JP6464181B2

JP6464181B2 - 貼付剤

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Publication number: JP6464181B2
Application number: JP2016554084A
Authority: JP
Inventors: 淳二野口; 瑛介畠中; 尚数栗田; 龍介不動寺; 康也道中
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2014-10-14
Filing date: 2015-10-13
Publication date: 2019-02-06
Anticipated expiration: 2035-10-13
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Description

本発明は、貼付剤に関し、より詳しくはブトルファノール及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する貼付剤に関する。

ブトルファノールは、オピオイド系鎮痛薬に分類されるモルフィナン骨格分子構造を有する薬物であり、酒石酸ブトルファノールを含有する術後鎮痛のための注射剤が利用されている。このようなブトルファノールとしては、例えば、米国特許第３７７５４１４号（特許文献１）及び米国特許第３８１９６３５号（特許文献２）にＮ−シクロブチルメチル−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン（Ｎ−ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ−３，１４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎ）として開示されている。

また、Ｍ．Ｓｖｏｚｉｌｅｔａｌ．,Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．,３３（５）,５５９−６７（２００７）（非特許文献１）に、ブトルファノールの経皮浸透に対するインビトロ研究について報告されている。この非特許文献１においては、ブトルファノールが経皮吸収型製剤の薬物として有効な薬物であること、経皮吸収促進剤としてトランスカルバム１２（ｔｒａｎｓｋａｒｂａｍ１２）、ラウロカプラム（ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ、ＡＺＯＮＥ（登録商標）と同じもの。）及びイソプロピルミリステート（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｍｙｒｉｓｔａｔｅ）が検討され、トランスカルバムが特に適していることについて開示されている。

一方、国際公開第２００５／１０２３９３号（特許文献３）には、薬物、経皮吸収促進剤、ポリビニルピロリドンを含有する経皮吸収粘着剤組成物が開示されている。この特許文献３においては、薬物としては、一般に使用される薬物であれば特に限定されないとして、催眠・鎮静剤、解熱消炎鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、興奮・覚醒剤、精神神経用剤、泌尿器官用剤等の３２の薬剤分類、及び、これら薬剤分類ごとに多数の薬剤が例示され、多岐にわたって列挙されており、その中の解熱消炎鎮痛剤の一種として酒石酸ブトルファノールが挙げられている。また、経皮吸収促進剤としては、炭素数２〜７のカルボン酸、炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪酸エステル又はエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル又はエーテル、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物等多岐のものが例示されており、その中の一種として脂肪族アルコールが挙げられている。しかしながら、特許文献３においては、ブトルファノールを含む製剤について実質的には記載されておらず、ブトルファノールと特定の経皮吸収促進剤との組合せについても、更にブトルファノールの皮膚透過性及び結晶析出についても何ら開示も示唆もなされていなかった。

米国特許第３７７５４１４号米国特許第３８１９６３５号国際公開第２００５／１０２３９３号

Ｍ．Ｓｖｏｚｉｌｅｔａｌ．,Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．,３３（５）,５５９−６７（２００７）

本発明者らは、薬物としてブトルファノールを含有する貼付剤について検討し、次のような課題を見い出した。すなわち、粘着剤層中に高級脂肪族アルコールを含有することで薬物であるブトルファノールの経皮吸収性を促進させることができるが、その際に経時的に薬物の結晶が析出し、その析出により薬物の皮膚透過性が低下してしまうことを見い出した。

本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、ブトルファノールの結晶析出が十分に抑制されており、かつ、ブトルファノールの皮膚透過性に優れた貼付剤を提供することを目的とする。

そこで、本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体と該支持体の少なくとも片面上に設けられた粘着剤層とを備える貼付剤において、粘着剤層に薬物としてブトルファノールを含有させ、更に、非架橋型でありかつ構成モノマーとして酢酸ビニルを含有しないポリビニルピロリドンと高級脂肪族アルコールとを組み合わせて含有せしめることにより、驚くべきことに、得られる貼付剤のブトルファノールの結晶析出が十分に抑制されており、かつ、優れた皮膚透過性を発揮することを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の貼付剤は、支持体と、該支持体の少なくとも片面上に配置された粘着剤層と、を備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、ブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種と、高級脂肪族アルコールと、非架橋型でありかつ構成モノマーとして酢酸ビニルを含有しないポリビニルピロリドンと、を含んでいるものである。

本発明の貼付剤においては、前記高級脂肪族アルコールが、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール及びオレイルアルコールからなる群から選択される少なくとも一種であることが好ましい。

また、本発明の貼付剤においては、前記ブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種と前記ポリビニルピロリドンとの含有比率が、質量比（［遊離体として換算した前記ブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種］：［ポリビニルピロリドン］）で１：０．８〜２．５の範囲にあることが好ましい。

更に、本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層中にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を更に含有することが好ましい。

また、本発明の貼付剤においては、前記ブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種の含有量（酒石酸付加塩質量に換算）が、前記粘着剤層の全質量基準で４〜２０質量％となる量であることが好ましい。

本発明によれば、ブトルファノールの結晶析出が十分に抑制されており、かつ、ブトルファノールの皮膚透過性に優れた貼付剤を提供することが可能となる。

実施例１及び比較例１−１〜１−３で得られた貼付剤のヘアレスマウス皮膚透過試験の結果を示すグラフである。実施例２−１〜２−５で得られた貼付剤のヘアレスマウス皮膚透過試験の結果を示すグラフである。実施例３−１〜３−３で得られた貼付剤のヘアレスマウス皮膚透過試験の結果を示すグラフである。

以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。

［貼付剤］
先ず、本発明の貼付剤について説明する。すなわち、本発明の貼付剤は、支持体と、該支持体の少なくとも片面上に配置された粘着剤層と、を備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、ブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種（以下、これらをまとめて「薬物」、又は単に「ブトルファノール」という場合がある。）と、高級脂肪族アルコールと、非架橋型でありかつ構成モノマーとして酢酸ビニルを含有しないポリビニルピロリドンと、を含んでいるものである。

（支持体）
本発明の貼付剤としては、支持体を備えていることが必要である。

このような本発明の貼付剤に用いる支持体としては、特に制限はなく、貼付剤の支持体として公知のものを適宜採用することができる。支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン等のポリアミド、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル、セルロース誘導体、ポリウレタン、等の合成樹脂、アルミニウム等の金属、等を用いることができる。なお、薬物非吸着性及び薬物非透過性等の観点から、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）であることが好ましい。また、支持体の形態としては、例えば、フィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、織布、編布、不織布等の布帛、箔、及びこれらの積層体等を用いることができる。

（粘着剤層）
本発明の貼付剤としては、前記支持体の少なくとも片面上に配置された粘着剤層を備えていることが必要である。また、このような粘着剤層は、ブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含んでいる。

＜ブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩＞
本発明の貼付剤は、粘着剤層中に以下に説明するブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有していることが必要である。

ここで、前記ブトルファノール（Ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ）とは、分子式Ｃ_２１Ｈ_２９ＮＯ_２で表わされる１７−（シクロブチルメチル）モルフィナン−３，１４−ジオール［１７−（Ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｍｏｒｐｈｉｎａｎ−３，１４−ｄｉｏｌ］を指す。前記ブトルファノールはオピオイド系鎮痛薬に分類されるモルフィナン骨格分子構造を有する薬物の１種である。

本発明において薬物（有効成分）として含有されるブトルファノールの形態としては、遊離体であっても薬学的に許容できるブトルファノール酸付加塩であってもよく、これらのうちの１種であっても２種以上が混合されていてもよい。これらの中でも、本発明に係るブトルファノールの形態としては、薬物の安定性が向上する傾向にあるという観点から、薬学的に許容できるブトルファノール酸付加塩であることが好ましい。

このようなブトルファノールの薬学的に許容できる酸付加塩としては、具体的には、全ての無機及び有機酸付加塩を含み、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、リノレン酸等から選択される酸との付加塩が挙げられる。それらの中でも、以下の構造式で表されるような酒石酸の付加塩であることが好ましい。

本発明の貼付剤においては、薬物としてのブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種を粘着基剤に配合する際に、その一部が粘着基剤中に溶解し、粘着剤層から皮膚へ薬物を浸透させ、生体に対して治療効果を提供することができるものである。

本発明の貼付剤において、このようなブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種の合計含有量（酒石酸付加塩質量に換算）としては、前記粘着剤層中において全質量基準で４〜２０質量％であることが好ましく、７〜１１質量％であることがより好ましい。前記含有量が前記下限未満である場合には、薬物としてのブトルファノールの皮膚透過性が不十分となり、治療のために十分量のブトルファノールが皮膚へ供給され難くなる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、薬物を粘着剤層中に溶解状態で保つことが難しくなり、ブトルファノールの結晶が析出して粘着剤層の粘着力が低下し、薬物の皮膚透過性が低下し、更に含有量の均一性等の貼付剤としての性能が損なわれる傾向にある。

すなわち、薬物としてのブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種の含有量が４〜２０質量％（より好ましくは７〜１１質量％）の範囲にある場合に、粘着基剤に対して適量の薬物を溶解させることができ、しかも、治療のために好適な薬物の皮膚透過速度が発揮される傾向にある。

＜高級脂肪族アルコール＞
本発明の貼付剤は、粘着剤層中に高級脂肪族アルコールを含有していることが必要である。粘着剤層中に高級脂肪族アルコールを配合することにより、粘着剤層中に含まれるブトルファノールの経皮吸収性を向上（促進）させることが可能となる。

このような本発明の貼付剤に用いる高級脂肪族アルコールとしては、炭素数が１２〜２０の脂肪族アルコールであることが好ましく、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール（１−テトラデカノール）、セチルアルコール（セタノール）、ステアリルアルコール（１−オクタデカノール）、イソステアリルアルコール（１６−メチルヘプタデセン−１−オール）、オレイルアルコール（シス−９−オクタデセン−１−オール）、リノレニルアルコール、アラキルアルコール（アラキジルアルコール、１−エイコサノール）、オクチルドデカノール、並びにそれらの混合物が挙げられる。なお、このような高級脂肪族アルコールとしては、ラウリルアルコール（炭素数１２）よりも炭素数の少ない脂肪族アルコールは、皮膚刺激性が比較的強いために好ましくない。一方、アラキルアルコール（炭素数２０）よりも炭素数の多い脂肪族アルコールは、薬剤中にロウ状の塊状物を生じるために好ましくない。

なお、このような高級脂肪族アルコールとしては、薬物の皮膚透過性がより向上する傾向にあるという観点から、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール及びオレイルアルコールからなる群から選択される少なくとも一種であることが更に好ましい。また、このような高級脂肪族アルコールが、オレイルアルコールであることが特に好ましい。

本発明の貼付剤において、このような高級脂肪族アルコールの含有量としては、前記粘着剤層中において全質量基準で３〜２５質量％であることが好ましく、４〜２０質量％であることがより好ましい。前記含有量が前記下限未満である場合には、ブトルファノールの皮膚透過性が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ブトルファノール由来の結晶が経時的に析出する傾向にあり粘着剤層の粘着力が低下する傾向にある。

＜ポリビニルピロリドン＞
本発明の貼付剤は、粘着剤層中に非架橋型でありかつ構成モノマーとして酢酸ビニルを含有しないポリビニルピロリドン（以下、「本発明のポリビニルピロリドン」という場合がある。）を含有していることが必要である。粘着剤層中にかかる本発明のポリビニルピロリドンを含有することにより、粘着剤層中に含まれるブトルファノール由来の結晶の析出を抑制することが可能となる。

このような本発明の貼付剤に用いる本発明のポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ、略称「ＰＶＰ」、ポビドンともいう）としては、非架橋型でありかつ構成モノマーとして酢酸ビニルを含有しないポリビニルピロリドンであってブトルファノールの結晶析出抑制剤として機能するものであれば特に制限されないが、具体的には、粘着剤層中に含まれるブトルファノール由来の結晶の析出をより抑制できるという観点から、Ｋ値が１０〜１２０の範囲にあるポリビニルピロリドンであることが好ましく、Ｋ値が１０〜１００の範囲にあるポリビニルピロリドンであることがより好ましく、Ｋ値が１０〜９０の範囲にあるポリビニルピロリドンであることが更により好ましい。このようなポリビニルピロリドンの中でも、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１５、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ２９／３２、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ６０及びポリビニルピロリドンＫ９０からなる群から選択される少なくとも一種であることが特に好ましい。

なお、Ｋ値が１０〜３０の範囲にあるポリビニルピロリドンを用いると、ブトルファノール由来の結晶の析出をより抑制できる傾向にある。また、ポリビニルピロリドンは、発熱性物質を含むものであっても、発熱性物質が除去されたものであってもよい。このようなＫ値は、水溶液での粘度をフィケンチャー（Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ）の式に適用して算出される。Ｋ値の測定方法は、日本薬局方のポピドンの記載による。

また、ポリビニルピロリドンの粘着剤層中での濃度としては、ブトルファノール由来の結晶を抑制できる濃度であれば特に限定はされないが、ブトルファノールと同等の濃度を配合することが好ましい。したがって、本発明の貼付剤において、このようなポリビニルピロリドンの含有量としては、前記粘着剤層中において全質量基準で４〜２０質量％であることが好ましく、７〜１１質量％であることがより好ましい。前記含有量が前記下限未満である場合には、薬物の結晶が析出し易くなる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、薬物の皮膚透過性が低下する傾向にある。

更に、このような本発明の貼付剤としては、前記ブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種と前記ポリビニルピロリドンとの含有比率が、質量比（［遊離体として換算した前記ブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種］：［ポリビニルピロリドン］）で１：０．８〜２．５の範囲にあることが好ましい。前記含有比率がこのような範囲であると、ブトルファノールの皮膚透過性が更に向上し、かつ、ブトルファノール由来の結晶析出を効果的に抑制できる傾向にある。

＜粘着基剤＞
本発明の貼付剤は、前記粘着剤層中に粘着基剤を含有していることが好ましく、通常は粘着基剤を含有している。このような粘着剤層における粘着基剤としては、粘着剤層の基剤となり得るものであれば特に限定されないが、それ自体、貼付剤が適用される温度（好ましくは０℃〜５０℃、より好ましくは１０℃〜４０℃、更に好ましくは１５℃〜４０℃）において粘着性を有する粘着基剤であることが好ましい、また、このような粘着基剤としては、ブトルファノールの皮膚透過性に優れ、及び／又は、ブトルファノールの結晶析出を抑制することができるものであることがより好ましい。

このような粘着基剤としては、炭化水素からなる高分子であってよく、更に分子内に酸素及び/又は窒素を含む高分子であってもよい。また、粘着基剤は水を含まなくてよい。

このような粘着基剤としては、具体的には、ゴム系の粘着基剤、アクリル酸エステル高分子からなる粘着基剤、シリコーン粘着基剤、ウレタン粘着基剤、及びこれらの組み合わせ等が挙げられる。

ゴム系の粘着基剤は、天然ゴムであるか、又は合成ゴムとして、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリブタジエン、及びこれらの組み合わせが用いることができる。このような粘着基剤としてゴム系粘着基剤を用いる場合、ゴム系粘着基剤の含有量としては、前記粘着剤層中において全質量基準で１０〜９５質量％であることが好ましく、２０〜９０質量％であることがより好ましい。

アクリル酸エステル高分子からなる粘着基剤としては、アクリル系粘着基剤は、モノマーとして、アクリル酸、アクリル酸−２−エチルヘキシル、アクリル酸メチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸ヒドロキシエチル又はメタクリル酸−２−エチルヘキシル等の（メタ）アクリル酸（エステル）を少なくとも１種含有させて重合させたものであれば特にその限定はないが、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体等が挙げられ、特に、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体が好ましい。これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このような粘着基剤としてアクリル酸エステル高分子からなる粘着基剤を用いる場合、アクリル酸エステル高分子からなる粘着基剤の含有量としては、前記粘着剤層中において全質量基準で１０〜９５質量％であることが好ましく、３０〜９０質量％であることがより好ましい。

これらの粘着剤の中でも、ブトルファノールの皮膚透過性をより向上させることができる傾向にあるという観点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）であることが好ましく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）とポリイソブチレン（ＰＩＢ）との混合物であることがより好ましい。

＜その他添加剤＞
本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層中に、前記の成分の他、脱塩剤、粘着付与樹脂、可塑剤、安定化剤、薬物のための溶解剤等を更に含有することができる。

脱塩剤は、塩基性薬物の全部又は一部を遊離塩基（フリー体）の状態に変換するために配合される。このような前記脱塩剤としては、特に限定はされないが、薬物として、酸付加塩から生じた薬物を用いる場合は、塩基性物質が好適であり、薬物の酸付加塩を完全に脱塩せしめる観点から酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等が例示でき、これらの中では酢酸ナトリウムや水酸化ナトリウムが特に好ましい。なお、このような脱塩剤の含有量としては、過剰な脱塩剤により薬物の分解を引き起こさないという観点から、薬物の酸塩基当量に対し０．５〜４当量の範囲で脱塩剤を配合することが好ましく、０．５〜３当量の範囲で配合することがより好ましい。配合は、製造工程中１回で行ってもよいし、数回に分けて行ってもよい。

粘着付与剤は、粘着剤層の粘着性を高めるために配合される。このような粘着付与剤としては、例えば、「エステルガム（商品名、荒川化学工業）」、「ハリエスター（商品名、ハリマ化成）」、「ペンタリン（商品名、イーストマンケミカル）」、「フォーラル（商品名、イーストマンケミカル）」等のロジン系樹脂、「ＹＳレジン（商品名、ヤスハラケミカル）」、「ピコライト（商品名、ルースアンドディルワース）」等のテルペン系樹脂、「アルコン（商品名、荒川化学工業）」、「リガレッツ（商品名、イーストマンケミカル）」、「ピコラスチック（商品名、イーストマンケミカル）」、「エスコレッツ（商品名、エクソン）」、「ウイングタック（商品名、グッドイヤー）」、「クイントン（商品名、日本ゼオン）」等の石油樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂が挙げられる。

これらの粘着付与剤は１種を単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、このような粘着付与剤の含有量としては、貼付剤の粘着力の向上及び／又は剥離時の局所刺激性の緩和という観点から、前記粘着剤層中において全質量基準で１０〜９０質量％であることが好ましく、２０〜６０質量％であることがより好ましい。

可塑剤は、粘着剤層の粘着物性、粘着剤層の製造における流動特性、薬物の経皮吸収性等を調整するために配合される。このような可塑剤としては、例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル；スクワラン、スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油等の植物系オイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル；ポリブテン及び液状イソプレンゴム等の液状ゴム；ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。なお、これらの可塑剤の中でも、流動パラフィン及び／又は液状ポリブテンを用いることが好ましい。

安定化剤は、粘着剤層及び／又は薬物の安定性を高めるために配合される。このような安定化剤としては、例えば、抗酸化剤、紫外線吸収剤、金属塩化物等を適宜使用することができる。抗酸化剤としては、例えば、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（以下、ＢＨＴと略記する）、ブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。この中でも、ＢＨＴを用いることが好ましい。また、紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、例えば、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体、ジベンゾイルメタン誘導体等が挙げられる。

薬物のための溶解剤は、薬物の溶解を促進するために配合される。このような溶解剤としては、例えば、酢酸等の有機酸、脂肪族アルコール、界面活性剤が挙げられる。この中でも、有機酸、脂肪族アルコールであることが好ましい。

上記以外の添加剤としては、更に、充填剤、保存剤等が適宜用いられる。

充填剤は、主に粘着剤層の粘着力を調整するために配合される。このような充填剤としては、例えば、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩；ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが挙げられる。

保存剤は、薬物の保存安定性の向上のために配合される。このような保存剤としては、例えば、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。

（貼付剤）
本発明の貼付剤は、前記支持体と、該支持体の少なくとも片面上に設けられた前記粘着剤層と、を備える貼付剤である。

このような本発明の貼付剤における粘着剤層の厚さ（支持体及び剥離ライナーの厚さは含まない）は、特に限定はされないが、３０〜３００μｍであることが好ましい。この範囲内の厚さにすることによって、持続的な薬物の投与が可能になる他、粘着性、凝集力、付着持続性、剥離時の痛み等が改善される。

また、このような本発明の貼付剤としては、前記支持体と、該支持体の少なくとも片面上に設けられた前記粘着剤層と、該粘着剤層の前記支持体と接触していない面を被覆して保護するための剥離ライナーを備えることが好ましい。

このような本発明の貼付剤は、剥離ライナーを除去し、露出する粘着剤層を皮膚面に貼着することにより、粘着剤層中に含有されたブトルファノール（塩）が皮膚に徐々に浸透して生体に吸収され、鎮痛などの生理活性をもたらす。

本発明の貼付剤に任意に備えられる剥離ライナーとしては、特に制限はなく、貼付剤の剥離ライナーとして公知のものを適宜採用することができる。このような剥離ライナーの材質としては、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン等のポリアミド、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、セルロース誘導体、ポリウレタン、等の合成樹脂、アルミ箔、紙、等、及びこれらの積層体等からなるフィルムが例示される。また、容易に剥離出来るように表面にシリコーンコート等の離型処理を施してもよい。

［貼付剤の製造方法］
本発明の貼付剤の製造方法は、特に制限されないが、例えば、以下の方法により製造することができる。

先ず、粘着剤層の原料として、前記薬物、前記高級脂肪族アルコール、前記ポリビニルピロリドン、及び、必要により選択する粘着基剤や脱塩剤、粘着付与樹脂、可塑剤、安定化剤、薬物のための溶解剤等の各種添加剤を準備する。

次に、準備した粘着剤層原料を、適量の溶媒（例えば、トルエン）に混合し、溶解・分散等をせしめ混合溶液を得る。なお、粘着剤層原料の混合は、個別に順番に又は同時に混合させてもよい。

次いで、得られた混合溶液を離型紙（剥離ライナー）（例えば、リコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、ポリプロピレン製の剥離ライナー）に均一な厚さで塗布し、溶媒等を乾燥除去して粘着剤層を形成する。

次に、得られた粘着剤層に、支持体（例えば、ＰＥＴフィルム、ポリエステルフィルム）を積層した後、適宜所望の大きさに裁断して貼付剤を得る。なお、得られた貼付剤は、必要により、保存用包装体（例えば、アルミラミネート袋）に封入する。

以上、本発明の貼付剤の好適な実施形態について説明したが、上記実施形態に限定されるものではない。

以下、参考例、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

（参考例１）
先ず、ＳＩＳブロック共重合体１７．１質量％、ＰＩＢ７．３質量％、石油系樹脂（粘着付与樹脂）４３．９質量％、流動パラフィン１９．５質量％、ブトルファノール酒石酸塩５．０質量％（酒石酸付加塩質量に換算）、無水酢酸ナトリウム２．２質量％、及び経皮吸収促進剤としてオレイルアルコール５．０質量％を秤り取り、適量の溶媒（無水エタノール及びトルエン）を加え混合して粘着剤層原料混合溶液を得た。次いで、得られた粘着剤層原料混合溶液を離型紙（ポリエチレンテレフタレート製離型シート）上に塗布し、溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成した（厚み１００ｇ／ｍ^２）後、これに支持体（ＰＥＴフィルム）を積層し、所定の大きさに裁断して参考例１に係る参考用貼付剤を得た。

次に、参考例１で得られた参考用貼付剤について、以下のようにして、インビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）ヘアレスマウス皮膚透過試験及び結晶析出評価試験を行い、参考用貼付剤の性能を評価した。

＜インビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）ヘアレスマウス皮膚透過試験＞
先ず、ヘアレスマウス胴体部の皮膚を剥離し、脂肪を除去した。次に、表皮側に参考用貼付剤を貼付した後、真皮側がレセプター液に接するようにフロースルータイプのフランツ型透過試験セルにセットした。次いで、レセプター溶液（ＰＢＳ）をセルに満たし、その溶液が３２℃に保温されるように暖めた循環水を外周部に循環させ、およそ２．５ｍＬ／ｈｒの流速でレセプター溶液を送液し、４時間毎に２４時間まで溶液を採取した。得られた溶液中のブトルファノール（塩）の濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定し、１時間あたりのブトルファノール（塩）の皮膚透過量（速度）を算出し、皮膚透過速度の最大値をＪｍａｘとした。また、２４時間までの薬物の累積透過量を算出した。

＜結晶析出評価試験＞
調製した参考用貼付剤をアルミラミネート包材に包装し、室温保存した。８週間後、参考用貼付剤の粘着剤層の表面を肉眼で観察して結晶析出の有無を確認した。

得られた参考用貼付剤について、経皮吸収促進剤以外の粘着剤層の組成を表１に、皮膚透過試験及び結晶析出評価試験を行った結果を粘着剤層中の経皮吸収促進剤（５．０質量％添加）とともに表２に示す。

（参考例２〜２３）
経皮吸収促進剤としてオレイルアルコールに代えて表２に示す経皮吸収促進剤をそれぞれ用いたこと以外は参考例１と同様にして参考用貼付剤を得た（参考例２〜２３）。得られた参考例２〜２３の参考用貼付剤について皮膚透過試験を行った結果を表２に示す。

（参考例２４）
経皮吸収促進剤を用いなかったこと以外は参考例１と同様にして参考用貼付剤を得た（参考例２４）。得られた参考用貼付剤について皮膚透過試験を行った結果を表２に示す。

表１及び２に示した結果から明らかなように、参考例１〜３の高級脂肪族アルコールを用いた参考用貼付剤は皮膚透過性が優れることが確認された。特に、経皮吸収促進剤としてオレイルアルコールを用いた参考例２の参考用貼付剤が薬物の皮膚透過性を高める効果により優れることが確認された。

しかし、経皮吸収促進剤として高級脂肪族アルコールを含有する参考例１〜３の参考用貼付剤においては、経時とともにブトルファノール由来の結晶が貼付剤の全面に析出し、薬物の皮膚透過速度が約半分に低下することが確認された。しかも、結晶析出は、高級脂肪族アルコールに顕著に認められた。

（実施例１）
先ず、ＳＩＳブロック共重合体１３．２質量％、ＰＩＢ５．７質量％、粘着付与樹脂３４．１質量％、流動パラフィン１５．１質量％及び結晶析出抑制剤９．０質量％、ブトルファノール酒石酸塩９．０質量％、無水酢酸ナトリウム３．９質量％、及び経皮吸収促進剤としてオレイルアルコール１０．０質量％を秤り取り、適量の溶媒（無水エタノール及びトルエン）を加え混合して粘着剤層原料混合溶液を得た。次いで、得られた粘着剤層原料混合溶液を離型紙（ポリエチレンテレフタレート製離型シート）上に塗布し、溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成した（厚み１００ｇ／ｍ^２）後、これに支持体（ＰＥＴフィルム）を積層し、所定の大きさに裁断して実施例１に係る貼付剤を得た。

次に、実施例１で得られた貼付剤について、インビトロヘアレスマウス皮膚透過試験を参考例１と同様にして行った。なお、薬物の利用率（％）を、以下の式：
利用率（％）＝｛（貼付剤１ｃｍ^２あたりの２４時間分の薬物の累積皮膚透過量）／（貼付剤１ｃｍ^２あたりの薬物の含有量）｝×１００
により算出した。皮膚透過速度最大値及び／又は累積皮膚透過量の値が大きい製剤は、薬物の皮膚透過性に優れたものと認められる。

また、結晶析出評価試験を以下のようにして行い、貼付剤の性能を評価した。

＜結晶析出評価試験＞
調製した貼付剤をアルミラミネート包材に包装し、温度６０℃、湿度７５％のチャンバー内に保存した。２週間後、貼付剤の粘着剤層の表面を肉眼で観察し、結晶析出の有無を確認した
得られた貼付剤について、粘着剤の組成を表３及び４に、皮膚透過試験を行った結果を表５及び図１に、結晶析出評価試験を行った結果を表６に示す。

（比較例１−１〜１−１０）
先ず、粘着剤として表３及び４に示す組成の粘着剤をそれぞれ用いたこと以外は実施例１と同様にして比較用貼付剤を得た。次に、比較例１−１〜１−１０で得られた比較用貼付剤について、実施例１と同様にしてインビトロヘアレスマウス皮膚透過試験及び結晶析出評価試験を行い、貼付剤の性能を評価した。なお、比較例１−１〜１−３の比較用貼付剤の皮膚透過試験結果を表５及び図１に示す。また、比較例１−１〜１−１０の比較用貼付剤の結晶析出評価試験結果を表６に示す。

表３〜６及び図１に示した結果から明らかなように、実施例１の貼付剤はブトルファノールの結晶析出が十分に抑制されており、かつ、ブトルファノールの皮膚透過性が優れることが確認された。このように、実施例１において結晶析出抑制剤として用いた非架橋型でありかつ構成モノマーとして酢酸ビニルを含有しないポリビニルピロリドンは、薬物の皮膚透過性に影響が少なく（低下させない）、薬物結晶の析出を抑制する効果にも優れることが確認された。

（実施例２−１〜２−５）
先ず、粘着剤として表７に示す組成の粘着剤を用いた以外は、実施例１と同様にして実施例２−１〜２−５に係る貼付剤を得た。

次に、実施例２−１〜２−５で得られた貼付剤について、以下のようにして、インビトロヘアレスマウス皮膚透過試験及び結晶析出評価試験を行い、貼付剤の性能を評価した。

＜インビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）ヘアレスマウス皮膚透過試験＞
先ず、ヘアレスマウス胴体部皮膚を剥離し、脂肪を除去した。次に、表皮側に貼付剤を貼付した後、真皮側がレセプター液に接するようにフロースルータイプのフランツ型透過試験セルにセットした。次いで、レセプター溶液（ＰＢＳ）をセルに満たし、その溶液が３２℃に保温されるように暖めた循環水を外周部に循環させ、およそ５ｍＬ／ｈｒ又はおよそ２．５ｍＬ／ｈｒの流速でレセプター溶液を送液し、２時間毎に２０時間まで又は４時間毎に２４時間まで溶液を採取した。得られた溶液中のブトルファノール（塩）の濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定し、１時間あたりのブトルファノール（塩）の皮膚透過量（速度）を算出し、皮膚透過速度の最大値をＪｍａｘとした。また、２０時間までの薬物の累積透過量を算出した。更に、薬物の利用率（％）を、以下の式：
利用率（％）＝｛（貼付剤１ｃｍ^２あたりの２４時間分の薬物の累積皮膚透過量）／（貼付剤１ｃｍ^２あたりの薬物の含有量）｝×１００
により算出した。皮膚透過速度最大値及び／又は累積皮膚透過量の値が大きい製剤は、薬物の皮膚透過性に優れたものと認められる。

＜結晶析出評価試験＞
調製した貼付剤をアルミラミネート包材に包装し、温度４０℃、湿度７５％のチャンバー内に保存した。１ヶ月後、貼付剤の粘着剤層の表面を肉眼で確認し、結晶析出の有無を確認した。

得られた貼付剤について、粘着剤の組成を表７に、皮膚透過試験を行った結果を表８及び図２に、結晶析出評価試験を行った結果を表９に示す。

表７〜９及び図２に示した結果から明らかなように、実施例２−１〜２−５の貼付剤はブトルファノールの結晶析出が十分に抑制されており、かつ、ブトルファノールの皮膚透過性が優れることが確認された。また、実施例２−１〜２−５において結晶析出抑制剤として用いたポリビニルピロリドンは、含有量が少ないとブトルファノール（又はその塩）の結晶が析出し易く、含有量が多いと貼付剤中にＰＶＰの溶け残りが生じる傾向となることが確認された。なお、実施例２−２の結晶析出量は貼付剤の粘着剤層形成面の約１０％程度、実施例２−５の結晶析出量は貼付剤の粘着剤層形成面の約３０％程度であった。また、本実施例においては、ブトルファノール酒石酸塩の含有量が９質量％のとき、ポリビニルピロリドンの至適含有量は９質量％であることが確認された。本実施より、ポリビニルピロリドンの含有量は、粘着剤層の全質量基準で３質量％よりも高く、１５％質量以下の濃度が好ましいことが確認された。

（実施例３−１〜３−３）
先ず、粘着剤として表１０に示す組成の粘着剤を用いた以外は、実施例１と同様にして実施例３−１〜３−３に係る貼付剤を得た。

次に、実施例３−１〜３−３で得られた貼付剤について、実施例２と同様にしてインビトロヘアレスマウス皮膚透過試験及び結晶析出評価試験を行い、貼付剤の性能を評価した。

得られた貼付剤について、粘着剤の組成を表１０に、皮膚透過試験を行った結果を表１１及び図３に、結晶析出評価試験を行った結果を表１２に示す。

表１０〜１２及び図３に示した結果から明らかなように、実施例３−１〜３−３の貼付剤はブトルファノールの結晶析出が十分に抑制されており、かつ、ブトルファノールの皮膚透過性が優れることが確認された。また、実施例３−１〜３−３の結果より、ブトルファノール酒石酸塩の含有量が７質量％で十分な透過性が認められ、９質量％のときに最も薬物の皮膚透過性の点で優れることが確認された。

（実施例４−１〜４−３）
先ず、粘着剤として表１３に示す組成の粘着剤を用いた以外は、実施例１と同様にして実施例４−１〜４−３に係る貼付剤を得た。

次に、実施例４−１〜４−３で得られた貼付剤について、実施例２と同様にして結晶析出評価試験を行い貼付剤の性能を評価した。

得られた貼付剤について、粘着剤の組成を表１３に、結晶析出評価試験を行った結果を表１４に示す。

表１３〜１４に示した結果から明らかなように、実施例４−１〜４−３の貼付剤の粘着基材としてアクリル系粘着基材を用いた場合でも、ブトルファノールの結晶析出が十分に抑制されることが確認された。

以上説明したように、本発明によれば、ブトルファノールの結晶析出が十分に抑制されており、かつ、ブトルファノールの皮膚透過性に優れた貼付剤を提供することが可能となる。

Claims

支持体と、該支持体の少なくとも片面上に配置された粘着剤層と、を備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、ブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種と、高級脂肪族アルコールと、非架橋型でありかつ構成モノマーとして酢酸ビニルを含有しないポリビニルピロリドンと、を含んでいる貼付剤。
前記高級脂肪族アルコールが、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール及びオレイルアルコールからなる群から選択される少なくとも一種である請求項１に記載の貼付剤。
前記ブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種と前記ポリビニルピロリドンとの含有比率が、質量比（［遊離体として換算した前記ブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種］：［ポリビニルピロリドン］）で１：０．８〜２．５の範囲にある請求項１又は２に記載の貼付剤。
前記粘着剤層中にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を更に含有する請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
前記ブトルファノール及び薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも一種の含有量（酒石酸付加塩質量に換算）が、前記粘着剤層の全質量基準で４〜２０質量％となる量である請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。