TWI687219B - 貼附劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之貼附劑具備支持體、及配置於該支持體之至少單面上之黏著劑層，且上述黏著劑層包含選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種、高級脂肪族醇、及非交聯型且不含乙酸乙烯酯作為構成單體之聚乙烯吡咯啶酮。

Description

貼附劑
本發明係關於一種貼附劑，更具體而言，係關於一種含有選自由布托啡諾及其鹽所組成之群中之至少一種之貼附劑。
布托啡諾係被分類至類鴉片系鎮痛藥之具有嗎啡烷骨架分子結構之藥物，且正利用含有酒石酸布托啡諾之用於術後鎮痛之注射劑。作為此種布托啡諾，例如於美國專利第3775414號(專利文獻1)及美國專利第3819635號(專利文獻2)中以N-環丁基甲基-3,14-二羥基嗎啡烷(N-cyclobutylmethyl-3,14-dihydroxymorphinan)之形式進行了揭示。
又，於M.Svozil et al.,Drug.Dev.Ind.Pharm.,33(5),559-67(2007)(非專利文獻1)中，關於對布托啡諾之經皮滲透的體外研究進行了報告。於該非專利文獻1中揭示：布托啡諾係作為經皮吸收型製劑之藥物而有效之藥物，且作為經皮吸收促進劑而研究了transkarbam12、月桂氮酮(laurocapram，與AZONE(註冊商標)相同者)及肉豆蔻酸異丙酯(isopropylmyristate)，transkarbam尤其合適。
另一方面，於國際公開第2005/102393號(專利文獻3)中揭示有含有藥物、經皮吸收促進劑、聚乙烯吡咯啶酮之經皮吸收黏著劑組成物。於該專利文獻3中，作為藥物，只要為通常使用之藥物則並無特別限定，例示有催眠/鎮靜劑、解熱消炎鎮痛劑、類固醇系抗炎症劑、興奮/清醒劑、精神神經用劑、泌尿器官用劑等32種藥劑分類，及對該等藥劑分類分別例示有大量藥劑，且遍及多方面進行了列舉， 作為其中之解熱消炎鎮痛劑之一種，列舉有酒石酸布托菲諾。又，作為經皮吸收促進劑，例示有碳數2~7之羧酸、碳鏈數6~20之脂肪酸、脂肪酸酯或醚類、芳香族系有機酸、芳香族系醇、芳香族系有機酸酯或醚、乳酸酯類、乙酸酯類、單萜系化合物、倍半萜系化合物等多種，作為其中之一種，列舉有脂肪族醇。然而，於專利文獻3中，關於含有布托啡諾之製劑則實質上並未記載，關於布托啡諾與特定之經皮吸收促進劑之組合、進而布托啡諾之皮膚滲透性及結晶析出，亦未進行任何揭示及啟示。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：美國專利第3775414號
專利文獻2：美國專利第3819635號
專利文獻3：國際公開第2005/102393號
[非專利文獻]
非專利文獻1：M.Svozil et al.,Drug.Dev.Ind.Pharm.,33(5),559-67(2007)
本發明者等人對含有布托啡諾作為藥物之貼附劑進行了研究，發現了如下課題。即發現，藉由在黏著劑層中含有高級脂肪族醇，可促進作為藥物之布托啡諾之經皮吸收性，但此時藥物之結晶經時性地析出，由該析出導致藥物之皮膚滲透性降低。
本發明係鑒於上述課題而完成者，其目的在於提供一種充分抑制布托啡諾之結晶析出、且布托啡諾之皮膚滲透性優異之貼附劑。
因此，本發明者等人為了達成上述目的而反覆進行了努力研 究，結果發現，於具備支持體及設置於該支持體之至少單面上之黏著劑層之貼附劑中，使黏著劑層中含有布托啡諾作為藥物，進而組合含有非交聯型且不含乙酸乙烯酯作為構成單體之聚乙烯吡咯啶酮與高級脂肪族醇，藉此令人驚訝地充分抑制所獲得之貼附劑之布托啡諾之結晶析出，且發揮優異之皮膚滲透性，從而完成了本發明。
即，本發明之貼附劑具備支持體、及配置於該支持體之至少單面上之黏著劑層，且上述黏著劑層含有選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種、高級脂肪族醇、及非交聯型且不含乙酸乙烯酯作為構成單體之聚乙烯吡咯啶酮。
於本發明之貼附劑中，較佳為上述高級脂肪族醇為選自由異硬脂醇、辛基十二烷醇及油醇所組成之群中之至少一種。
又，於本發明之貼附劑中，較佳為上述選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種與上述聚乙烯吡咯啶酮之含有比率以質量比([以游離體之形式換算之上述選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種]：[聚乙烯吡咯啶酮])計在1：0.8~2.5之範圍內。
進而，於本發明之貼附劑中，較佳為於上述黏著劑層中進而含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
又，於本發明之貼附劑中，較佳為上述選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種之含量(換算成酒石酸加成鹽質量)為以上述黏著劑層之總質量基準計成為4~20質量%之量。
根據本發明，可提供一種充分抑制布托啡諾之結晶析出、且布托啡諾之皮膚滲透性優異之貼附劑。
圖1係表示實施例1及比較例1-1~1-3中所獲得之貼附劑之無毛小鼠皮膚滲透試驗之結果的曲線圖。
圖2係表示實施例2-1~2-5中所獲得之貼附劑之無毛小鼠皮膚滲透試驗之結果的曲線圖。
圖3係表示實施例3-1~3-3中所獲得之貼附劑之無毛小鼠皮膚滲透試驗之結果的曲線圖。
以下，依據本發明之較佳之實施形態詳細地對其進行說明。
[貼附劑]
首先，對本發明之貼附劑進行說明。即，本發明之貼附劑具備支持體、及配置於該支持體之至少單面上之黏著劑層，且上述黏著劑層含有選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種(以下存在將該等總稱為「藥物」或簡稱為「布托啡諾」之情形)、高級脂肪族醇、及非交聯型且不含乙酸乙烯酯作為構成單體之聚乙烯吡咯啶酮。
(支持體)
作為本發明之貼附劑，必須具備支持體。
作為此種本發明之貼附劑所使用之支持體，並無特別限制，可適當採用作為貼附劑之支持體而公知者。作為支持體之材質，例如可使用：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物，聚氯乙烯，尼龍等聚醯胺，聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯，纖維素衍生物，聚胺基甲酸酯等合成樹脂；鋁等金屬等。再者，就藥物非吸附性及藥物非滲透性等觀點而言，較佳為聚酯、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)。又，作為支持體之形態，例如可使用膜、片材、片狀多孔質體、片狀發泡體、織布、編織布、不織布等布帛、箔、及該等之積層 體等。
(黏著劑層)
作為本發明之貼附劑，必須具備配置於上述支持體之至少單面上之黏著劑層。又，此種黏著劑層包含選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種。
<布托啡諾及藥學上可容許之其鹽>
本發明之貼附劑必須於黏著劑層中含有選自由以下將說明之布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種。
此處，所謂上述布托啡諾(Butorphanol)，係指分子式C21H29NO2所表示之17-(環丁基甲基)嗎啡烷-3,14-二醇[17-(Cyclobutylmethyl)morphinan-3,14-diol]。上述布托啡諾係被分類至類鴉片系鎮痛藥之具有嗎啡烷骨架分子結構之藥物之1種。
作為於本發明中作為藥物(有效成分)而含有之布托啡諾之形態，可為游離體，亦可為藥學上可容許之布托啡諾酸加成鹽，可為該等中之1種亦可混合2種以上。該等之中，作為本發明之布托啡諾之形態，就有藥物之穩定性提高之傾向之觀點而言，較佳為藥學上可容許之布托啡諾酸加成鹽。
作為此種布托啡諾之藥學上可容許之酸加成鹽，具體而言包含所有無機及有機酸加成鹽，可列舉與選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸、馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、次亞麻油酸等中之酸之加成鹽。其等之中，較佳為以下之結構式所表示般之酒石酸之加成鹽。
[化1]
Figure 104133745-A0202-12-0006-1
於本發明之貼附劑中，於將作為藥物之選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種調配至黏著基劑中時，可使其一部分溶解於黏著基劑中，使藥物自黏著劑層向皮膚滲透而對活體提供治療效果。
於本發明之貼附劑中，作為此種選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種之合計含量(換算成酒石酸加成鹽質量)，較佳為於上述黏著劑層中以總質量基準計為4~20質量%，更佳為7~11質量%。於上述含量未達上述下限之情形時，有作為藥物之布托啡諾之皮膚滲透性變得不充分，難以向皮膚供給充分量之布托啡諾以用於治療之傾向，另一方面，於超出上述上限之情形時，有難以將藥物以溶解狀態保持於黏著劑層中，布托啡諾之結晶析出而黏著劑層之黏著力降低，藥物之皮膚滲透性降低，進而含量之均勻性等作為貼附劑之性能受損之傾向。
即，於作為藥物之選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種之含量在4~20質量%(更佳為7~11質量%)之範圍內之情形時，可使適量之藥物溶解於黏著基劑中，而且有發揮出較佳之藥物之皮膚滲透速度以用於治療之傾向。
<高級脂肪族醇>
本發明之貼附劑必須於黏著劑層中含有高級脂肪族醇。藉由在黏著劑層中調配高級脂肪族醇，可提高(促進)黏著劑層中所含之布托 啡諾之經皮吸收性。
作為此種本發明之貼附劑所使用之高級脂肪族醇，較佳為碳數為12~20之脂肪族醇，例如可列舉：月桂醇、肉豆蔻醇(1-十四烷醇)、鯨蠟醇(十六烷醇)、硬脂醇(1-十八烷醇)、異硬脂醇(16-甲基十七烯-1-醇)、油醇(順式-9-十八烯-1-醇)、次亞麻醇、花生醇(二十烷醇、1-二十醇)、辛基十二烷醇、以及其等之混合物。再者，作為此種高級脂肪族醇，碳數少於月桂醇(碳數12)之脂肪族醇因皮膚刺激性相對較強故欠佳。另一方面，碳數多於花生醇(碳數20)之脂肪族醇因於藥劑中產生蠟狀之塊狀物故欠佳。
再者，作為此種高級脂肪族醇，就有藥物之皮膚滲透性進一步提高之傾向之觀點而言，進而較佳為選自由異硬脂醇、辛基十二烷醇及油醇所組成之群中之至少一種。又，此種高級脂肪族醇尤佳為油醇。
於本發明之貼附劑中，作為此種高級脂肪族醇之含量，較佳為於上述黏著劑層中以總質量基準計為3~25質量%，更佳為4~20質量%。於上述含量未達上述下限之情形時，有布托啡諾之皮膚滲透性變得不充分之傾向，另一方面，於超出上述上限之情形時，有源自布托啡諾之結晶經時性地析出之傾向，且有黏著劑層之黏著力降低之傾向。
<聚乙烯吡咯啶酮>
本發明之貼附劑必須於黏著劑層中含有非交聯型且不含乙酸乙烯酯作為構成單體之聚乙烯吡咯啶酮(以下存在稱為「本發明之聚乙烯吡咯啶酮」之情形)。藉由在黏著劑層中含有該本發明之聚乙烯吡咯啶酮，可抑制源自黏著劑層中所含之布托啡諾之結晶之析出。
作為此種本發明之貼附劑所使用之本發明之聚乙烯吡咯啶酮(Polyvinylpyrrolidone，簡稱「PVP」，亦稱為聚維酮)，只要為非交聯 型且不含乙酸乙烯酯作為構成單體之聚乙烯吡咯啶酮且作為布托啡諾之結晶析出抑制劑而發揮功能者，則並無特別限制，具體而言，就可進一步抑制源自黏著劑層中所含之布托啡諾之結晶析出之觀點而言，較佳為K值在10~120之範圍內之聚乙烯吡咯啶酮，更佳為K值在10~100之範圍內之聚乙烯吡咯啶酮，進而更佳為K值在10~90之範圍內之聚乙烯吡咯啶酮。此種聚乙烯吡咯啶酮中，尤佳為選自由聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K15、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25、聚乙烯吡咯啶酮K29/32、聚乙烯吡咯啶酮K30、聚乙烯吡咯啶酮K60及聚乙烯吡咯啶酮K90所組成之群中之至少一種。
再者，若使用K值在10~30之範圍內之聚乙烯吡咯啶酮，則有可進一步抑制源自布托啡諾之結晶析出之傾向。又，聚乙烯吡咯啶酮可為包含發熱性物質者，亦可為發熱性物質經去除者。此種K值係將水溶液中之黏度應用於費肯歇爾(Fikentscher)之式而算出。K值之測定方法係依據日本藥典之聚維酮之記載。
又，作為聚乙烯吡咯啶酮於黏著劑層中之濃度，只要為可抑制源自布托啡諾之結晶之濃度，則並無特別限定，較佳為調配與布托啡諾同等之濃度。因此，於本發明之貼附劑中，作為此種聚乙烯吡咯啶酮之含量，較佳為於上述黏著劑層中以總質量基準計為4~20質量%，更佳為7~11質量%。於上述含量未達上述下限之情形時，有藥物之結晶容易析出之傾向，另一方面，於超出上述上限之情形時，有藥物之皮膚滲透性降低之傾向。
進而，作為此種本發明之貼附劑，較佳為上述選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種與上述聚乙烯吡咯啶酮之含有比率以質量比([以游離體之形式換算之上述選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種]：[聚乙烯吡咯啶酮])計在1：0.8~2.5之範圍內。若上述含有比率為此種範圍，則有布 托啡諾之皮膚滲透性進一步提高，且可有效地抑制源自布托啡諾之結晶析出之傾向。
<黏著基劑>
本發明之貼附劑較佳為於上述黏著劑層中含有黏著基劑，且通常含有黏著基劑。作為此種黏著劑層中之黏著基劑，只要為可成為黏著劑層之基劑者，則並無特別限定，較佳為於應用其本身、貼附劑之溫度(較佳為0℃~50℃，更佳為10℃~40℃，進而較佳為15℃~40℃)下具有黏著性之黏著基劑。又，作為此種黏著基劑，更佳為布托啡諾之皮膚滲透性優異及/或可抑制布托啡諾之結晶析出者。
作為此種黏著基劑，可為包含烴之高分子，亦可為於分子內進而包含氧及/或氮之高分子。又，黏著基劑亦可不含水。
作為此種黏著基劑，具體而言，可列舉：橡膠系之黏著基劑、包含丙烯酸酯高分子之黏著基劑、聚矽氧黏著基劑、胺基甲酸酯黏著基劑、及該等之組合等。
橡膠系之黏著基劑可使用天然橡膠，或作為合成橡膠之苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物、聚異戊二烯、聚異丁烯(PIB)、聚丁二烯、及該等之組合。於使用橡膠系黏著基劑作為此種黏著基劑之情形時，作為橡膠系黏著基劑之含量，較佳為於上述黏著劑層中以總質量基準計為10~95質量%，更佳為20~90質量%。
作為包含丙烯酸酯高分子之黏著基劑，丙烯酸系黏著基劑只要為含有至少1種丙烯酸、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羥乙酯或甲基丙烯酸-2-乙基己酯等(甲基)丙烯酸(酯)作為單體並使其聚合而成者，則並無特別限定，可列舉：丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸共 聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羥乙酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羥乙酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-甲基丙烯酸-2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物等；尤佳為丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸共聚物。可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。於使用包含丙烯酸酯高分子之黏著基劑作為此種黏著基劑之情形時，作為包含丙烯酸酯高分子之黏著基劑之含量，較佳為於上述黏著劑層中以總質量基準計為10~95質量%，更佳為30~90質量%。
該等黏著劑之中，就有可進一步提高布托啡諾之皮膚滲透性之傾向之觀點而言，較佳為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，更佳為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)與聚異丁烯(PIB)之混合物。
<其他添加劑>
作為本發明之貼附劑，於上述黏著劑層中除了上述成分以外，亦可進而含有脫鹽劑、黏著賦予樹脂、塑化劑、穩定劑、用於藥物之溶解劑等。
脫鹽劑係為了將鹼性藥物之全部或一部分轉變成游離鹼(游離體)之狀態而調配。作為此種上述脫鹽劑，並無特別限定，於使用由酸加成鹽產生之藥物作為藥物之情形時，較佳為鹼性物質，就使藥物之酸加成鹽完全脫鹽之觀點而言，可例示乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等，該等之中尤佳為乙酸鈉或氫氧化鈉。再者，作為此種脫鹽劑之含量，就不因過量之脫鹽劑而引起藥物之分解之觀點而言，較佳為相對於藥物之酸鹽基當量而以0.5~4當量之範圍調配脫鹽劑，更佳為以0.5~3當量之範圍調配。調配可於製造步驟中1次進行，亦可分數次進行。
黏著賦予劑係為了提高黏著劑層之黏著性而調配。作為此種黏著賦予劑，例如可列舉：「ESTER GUM(商品名，荒川化學工業)」、「Hariester(商品名，哈利瑪化成)」、「Pentalin(商品名，Eastman Chemical)」、「Foral(商品名，Eastman Chemical)」等松香系樹脂；「YS RESIN(商品名，YASUHARA Chemicals)」、「Pikoraito(商品名，Ruth and Dilworth)」等萜烯系樹脂；「Arkon(商品名、荒川化學工業)」、「Regal Rez(商品名、Eastman Chemical)」、「Piccolastic(商品名、Eastman Chemical)」、「Escorez(商品名，Exxon)」、「Wingtack(商品名，GOOD YEAR)」、「Quintone(商品名，日本ZEON)」等石油樹脂；及酚系樹脂、二甲苯系樹脂。
該等黏著賦予劑可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。再者，作為此種黏著賦予劑之含量，就提高貼附劑之黏著力及/或緩和剝離時之局部刺激性之觀點而言，較佳為於上述黏著劑層中以總質量基準計為10~90質量%，更佳為20~60質量%。
塑化劑係為了調整黏著劑層之黏著物性、黏著劑層之製造中之流動特性、藥物之經皮吸收性等而調配。作為此種塑化劑，例如可列舉：石蠟系加工處理油、環烷系加工處理油及芳香族系加工處理油等石油系油；角鯊烷、角鯊烯；橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油及花生油等植物系油；鄰苯二甲酸二丁酯及鄰苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯及液狀異戊二烯橡膠等液狀橡膠；及二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等。該等可單獨使用1種或將2種以上組合使用。再者，該等塑化劑之中，較佳為使用流動石蠟及/或液狀聚丁烯。
穩定劑係為了提高黏著劑層及/或藥物之穩定性而調配。作為此種穩定劑，例如可適當使用抗氧化劑、紫外線吸收劑、金屬氯化物等。作為抗氧化劑，例如可列舉：維生素E及該等之酯衍生物、抗壞 血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、正二氫愈創酸、二丁基羥基甲苯(以下簡記為BHT)、丁基羥基苯甲醚。該等之中，較佳為使用BHT。又，作為紫外線吸收劑，可列舉：對胺基苯甲酸衍生物、鄰胺苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、例如胺基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二
Figure 104133745-A0202-12-0012-20
烷衍生物、二苯甲醯基甲烷衍生物等。
用於藥物之溶解劑係為了促進藥物之溶解而調配。作為此種溶解劑，例如可列舉：乙酸等有機酸、脂肪族醇、界面活性劑。該等之中，較佳為有機酸、脂肪族醇。
作為上述以外之添加劑，進而可適當使用填充劑、保存劑等。
填充劑主要係為了調整黏著劑層之黏著力而調配。作為此種填充劑，例如可列舉：氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂；矽酸鋁或矽酸鎂等矽酸鹽；及矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦。
保存劑係為了提高藥物之保存穩定性而調配。作為此種保存劑，例如可列舉：乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等。
(貼附劑)
本發明之貼附劑係具備上述支持體及設置於該支持體之至少單面上之上述黏著劑層之貼附劑。
此種本發明之貼附劑中之黏著劑層之厚度(不包含支持體及剝離襯墊之厚度)並無特別限定，較佳為30~300μm。藉由設為該範圍內之厚度，除了可持續地投予藥物以外，可改善黏著性、凝聚力、附著持續性、剝離時之疼痛等。
又，作為此種本發明之貼附劑，較佳為具備上述支持體、設置於該支持體之至少單面上之上述黏著劑層、及用以將該黏著劑層之不與上述支持體接觸之面被覆以進行保護之剝離襯墊。
此種本發明之貼附劑係藉由將剝離襯墊去除並將露出之黏著劑 層貼附於皮膚面，而使黏著劑層中所含有之布托啡諾(鹽)緩緩滲透至皮膚內而被活體吸收，帶來鎮痛等生理活性。
作為本發明之貼附劑任意具備之剝離襯墊，並無特別限制，可適當採用作為貼附劑之剝離襯墊而公知者。作為此種剝離襯墊之材質，可例示：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物，聚氯乙烯，尼龍等聚醯胺，聚對苯二甲酸乙二酯等聚酯，纖維素衍生物，聚胺基甲酸酯等合成樹脂；鋁箔、紙等；及包含該等之積層體等之膜。又，亦可對表面實施聚矽氧塗佈等脫模處理以可容易地剝離。
[貼附劑之製造方法]
本發明之貼附劑之製造方法並無特別限制，例如可藉由以下方法進行製造。
首先，作為黏著劑層之原料，準備上述藥物、上述高級脂肪族醇、上述聚乙烯吡咯啶酮、及視需要選擇之黏著基劑或脫鹽劑、黏著賦予樹脂、塑化劑、穩定劑、用於藥物之溶解劑等各種添加劑。
繼而，將所準備之黏著劑層原料混合至適量之溶劑(例如甲苯)中並使其溶解/分散等而獲得混合溶液。再者，黏著劑層原料之混合可分別依序混合或同時混合。
繼而，將所獲得之混合溶液以均勻之厚度塗佈於脫模紙(剝離襯墊)(例如經聚矽氧處理之聚對苯二甲酸乙二酯(PET)膜、聚丙烯製之剝離襯墊)上，將溶劑等乾燥去除而形成黏著劑層。
繼而，於所獲得之黏著劑層上積層支持體(例如PET膜、聚酯膜)後，適當裁剪成所需之大小而獲得貼附劑。再者，所獲得之貼附劑係視需要封入至保存用包裝體(例如鋁層壓袋)中。
以上，對本發明之貼附劑之較佳實施形態進行了說明，但並不限定於上述實施形態。
[實施例]
以下，根據參考例、實施例及比較例對本發明更具體地進行說明，但本發明並不限定於以下之實施例。
(參考例1)
首先，稱取SIS(styrene-isoprene-styrene，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯)嵌段共聚物17.1質量%、PIB(polyisobutene，聚異丁烯)7.3質量%、石油系樹脂(黏著賦予樹脂)43.9質量%、流動石蠟19.5質量%、布托啡諾酒石酸鹽5.0質量%(換算成酒石酸加成鹽質量)、無水乙酸鈉2.2質量%、及作為經皮吸收促進劑之油醇5.0質量%，添加適量之溶劑(無水乙醇及甲苯)進行混合，獲得黏著劑層原料混合溶液。繼而，將所獲得之黏著劑層原料混合溶液塗佈於脫模紙(聚對苯二甲酸乙二酯製脫模片材)上，將溶劑乾燥去除而形成黏著劑層(厚度100g/m2)後，於其上積層支持體(PET膜)，裁剪成特定之大小而獲得參考例1之參考用貼附劑。
繼而，以如下方式對參考例1中所獲得之參考用貼附劑進行體外(in vitro)無毛小鼠皮膚滲透試驗及結晶析出評價試驗，對參考用貼附劑之性能進行評價。
<體外(in vitro)無毛小鼠皮膚滲透試驗>
首先，將無毛小鼠軀體部之皮膚剝離並去除脂肪。繼而，將參考用貼附劑貼附於表皮側後，以真皮側與受體液接觸之方式設置於流通型之FRANZ型滲透試驗池中。繼而，於池中充滿受體溶液(PBS)，以將溶液保溫於32℃之方式使經加熱之循環水於外周部循環，以大致2.5mL/hr之流速輸送受體溶液，每隔4小時採集溶液直至24小時為止。藉由高速液相層析法測定所獲得之溶液中之布托啡諾(鹽)之濃度，算出每1小時之布托啡諾(鹽)之皮膚滲透量(速度)，將皮膚滲透速度之最大值作為Jmax。又，算出直至24小時為止之藥物之累積滲透 量。
<結晶析出評價試驗>
將所製備之參考用貼附劑包裝於鋁層壓包裝材料中，於室溫下保存。8週後，利用肉眼觀察參考用貼附劑之黏著劑層之表面，確認有無結晶析出。
對於所獲得之參考用貼附劑，將經皮吸收促進劑以外之黏著劑層之組成示於表1，將進行皮膚滲透試驗及結晶析出評價試驗之結果與黏著劑層中之經皮吸收促進劑(5.0質量%添加)一併示於表2。
Figure 104133745-A0202-12-0015-2
Figure 104133745-A0202-12-0016-3
(參考例2~23)
分別使用表2所示之經皮吸收促進劑代替油醇作為經皮吸收促進劑，除此以外，以與參考例1相同之方式獲得參考用貼附劑(參考例2~23)。將對所獲得之參考例2~23之參考用貼附劑進行皮膚滲透試驗之結果示於表2。
(參考例24)
除不使用經皮吸收促進劑以外，以與參考例1相同之方式獲得參考用貼附劑(參考例24)。將對所獲得之參考用貼附劑進行皮膚滲透試 驗之結果示於表2。
如由表1及2所示之結果表明，確認到參考例1~3之使用高級脂肪族醇之參考用貼附劑之皮膚滲透性優異。尤其確認到，對於使用油醇作為經皮吸收促進劑之參考例2之參考用貼附劑而言，提高藥物之皮膚滲透性之效果更優異。
然而確認到，於含有高級脂肪族醇作為經皮吸收促進劑之參考例1~3之參考用貼附劑中，源自布托啡諾之結晶經時性地於貼附劑之整個面上析出，藥物之皮膚滲透速度降低至大約一半。而且，於高級脂肪族醇中顯著確認到結晶析出。
(實施例1)
首先，稱取SIS嵌段共聚物13.2質量%、PIB5.7質量%、黏著賦予樹脂34.1質量%、流動石蠟15.1質量%及結晶析出抑制劑9.0質量%、布托啡諾酒石酸鹽9.0質量%、無水乙酸鈉3.9質量%、及作為經皮吸收促進劑之油醇10.0質量%，添加適量之溶劑(無水乙醇及甲苯)進行混合，獲得黏著劑層原料混合溶液。繼而，將所獲得之黏著劑層原料混合溶液塗佈於脫模紙(聚對苯二甲酸乙二酯製脫模片材)上，將溶劑乾燥去除而形成黏著劑層(厚度100g/m2)後，於其上積層支持體(PET膜)，裁剪成特定之大小而獲得實施例1之貼附劑。
繼而，以與參考例1相同之方式對實施例1中所獲得之貼附劑進行體外無毛小鼠皮膚滲透試驗。再者，藉由以下之式：利用率(%)={(貼附劑每1cm2之24小時之藥物之累積皮膚滲透量)/(貼附劑每1cm2之藥物之含量)}×100
算出藥物之利用率(%)。可認定皮膚滲透速度最大值及/或累積皮膚滲透量之值較大之製劑係藥物之皮膚滲透性優異。
又，以如下方式進行結晶析出評價試驗，對貼附劑之性能進行評價。
<結晶析出評價試驗>
將所製備之貼附劑包裝於鋁層壓包裝材料中，保存於溫度60℃、濕度75%之腔室內。2週後，利用肉眼觀察貼附劑之黏著劑層之表面，確認有無結晶析出。
對於所獲得之貼附劑，將黏著劑之組成示於表3及4，將進行皮膚滲透試驗之結果示於表5及圖1，將進行結晶析出評價試驗之結果示於表6。
Figure 104133745-A0202-12-0018-4
Figure 104133745-A0202-12-0018-5
Figure 104133745-A0202-12-0019-6
Figure 104133745-A0202-12-0019-7
(比較例1-1~1-10)
首先，分別使用表3及4所示之組成之黏著劑作為黏著劑，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得比較用貼附劑。繼而，以與實施例1相同之方式對比較例1-1~1-10中所獲得之比較用貼附劑進行體外無毛小鼠皮膚滲透試驗及結晶析出評價試驗，對貼附劑之性能進行評價。再者，將比較例1-1~1-3之比較用貼附劑之皮膚滲透試驗結果示於表5及圖1。又，將比較例1-1~1-10之比較用貼附劑之結晶析出評價試驗結果示於表6。
如由表3~6及圖1所示之結果表明，確認到實施例1之貼附劑充分抑制布托啡諾之結晶析出，且布托啡諾之皮膚滲透性優異。如此般確認到，於實施例1用作結晶析出抑制劑之非交聯型且不含乙酸乙烯酯作為構成單體之聚乙烯吡咯啶酮對藥物之皮膚滲透性影響較小(不使其降低)，且抑制藥物結晶之析出之效果亦優異。
(實施例2-1~2-5)
首先，使用表7所示之組成之黏著劑作為黏著劑，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得實施例2-1~2-5之貼附劑。
繼而，以如下方式對實施例2-1~2-5中所獲得之貼附劑進行體外無毛小鼠皮膚滲透試驗及結晶析出評價試驗，對貼附劑之性能進行評價。
<體外(in vitro)無毛小鼠皮膚滲透試驗>
首先，將無毛小鼠軀體部皮膚剝離並去除脂肪。繼而，於將貼附劑貼附於表皮側後，以真皮側與受體液接觸之方式設置於流通型之FRANZ型滲透試驗池中。繼而，於池中充滿受體溶液(PBS)，以將該溶液保溫於32℃之方式使經加熱之循環水於外周部循環，以大致5mL/hr或大致2.5mL/hr之流速輸送受體溶液，於20小時內每隔2小時或於24小時內每隔4小時採集溶液。藉由高速液相層析法測定所獲得之溶液中之布托啡諾(鹽)之濃度，算出每1小時之布托啡諾(鹽)之皮膚滲透量(速度)，將皮膚滲透速度之最大值作為Jmax。又，算出直至20小時為止之藥物之累積滲透量。進而，藉由以下之式：利用率(%)={(貼附劑每1cm2之24小時之藥物之累積皮膚滲透量)/(貼附劑每1cm2之藥物之含量)}×100
算出藥物之利用率(%)。可認定皮膚滲透速度最大值及/或累積皮膚滲透量之值較大之製劑係藥物之皮膚滲透性優異。
<結晶析出評價試驗>
將所製備之貼附劑包裝於鋁層壓包裝材料中，保存於溫度40℃、濕度75%之腔室內。1個月後，利用肉眼觀察貼附劑之黏著劑層之表面，確認有無結晶析出。
對於所獲得之貼附劑，將黏著劑之組成示於表7，將進行皮膚滲透試驗之結果示於表8及圖2，將進行結晶析出評價試驗之結果示於表9。
Figure 104133745-A0202-12-0021-8
Figure 104133745-A0202-12-0021-9
Figure 104133745-A0202-12-0022-10
如由表7~9及圖2所示之結果表明，確認到實施例2-1~2-5之貼附劑充分抑制布托啡諾之結晶析出，且布托啡諾之皮膚滲透性優異。又，確認到於實施例2-1~2-5中用作結晶析出抑制劑之聚乙烯吡咯啶酮若含量較少，則布托啡諾(或其鹽)之結晶容易析出，若含量較多，則有於貼附劑中產生未溶解之PVP之傾向。再者，實施例2-2之結晶析出量為貼附劑之黏著劑層形成面之約10%左右，實施例2-5之結晶析出量為貼附劑之黏著劑層形成面之約30%左右。又，於本實施例中確認到，於布托啡諾酒石酸鹽之含量為9質量%時，聚乙烯吡咯啶酮之最佳含量為9質量%。根據本實施確認到，聚乙烯吡咯啶酮之含量較佳為以黏著劑層之總質量基準計為高於3質量%且15%質量以下之濃度。
(實施例3-1~3-3)
首先，使用表10所示之組成之黏著劑作為黏著劑，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得實施例3-1~3-3之貼附劑。
繼而，以與實施例2相同之方式對實施例3-1~3-3中所獲得之貼附劑進行體外無毛小鼠皮膚滲透試驗及結晶析出評價試驗，對貼附劑之性能進行評價。
對於所獲得之貼附劑，將黏著劑之組成示於表10，將進行皮膚 滲透試驗之結果示於表11及圖3，將進行結晶析出評價試驗之結果示於表12。
Figure 104133745-A0202-12-0023-11
Figure 104133745-A0202-12-0023-12
Figure 104133745-A0202-12-0023-13
如由表10~12及圖3所示之結果表明，確認到實施例3-1~3-3之貼附劑充分抑制布托啡諾之結晶析出，且布托啡諾之皮膚滲透性優異。又，根據實施例3-1~3-3之結果確認到，若布托啡諾酒石酸鹽之 含量為7質量%則確認到充分之滲透性，於為9質量%時，於藥物之皮膚滲透性之方面最優異。
(實施例4-1~4-3)
首先，使用表13所示之組成之黏著劑作為黏著劑，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得實施例4-1~4-3之貼附劑。
繼而，以與實施例2相同之方式對實施例4-1~4-3中所獲得之貼附劑進行結晶析出評價試驗並對貼附劑之性能進行評價。
對於所獲得之貼附劑，將黏著劑之組成示於表13，將進行結晶析出評價試驗之結果示於表14。
Figure 104133745-A0202-12-0024-14
Figure 104133745-A0202-12-0024-15
如由表13~14所示之結果表明，確認到即便於實施例4-1~4-3之使用丙烯酸系黏著基材作為貼附劑之黏著基材之情形時，亦充分抑制布托啡諾之結晶析出。
[產業上之可利用性]
如以上所說明般，根據本發明，可提供一種充分抑制布托啡諾之結晶析出、且布托啡諾之皮膚滲透性優異之貼附劑。

Claims (5)

  1. 一種貼附劑，其具備支持體、及配置於該支持體之至少單面上之黏著劑層，且上述黏著劑層包含選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種、高級脂肪族醇、及非交聯型且不含乙酸乙烯酯作為構成單體之聚乙烯吡咯啶酮，上述高級脂肪族醇係碳數為12~20之脂肪族醇，以上述黏著劑層之總質量基準計，上述選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種之總含量(換算成酒石酸加成鹽質量)為4~20質量%，上述高級脂肪族醇之含量為3~25質量%，上述聚乙烯吡咯啶酮之含量為4~20質量%。
  2. 如請求項1之貼附劑，其中上述高級脂肪族醇為選自由異硬脂醇、辛基十二烷醇及油醇所組成之群中之至少一種。
  3. 如請求項1之貼附劑，其中上述選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種與上述聚乙烯吡咯啶酮之含有比率以質量比([以游離體之形式換算之上述選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種]：[聚乙烯吡咯啶酮])計在1：0.8~2.5之範圍內。
  4. 如請求項2之貼附劑，其中上述選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種與上述聚乙烯吡咯啶酮之含有比率以質量比([以游離體之形式換算之上述選自由布托啡諾及藥學上可容許之其鹽所組成之群中之至少一種]：[聚乙烯吡咯啶酮])計在1：0.8~2.5之範圍內。
  5. 如請求項1至4中任一項之貼附劑，其中上述黏著劑層中進而含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
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