KR102279552B1 - 부토르파놀 함유 첩부제 - Google Patents

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Abstract

지지체층 및 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이, 부토르파놀 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물과, 실리콘계 점착 기제를 함유하고 있고, 또한 상기 점착제층의 단위 면적당의 질량이 30 ∼ 90 g/㎡ 인, 첩부제.

Description

부토르파놀 함유 첩부제
본 발명은 부토르파놀 함유 첩부제에 관한 것이며, 보다 상세하게는, 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 첩부제에 관한 것이다.
부토르파놀은, 모르피난 골격 분자 구조를 갖는 17-(시클로부틸메틸)모르피난-3,14-디올 (17-(Cyclobutylmethyl)morphinan-3,14-diol) 의 일반명이다. 부토르파놀은 오피오이드계 진통약으로 분류되는 약물이며, 일반적으로, 그 타르타르산 부가염인 타르타르산부토르파놀을 함유하는 주사제로서 이용되고 있다. 이와 같은 부토르파놀로는, 예를 들어 미국 특허 제3775414호 명세서 (특허문헌 1) 에 있어서, N-시클로부틸메틸-3,14-디하이드록시모르피난 (N-cyclobutylmethyl-3,14-dihydroxymorphinan) 으로서 개시되어 있다.
또, 예를 들어 M. Svozil 등, Drug Development and Industrial Pharmacy, 2007년, 33(5), p.559-67 (비특허문헌 1) 에는, 부토르파놀을 경피 흡수 제제의 약물로서 사용하는 것이 기재되어 있다. 또한, 국제 공개 제2016/060122호 (특허문헌 2) 에는, 지지체층과 점착제층을 구비하고, 상기 점착제층에 부토르파놀 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종과, 고급 지방족 알코올과, 비가교형이고 또한 구성 모노머로서 아세트산비닐을 함유하지 않는 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 첩부제가 기재되어 있다.
또, 일반적으로, 경피 흡수 제제에 있어서는, 투여 횟수를 저감시킬 수 있거나 용이하게 투여할 수 있는 등의 이점이 있고, 주사제 등으로는 곤란한 서방성을 실현하는 것이 가능해지지만, 투여하는 약물의 치료 목적에 따라서는, 약효의 발현을 보다 빠르게 하는 것이 요구된다. 예를 들어, 일본 공개특허공보 2006-45099호 (특허문헌 3) 에는, 초기 방출 속도를 빠르게 하는 것을 목적으로 한 경피 흡수 제제로서, 의약 유효 성분을 함유하는 수성 고체 (膏體) 를 지지체 상에 100 ∼ 360 g/㎡ 로 도고 (塗膏) 한 경피 흡수 첩부제 (파프제) 가 기재되어 있다. 그러나, 부토르파놀의 약효의 발현이 충분히 빠른 부토르파놀 함유 첩부제는 아직 개시되어 있지 않다. 또, 특허문헌 3 에 기재되어 있는 수성 기제를 함유하는 파프제에서는, 동 파프제를 피부에 적용할 때에 수성 성분이 휘산되거나 유입되거나 함으로써, 약물의 피부 투과성이나 이용률이 안정되지 않을 우려가 있다는 문제를 갖고 있었다.
미국 특허 제3775414호 명세서 국제 공개 제2016/060122호 일본 공개특허공보 2006-45099호
M. Svozil 등, Drug Development and Industrial Pharmacy, 2007년, 33, p.559-567
본 발명은 상기 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 약효의 발현을 충분히 빠르게, 즉, 래그 타임 및 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 이 충분히 짧고, 또한 약물의 피부 투과성이 우수하고, 약물의 이용률도 충분히 높은 부토르파놀 함유 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 지지체층 및 점착제층을 구비하는 첩부제에 있어서, 상기 점착제층에 부토르파놀 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물 (이하, 경우에 따라 「부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염」이라고 한다), 및 실리콘계 점착 기제를 함유시키고, 또한, 상기 점착제층의 단위 면적당의 질량을 특히 30 ∼ 90 g/㎡ 의 범위 내로 함으로써, 래그 타임 (지연 시간) 및 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 을 충분히 짧게, 즉, 부토르파놀의 약효의 발현을 현저히 빠르게 하는 것이 가능해지는 것을 알아냈다.
래그 타임은, 통상, 다음 식 : 래그 타임 = (피부의 두께)2/(6 × 피부 중에서의 약물 확산 계수) 로도 나타나므로, 약물 확산 계수에 영향을 미친다고 생각되는 배합 성분 및 그들의 함유 비율이 동일하면, 첩부제의 점착제층의 단위 면적당의 질량에 관계없이, 래그 타임은 변하지 않는 것이라고 추정되고 있었다. 그러나, 본 발명자들은, 점착제층의 단위 면적당의 질량이 특정한 범위 내인 상기 구성의 첩부제에 있어서는, 놀랍게도, 래그 타임이 짧아지는 것을 알아냈다.
또, 본 발명자들은, 상기 구성의 첩부제에 의하면, 점착제층의 단위 면적당의 질량이 적은 것에 수반하여 약물의 함유량 (절대량) 이 적어져도, 우수한 약물의 피부 투과성 (약물의 피부 투과 속도 및 피부 투과량) 을 발휘할 수 있는 것을 알아냈다. 또한, 상기 실리콘계 점착 기제와 동일하게 비수계 점착 기제인 고무계 점착 기제를 사용한 경우와 비교해도, 상기 구성의 첩부제에 있어서는 약물의 피부 투과 속도, 피부 투과량, 및 이용률이 모두 더욱 커지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 첩부제는, 지지체층 및 점착제층을 구비하는 첩부제로서,
상기 점착제층이, 부토르파놀 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물과, 실리콘계 점착 기제를 함유하고 있고, 또한
상기 점착제층의 단위 면적당의 질량이 30 ∼ 90 g/㎡ 인 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 점착제층이, 지방족 알코올 및 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 흡수 촉진제를 추가로 함유하는 것이 바람직하고, 상기 흡수 촉진제가, 이소스테아릴알코올, 올레일알코올, 옥틸도데칸올, 및 프로필렌글리콜모노라우레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 보다 바람직하다. 또한, 상기 점착제층에 있어서의 상기 흡수 촉진제의 함유량으로는, 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염과의 질량비 (부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 부토르파놀타르타르산 부가염 환산 질량 : 흡수 촉진제의 질량) 로, 2 : 1 ∼ 1 : 4 인 것이 바람직하고, 또, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 1.5 ∼ 25 질량％ 인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 점착제층에 있어서의 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량이, 부토르파놀타르타르산 부가염 환산으로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 3 ∼ 9 질량％ 인 것이 바람직하다.
또, 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 점착제층에 있어서의 상기 실리콘계 점착 기제의 함유량이, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 50 ∼ 97 질량％ 인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 첩부제에 있어서는, 흡착제를 추가로 함유하는 것이 바람직하고, 상기 점착제층에 있어서의 상기 흡착제의 함유량으로는, 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염과의 질량비 (부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 부토르파놀타르타르산 부가염 환산 질량 : 흡착제의 질량) 로, 3 : 1 ∼ 1 : 4 인 것이 바람직하고, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 1 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 래그 타임 및 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 이 충분히 짧고, 또한 약물의 피부 투과성이 우수하고, 이용률도 충분히 높은 부토르파놀 함유 첩부제를 제공하는 것이 가능해진다.
이하, 본 발명을 그 바람직한 실시형태에 기초하여 상세하게 설명한다.
본 발명의 첩부제는, 지지체층 및 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이, 부토르파놀 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물과, 실리콘계 점착 기제를 함유하고 있고, 또한 상기 점착제층의 단위 면적당의 질량이 30 ∼ 90 g/㎡ 인, 첩부제이다.
본 발명의 첩부제는, 지지체층 및 점착제층을 구비한다. 상기 지지체층으로는, 후술하는 점착제층을 지지할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않고, 첩부제의 지지체층으로서 공지된 것을 적절히 채용할 수 있다. 본 발명에 관련된 지지체층의 재질로는, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀 ; 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 아세트산비닐-염화 비닐 공중합체, 폴리 염화 비닐 등 ; 나일론 등의 폴리아미드 ; 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET), 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트 등의 폴리에스테르 ; 셀룰로오스 유도체 ; 폴리우레탄 등의 합성 수지나, 알루미늄 등의 금속을 들 수 있다. 이들 중에서도, 약물 비흡착성이나 약물 비투과성의 관점에서는, 폴리에스테르, 폴리에틸렌테레프탈레이트가 바람직하다. 상기 지지체층의 형태로는, 예를 들어 필름 ; 시트, 시트상 다공질체, 시트상 발포체 등의 시트류 ; 직포, 편포, 부직포 등의 포백 ; 박 ; 및 이들의 적층체를 들 수 있다. 또, 상기 지지체층의 두께로는, 특별히 제한되지 않지만, 첩부제를 첩부할 때의 작업 용이성 및 제조 용이성의 관점에서는, 5 ∼ 1000 ㎛ 의 범위 내인 것이 바람직하다.
본 발명의 첩부제는, 상기 점착제층의 상기 지지체층과는 반대의 면 상에 이형 라이너를 추가로 구비하는 것이어도 된다. 이러한 이형 라이너로는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀 ; 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 아세트산비닐-염화 비닐 공중합체, 폴리 염화 비닐 등 ; 나일론 등의 폴리아미드 ; 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르 ; 셀룰로오스 유도체 ; 폴리우레탄 등의 합성 수지나, 알루미늄, 종이 등의 재질로 이루어지는 필름이나 시트 및 이들의 적층체를 들 수 있다. 이들 이형 라이너로는, 상기 점착제층으로부터 용이하게 박리할 수 있도록 그 점착제층과 접촉하는 측의 면에 함불소 화합물 코트 등의 이형 처리가 실시된 것이 바람직하다.
본 발명에 관련된 점착제층은, 약물로서 부토르파놀 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유한다. 본 발명에 있어서, 부토르파놀 (Butorphanol) 이란, 분자식 C21H29NO2 로 나타내는 17-(시클로부틸메틸)모르피난-3,14-디올 (17-(Cyclobutylmethyl)morphinan-3,14-diol) 을 가리킨다.
본 발명에 있어서 상기 점착제층 중에 함유되는 부토르파놀의 형태로는, 프리체 (유리체) 여도 그 약학적으로 허용되는 염이어도 되고, 제조 중 및/또는 제조된 제제 중에 있어서 부토르파놀의 약학적으로 허용되는 염이 탈염되어 프리체가 된 것이어도 되고, 이들 중의 1 종이어도 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 부토르파놀의 약학적으로 허용되는 염으로는, 약물의 안정성이 보다 향상되는 경향이 있다는 관점에서, 산 부가염인 것이 바람직하고, 상기 산 부가염의 산으로는, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 아인산, 브롬화 수소산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 미리스트산, 라우릴황산, 리놀렌산, 푸마르산을 들 수 있다. 이들 중에서도, 부토르파놀의 약학적으로 허용되는 염으로는, 하기 구조식 (1) 로 나타내는 타르타르산 부가염 (타르타르산부토르파놀) 인 것이 바람직하다.
[화학식 1]
Figure 112019073910969-pct00001
본 발명에 있어서, 상기 점착제층 중에 함유되는 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량 (부토르파놀의 함유량 또는 부토르파놀의 약학적으로 허용되는 염의 함유량, 혹은 양자가 모두 함유되어 있는 경우에는 그 합계 함유량, 이하 동일) 으로는, 부토르파놀타르타르산 부가염 환산으로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 3 ∼ 9 질량％ 인 것이 바람직하고, 3 ∼ 6 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 3 ∼ 5 질량％ 인 것이 더욱 바람직하다. 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량이 상기 하한 미만이면, 부토르파놀의 피부 투과 속도나 피부 투과량이 적어지는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 부토르파놀의 결정이 석출되거나, 점착제층의 점착력이 저하되거나, 함유량의 균일성 등의 첩부제로서의 성능이 저해되거나 하는 경향이 있다.
즉, 약물로서의 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량이 3 ∼ 9 질량％ (보다 바람직하게는 3 ∼ 6 질량％, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 5 질량％) 의 범위 내에 있으면, 래그 타임 및 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 을 충분히 짧게, 또한 약물의 피부 투과 속도 및 피부 투과량을 보다 크게 할 수 있고, 또한 적당량의 약물 결정을 점착 기제에 용해시킬 수 있는 경향이 있다.
본 발명에 관련된 점착제층은, 점착 기제로서 실리콘계 점착 기제를 함유하는 것이 필요하다. 상기 점착제층이 상기 실리콘계 점착 기제를 함유함으로써, 래그 타임 및 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 을 충분히 짧게 하는 것이 가능해지고, 또한 약물의 이용률을 충분히 높게 하면서, 점착제층 중에 있어서의 약물의 농도 및 절대량이 적어져도 약물의 피부 투과 속도나 피부 투과량을 충분히 크게 하는 것이 가능해진다. 또, 상기 점착 기제로서 실리콘계 점착 기제를 함유함으로써, 점착제층의 피부에 대한 부착성을 보다 향상시키는 것이 가능해진다.
본 발명에 있어서, 실리콘계 점착 기제란, 하기 구조식 (2) 로 나타내는 실록산 단위를 포함하고, 실록산 결합 (-Si-O-) 을 주사슬로 하는 폴리머 (폴리실록산) 를 가리킨다.
[화학식 2]
Figure 112019073910969-pct00002
식 (2) 로 나타내는 실록산 단위에 있어서, n 은 2 이상의 수를 나타낸다. 또, R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, 각 Si 원자에 결합한 기를 나타낸다. R1 및 R2 로는, 특별히 한정되지 않지만, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 또는 알콕시기인 것이 바람직하다. 또, 상기 폴리머로는, 직사슬형, 분기 사슬형, 고리형의 어느 것이어도, 이들이 복합된 것이어도 된다. 상기 폴리머의 말단으로도, 특별히 한정되지 않지만, 각각 독립적으로, 수소 원자, 수산기, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 알콕시기, 트리메틸실릴기, 또는 트리메틸실릴옥시기인 것이 바람직하다.
본 발명에 관련된 실리콘계 점착 기제로는, ASTM 규격 (ASTM D 1418) 에 있어서, MQ (폴리디메틸실록산, 식 (2) 중의 R1 및 R2 가 메틸기), VMQ (폴리메틸비닐실록산), PMQ (폴리메틸페닐실록산), PVMQ (폴리페닐비닐메틸실록산) 로 나타내는 실리콘 고무나, 이들 중의 적어도 1 종과 폴리디트리메틸실릴실록산 등의 실리콘 고무 이외의 실리콘 수지의 혼합물 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, 상기 실리콘 고무 이외의 실리콘 수지가 혼합되는 경우, 실리콘계 점착 기제의 전체 질량에 대해 0.5 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하다.
또, 이들 실리콘계 점착 기제로는, 시판되고 있는 것을 사용해도 되고, 예를 들어, 다우·코닝사에서 다음의 형번 : BIO-PSA7-410X, BIO-PSA7-420X, BIO-PSA7-430X, BIO-PSA7-440X, BIO-PSA7-450X, BIO-PSA7-460X (상기 각 X 는, 각각 독립적으로 1 또는 2 이다), BIO-PSA AC7-4201, BIO-PSA AC7-4301, BIO-PSA AC7-4302, MD7-4502, MD7-4602, 7-9700, MG7-9800, MG7-9850, 핫멜트 실리콘 점착제인 BIO-PSA 7-4560 등으로 제공되는 실리콘 점착제를 사용해도 되고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
또한, 본 발명에 관련된 실리콘계 점착 기제로는, 응집성을 높이는 것을 목적으로 하여, 예를 들어 메틸기를 갖는 경우에는 과산화물을 배합함으로써 당해 메틸기의 수소 원자를 탈수소시켜 동 메틸기 사이를 가교시킨 것 ; 비닐기를 갖는 경우에는 SiH 기 함유 실록산 화합물로 이루어지는 가교제를 결합시켜 동 비닐기 사이를 가교시킨 것 ; 수산기를 갖는 경우 (즉 실란올기를 갖는 경우) 에는 탈수 축합에 의해 동 실란올기 사이를 가교시킨 것 등이어도 된다.
본 발명에 있어서, 상기 점착제층 중에 함유되는 상기 실리콘계 점착 기제의 함유량으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 50 ∼ 97 질량％ 인 것이 바람직하고, 60 ∼ 90 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 65 ∼ 85 질량％ 인 것이 더욱 바람직하다. 상기 실리콘계 점착 기제의 함유량이 상기 하한 미만이면, 부토르파놀의 이용률이 저하되거나, 점착제층의 점착력이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 점착제층 중에 있어서의 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염이나 하기의 흡수 촉진제 등의 함유량이 상대적으로 적어지므로, 부토르파놀의 피부 투과량이 적어지는 경향이 있다.
본 발명에 관련된 점착제층으로는, 흡수 촉진제 (경피 흡수 촉진제) 를 추가로 함유하는 것이 바람직하다. 상기 흡수 촉진제로는, 지방족 알코올, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 지방족 알코올에테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 들 수 있고, 이들 중에서도, 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 최대 피부 투과 속도 (Jmax) 가 특히 커지는 경향이 있는 관점에서, 지방족 알코올 및 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 바람직하다.
(지방족 알코올)
본 발명에 관련된 지방족 알코올로는, 탄소수가 6 ∼ 20 인 1 가의 지방족 알코올인 것이 바람직하다. 지방족 알코올의 탄소수가 상기 하한 미만인 경우에는 피부 자극성이 강해지는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 제제 중에 납 (蠟) 상의 괴상물을 발생시킬 우려가 있다. 탄소수가 6 ∼ 20 인 지방족 알코올로는, 예를 들어 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 이소스테아릴알코올, 올레일알코올, 리놀레닐알코올, 옥틸도데칸올, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이들 중에서도, 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 피부 투과성이 보다 양호해지는 경향이 있다는 관점에서, 이소스테아릴알코올, 올레일알코올, 및 옥틸도데칸올로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종이 특히 바람직하다.
(지방산 에스테르)
본 발명에 관련된 지방산 에스테르로는, 탄소수가 6 ∼ 20 인 지방산의 알킬에스테르 (지방산 알킬에스테르), 탄소수가 6 ∼ 20 인 지방산과 글리세린 또는 폴리글리세린의 에스테르 (글리세린 지방산 에스테르), 탄소수가 6 ∼ 20 인 지방산과 폴리옥시알킬렌의 에스테르 (폴리옥시알킬렌 지방산 에스테르), 및 탄소수가 6 ∼ 20 인 지방산과 당류의 에스테르 (당류의 지방산 에스테르) 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 지방산 알킬에스테르는, 탄소수가 6 ∼ 20 인 지방산과 알킬알코올 (바람직하게는 저급 알킬알코올) 의 에스테르 화합물이다. 이와 같은 지방산 알킬에스테르로는, 예를 들어 미리스트산이소프로필, 올레산올레일, 팔미트산이소프로필, 시트르산트리에틸, 리놀레산에틸, 라우르산헥실, 미리스트산세틸, 미리스트산옥틸도데실, 올레산데실, 올레산옥틸도데실, 네오데칸산옥틸도데실, 에틸헥산산세틸, 팔미트산세틸, 스테아르산스테아릴, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이들 중에서도, 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 피부 투과성이 보다 양호해지는 경향이 있다는 관점에서, 미리스트산이소프로필 및 팔미트산이소프로필로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 글리세린 지방산 에스테르로는, 예를 들어 글리세린모노라우레이트 (모노라우린), 폴리글리세린모노라우레이트, 글리세린모노스테아레이트 (모노스테아린), 폴리글리세린모노스테아레이트, 글리세린모노올레에이트 (모노올레인), 폴리글리세린모노올레에이트, 트리미리스트산글리세린, 트리(카프릴·카프르산)글리세린, 트리이소스테아르산글리세린, 트리옥탄산글리세린을 들 수 있다. 상기 폴리글리세린의 중합도로는, 50 이하인 것이 바람직하다. 이들 중에서도, 상기 글리세린 지방산 에스테르로는, 글리세린모노라우레이트, 폴리글리세린모노라우레이트, 글리세린모노스테아레이트, 폴리글리세린모노스테아레이트, 글리세린모노올레에이트, 및 폴리글리세린모노올레에이트로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종이 바람직하다.
또, 상기 글리세린 지방산 에스테르로는, 글리세린의 OH 기에 폴리옥시에틸렌 (POE) 기가 추가로 부가된 것이어도 된다. 상기 폴리옥시에틸렌기에 있어서의 옥시에틸렌의 중합도로는, 50 이하인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 폴리옥시알킬렌 지방산 에스테르는, 탄소수가 6 ∼ 20 인 지방산의 카르복실기 부분에, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합 화합물 등의 폴리옥시알킬렌이 에스테르 결합한 화합물이다. 이와 같은 폴리옥시알킬렌 지방산 에스테르로는, 모노라우르산에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌모노라우레이트 (이하, 경우에 따라, 폴리옥시에틸렌을 「POE」라고, 옥시에틸렌을 「OE」라고 기재한다), 프로필렌글리콜모노라우레이트 (PGML), 폴리옥시프로필렌모노라우레이트 (이하, 경우에 따라, 폴리옥시프로필렌을 「POP」라고, 옥시프로필렌을 「OP」라고 기재한다), 모노팔미트산에틸렌글리콜, POE 모노팔미테이트, 프로필렌글리콜모노팔미테이트, POP 모노팔미테이트, 모노스테아르산에틸렌글리콜, POE 모노스테아레이트, 프로필렌글리콜모노스테아레이트, POP 모노스테아레이트, 모노올레산에틸렌글리콜, POE 모노올레에이트, 프로필렌글리콜모노올레에이트, POP 모노올레에이트, 디올레산프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜디스테아레이트를 들 수 있다. POE, POP, OE 와 OP 의 공중합체에 있어서, 각 중합도로는, 각각 독립적으로, 50 이하인 것이 바람직하다. 이들 중에서도, 상기 폴리옥시알킬렌 지방산 에스테르로는, 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 최대 피부 투과 속도 (Jmax) 가 특히 커지는 경향이 있는 관점에서, 프로필렌글리콜모노라우레이트인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 당류의 지방산 에스테르는, 탄소수가 6 ∼ 20 인 지방산의 카르복실기 부분에 당류가 에스테르 결합한 화합물이다. 상기 당류로는, 4 단당 (에리트로오스, 트레오스), 5 단당 (자일로오스, 아라비노오스), 6 단당 (글루코오스, 갈락토오스), 당 알코올 (자일리톨, 소르비톨), 2 당류 (자당, 젖당, 맥아당) 등을 들 수 있다. 이와 같은 당류의 지방산 에스테르로는, 소르비탄모노라우레이트 (스판 20), 소르비탄모노팔미테이트 (스판 40), 소르비탄모노스테아레이트 (스판 60), 소르비탄트리스테아레이트 (스판 65), 소르비탄모노올레에이트 (스판 80), 소르비탄트리올레에이트, 소르비탄세스퀴올레에이트 (스판 83) 를 들 수 있다.
또, 상기 당류의 지방산 에스테르로는, 당 잔기 중의 OH 기에 폴리옥시에틸렌 (POE) 기가 추가로 부가된 것이어도 된다. 상기 폴리옥시에틸렌기에 있어서의 옥시에틸렌의 중합도로는, 50 이하인 것이 바람직하다. 이와 같은 화합물로는, 폴리소르베이트 20 (트윈 (Tween) 20), 폴리소르베이트 40 (트윈 40), 폴리소르베이트 60 (트윈 60), 폴리소르베이트 65 (트윈 65), 폴리소르베이트 80 (트윈 80) 등을 들 수 있다.
(지방산 아미드)
본 발명에 관련된 지방산 아미드로는, 탄소수가 6 ∼ 20 인 지방산의 아미드를 들 수 있고, 예를 들어 라우르산디에탄올아미드, 올레산디에탄올아미드, 스테아르산디에탄올아미드, 에틸렌비스-스테아르산아미드, 스테아르산모노아미드, 올레산모노아미드, 에틸렌비스-올레산아미드, 에루크산모노아미드, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
(지방족 알코올에테르)
본 발명에 있어서, 상기 지방족 알코올에테르는, 탄소수가 6 ∼ 20 인 지방족 알코올의 OH 기 부분에, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합 화합물, 글리세린, 폴리글리세린 등의 폴리옥시알킬렌이 에테르 결합한 화합물이다. 이와 같은 지방족 알코올에테르로는, 예를 들어 POE 올레일에테르, POE 라우릴에테르, POE 세틸에테르, POE 스테아릴에테르, POE 옥틸도데실에테르, POE 팔미틸에테르, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명에 관련된 점착제층에 함유되어도 되는 상기 흡수 촉진제로는, 그 밖에, POE 경화 피마자유류, 레시틴류, 인지질, 대두유 유도체, 트리아세틴 등을 들 수 있다.
또, 본 발명에 관련된 점착제층으로는, 상기 흡수 촉진제가 계면 활성제로서 기능하는 계면 활성 화합물인 것도 바람직하다. 이와 같은 계면 활성 화합물로는, 상기 중, 예를 들어 프로필렌글리콜모노라우레이트, 소르비탄모노올레에이트, 글리세린모노라우레이트, 글리세린모노올레에이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80 으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종이 바람직하다. 또, 상기 계면 활성 화합물로는, 비이온성인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 점착제층 중에 함유되는 상기 흡수 촉진제의 함유량으로는, 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염과 상기 흡수 촉진제의 질량비 (부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 타르타르산 부가염 환산 질량 : 흡수 촉진제의 질량) 가, 2 : 1 ∼ 1 : 4, 보다 바람직하게는 2 : 1 ∼ 1 : 3 이 되는 양인 것이 바람직하다. 상기 흡수 촉진제의 함유량이 상기 범위 내에 있으면, 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 농도 및 절대량이 비교적 적어도, 래그 타임 및 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 을 보다 짧게, 또한 약물의 피부 투과 속도 및 피부 투과량을 보다 크게 할 수 있고, 또한, 이용률을 보다 높게 할 수 있는 경향이 있다. 한편, 상기 흡수 촉진제의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 부토르파놀의 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 이나 래그 타임이 길어지는 경향이 있고, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 부토르파놀 유래의 결정이 시간 경과적으로 석출되거나, 점착제층의 질적 변화가 발생하여 점착력이 저하되거나 하는 경향이 있다.
또, 본 발명에 있어서, 상기 흡수 촉진제의 상기 점착제층의 전체 질량에 대한 함유량으로는, 1.5 ∼ 25 질량％ 인 것이 바람직하고, 2 ∼ 25 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 3 ∼ 20 질량％ 인 것이 더욱 바람직하다. 상기 흡수 촉진제의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 부토르파놀의 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 이나 래그 타임이 길어지는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 부토르파놀 유래의 결정이 시간 경과적으로 석출되거나, 점착제층의 점착력이 저하되거나 하는 경향이 있다.
본 발명에 관련된 점착제층으로는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에 있어서, 흡착제, 탈염제, 점착 부여제, 가소제, 안정화제, 약물을 위한 용해제, 충전제, 보존제 등의 첨가제를 추가로 함유하고 있어도 된다.
(흡착제)
상기 흡착제로는, 흡습성을 갖는 무기 및/또는 유기의 물질을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 탤크, 카올린, 벤토나이트 등의 광물 ; 흄드실리카 (아에로질 (등록상표) 등), 함수 실리카 등의 규소 화합물 ; 산화 아연, 건조 수산화 알루미늄 겔 등의 금속 화합물 ; 락트산, 아세트산 등의 약산 ; 덱스트린 등의 당 ; 폴리비닐피롤리돈, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 크로스포비돈, 카르복시비닐 폴리머 및 부틸메타크릴레이트메틸메타크릴레이트 코폴리머 등의 고분자 폴리머를 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 본 발명에 관련된 점착제층으로는, 부토르파놀 유래의 결정의 석출을 억제하는 것이 가능해지는 관점에서, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 을 추가로 함유하는 것이 바람직하다.
상기 흡착제 (바람직하게는 폴리비닐피롤리돈) 가 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 상기 점착제층의 단위 면적당 함유량으로 0.05 ∼ 2 mg/㎠ 인 것이 바람직하고, 또 상기 점착제층의 전체 질량에 대한 함유량으로, 1 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하다. 또한, 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염과 상기 흡착제 (바람직하게는 폴리비닐피롤리돈) 의 질량비 (부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 타르타르산 부가염 환산 질량 : 흡착제의 질량) 가, 3 : 1 ∼ 1 : 4 가 되는 양인 것이 바람직하다. 상기 폴리비닐피롤리돈의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 부토르파놀 유래의 결정이 석출되기 쉬워지는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 피부 투과성이 저하되거나, 점착제층의 점착력이 저하되는 경향이 있다.
(탈염제)
상기 탈염제는, 주로 염기성 약물의 전부 또는 일부를 프리체 (유리체) 로 변환하는 것을 목적으로 하여 배합된다. 이와 같은 탈염제로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 상기 약물로서 부토르파놀의 산 부가염을 배합하여 부토르파놀 프리체를 함유하는 제제를 얻는 경우에는, 염기성 물질인 것이 바람직하고, 금속 이온 함유 탈염제, 염기성 질소 원자 함유 탈염제인 것이 보다 바람직하다. 상기 금속 이온 함유 탈염제로는, 아세트산나트륨 (무수 아세트산나트륨을 포함한다), 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 상기 탈염제로는, 아세트산나트륨, 수산화 나트륨이 특히 바람직하다. 또한, 본 발명에 관련된 점착제층으로는, 상기 염기성 약물 및 상기 탈염제에서 유래되는 화합물 (예를 들어, 타르타르산부토르파놀과 아세트산나트륨을 조합한 경우에는, 타르타르산나트륨) 을 추가로 함유하고 있어도 된다. 이와 같은 탈염제, 그리고, 염기성 약물 및 탈염제에서 유래되는 화합물이 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 약물의 분해를 억제한다는 관점에서, 부토르파놀의 타르타르산 부가염 환산의 산 염기 당량 1 에 대해, 탈염제 환산의 산 염기 당량으로 0.5 ∼ 5 당량인 것이 바람직하고, 0.5 ∼ 4 당량인 것이 보다 바람직하다.
(점착 부여제)
상기 점착 부여제는, 주로 상기 점착 기제의 점착성을 높이는 것을 목적으로 하여 배합된다. 이와 같은 점착 부여제로는, 예를 들어 로진계 수지, 테르펜계 수지, 석유계 수지, 페놀계 수지 및 자일렌계 수지를 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이와 같은 점착 부여제가 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 점착제층의 점착력의 향상 및/또는 박리시의 국소 자극성의 완화라는 관점에서, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 0.5 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하고, 3 ∼ 15 질량％ 인 것이 보다 바람직하다.
(가소제)
상기 가소제는, 주로 상기 점착제층의 점착 물성, 상기 점착제층의 제조에 있어서의 유동 특성, 상기 약물의 경피 흡수 특성 등을 조정하는 것을 목적으로 하여 배합된다. 이와 같은 가소제로는, 예를 들어 실리콘 오일 ; 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일 및 방향족계 프로세스 오일 등의 석유계 오일 ; 스쿠알란, 스쿠알렌 ; 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유 및 낙화생유 등의 식물계 오일 ; 디부틸프탈레이트 및 디옥틸프탈레이트 등의 2 염기산 에스테르 ; 폴리부텐 및 액상 이소프렌 고무 등의 액상 고무 ; 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 상기 가소제로는, 실리콘 오일, 유동 파라핀, 액상 폴리부텐이 바람직하다.
(용해제)
상기 용해제는, 주로 상기 약물의 용해를 촉진하는 것을 목적으로 하여 배합된다. 이와 같은 용해제로는, 예를 들어 아세트산 등의 유기산, 지방족 알코올, 계면 활성제를 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 상기 용해제로는, 유기산, 지방족 알코올이 바람직하다.
(충전제)
상기 충전제는, 주로 상기 점착제층의 점착력을 조정하는 것을 목적으로 하여 배합된다. 이와 같은 충전제로는, 예를 들어 수산화 알루미늄, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 ; 규산알루미늄이나 규산마그네슘 등의 규산염 ; 규산, 황산바륨, 황산칼슘, 아연산칼슘, 산화 아연, 산화 티탄을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명에 관련된 점착제층으로는, 단위 면적 (첩부면의 면적) 당의 질량이 30 ∼ 90 g/㎡ 인 것이 필요하다. 상기 단위 면적당의 질량이 상기 하한 미만이면, 약물의 피부 투과 속도 및 피부 투과량이 현저하게 저하되고, 또, 점착제층의 점착력이 저하된다. 또, 제조시에 있어서 점착제층의 두께의 제어가 곤란해지거나, 첩부시에 상기 지지체층이 피부에 직접 닿아 물리 자극을 일으키는 경향이 있다. 한편, 상기 단위 면적당의 질량이 상기 상한을 초과하면, 래그 타임 및 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 이 길어지고, 또, 약물의 이용률이 저하된다. 상기 점착제층의 단위 면적당 질량으로는, 래그 타임 및 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 을 보다 짧게 할 수 있고, 또한, 약물의 피부 투과 속도 및 피부 투과량을 양호한 범위 내로 유지할 수 있고, 이용률도 보다 높게 하는 것이 가능해지는 경향이 있는 관점에서, 40 ∼ 90 g/㎡ 인 것이 보다 바람직하고, 40 ∼ 80 g/㎡ 인 것이 특히 바람직하다.
또, 본 발명에 관련된 점착제층의 첩부면의 면적으로는, 치료의 목적이나 적용 대상에 따라 적절히 조정할 수 있고, 통상, 0.5 ∼ 150 ㎠ 의 범위이다.
본 발명의 첩부제에 의하면, 래그 타임 및 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 을 충분히 짧게 하는 것이 가능해진다. 상기 래그 타임으로는, 점착제층 중에 함유되는 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 첩부면의 단위 면적당 질량이 부토르파놀타르타르산 부가염 환산으로 0.36 mg/㎠ 이하인 경우 (예를 들어, 점착제층 중에 함유되는 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량이 부토르파놀타르타르산 부가염 환산으로 4 질량％, 점착제층의 단위 면적당의 질량이 90 g/㎡ 이하인 경우) 에 있어서는, 5 시간 이하인 것이 바람직하다. 또, 상기 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 으로는, 점착제층 중에 함유되는 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 첩부면의 단위 면적당 질량이 부토르파놀타르타르산 부가염 환산으로 0.36 mg/㎠ 이하인 경우에 있어서는, 14 시간 미만인 것이 바람직하고, 10 시간 이하인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 래그 타임 및 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 은, 구체적으로는, 다음의 방법에 의해 구한다. 또한, 래그 타임은, 상기 서술한 바와 같이 피부의 두께 및 피부 중에서의 약물 확산 계수로부터도 구할 수 있지만, 본 발명에 있어서는, 다음의 방법에 의해 구한다. 먼저, 지방을 제거한 헤어리스 마우스 몸통부의 표피측에 첩부제를 첩부하고, 진피측이 리셉터액 (바람직하게는 PBS, 32 ℃) 에 접하도록 세트하고, 약 2.5 ㎖/hr 의 유속으로 리셉터 용액을 송액하면서, 소정의 시간마다 리셉터 용액의 채취를 실시하고, 채취한 리셉터 용액 중의 부토르파놀의 농도 (타르타르산 부가염 환산) 를 고속 액체 크로마토그래프법 등에 의해 측정하고, 각 시간마다의 첩부면 단위 면적당 부토르파놀 누적 피부 투과량 (타르타르산 부가염 환산, 단위 : ㎍/㎠) 및 1 시간당의 첩부면 단위 면적당 부토르파놀 피부 투과량, 즉 피부 투과 속도 (타르타르산 부가염 환산, 단위 : ㎍/㎠/hr) 를 각각 산출한다. 이어서, x 축을 첩부 개시부터의 시간 (시 [hr]), y 축을 누적 피부 투과량으로 하여 얻어진 누적 피부 투과량-시간 곡선에 있어서, y 의 증감이 정상 상태에 이른 지점 (피부 투과 속도가 정상 상태로 이행한 지점) 에 근사 직선을 긋고, 그 직선이 x 축과 교차하는 x 절편의 값을 래그 타임 (피부 투과 속도가 정상 상태에 이르기 위한 지연 시간, 단위 : hr) 으로서 구할 수 있다. 또, x 축을 첩부 개시부터의 시간 (시 [hr]), y 축을 피부 투과 속도로 하여 얻어진 속도-시간 곡선으로부터, y 가 최대값이 될 때의 x 의 값을 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax, 단위 : hr) 으로서 구할 수 있다.
본 발명의 부토르파놀 함유 첩부제는, 특별히 제한되지 않고, 공지된 첩부제의 제조 방법을 적절히 채용함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 먼저, 부토르파놀 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염, 상기 실리콘계 점착 기제, 및 필요에 따라 상기 흡수 촉진제, 용매나 상기 첨가제를 통상적인 방법에 따라 반죽하여 균일한 점착제층 조성물을 얻는다. 상기 용매로는 무수 에탄올, 톨루엔 등을 들 수 있다. 이어서, 이 점착제층 조성물을 상기 지지체층의 면 상 (통상은 일방의 면 상) 에 상기 단위 면적당 질량이 되도록 도포한 후, 필요에 따라 가온하고 상기 용매를 건조 제거하여 점착제층을 형성하고, 추가로 필요에 따라 원하는 형상으로 재단함으로써, 본 발명의 첩부제를 얻을 수 있다.
또, 본 발명의 부토르파놀 함유 첩부제의 제조 방법으로는, 상기 점착제층의 상기 지지체층과 반대의 면 상에 상기 이형 라이너를 첩합 (貼合) 하는 공정을 추가로 포함하고 있어도 되고, 상기 점착제층 조성물을 먼저 상기 이형 라이너의 일방의 면 상에 상기 단위 면적당 질량이 되도록 도포하여 점착제층을 형성한 후에, 상기 점착제층의 상기 이형 라이너와 반대의 면 상에 상기 지지체층을 첩합하고, 필요에 따라 소정의 형상으로 재단함으로써 본 발명의 첩부제를 얻어도 된다. 또한, 얻어진 첩부제는, 필요에 따라, 보존용 포장 용기 (예를 들어, 알루미늄 라미네이트 봉지) 에 봉입하여 포장체로 해도 된다.
실시예
이하, 실시예 및 비교예에 기초하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예로 한정되는 것은 아니다. 또한, 각 실시예 및 비교예에 있어서, 피부 투과 시험은 각각 이하에 나타내는 방법에 의해 실시하였다.
＜피부 투과 시험 (인비트로 (in vitro) 헤어리스 마우스 피부 투과 시험)＞
먼저, 헤어리스 마우스 몸통부의 피부를 박리하여 지방을 제거하고, 표피측에 2 또는 2.5 ㎠ 의 크기로 절단하여 이형 라이너를 제거한 첩부제를 첩부하였다. 이것을 진피측이 리셉터액에 접하도록 플로 스루 타입의 프란츠형 투과 시험 셀에 세트하고, 상기 셀에 리셉터 용액 (PBS) 을 채웠다. 이어서, 리셉터 용액이 32 ℃ 로 보온되도록, 따뜻하게 한 순환수를 외주부에 순환시키면서 약 2.5 ㎖/hr 의 유속으로 리셉터 용액을 송액하고, 4 시간마다 24 시간까지 리셉터 용액을 채취하였다. 채취한 리셉터 용액 중의 부토르파놀의 농도 (타르타르산 부가염 환산) 를 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 측정하고, 각 시간에 있어서의 첩부면 단위 면적당 부토르파놀 누적 피부 투과량 (타르타르산 부가염 환산, 단위 : ㎍/㎠) 및 1 시간당의 첩부면 단위 면적당 부토르파놀 피부 투과량 (타르타르산 부가염 환산, 단위 : ㎍/㎠/hr) 을 각각 산출하였다.
이어서, x 축을 첩부 개시부터의 시간 (hr), y 축을 누적 피부 투과량으로 하여 얻어진 누적 피부 투과량-시간 곡선으로부터 상기의 방법으로 래그 타임 (hr) 을 구하였다. 또, x 축을 첩부 개시부터의 시간 (hr), y 축을 피부 투과 속도로 하여 얻어진 속도-시간 곡선으로부터, y 의 최대값을 최대 피부 투과 속도 (Jmax), y 가 최대값이 될 때의 x 의 값을 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 으로 하였다. 또한, 첩부 개시부터 24 시간에 있어서의 누적 피부 투과량을 24 hr 누적 피부 투과량 (A, 단위 : ㎍/㎠) 으로 하고, 이것과, 첩부 개시 전의 첩부제의 점착제층에 있어서의 부토르파놀의 타르타르산 부가염 환산에서의 단위 면적당 함유량 (B) 으로부터, 다음 식 : A/B × 100 으로 얻어진 값을 24 hr 약물 이용률 (％) 로 하였다.
(실시예 1)
먼저, 타르타르산부토르파놀을 4.0 질량부, 탈염제로서의 아세트산나트륨을 1.4 질량부, 올레일알코올을 5.0 질량부, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 을 9.0 질량부, 점착 부여제 (테르펜계 수지) 를 10.0 질량부, 가소제 (실리콘 오일) 를 1.4 질량부, 및 실리콘계 점착 기제 1 (실리콘 점착제, 형번 : BIO-PSA7-4201, 다우·코닝사 제조) 을 69.2 질량부, 각각 칭량하여 취하고, 적당량의 용매 (무수 에탄올 및 톨루엔) 를 첨가하여 혼합하고, 점착제층 조성물을 얻었다.
점착제층 조성물의 조성 (용매를 제외한다) 을 하기의 표 1 에 나타낸다. 이어서, 얻어진 점착제층 조성물을 이형 라이너 (이형 처리가 실시된 폴리에틸렌테레프탈레이트제 필름) 상에 도포하고, 용매를 건조 제거하여, 점착제층의 단위 면적당 질량이 40 g/㎡ 가 되도록 형성하였다. 얻어진 점착제층의 상기 이형 라이너와 반대의 면 상에 지지체층 (폴리에틸렌테레프탈레이트제 필름) 을 적층하고, 지지체층/점착제층/이형 라이너의 순서로 적층된 첩부제를 얻었다.
Figure 112019073910969-pct00003
(실시예 2 ∼ 4, 비교예 1 ∼ 3)
점착제층의 단위 면적당 질량을, 각각 하기의 표 2 에 나타내는 질량이 되도록 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 각 첩부제를 얻었다.
(비교예 4)
먼저, 타르타르산부토르파놀을 9.0 질량부, 탈염제로서의 아세트산나트륨을 3.1 질량부, 올레일알코올을 7.0 질량부, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 을 9.0 질량부, 및 고무계 점착 기제 1 을 71.9 질량부, 각각 칭량하여 취하고, 적당량의 용매 (무수 에탄올 및 톨루엔) 를 첨가하여 혼합하고, 점착제층 조성물을 얻었다. 고무계 점착 기제 1 로는, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS) 50 질량부, 폴리이소부틸렌 (PIB) 50 질량부, 점착 부여제 (테르펜계 수지) 115.4 질량부, 및 유동 파라핀 61.5 질량부의 혼합물을 사용하였다.
이어서, 얻어진 점착제층 조성물을 이형 라이너 (이형 처리가 실시된 폴리에틸렌테레프탈레이트제 필름) 상에 도포하고, 용매를 건조 제거하여, 점착제층의 단위 면적당 질량이 81 g/㎡ 가 되도록 형성하였다. 얻어진 점착제층의 상기 이형 라이너와 반대의 면 상에 지지체층 (폴리에틸렌테레프탈레이트제 필름) 을 적층하고, 지지체층/점착제층/이형 라이너의 순서로 적층된 첩부제를 얻었다.
실시예 1 ∼ 4, 비교예 1 ∼ 4 에서 얻어진 첩부제에 대해, 각각, 피부 투과 시험을 실시하였다. 실시예 1 ∼ 4, 비교예 1 ∼ 3 에서 얻어진 결과를, 각 점착제층의 단위 면적당 질량과 함께 표 2 에 나타낸다. 또, 비교예 4 에 있어서의 24 hr 약물 이용률은 58 ％ 였다.
Figure 112019073910969-pct00004
(실시예 5 ∼ 7)
점착제층 조성물의 조성을 각각 하기의 표 3 에 나타내는 조성으로 하고, 점착제층의 단위 면적당 질량을 90 g/㎡ 가 되도록 한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여 각 첩부제를 얻었다. 즉, 폴리비닐피롤리돈을 사용하지 않고, 올레일알코올 대신에 이소스테아릴알코올 (실시예 5), 옥틸도데칸올 (실시예 6), 프로필렌글리콜모노라우레이트 (실시예 7) 를 각각 사용하고, 또, 실리콘계 점착 기제 1 대신에 실리콘계 점착제 2 (실리콘 점착제, 형번 : BIO-PSA7-4302, 다우·코닝사 제조) 를 사용하고, 점착 부여제를 11.1 질량부, 가소제를 1.6 질량부, 실리콘계 점착 기제 2 를 76.9 질량부로 한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여 각 첩부제를 얻었다.
실시예 5 ∼ 7 에서 얻어진 첩부제에 대해, 각각, 피부 투과 시험을 실시하였다. 얻어진 결과를, 각 점착제층 조성물의 조성 (용매를 제외한다) 및 점착제층의 단위 면적당 질량과 함께 표 3 에 나타낸다.
Figure 112019073910969-pct00005
(실시예 8)
점착제층 조성물의 조성 및 점착제층의 단위 면적당 질량을 하기의 표 4 에 나타내는 조성 및 질량이 되도록 한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 즉, 점착 부여제 및 가소제를 사용하지 않고, 실리콘계 점착 기제 1 대신에 실리콘계 점착제 3 (실리콘 점착제, 형번 : BIO-PSA AC7-4201, 다우·코닝사 제조) 을 80.6 질량부 사용하고, 점착제층의 단위 면적당 질량을 44 g/㎡ 로 한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.
(실시예 9)
타르타르산부토르파놀 및 아세트산나트륨 대신에 부토르파놀 (프리체) 을 2.7 질량부 사용하고, 점착제층의 단위 면적당 질량을 48 g/㎡ 로 한 것 이외에는, 실시예 8 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.
실시예 8 ∼ 9 에서 얻어진 첩부제에 대해, 각각, 피부 투과 시험을 실시하였다. 얻어진 결과를, 각 점착제층 조성물의 조성 (용매를 제외한다) 및 점착제층의 단위 면적당 질량과 함께 표 4 에 나타낸다.
Figure 112019073910969-pct00006
(실시예 10, 비교예 5)
점착제층의 조성 및 점착제층 조성물의 단위 면적당 질량을 각각 하기의 표 5 에 나타내는 조성 및 질량이 되도록 한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여 각 첩부제를 얻었다. 즉, 점착 부여제 및 가소제를 사용하지 않고, 타르타르산부토르파놀의 배합량을 9.0 질량부로 하고, 아세트산나트륨의 배합량을 3.1 질량부로 하고, 실리콘계 점착 기제 1 대신에 실리콘계 점착제 3 을 73.9 질량부 사용하고, 점착제층의 단위 면적당 질량을 97 g/㎡ 및 47 g/㎡ 로 한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여 각 첩부제를 얻었다.
(비교예 6)
실리콘계 점착제 3 대신에 아크릴계 점착 기제 (아크릴산 2-에틸헥실·메타크릴산 2-에틸헥실·메타크릴산도데실 공중합체) 를 사용하고, 점착제층의 단위 면적당 질량을 45 g/㎡ 로 한 것 이외에는, 실시예 10 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.
실시예 10 및 비교예 5 ∼ 6 에서 얻어진 첩부제에 대해, 각각, 피부 투과 시험을 실시하였다. 얻어진 결과를, 각 점착제층 조성물의 조성 (용매를 제외한다) 및 점착제층의 단위 면적당 질량과 함께 표 5 에 나타낸다.
Figure 112019073910969-pct00007
표 2 ∼ 5 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 점착제층의 단위 면적당의 질량이 90 g/㎡ 이하인 본 발명의 첩부제에 있어서는, 래그 타임 및 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 이 특히 짧아지고, 약물의 이용률도 특히 높아지는 것이 확인되었다. 또, 점착제층의 단위 면적당의 질량이 적을수록, 래그 타임 및 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 은 보다 짧고, 약물의 이용률도 보다 높아지는 경향이 있는 것이 확인되었다. 또한, 점착제층의 단위 면적당의 질량이 동일한 81 g/㎡ 인 실시예 4 와 비교예 4 의 약물 이용률을 비교하면, 비교예 4 에서는, 24 hr 약물 이용률은 58 ％ 로 충분한 이용률이긴 했지만, 실시예 4 의 본 발명의 첩부제에서는, 흡수 촉진제 (올레일알코올) 의 함유량이 비교예 4 보다 적음에도 불구하고, 약물의 이용률이 더욱 높은 것이 확인되었다.
또, 점착제층의 단위 면적당의 질량이 적고, 그에 따라 부토르파놀의 함유량 (전체량) 이 적어져도, 점착제층의 단위 면적당의 질량이 30 ∼ 90 g/㎡ 의 범위 내인 본 발명의 첩부제에 있어서는, 최대 피부 투과 속도 (Jmax) 가 충분히 크고, 24 hr 누적 피부 투과량도 충분히 많은 채 유지되는 것이 확인되었다. 한편, 점착제층의 단위 면적당의 질량이 30 g/㎡ 미만이 되면, 최대 피부 투과 속도 (Jmax) 및 24 hr 누적 피부 투과량이 급격하게 저하되는 것이 확인되었다.
산업상 이용가능성
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 래그 타임 및 최대 피부 투과 속도 도달 시간 (Tmax) 이 충분히 짧고, 또한 약물의 피부 투과량이 충분히 많고 이용률도 충분히 높은 부토르파놀 함유 첩부제를 제공하는 것이 가능해진다.

Claims (10)

  1. 지지체층 및 점착제층을 구비하는 첩부제로서,
    상기 점착제층이, 부토르파놀 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물과, 실리콘계 점착 기제를 함유하고 있고,
    상기 점착제층에 있어서의 상기 실리콘계 점착 기제의 함유량이 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 50 ∼ 97 질량％ 이고, 또한
    상기 점착제층의 단위 면적당의 질량이 40 ∼ 80 g/㎡ 인, 첩부제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 점착제층이, 지방족 알코올 및 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 흡수 촉진제를 추가로 함유하는, 첩부제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 흡수 촉진제가, 이소스테아릴알코올, 올레일알코올, 옥틸도데칸올, 및 프로필렌글리콜모노라우레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인, 첩부제.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 점착제층에 있어서의 상기 흡수 촉진제의 함유량이, 부토르파놀 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물과의 질량비 (부토르파놀 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물의 부토르파놀타르타르산 부가염 환산 질량 : 흡수 촉진제의 질량) 로, 2 : 1 ∼ 1 : 4 인, 첩부제.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 점착제층에 있어서의 상기 흡수 촉진제의 함유량이 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 1.5 ∼ 25 질량％ 인, 첩부제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 점착제층에 있어서의 부토르파놀 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물의 함유량이, 부토르파놀타르타르산 부가염 환산으로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 3 ∼ 9 질량％ 인, 첩부제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 점착제층이 흡착제를 추가로 함유하는, 첩부제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 점착제층에 있어서의 상기 흡착제의 함유량이, 부토르파놀 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물과의 질량비 (부토르파놀 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 약물의 부토르파놀타르타르산 부가염 환산 질량 : 흡착제의 질량) 로, 3 : 1 ∼ 1 : 4 인, 첩부제.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 점착제층에 있어서의 상기 흡착제의 함유량이 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 1 ∼ 20 질량％ 인, 첩부제.
  10. 삭제
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