含乙酸乙烯酯作为构成单体的聚乙烯吡咯烷酮与高级脂肪族醇,由此令人惊讶地充分抑制了所获得的贴附剂的布托啡诺的结晶析出,且发挥优异的皮肤渗透性,从而完成了本发明。
即,本发明的贴附剂具备支持体、及配置于该支持体的至少一面上的粘着剂层,
上述粘着剂层含有选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种、高级脂肪族醇、及非交联型且不含乙酸乙烯酯作为构成单体的聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明的贴附剂中,优选上述高级脂肪族醇为选自异硬脂醇、辛基十二烷醇及油醇中的至少一种。
另外,在本发明的贴附剂中,优选上述选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种与上述聚乙烯吡咯烷酮的含有比率以质量比([以游离体的形式换算的上述选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种]:[聚乙烯吡咯烷酮])计在1:0.8~2.5的范围内。
进而,在本发明的贴附剂中,优选在上述粘着剂层中还含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
另外,在本发明的贴附剂中,优选上述选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种的含量(换算成酒石酸加成盐质量)为以上述粘着剂层的总质量基准计成为4~20质量%的量。
发明效果
根据本发明,可提供一种布托啡诺的结晶析出被充分抑制、且布托啡诺的皮肤渗透性优异的贴附剂。
附图说明
图1是表示实施例1及比较例1-1~1-3中所获得的贴附剂的无毛小鼠皮肤渗透试验的结果的曲线图。
图2是表示实施例2-1~2-5中所获得的贴附剂的无毛小鼠皮肤渗透试验的结果的曲线图。
图3是表示实施例3-1~3-3中所获得的贴附剂的无毛小鼠皮肤渗透试验的结果的曲线图。
具体实施方式
以下,依据本发明的优选的实施方式详细地对其进行说明。
[贴附剂]
首先,对本发明的贴附剂进行说明。即,本发明的贴附剂具备支持体、及配置于该支持体的至少一面上的粘着剂层,
上述粘着剂层含有选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种(以下有时将它们统称为“药物”或简称为“布托啡诺”)、高级脂肪族醇、及非交联型且不含乙酸乙烯酯作为构成单体的聚乙烯吡咯烷酮。
(支持体)
作为本发明的贴附剂,必须具备支持体。
作为这样的本发明的贴附剂所使用的支持体,并无特别限制,可适当采用作为贴附剂的支持体而公知的支持体。作为支持体的材质,例如可使用:聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃,乙烯-乙酸乙烯酯共聚物,乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物,聚氯乙烯,尼龙等聚酰胺,聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚酯,纤维素衍生物,聚氨酯等合成树脂;铝等金属等。再者,就药物非吸附性及药物非渗透性等观点而言,优选聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。另外,作为支持体的形态,例如可使用膜、片材、片状多孔质体、片状发泡体、织布、编织布、无纺布等布帛、箔、及它们的叠层体等。
(粘着剂层)
作为本发明的贴附剂,必须具备配置于上述支持体的至少一面上的粘着剂层。另外,这样的粘着剂层包含选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种。
<布托啡诺及药学上可接受的其盐>
本发明的贴附剂必须在粘着剂层中含有选自以下说明的布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种。
此处,所谓上述布托啡诺(Butorphanol),是指分子式C21H29NO2所表示的17-(环丁基甲基)吗啡烷-3,14-二醇[17-(Cyclobutylmethyl)morphinan-3,14-diol]。上述布托啡诺是被分类为类鸦片系镇痛药的具有吗啡烷骨架分子结构的药物的1种。
作为在本发明中作为药物(有效成分)而含有的布托啡诺的形态,可为游离体,也可为药学上可接受的布托啡诺酸加成盐,可为它们中的1种也可混合2种以上。这些中,作为本发明的布托啡诺的形态,就有药物的稳定性提高的倾向的观点而言,优选药学上可接受的布托啡诺酸加成盐。
作为这样的布托啡诺的药学上可接受的酸加成盐,具体而言包含所有无机及有机酸加成盐,可列举与选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、亚麻酸等中的酸的加成盐。这些中,优选以下的结构式所表示那样的酒石酸的加成盐。
在本发明的贴附剂中,在将作为药物的选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种配合至粘着基剂中时,可使其一部分溶解于粘着基剂中,使药物自粘着剂层向皮肤渗透而对活体提供治疗效果。
在本发明的贴附剂中,作为这样的选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种的合计含量(换算成酒石酸加成盐质量),优选在上述粘着剂层中以总质量基准计为4~20质量%,更优选为7~11质量%。在上述含量未达上述下限的情况下,有作为药物的布托啡诺的皮肤渗透性变得不充分,难以向皮肤供给用于治疗的充分量的布托啡诺的倾向,另一方面,在超出上述上限的情况下,有难以将药物以溶解状态保持于粘着剂层中,布托啡诺的结晶析出而粘着剂层的粘着力降低,药物的皮肤渗透性降低,进而含量的均匀性等作为贴附剂的性能受损的倾向。
即,在作为药物的选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种的含量在4~20质量%(更优选为7~11质量%)的范围内的情况下,可使适量的药物溶解于粘着基剂中,而且有发挥出用于治疗的较佳的药物的皮肤渗透速度的倾向。
<高级脂肪族醇>
本发明的贴附剂必须在粘着剂层中含有高级脂肪族醇。通过在粘着剂层中配合高级脂肪族醇,可提高(促进)粘着剂层中所含的布托啡诺的经皮吸收性。
作为这样的本发明的贴附剂所使用的高级脂肪族醇,优选碳原子数为12~20的脂肪族醇,例如可列举:月桂醇、肉豆蔻醇(1-十四烷醇)、鲸蜡醇(十六烷醇)、硬脂醇(1-十八烷醇)、异硬脂醇(16-甲基十七烯-1-醇)、油醇(顺式-9-十八烯-1-醇)、次亚麻醇、花生醇(二十烷醇、1-二十醇)、辛基十二烷醇、以及它们的混合物。再者,作为这样的高级脂肪族醇,碳原子数少于月桂醇(碳原子数12)的脂肪族醇因皮肤刺激性较强故欠佳。另一方面,碳原子数多于花生醇(碳原子数20)的脂肪族醇因在药剂中产生蜡状的块状物故欠佳。
再者,作为这样的高级脂肪族醇,就有药物的皮肤渗透性进一步提高的倾向的观点而言,进一步优选选自异硬脂醇、辛基十二烷醇及油醇中的至少一种。另外,这样的高级脂肪族醇特别优选为油醇。
在本发明的贴附剂中,作为这样的高级脂肪族醇的含量,优选在上述粘着剂层中以总质量基准计为3~25质量%,更优选为4~20质量%。在上述含量未达上述下限的情况下,有布托啡诺的皮肤渗透性变得不充分的倾向,另一方面,在超出上述上限的情况下,有源自布托啡诺的结晶经时性地析出的倾向,有粘着剂层的粘着力降低的倾向。
<聚乙烯吡咯烷酮>
本发明的贴附剂必须在粘着剂层中含有非交联型且不含乙酸乙烯酯作为构成单体的聚乙烯吡咯烷酮(以下有时称为“本发明的聚乙烯吡咯烷酮”)。通过在粘着剂层中含有该本发明的聚乙烯吡咯烷酮,可抑制源自粘着剂层中所含的布托啡诺的结晶的析出。
作为这样的本发明的贴附剂所使用的本发明的聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone,简称“PVP”,也称为聚维酮),只要为非交联型且不含乙酸乙烯酯作为构成单体的聚乙烯吡咯烷酮且作为布托啡诺的结晶析出抑制剂而发挥功能,则并无特别限制,具体而言,就可进一步抑制源自粘着剂层中所含的布托啡诺的结晶析出的观点而言,优选K值在10~120的范围内的聚乙烯吡咯烷酮,更优选为K值在10~100的范围内的聚乙烯吡咯烷酮,进而更优选为K值在10~90的范围内的聚乙烯吡咯烷酮。这样的聚乙烯吡咯烷酮中,特别优选为选自聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K15、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮K29/32、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K60及聚乙烯吡咯烷酮K90中的至少一种。
再者,若使用K值在10~30的范围内的聚乙烯吡咯烷酮,则有可进一步抑制源自布托啡诺的结晶析出的倾向。另外,聚乙烯吡咯烷酮可为包含发热性物质者,也可为发热性物质经去除者。这样的K值是将水溶液中的粘度应用于费肯歇尔(Fikentscher)式而算出。K值的测定方法依据日本药典的聚维酮的记载。
另外,作为聚乙烯吡咯烷酮在粘着剂层中的浓度,只要为可抑制源自布托啡诺的结晶的浓度,则并无特别限定,优选配合与布托啡诺同等的浓度。因此,在本发明的贴附剂中,作为这样的聚乙烯吡咯烷酮的含量,优选在上述粘着剂层中以总质量基准计为4~20质量%,更优选为7~11质量%。在上述含量未达上述下限的情况下,有药物的结晶容易析出的倾向,另一方面,在超出上述上限的情况下,有药物的皮肤渗透性降低的倾向。
进而,作为这样的本发明的贴附剂,优选上述选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种与上述聚乙烯吡咯烷酮的含有比率以质量比([以游离体的形式换算的上述选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种]:[聚乙烯吡咯烷酮])计在1:0.8~2.5的范围内。若上述含有比率为这样的范围,则有布托啡诺的皮肤渗透性进一步提高,且可有效地抑制源自布托啡诺的结晶析出的倾向。
<粘着基剂>
本发明的贴附剂优选在上述粘着剂层中含有粘着基剂,且通常含有粘着基剂。作为这样的粘着剂层中的粘着基剂,只要可成为粘着剂层的基剂,则并无特别限定,优选在其本身、贴附剂适用的温度(优选0℃~50℃,更优选为10℃~40℃,进一步优选15℃~40℃)下具有粘着性的粘着基剂。另外,作为这样的粘着基剂,更优选为布托啡诺的皮肤渗透性优异及/或可抑制布托啡诺的结晶析出的粘着基剂。
作为这样的粘着基剂,可为包含烃的高分子,也可为在分子内进而包含氧及/或氮的高分子。另外,粘着基剂也可不含水。
作为这样的粘着基剂,具体而言,可列举:橡胶系的粘着基剂、包含丙烯酸酯高分子的粘着基剂、聚硅氧烷粘着基剂、聚氨酯粘着基剂、及它们的组合等。
橡胶系的粘着基剂可使用天然橡胶,或作为合成橡胶的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯(PIB)、聚丁二烯、及它们的组合。在使用橡胶系粘着基剂作为这样的粘着基剂的情况下,作为橡胶系粘着基剂的含量,优选在上述粘着剂层中以总质量基准计为10~95质量%,更优选为20~90质量%。
作为包含丙烯酸酯高分子的粘着基剂,丙烯酸系粘着基剂只要为含有至少1种丙烯酸、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸-2-乙基己酯等(甲基)丙烯酸(酯)作为单体并使其聚合而成的物质,则并无特别限定,可列举:丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羟乙酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羟乙酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-甲基丙烯酸-2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物等,特别优选为丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸共聚物。可单独使用它们中的1种,也可将2种以上组合使用。在使用包含丙烯酸酯高分子的粘着基剂作为这样的粘着基剂的情况下,作为包含丙烯酸酯高分子的粘着基剂的含量,优选在上述粘着剂层中以总质量基准计为10~95质量%,更优选为30~90质量%。
这些粘着剂中,就有可进一步提高布托啡诺的皮肤渗透性的倾向的观点而言,优选苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS),更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)与聚异丁烯(PIB)的混合物。
<其他添加剂>
作为本发明的贴附剂,在上述粘着剂层中除了上述成分以外,也可进一步含有脱盐剂、粘着赋予树脂、塑化剂、稳定剂、用于药物的溶解剂等。
脱盐剂是为了将碱性药物的全部或一部分转变成游离碱(游离体)的状态而配合的。作为这样的上述脱盐剂,并无特别限定,在使用由酸加成盐产生的药物作为药物的情况下,优选碱性物质,就使药物的酸加成盐完全脱盐的观点而言,可例示乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁等,这些中特别优选为乙酸钠或氢氧化钠。再者,作为这样的脱盐剂的含量,就不因过量的脱盐剂而引起药物的分解的观点而言,优选相对于药物的酸盐基当量而以0.5~4当量的范围配合脱盐剂,更优选为以0.5~3当量的范围配合。配合可在制造步骤中以1次进行,也可分数次进行。
粘着赋予剂是为了提高粘着剂层的粘着性而配合的。作为这样的粘着赋予剂,例如可列举:“ESTER GUM(商品名,荒川化学工业)”、“Hariester(商品名,哈利玛化成)”、“Pentalin(商品名,Eastman Chemical)”、“Foral(商品名,Eastman Chemical)”等松香系树脂;“YS RESIN(商品名,YASUHARA Chemicals)”、“Pikoraito(商品名,Ruth andDilworth)”等萜烯系树脂;“Arkon(商品名、荒川化学工业)”、“Regal Rez(商品名、EastmanChemical)”、“Piccolastic(商品名、Eastman Chemical)”、“Escorez(商品名,Exxon)”、“Wingtack(商品名,GOOD YEAR)”、“Quintone(商品名,日本ZEON)”等石油树脂;及酚醛系树脂、二甲苯系树脂。
这些粘着赋予剂可单独使用1种,也可将2种以上组合使用。再者,作为这样的粘着赋予剂的含量,就提高贴附剂的粘着力及/或缓和剥离时的局部刺激性的观点而言,优选在上述粘着剂层中以总质量基准计为10~90质量%,更优选为20~60质量%。
塑化剂是为了调整粘着剂层的粘着物性、粘着剂层的制造中的流动特性、药物的经皮吸收性等而配合的。作为这样的塑化剂,例如可列举:石蜡系加工处理油、环烷系加工处理油及芳香族系加工处理油等石油系油;角鲨烷、角鲨烯;橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油及花生油等植物系油;邻苯二甲酸二丁酯及邻苯二甲酸二辛酯等二元酸酯;聚丁烯及液状异戊二烯橡胶等液状橡胶;及二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等。它们可单独使用1种或将2种以上组合使用。再者,这些塑化剂中,优选使用液体石蜡及/或液状聚丁烯。
稳定剂是为了提高粘着剂层及/或药物的稳定性而配合的。作为这样的稳定剂,例如可适当使用抗氧化剂、紫外线吸收剂、金属氯化物等。作为抗氧化剂,例如可列举:维生素E及它们的酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、正二氢愈创酸、二丁基羟基甲苯(以下简记为BHT)、丁基羟基苯甲醚。这些中,优选使用BHT。另外,作为紫外线吸收剂,可列举:对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、例如氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二噁烷衍生物、二苯甲酰基甲烷衍生物等。
用于药物的溶解剂是为了促进药物的溶解而配合的。作为这样的溶解剂,例如可列举:乙酸等有机酸、脂肪族醇、表面活性剂。这些中,优选有机酸、脂肪族醇。
作为上述以外的添加剂,进而可适当使用填充剂、保存剂等。
填充剂主要是为了调整粘着剂层的粘着力而配合的。作为这样的填充剂,例如可列举:氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁;硅酸铝或硅酸镁等硅酸盐;及硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛。
保存剂是为了提高药物的保存稳定性而配合的。作为这样的保存剂,例如可列举:乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸四钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等。
(贴附剂)
本发明的贴附剂是具备上述支持体及设置于该支持体的至少一面上的上述粘着剂层的贴附剂。
这样的本发明的贴附剂中的粘着剂层的厚度(不包含支持体及剥离衬垫的厚度)并无特别限定,优选30~300μm。通过设为该范围内的厚度,除了可持续地投予药物以外,可改善粘着性、凝聚力、附着持续性、剥离时的疼痛等。
另外,作为这样的本发明的贴附剂,优选具备上述支持体、设置于该支持体的至少一面上的上述粘着剂层、及用以将该粘着剂层的不与上述支持体接触的面被覆以进行保护的剥离衬垫。
这样的本发明的贴附剂是通过将剥离衬垫去除并将露出的粘着剂层贴附于皮肤面,从而使粘着剂层中所含有的布托啡诺(盐)缓缓渗透至皮肤内而被活体吸收,带来镇痛等生理活性。
作为本发明的贴附剂任选具备的剥离衬垫,并无特别限制,可适当采用作为贴附剂的剥离衬垫而公知的剥离衬垫。作为这样的剥离衬垫的材质,可例示:聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃,乙烯-乙酸乙烯酯共聚物,乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物,聚氯乙烯,尼龙等聚酰胺,聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯,纤维素衍生物,聚氨酯等合成树脂;铝箔、纸等;及包含它们的叠层体等的膜。另外,也可对表面实施聚硅氧烷涂布等脱模处理以可容易地剥离。
[贴附剂的制造方法]
本发明的贴附剂的制造方法并无特别限制,例如可通过以下方法进行制造。
首先,作为粘着剂层的原料,准备上述药物、上述高级脂肪族醇、上述聚乙烯吡咯烷酮、及视需要选择的粘着基剂或脱盐剂、粘着赋予树脂、塑化剂、稳定剂、用于药物的溶解剂等各种添加剂。
继而,将所准备的粘着剂层原料混合至适量的溶剂(例如甲苯)中并使其溶解/分散等而获得混合溶液。再者,粘着剂层原料的混合可分别依序混合或同时混合。
继而,将所获得的混合溶液以均匀的厚度涂布于脱模纸(剥离衬垫)(例如经聚硅氧烷处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜、聚丙烯制的剥离衬垫)上,将溶剂等干燥去除而形成粘着剂层。
继而,在所获得的粘着剂层上层叠支持体(例如PET膜、聚酯膜)后,适当裁剪成所需的大小而获得贴附剂。再者,所获得的贴附剂视需要而封入至保存用包装体(例如铝层压袋)中。
以上,对本发明的贴附剂的较佳实施方式进行了说明,但并不限定于上述实施方式。
[实施例]
以下,根据参考例、实施例及比较例对本发明更具体地进行说明,但本发明并不限定于以下的实施例。
(参考例1)
首先,称取SIS嵌段共聚物17.1质量%、PIB 7.3质量%、石油系树脂(粘着赋予树脂)43.9质量%、液体石蜡19.5质量%、布托啡诺酒石酸盐5.0质量%(换算成酒石酸加成盐质量)、无水乙酸钠2.2质量%、及作为经皮吸收促进剂的油醇5.0质量%,添加适量的溶剂(无水乙醇及甲苯)进行混合,获得粘着剂层原料混合溶液。继而,将所获得的粘着剂层原料混合溶液涂布于脱模纸(聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模片材)上,将溶剂干燥去除而形成粘着剂层(厚度100g/m2)后,在其上层叠支持体(PET膜),裁剪成特定的大小而获得参考例1的参考用贴附剂。
继而,以如下方式对参考例1中所获得的参考用贴附剂进行体外(in vitro)无毛小鼠皮肤渗透试验及结晶析出评价试验,对参考用贴附剂的性能进行评价。
<体外(in vitro)无毛小鼠皮肤渗透试验>
首先,将无毛小鼠躯体部的皮肤剥离并去除脂肪。继而,将参考用贴附剂贴附于表皮侧后,以真皮侧与受体液接触的方式设置于流通型的FRANZ型渗透试验池中。继而,在池中充满受体溶液(PBS),以将溶液保温于32℃的方式使经加热的循环水于外周部循环,以大致2.5mL/hr的流速输送受体溶液,每隔4小时采集溶液直至24小时为止。通过高效液相色谱法测定所获得的溶液中的布托啡诺(盐)的浓度,算出每1小时的布托啡诺(盐)的皮肤渗透量(速度),将皮肤渗透速度的最大值作为Jmax。另外,算出直至24小时为止的药物的累积渗透量。
<结晶析出评价试验>
将所制备的参考用贴附剂包装于铝层压包装材料中,于室温保存。8周后,利用肉眼观察参考用贴附剂的粘着剂层的表面,确认有无结晶析出。
对于所获得的参考用贴附剂,将经皮吸收促进剂以外的粘着剂层的组成示于表1,将进行皮肤渗透试验及结晶析出评价试验所得的结果与粘着剂层中的经皮吸收促进剂(添加5.0质量%)一并示于表2。
[表1]
[表2]
(参考例2~23)
分别使用表2所示的经皮吸收促进剂代替油醇作为经皮吸收促进剂,除此以外,以与参考例1相同的方式获得参考用贴附剂(参考例2~23)。将对所获得的参考例2~23的参考用贴附剂进行皮肤渗透试验所得的结果示于表2。
(参考例24)
除不使用经皮吸收促进剂以外,以与参考例1相同的方式获得参考用贴附剂(参考例24)。将对所获得的参考用贴附剂进行皮肤渗透试验所获得的结果示于表2。
如由表1及2所示的结果所表明的那样,确认到参考例1~3的使用高级脂肪族醇的参考用贴附剂的皮肤渗透性优异。尤其确认到,对于使用了油醇作为经皮吸收促进剂的参考例2的参考用贴附剂而言,提高药物的皮肤渗透性的效果更优异。
然而确认到,在含有高级脂肪族醇作为经皮吸收促进剂的参考例1~3的参考用贴附剂中,源自布托啡诺的结晶经时性地在贴附剂的整个面上析出,药物的皮肤渗透速度降低至大约一半。而且,在高级脂肪族醇中显著确认到结晶析出。
(实施例1)
首先,称取SIS嵌段共聚物13.2质量%、PIB 5.7质量%、粘着赋予树脂34.1质量%、液体石蜡15.1质量%及结晶析出抑制剂9.0质量%、布托啡诺酒石酸盐9.0质量%、无水乙酸钠3.9质量%、及作为经皮吸收促进剂的油醇10.0质量%,添加适量的溶剂(无水乙醇及甲苯)进行混合,获得粘着剂层原料混合溶液。继而,将所获得的粘着剂层原料混合溶液涂布于脱模纸(聚对苯二甲酸乙二醇酯制脱模片材)上,将溶剂干燥去除而形成粘着剂层(厚度100g/m2)后,在其上层叠支持体(PET膜),裁剪成特定的大小而获得实施例1的贴附剂。
继而,以与参考例1相同的方式对实施例1中所获得的贴附剂进行体外无毛小鼠皮肤渗透试验。再者,通过以下的式子算出药物的利用率(%):
利用率(%)={(贴附剂每1cm2的24小时的药物的累积皮肤渗透量)/(贴附剂每1cm2的药物的含量)}×100。
可认定皮肤渗透速度最大值及/或累积皮肤渗透量的值较大的制剂的药物的皮肤渗透性优异。
另外,以如下方式进行结晶析出评价试验,对贴附剂的性能进行评价。
<结晶析出评价试验>
将所制备的贴附剂包装于铝层压包装材料中,保存于温度60℃、湿度75%的腔室内。2周后,利用肉眼观察贴附剂的粘着剂层的表面,确认有无结晶析出。
对于所获得的贴附剂,将粘着剂的组成示于表3及表4,将进行皮肤渗透试验所得的结果示于表5及图1,将进行结晶析出评价试验所得的结果示于表6。
[表3]
[表4]
粘着剂 | 结晶析出抑制剂 | |
实施例1 | 制剂1-1 | 聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-29/32) |
比较例1-1 | 制剂1-1 | 交联型聚乙烯吡咯烷酮(cPVP) |
比较例1-2 | 制剂1-1 | 聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP VA-64) |
比较例1-3 | 制剂1-1 | 甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E |
比较例1-4 | 制剂1-2 | 羟丙基纤维素(HPC SL) |
比较例1-5 | 制剂1-3 | 羟丙基纤维素(HPC SSL) |
比较例1-6 | 制剂1-2 | 羟丙基甲基纤维素(METOLOSE 100SR) |
比较例1-7 | 制剂1-2 | 羟丙基甲基纤维素(METOLOSE 4000SR) |
比较例1-8 | 制剂1-3 | 羟丙基甲基纤维素(METOLOSE 15000SR) |
比较例1-9 | 制剂1-2 | 甲基丙烯酸共聚物(EUDRAGIT L100) |
比较例1-10 | 制剂1-3 | 二氧化硅 |
[表5]
[表6]
(比较例1-1~1-10)
首先,分别使用表3及表4所示的组成的粘着剂作为粘着剂,除此以外,以与实施例1相同的方式获得比较用贴附剂。继而,以与实施例1相同的方式对比较例1-1~1-10中所获得的比较用贴附剂进行体外无毛小鼠皮肤渗透试验及结晶析出评价试验,对贴附剂的性能进行评价。再者,将比较例1-1~1-3的比较用贴附剂的皮肤渗透试验结果示于表5及图1。另外,将比较例1-1~1-10的比较用贴附剂的结晶析出评价试验结果示于表6。
如由表3~6及图1所示的结果所表明的那样,确认到实施例1的贴附剂的布托啡诺的结晶析出被充分抑制,且布托啡诺的皮肤渗透性优异。如此确认到,在实施例1用作结晶析出抑制剂的非交联型且不含乙酸乙烯酯作为构成单体的聚乙烯吡咯烷酮对药物的皮肤渗透性影响小(不使其降低),且抑制药物结晶的析出的效果也优异。
(实施例2-1~2-5)
首先,使用表7所示的组成的粘着剂作为粘着剂,除此以外,以与实施例1相同的方式获得实施例2-1~2-5的贴附剂。
继而,以如下方式对实施例2-1~2-5中所获得的贴附剂进行体外无毛小鼠皮肤渗透试验及结晶析出评价试验,对贴附剂的性能进行评价。
<体外(in vitro)无毛小鼠皮肤渗透试验>
首先,将无毛小鼠躯体部皮肤剥离并去除脂肪。继而,在将贴附剂贴附于表皮侧后,以真皮侧与受体液接触的方式设置于流通型的FRANZ型渗透试验池中。继而,在池中充满受体溶液(PBS),以将该溶液保温于32℃的方式使经加热的循环水于外周部循环,以大致5mL/hr或大致2.5mL/hr的流速输送受体溶液,于20小时内每隔2小时或于24小时内每隔4小时采集溶液。通过高效液相色谱法测定所获得的溶液中的布托啡诺(盐)的浓度,算出每1小时的布托啡诺(盐)的皮肤渗透量(速度),将皮肤渗透速度的最大值作为Jmax。另外,算出直至20小时为止的药物的累积渗透量。进而,通过以下的式子算出药物的利用率(%):
利用率(%)={(贴附剂每1cm2的24小时的药物的累积皮肤渗透量)/(贴附剂每1cm2的药物的含量)}×100。
可认定皮肤渗透速度最大值及/或累积皮肤渗透量的值较大的制剂的药物的皮肤渗透性优异。
<结晶析出评价试验>
将所制备的贴附剂包装于铝层压包装材料中,保存于温度40℃、湿度75%的腔室内。1个月后,利用肉眼观察贴附剂的粘着剂层的表面,确认有无结晶析出。
对于所获得的贴附剂,将粘着剂的组成示于表7,将进行皮肤渗透试验所得的结果示于表8及图2,将进行结晶析出评价试验所得的结果示于表9。
[表7]
成分 | 实施例2-1 | 实施例2-2 | 实施例2-3 | 实施例2-4 | 实施例2-5 |
SIS嵌段共聚物 | 13.2 | 13.6 | 12.8 | 11.2 | 14.4 |
PIB | 5.7 | 5.8 | 5.5 | 11.2 | 6.2 |
粘着性赋予树脂 | 34.1 | 35.1 | 33.1 | 25.9 | 37.0 |
液体石蜡 | 15.1 | 15.6 | 14.7 | 13.8 | 16.5 |
布托啡诺酒石酸盐 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 |
无水乙酸钠 | 3.9 | 3.9 | 3.9 | 3.9 | 3.9 |
油醇 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
PVP K-30 | 9.0 | 7.0 | 11.0 | 15.0 | 3.0 |
合计[质量%] | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
[表8]
[表9]
如由表7~9及图2所示的结果所表明的那样,确认到实施例2-1~2-5的贴附剂的布托啡诺的结晶析出被充分抑制,且布托啡诺的皮肤渗透性优异。另外,确认到在实施例2-1~2-5中用作结晶析出抑制剂的聚乙烯吡咯烷酮若含量少,则布托啡诺(或其盐)的结晶容易析出,若含量多,则有在贴附剂中产生未溶解的PVP的倾向。再者,实施例2-2的结晶析出量为贴附剂的粘着剂层形成面的约10%左右,实施例2-5的结晶析出量为贴附剂的粘着剂层形成面的约30%左右。另外,在本实施例中确认到,在布托啡诺酒石酸盐的含量为9质量%时,聚乙烯吡咯烷酮的最佳含量为9质量%。根据本实施确认到,聚乙烯吡咯烷酮的含量优选以粘着剂层的总质量基准计为高于3质量%且15%质量以下的浓度。
(实施例3-1~3-3)
首先,使用表10所示的组成的粘着剂作为粘着剂,除此以外,以与实施例1相同的方式获得实施例3-1~3-3的贴附剂。
继而,以与实施例2相同的方式对实施例3-1~3-3中所获得的贴附剂进行体外无毛小鼠皮肤渗透试验及结晶析出评价试验,对贴附剂的性能进行评价。
对于所获得的贴附剂,将粘着剂的组成示于表10,将进行皮肤渗透试验所得的结果示于表11及图3,将进行结晶析出评价试验所得的结果示于表12。
[表10]
成分 | 实施例3-1 | 实施例3-2 | 实施例3-3 |
SIS嵌段共聚物 | 13.2 | 13.5 | 13.7 |
PIB | 5.7 | 5.8 | 5.9 |
石油系树脂 | 33.9 | 34.6 | 35.3 |
液体石蜡 | 15.1 | 15.4 | 15.7 |
布托啡诺酒石酸盐 | 9.0 | 8.0 | 7.0 |
无水乙酸钠 | 3.1 | 2.7 | 2.4 |
油醇 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
PVP K-30 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
合计[质量%] | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
[表11]
[表12]
如由表10~表12及图3所示的结果所表明的那样,确认到实施例3-1~3-3的贴附剂的布托啡诺的结晶析出被充分抑制,且布托啡诺的皮肤渗透性优异。另外,根据实施例3-1~3-3的结果确认到,若布托啡诺酒石酸盐的含量为7质量%则确认到充分的渗透性,在为9质量%时,在药物的皮肤渗透性的方面最优异。
(实施例4-1~4-3)
首先,使用表13所示的组成的粘着剂作为粘着剂,除此以外,以与实施例1相同的方式获得实施例4-1~4-3的贴附剂。
继而,以与实施例2相同的方式对实施例4-1~4-3中所获得的贴附剂进行结晶析出评价试验并对贴附剂的性能进行评价。
对于所获得的贴附剂,将粘着剂的组成示于表13,将进行结晶析出评价试验所获得的结果示于表14。
[表13]
成分 | 实施例4-1 | 实施例4-2 | 实施例4-3 |
DURO-TAK 87-2510 | 70.6 | - | - |
DURO-TAK 87-900A | - | 70.6 | - |
DURO-TAK 87-2194 | - | - | 70.6 |
布托啡诺酒石酸盐 | 7.0 | 7.0 | 7.0 |
无水乙酸钠 | 2.4 | 2.4 | 2.4 |
油醇 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
PVP K-30 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
合计[质量%] | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
[表14]
如由表13~表14所示的结果所表明的那样,确认到即便在实施例4-1~4-3的使用丙烯酸系粘着基材作为贴附剂的粘着基材的情况下,布托啡诺的结晶析出也被充分抑制。
[产业上的可利用性]
如以上所说明的那样,根据本发明,可提供一种布托啡诺的结晶析出被充分抑制、且布托啡诺的皮肤渗透性优异的贴附剂。
Claims (5)
1.一种贴附剂,其具备支持体、及配置于该支持体的至少一面上的粘着剂层,
上述粘着剂层包含选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种、高级脂肪族醇、及非交联型且不含乙酸乙烯酯作为构成单体的聚乙烯吡咯烷酮,
所述高级脂肪族醇是碳原子数12~20的脂肪族醇,
上述选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种的含量为以上述粘着剂层的总质量基准计成为4~20质量%的量,所述选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种的含量是换算成酒石酸加成盐质量的含量,
上述高级脂肪族醇的含量为以上述粘着剂层的总质量基准计成为3~25质量%的量,
上述聚乙烯吡咯烷酮的含量为以上述粘着剂层的总质量基准计成为4~20质量%的量。
2.如权利要求1所述的贴附剂,其中,上述高级脂肪族醇为选自异硬脂醇、辛基十二烷醇及油醇中的至少一种。
3.如权利要求1所述的贴附剂,其中,上述选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种与上述聚乙烯吡咯烷酮的含有比率以质量比即[以游离体的形式换算的上述选自布托啡诺及药学上可接受的其盐中的至少一种]:[聚乙烯吡咯烷酮]计,在1:0.8~2.5的范围内。
4.如权利要求1所述的贴附剂,其中,上述粘着剂层中还含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
5.如权利要求1所述的贴附剂,其中,上述聚乙烯吡咯烷酮的K值在10~120的范围内。
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