TWI488644B - Preparation method of adhesive preparation, adhesive agent and packaging body - Google Patents

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TWI488644B TW103121756A TW103121756A TWI488644B TW I488644 B TWI488644 B TW I488644B TW 103121756 A TW103121756 A TW 103121756A TW 103121756 A TW103121756 A TW 103121756A TW I488644 B TWI488644 B TW I488644B
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Kazunosuke Aida
Terumitsu Kaiho
Nobuo Tsutsumi
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Hisamitsu Pharmaceutical Co
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Description

貼附劑之製造方法、貼附劑及包裝體
本發明係關於一種貼附劑之製造方法、貼附劑及包裝體，詳細而言，係關於一種含有羅匹尼洛作為藥物之貼附劑之製造方法、藉由該方法獲得之貼附劑及包裝體。
先前，作為藥物之投予法，已知使用錠劑、膠囊劑、糖漿劑等之經口投予法，近年來，正在研究使用貼附劑將藥物經皮投予之經皮投予法。使用貼附劑之方法可消除經口投予法之問題，又，具有投予次數減少、適應性提高、投予及其中止容易等優點。因此，尤其作為患者為老人或小孩之情形之有用藥物投予法而受到期待。
可是，正常皮膚之角質層具有防止異物侵入體內之障壁功能。藉由該障壁功能，於使用先前之貼附劑之情形時，大多情況下所調配之藥劑成分無法充分地經皮吸收。又，角質層之脂溶性較高，故而通常藥物之皮膚透過性顯著變低。
作為提高經皮投予法中藥物之皮膚透過性之方法，一般已知如KA Walters，J Hadgraft編輯，「Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement」，(美國)，Vol.59，Marcel Dekker，1993年，p.243-267(非專利文獻1)所記載般，使經皮投予製劑所含有之藥物成為過飽和濃度而利用其濃度梯度之差的方法，例如，日本專利特開昭63-93714號公報(專利文獻1)中記載有具備以過飽和濃度含有藥物之黏著劑層的貼附劑。然而，關於使貼附劑之黏著劑層以過飽和濃度含有藥 物之方法，有如下等問題：藥物之結晶易於析出，故而會因結晶之析出而黏著劑層之凝聚性或黏著性降低、或者藥物之釋出速度降低而皮膚透過性下降。進而，專利文獻1中記載將於保存中析出之藥物結晶於使用前進行加熱而使之溶解，但利用該文獻中記載之方法時，藥物結晶會再次析出、或者必須於每次使用貼附劑時進行加熱作業，故而就方便性或投予容易性之觀點而言有問題。
又，即便對於含有對帕金森病或不寧腿症候群等之治療有用之藥物即羅匹尼洛(ropinirole)及/或其藥學上容許之鹽的製劑，近年來亦進行關於經皮投予之研究，例如，日本專利特表2009-518376號公報(專利文獻2)中列舉羅匹尼洛作為局部投予用組合物所含有之藥物之一種，日本專利特表2001-518058號公報(專利文獻3)及日本專利特表平11-506462號公報(專利文獻4)中揭示有具備支持體層及含有羅匹尼洛之層的經皮製劑。然而，上述專利文獻2~4中所記載之貼附劑存在羅匹尼洛之皮膚透過性並不充分而難以使羅匹尼洛之血漿中濃度維持於足夠高水準之問題。進而，如專利文獻2~4中所記載之貼附劑存在羅匹尼洛之經時穩定性不充分之問題。
又，作為羅匹尼洛之皮膚透過性及穩定性優異之貼附劑，例如，國際公開第2009/107478號(專利文獻5)中記載有黏著劑層中含有藉由羅匹尼洛之酸加成鹽與含金屬離子除鹽劑之反應而生成之羅匹尼洛游離體(freebody)的貼附劑，國際公開第2012/165253號(專利文獻6)中記載有於黏著劑層中含有特定量羅匹尼洛及/或其藥學上容許之鹽的貼附劑。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開昭63-93714號公報
[專利文獻2]日本專利特表2009-518376號公報
[專利文獻3]日本專利特表2001-518058號公報
[專利文獻4]日本專利特表平11-506462號公報
[專利文獻5]國際公開第2009/107478號
[專利文獻6]國際公開第2012/165253號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]KA Walters，J Hadgraft編輯，「Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement」，(美國)，Vol. 59，Marcel Dekker，1993年，p.243-267
然而，本發明者等人發現：即便為如專利文獻5~6中所記載之穩定地含有羅匹尼洛游離體之貼附劑，亦有因量產化等貼附劑之製造條件不同而經過一段時間發生羅匹尼洛游離體結晶析出之情形，而要求更優異之長期保存性。尤其於如遭受先前之東日本大震災之寒冷地帶或無保存設備之過於苛刻之條件下，有結晶析出之問題顯在化之傾向，而要求更高水準之長期保存性。
因此，本發明者等人為了進一步改善而進行研究時發現，於使用羅匹尼洛及/或其藥學上容許之鹽作為藥物之情形時，因貼附劑之製造條件不同而製造中微量之藥物結晶於黏著劑層中析出且其成為核，因此引起上述般之經時性結晶析出。
本發明係鑒於上述先前技術所具有之課題而成者，其目的在於提供一種製造貼付劑之方法、及藉由該方法獲得之貼附劑及包裝體，該方法係使用羅匹尼洛作為藥物之貼附劑之製造方法，且該貼付劑於黏著劑層中以過飽和濃度且溶解型地含有羅匹尼洛游離體，即便於如東日本大震災後般無保存設備之過於苛刻之條件下亦可長期保存，且可以高水準達成皮膚透過性及製劑物性兩者。
本發明者等人為達成上述目的而努力反覆研究，結果發現：使用羅匹尼洛作為藥物之貼附劑之製造方法中，製備含有特定量羅匹尼洛游離體之黏著劑層組合物，將其於50~76℃之範圍內之溫度下加熱後，以特定之降溫速度緩緩地冷卻，藉此，可將羅匹尼洛游離體之濃度設為過飽和，進而，即便羅匹尼洛游離體濃度為過飽和濃度亦可使其完全溶解型地含有於黏著劑層中。
本發明者等人又發現：關於如此獲得之貼附劑，令人驚奇的是即便於黏著劑層中含有羅匹尼洛之藥學上容許之鹽之結晶的情形時，亦可達成高水準之皮膚透過性及高水準之黏著性或凝聚性等製劑物性。進而發現：此種貼附劑亦可達成高水準之長期保存性，即便於如東日本大震災後般無保存設備之過於苛刻之條件下亦可長期保存，且長期內羅匹尼洛游離體之結晶不析出，故而上述之優異皮膚透過性及製劑物性得以維持，從而完成本發明。
即，本發明之貼附劑之製造方法如下所述。
[1]一種貼附劑之製造方法，其係具備支持體層及配置於上述支持體層之至少一面上之黏著劑層的貼附劑之製造方法，且該方法包括：步驟A，獲得含有於所獲得之黏著劑層中之含量成為5~13.2質量%之量之羅匹尼洛游離體的黏著劑層組合物；步驟B，將上述黏著劑層組合物以50~76℃之範圍內之溫度加熱5分鐘~24小時；以及步驟C，將上述加熱後之黏著劑層組合物以1~20℃/小時之平均降溫速度冷卻至常溫，而獲得以過飽和濃度且溶解型地含有上述羅匹尼洛游離體之上述黏著劑層。
[2]如[1]之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物進而相 對於上述羅匹尼洛游離體100質量份，含有5~50質量份之選自由苄醇、油醇、辛基十二烷醇、二甲基異山梨酯所組成之群中之至少1種化合物。
[3]如[1]或[2]之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物進而相對於上述羅匹尼洛游離體100質量份，含有10~150質量份之選自由肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂醇、甘油單油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、月桂酸二乙醇胺所組成之群中之至少1種化合物。
[4]如[1]至[3]中任一項之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物進而含有相對於所獲得之上述黏著劑層之總質量成為15~35質量%之量的橡膠系黏著劑。
[5]如[1]至[4]中任一項之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物進而含有羅匹尼洛之藥學上容許之鹽。
[6]如[5]之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物中相對於上述羅匹尼洛之藥學上容許之鹽的羅匹尼洛游離體換算莫耳數1莫耳，進而調配0.5~1.2莫耳之氫氧化鈉。
[7]如[1]至[6]中任一項之貼附劑之製造方法，其中於步驟A之後且步驟B之前，進而包括於上述支持體層之至少一面上塗佈步驟A中所獲得之上述黏著劑層組合物的步驟D1。
[8]如[1]至[6]中任一項之貼附劑之製造方法，其中於步驟B之後且步驟C之前，進而包括於上述支持體層之至少一面上塗佈步驟B中所獲得之上述加熱後之黏著劑層組合物的步驟D2。
本發明之貼附劑為藉由如上述[1]至[8]中任一項之本發明之貼附劑之製造方法而獲得者，且其具備上述支持體層及配置於上述支持體層之至少一面上之上述黏著劑層， 上述黏著劑層含有5~13.2質量%之羅匹尼洛游離體，且以過飽和濃度且溶解型地含有羅匹尼洛游離體。
又，本發明之包裝體之特徵在於：其係上述本發明之貼附劑與脫氧劑被一同密封於包裝袋內而成。
再者，藉由本發明而達成上述目的之理由並不確定，本發明者等人如以下般進行推測。即，本發明之貼附劑之製造方法中，首先，製備含有羅匹尼洛游離體之黏著劑層組合物，將其保持於50~76℃之特定溫度範圍內，即便於羅匹尼洛游離體之結晶或結晶化核存在之情形時亦使該等完全消失。繼而，藉由使其以1~20℃/小時之平均降溫速度緩緩地冷卻，可使羅匹尼洛游離體即便濃度為過飽和濃度亦完全溶解型地含有於黏著劑層中，進而，可使該狀態長期穩定地維持。又，本發明者等人推測：根據本發明之貼附劑之製造方法，藉由如此使羅匹尼洛游離體過飽和且溶解型地含有於黏著劑層中，而即便羅匹尼洛之鹽之結晶或結晶化核未完全溶解而含有於黏著劑層中，藥物之濃度平衡亦得以維持，又，羅匹尼洛之鹽之結晶或結晶化核均勻地分散，故而羅匹尼洛之鹽之結晶或結晶化核之結晶成長亦被抑制，而於極長期間維持高水準之皮膚透過性及高水準之黏著性或凝聚性等製劑物性。
與此相對，本發明者等人推測：先前之貼附劑之製造方法中，藥物之溶解(Dissolving)條件未被充分控制，故而難以使藥物以過飽和濃度且完全溶解型地穩定地含有於黏著劑層中，微量之藥物之結晶殘留或析出而其成為核，而結晶經過一段時間析出。又，就穩定性之觀點而言，藥物一般以鹽之狀態流通，但羅匹尼洛之鹽之熔點非常高(例如，鹽酸羅匹尼洛為244℃左右)，故而即便於藥物之鹽之熔點左右使藥物溶解，黏著劑層所含有之其他成分亦被分解，而作為貼附劑之物性會受損。
再者，本發明之貼附劑之製造方法中，藉由於結晶在黏著劑層 組合物中及表面析出後進行使上述結晶消失之步驟，亦可使羅匹尼洛游離體完全溶解型地含有於黏著劑層中。
又，本發明之貼附劑之製造方法之原理亦可適用於使用羅匹尼洛以外之藥物之貼附劑，藉由使該藥物之游離體以過飽和濃度且溶解型地含有於黏著劑層中，於該藥物之藥學上容許之鹽之結晶或結晶化核含有於上述黏著劑層中之情形時，即便於過於苛刻之條件下亦可長期維持高水準之皮膚透過性及高水準之製劑物性。作為此種藥物，例如可列舉作為下述羅匹尼洛游離體以外之藥物所列舉者。
再者，本發明中，所謂藥物為過飽和濃度，意指上述黏著劑層中存在於室溫(25℃)下相對於黏著劑層之飽和溶解度以上之藥物，上述藥物之濃度於藥物為鹽之情形時，意指將該鹽之質量換算為該藥物之游離體而求出之濃度。例如，於本發明之羅匹尼洛游離體之情形時，所謂過飽和濃度，意指上述黏著劑層中存在羅匹尼洛游離體相對於黏著劑層之飽和溶解度以上之羅匹尼洛游離體。
進而，本發明中，所謂藥物之溶解，意指藥物於溶劑(黏著劑層、黏著劑層組合物等)中分子擴散之狀態。又，藥物為溶解型可藉由於示差掃描熱量測定(DSC)中未觀測到來源於結晶之吸熱熔點波峰而確認。例如，於上述藥物為羅匹尼洛游離體之情形時，吸熱熔點波峰(熔點)係使用示差掃描熱量計，將藥物之結晶以10℃/min之升溫速度自-90℃加熱至80℃，藉由進行DSC測定而獲得熱譜，並根據熱譜中觀測到之波峰而求出。又，例如，於上述藥物為鹽酸羅匹尼洛之情形時，吸熱熔點波峰(熔點)係使用示差掃描熱量計使藥物之結晶以10℃/min之升溫速度自-90℃加熱至260℃，藉由進行DSC測定而獲得熱譜，並根據熱譜中觀測到之波峰而求出。
根據本發明，可提供一種製造貼付劑之方法、及藉由該方法獲 得之貼附劑及包裝體，該方法係使用羅匹尼洛作為藥物之貼附劑之製造方法，且該貼付劑於黏著劑層中以過飽和濃度且溶解型地含有羅匹尼洛游離體，即便於如東日本大震災後般無保存設備之過於苛刻之條件下亦可長期保存，且可以高水準達成皮膚透過性及製劑物性兩者。
又，根據本發明之製造方法，可提供一種貼附劑及其包裝體，其即便於黏著劑層中含有羅匹尼洛之藥學上容許之鹽之結晶或結晶化核之情形時，該等之結晶成長亦被充分抑制，而可長期維持高水準之皮膚透過性及高水準之製劑物性。
圖1係表示對羅匹尼洛游離體之結晶進行DSC測定之結果的圖表。
圖2係表示對實施例9、13及比較例1、3中所獲得之貼附劑於剛完成製造時進行DSC測定之結果的圖表。
圖3係對將實施例9中所獲得之貼附劑放置24個月後之黏著劑層表面進行拍攝而得的照片。
圖4係對將比較例1中所獲得之貼附劑放置24個月後之黏著劑層表面進行拍攝而得的照片。
以下，依照本發明之較佳實施形態對其詳細地進行說明。
本發明之貼附劑之製造方法之特徵在於：其係具備支持體層及配置於上述支持體層之至少一面上之黏著劑層的貼附劑之製造方法，且該方法包括：步驟A，獲得含有於所獲得之黏著劑層中之含量成為5~13.2質量%之量之羅匹尼洛游離體的黏著劑層組合物；步驟B，將上述黏著劑層組合物以50~76℃之範圍內之溫度加熱5分鐘~24小時；以及 步驟C，將上述加熱後之黏著劑層組合物以1~20℃/小時之平均降溫速度冷卻至常溫，而獲得以過飽和濃度且溶解型地含有上述羅匹尼洛游離體之上述黏著劑層。
本發明之貼附劑之製造方法為具備支持體層及配置於上述支持體層之至少一面上之黏著劑層的貼附劑之製造方法。作為本發明之支持體層，只要為可支持黏著劑層者，則並無特別限制，可為伸縮性亦可為非伸縮性。作為上述支持體層之材料，例如可列舉：聚對苯二甲酸乙二酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯、聚酯、尼龍、聚胺基甲酸酯等合成樹脂或紙材。作為上述支持體層之形態，可列舉：膜、片、及該等之積層體；多孔質膜；發泡體；織布及不織布。
進而，本發明之支持體層之厚度並無特別限制，較佳為厚度為5~1000μm之範圍內。若支持體層之厚度未達上述下限值，則有貼附所獲得之貼附劑時作業容易性降低之傾向，另一方面，若支持體層之厚度超過上述上限值，則有貼附劑之製造步驟中支持體層或貼附劑之切斷變得困難等製造容易性降低之傾向。
又，作為藉由本發明之製造方法所獲得之貼附劑，亦可於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上進而具備脫模片。作為該脫模片，具體而言，可列舉聚對苯二甲酸乙二酯等聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等之膜；道林紙與聚烯烴之層壓膜等。作為該等脫模片，就提高將脫模紙自貼附劑剝離時之作業容易性之觀點而言，較佳為對與所獲得之黏著劑層接觸一側之面實施矽酮塗佈等脫模處理者。
<步驟A>
本發明之貼附劑之製造方法包括獲得含有於所獲得之黏著劑層中之含量成為5~13.2質量%之量之羅匹尼洛游離體的黏著劑層組合物之步驟作為步驟A。
本發明之貼附劑之製造方法中，使用羅匹尼洛游離體作為藥物。根據本發明之貼附劑之製造方法，羅匹尼洛游離體以過飽和濃度且溶解型地含有於所獲得之黏著劑層中。作為此種羅匹尼洛游離體於上述黏著劑層組合物中之含量，就於所獲得之貼附劑達成高水準之藥物之皮膚透過性的觀點而言，必須為於所獲得之黏著劑層中成為過飽和濃度之量。具體而言，由於依存於黏著劑層之組成故而無法一概而論，於本發明中，必須為於所獲得之黏著劑層中成為5~13.2質量%之量。又，作為上述含量，更佳為於所獲得之黏著劑層中成為8~13.2質量%之量。若羅匹尼洛游離體之含量未達上述下限值，則所獲得之貼附劑中羅匹尼洛之皮膚透過性降低，又，無法長時間維持充分量之皮膚透過量，而無法使羅匹尼洛之血漿中濃度維持於較高水準。另一方面，若含量超過上述上限值，則有羅匹尼洛游離體於黏著劑層中不完全溶解而發生結晶化並析出之可能性，又，藉由羅匹尼洛游離體而黏著基劑可塑化、或者生成羅匹尼洛之分解生成物(類似物質)，故而有黏著性等物性及/或藥物之皮膚透過性降低之傾向。
再者，本發明中，所謂所獲得之黏著劑層中之含量，意指將藉由本發明之貼附劑之製造方法而獲得之黏著劑層中實際含有之化合物總量之質量作為基準的含量，上述黏著劑層中實際含有之化合物總量之質量相當於上述黏著劑層組合物之不揮發成分、即自上述黏著劑層組合物之總質量中除去揮發性溶劑之質量而得的質量。
又，作為本發明之步驟A，可將羅匹尼洛游離體直接添加至黏著劑層組合物中，就原料之操作性或穩定性之觀點而言，可使上述黏著劑層組合物中由羅匹尼洛之藥學上容許之鹽生成羅匹尼洛游離體而含有，亦可將兩者併用。作為由羅匹尼洛之藥學上容許之鹽(以下，有時稱為羅匹尼洛之鹽)生成羅匹尼洛游離體之方法，例如可列舉：於上述黏著劑層組合物中調配上述羅匹尼洛之鹽與含金屬離子除鹽劑 (中和劑)而除去上述羅匹尼洛之鹽的方法。作為此種羅匹尼洛之鹽之調配量，較佳為所獲得之黏著劑層中之羅匹尼洛游離體之含量成為上述範圍內的量。
作為上述羅匹尼洛之鹽，就易於藉由上述含金屬離子除鹽劑進行除鹽之觀點而言，較佳為酸加成物，作為上述酸，可列舉：鹽酸、氫溴酸、甲磺酸等一元酸；反丁烯二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸等多元酸，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。該等之中，作為上述羅匹尼洛之鹽，尤佳為鹽酸加成物(即鹽酸羅匹尼洛)。
又，作為上述含金屬離子除鹽劑，可列舉金屬氫氧化物等，作為上述金屬，可列舉鈉、鉀、鎂等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。該等之中，就製造時操作容易、並且於與橡膠系黏著劑(更佳為SIS)組合之情形時羅匹尼洛游離體之經時穩定性進一步提高之觀點而言，作為上述含金屬離子除鹽劑，尤佳為氫氧化鈉。
於由上述羅匹尼洛之鹽生成本發明之羅匹尼洛游離體之情形時，上述含金屬離子除鹽劑之調配量較佳為相對於上述羅匹尼洛之鹽之酸鹼當量成為0.5~4當量之量。又，若相對於上述羅匹尼洛之鹽之酸鹼當量調配過量之含金屬離子除鹽劑，則有羅匹尼洛游離體之經時穩定性降低而生成大量羅匹尼洛之類似物質、產生黏著劑層之著色的傾向，另一方面，若設為等倍以下之當量，則存在尤其於與橡膠系黏著劑(更佳為SIS)組合之情形時羅匹尼洛類似物質之生成變少、亦變得不產生黏著劑層之著色的傾向，就該傾向之觀點而言，上述含金屬離子除鹽劑之調配量更佳為相對於上述羅匹尼洛之鹽之酸鹼當量成為0.5~1.2當量之量，進而較佳為成為0.6~1.0當量之量。例如，於在本發明之黏著劑層組合物中調配上述羅匹尼洛之鹽與作為上述含金屬離子除鹽劑之氫氧化鈉而除去羅匹尼洛之鹽的情形時，作為氫氧化鈉之調配量，相對於上述羅匹尼洛之鹽之調配量之羅匹尼洛游離體換算 莫耳數1莫耳，較佳為0.5~1.2莫耳，更佳為0.6~1.0莫耳。
又，於本發明中，上述黏著劑層組合物及/或所獲得之黏著劑層中亦可進而含有如此調配於上述黏著劑層組合物中不形成羅匹尼洛游離體而殘留的羅匹尼洛之鹽。本發明中，利用本發明之製造方法使羅匹尼洛游離體以過飽和濃度且溶解型地含有於黏著劑層中，藉此，即便羅匹尼洛之鹽之結晶或結晶化核不溶解而含有於黏著劑層中，該等之結晶成長亦被抑制，極長期間維持高水準之皮膚透過性及高水準之黏著性或凝聚性等製劑物性。於本發明之黏著劑層組合物含有上述羅匹尼洛之鹽之情形時，作為其含量，換算為羅匹尼洛游離體，較佳為相對於所獲得之黏著劑層之總質量成為7.0質量%以下之量，更佳為成為4.0質量%以下之量。若上述含量超過上述上限，則有難以充分地抑制羅匹尼洛之鹽之結晶及/或結晶化核之析出或結晶成長之傾向。
又，於本發明中，上述黏著劑層組合物及/或所獲得之黏著劑層中亦可進而含有上述含金屬離子除鹽劑或藉由上述除鹽(中和)而生成之金屬鹽。作為上述金屬鹽，由上述羅匹尼洛之鹽與上述含金屬離子除鹽劑(中和劑)之組合而決定，可列舉選自由金屬氯化物、金屬溴化物、金屬碘化物、有機酸金屬鹽所組成之群中之至少1種，更加具體而言，可列舉：氯化鈉、氯化鈣、氯化鋁、氯化亞錫、氯化鐵、氯化鎂、氯化鉀、檸檬酸鈉、草酸鈉、酒石酸鈉、溴化鈉、琥珀酸鈉。
又，關於本發明之貼附劑之製造方法，於不妨礙本發明之效果之範圍內，亦可於上述黏著劑層組合物中進而調配羅匹尼洛游離體以外之藥物。作為該藥物，並無特別限定，例如可列舉：催眠/鎮靜劑(鹽酸氟西泮、鹽酸利馬札封、苯巴比妥、異戊巴比妥、鹽酸美托咪定、鹽酸右美托咪定等)、解熱消炎鎮痛劑(酒石酸布托啡諾、檸檬酸哌立索唑、乙醯胺酚、甲芬那酸、雙氯芬酸鈉、阿斯匹靈、阿氯芬酸、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、吡羅昔康、噴他佐辛、吲哚美辛、 聯苯乙酸、水楊酸二醇酯、胺基比林、氯索洛芬、美洛昔康、氯諾昔康等)、類固醇系抗炎劑(氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松等)、興奮/迷幻藥(鹽酸甲基安非他命、鹽酸安非他命、鹽酸哌醋甲酯等)、精神神經用劑(鹽酸丙咪、二氮平、鹽酸舍曲林、順丁烯二酸氟伏沙明、鹽酸帕羅西汀、氫溴酸西酞普蘭、鹽酸氟西汀、阿普唑侖、氟哌啶醇、氯米帕明、阿米曲替林、地昔帕明、阿莫沙平、麥普替林、米安色林、司普替林、曲唑酮、洛非帕明、米那普侖、度洛西汀、文拉法辛、鹽酸氯丙嗪、硫利達井、二氮平、美普巴、依替唑侖、利培酮、順丁烯二酸阿塞那平等)、激素劑(雌二醇、雌三醇、孕酮、乙酸炔諾酮、美替諾龍乙酸酯、睾固酮等)、局部麻醉劑(鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸四卡因、鹽酸狄布卡因、鹽酸丙胺卡因等)、泌尿器官用劑(鹽酸奧昔布寧、鹽酸他苏洛辛、鹽酸丙哌維林、咪達那新、琥珀氧立芬新、酒石酸托特羅定等)、骨骼肌鬆弛劑(鹽酸替札尼定、鹽酸乙哌立松、甲磺酸普力諾、氯化司可林等)、生殖器官用劑(鹽酸利托君、酒石酸美盧君)、抗癲癇劑(丙戊酸鈉、可那氮平、卡巴氮平等)、自主神經用劑(氯化卡普氯銨、溴化新斯的明、氯貝膽鹼等)、抗帕金森病劑(甲磺酸培高利特、甲磺酸溴麥角環肽、鹽酸苯海索、鹽酸金剛烷胺、鹽酸他利克索、卡麥角林、屈昔多巴、比哌立登、鹽酸希利治林等)、利尿劑(氫氟噻嗪、利尿磺胺等)、呼吸促進劑(鹽酸山梗菜鹼、地莫拉明、鹽酸那若松等)、抗偏頭痛劑(甲磺酸二氫麥角胺、舒馬曲坦、酒石酸麥角胺、鹽酸氟桂利嗪、鹽酸賽庚啶等)、抗組胺劑(反丁烯二酸氯馬斯汀、丹寧酸二苯胺明、順丁烯二酸氯芬尼拉明、鹽酸二苯拉林、異丙嗪等)、支氣管擴張劑(鹽酸妥布特羅、鹽酸丙卡特羅、硫酸沙丁胺醇、鹽酸克倫特羅、氫溴酸非諾特羅、硫酸特布他林、硫酸異丙腎上腺素、反丁烯二酸福莫特羅等)、強心劑(鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸多巴胺等)、冠血管擴張藥(鹽酸地爾 硫卓、鹽酸維拉帕米、硝酸異山梨酯、硝化甘油、尼可地樂等)、末梢血管擴張劑(檸檬酸尼卡密特、鹽酸托拉佐林等)、戒煙輔助藥(煙鹼、伐尼克蘭酒石酸鹽等)、循環器官用劑(鹽酸氟桂利嗪、鹽酸尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、苯磺酸胺氯地平、硝苯地平、尼伐地平、鹽酸馬尼地平、鹽酸貝尼地平、順丁烯二酸依那普利、鹽酸替莫普利、阿拉普利、鹽酸咪達普利、西拉普利、賴諾普利、卡托普利、群多普利、培哚普利、阿替洛爾、反丁烯二酸比索洛爾、酒石酸美托洛爾、鹽酸倍他洛爾、鹽酸阿羅洛爾、鹽酸塞利洛爾、卡維地洛、鹽酸卡替洛爾、鹽酸貝凡洛爾、纈沙坦、坎地沙坦酯、氯沙坦鉀、鹽酸氯壓定等)、心律不整用劑(鹽酸普萘洛爾、鹽酸阿普洛爾、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸美西律、納多洛爾、丙吡胺等)、抗惡性潰瘍劑(環磷醯胺、氟尿嘧啶、喃氟啶、鹽酸丙卡巴肼、雷莫司汀、鹽酸伊立替康、氟尿苷等)、抗脂血症劑(普伐他汀、辛伐他汀、苯札被特、普羅布考等)、降血糖劑(格列吡脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶鈉、格列丁唑、鹽酸丁雙胍等)、消化性潰瘍治療劑(丙穀胺、鹽酸西曲酸酯、螺佐呋酮、西咪替丁、格隆溴銨等)、利膽劑(熊去氧膽酸、柳胺酚等)、消化管運動改善劑(多潘立酮、西沙必利等)、肝臟疾病用劑(硫普羅寧等)、抗過敏劑(反丁烯二酸可多替芬、鹽酸氮卓斯汀、反丁烯二酸依美斯汀等)、抗病毒劑(阿昔洛韋等)、鎮暈劑(甲磺酸倍他司汀、鹽酸地芬尼多等)、抗生素(頭孢噻啶、頭孢狄尼、頭孢泊肟酯、頭孢克洛、克拉黴素、紅黴素、甲基紅黴素、硫酸康黴素、環絲胺酸、四環素、青黴素鉀、丙匹西林鉀、氯噻青黴素鈉、安比西林鈉、鹽酸巴胺西林、卡本西林鈉、氯黴素等)、習慣性中毒用劑(氰胺等)、食慾抑制劑(馬吲哚等)、化療劑(異菸酸酊、乙硫異煙胺、吡醯胺等)、血液凝固促進劑(鹽酸噻氯匹定、華法林鉀等)、抗阿茲海默氏病劑(毒扁豆鹼、鹽酸多奈哌齊、他 克林、檳榔鹼、占諾美林、氫溴酸加蘭他敏、利伐斯的明等)、血清素受體拮抗止吐劑(鹽酸昂丹司瓊、鹽酸格拉司瓊、鹽酸雷莫司瓊、鹽酸阿札司瓊等)、痛風治療劑(秋水仙鹼、丙磺舒、磺吡酮等)、麻藥系之鎮痛劑(硫酸嗎啡、鹽酸嗎啡、磷酸可待因、鹽酸古柯鹼、鹽酸配西汀等)、抗真菌藥(鹽酸特比萘芬、鹽酸布替萘芬、鹽酸阿莫羅芬、鹽酸奈康唑、硝酸咪康唑、盧力康唑、伊曲康唑、利拉萘酯等)等。於進而調配上述羅匹尼洛游離體以外之藥物之情形時，其調配量因治療目的而異，故而無法一概而論，但就所獲得之黏著劑層之凝聚性及羅匹尼洛游離體之釋出性更加優異之觀點而言，較佳為於所獲得之黏著劑層中之含量成為20質量%以下之量。
本發明之黏著劑層組合物含有上述羅匹尼洛游離體以及至少黏著基劑。作為上述黏著基劑，可列舉橡膠系黏著劑、丙烯酸系黏著劑、矽酮系黏著劑等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。該等之中，就凝聚力較強、羅匹尼洛游離體所導致之黏著基劑之塑化作用被抑制之觀點而言，較佳為上述黏著基劑中之至少任意1種為橡膠系黏著劑。
作為上述橡膠系黏著劑，可列舉天然橡膠、合成橡膠，就可充分地抑制羅匹尼洛之類似物質之產生、進而可使羅匹尼洛游離體以過飽和濃度且溶解型之狀態維持更長期間、羅匹尼洛游離體之經時穩定性進而提高之觀點而言，更佳為選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下，簡稱為「SIS」)、異戊二烯橡膠、聚異丁烯(以下，簡稱為「PIB」)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下，簡稱為「SBS」)、苯乙烯-丁二烯橡膠(以下，簡稱為「SBR」)、聚丁烯等不具有羥基及羧基之合成橡膠所組成之群中之至少任意1種。又，作為該等橡膠系黏著劑，可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用，就具有較佳凝聚力、且於貼附劑中發揮較佳黏著力、尤其於與氫氧化鈉組合 之情形時羅匹尼洛之經時穩定性進而提高的觀點而言，尤佳為單獨使用SIS，或者將SIS與PIB以質量比(SIS之質量：PIB之質量)成為9：1~1：1之範圍的方式組合而使用。
於本發明之黏著劑層組合物含有上述橡膠系黏著劑之情形時，作為其含量，較佳為相對於所獲得之黏著劑層之總質量成為15~35質量%之量。若上述含量未達上述下限，則難以使以過飽和濃度且溶解型地含有羅匹尼洛游離體之黏著劑層具有充分之凝聚力，而有將所獲得之貼附劑貼附於皮膚並剝離後黏著基劑殘留於皮膚之傾向。另一方面，若上述含量超過上述上限，則有所獲得之黏著劑層變得過硬而貼附劑之黏著性降低之傾向。
作為上述丙烯酸系黏著劑，可列舉：「醫藥品添加物辭典2000(日本醫藥品添加劑協會編輯、2000年4月28日第1次印刷發行)」中作為黏著劑而收錄之丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物溶液、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚樹脂乳膠、丙烯酸系樹脂烷醇胺液所含有之丙烯酸系高分子等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。該等之中，作為上述丙烯酸系黏著劑，較佳為使用市售之DURO-TAK丙烯酸系黏著劑系列(Henkel公司製造)、EUDRAGIT系列(樋口商會公司製造)等。
作為上述矽酮系黏著劑，較佳為使用具有有機聚矽氧烷骨架之聚合物。又，於上述具有有機聚矽氧烷骨架之聚合物具有羥基(例如矽烷醇基)之情形時，更佳為該羥基之至少一部分經三甲基矽烷基封閉(capping)。又，進而較佳為上述具有有機聚矽氧烷骨架之聚合物具有黏著性。再者，作為上述三甲基矽烷基之封閉，包括藉由三甲基矽烷基將具有有機聚矽氧烷骨架之聚合物之末端矽烷醇基封端(end- capping)之態樣。作為此種具有有機聚矽氧烷骨架之聚合物，可列舉：聚二甲基矽氧烷(於ASTMD-1418之表示中被表示為MQ之聚合物等)、聚甲基乙烯基矽氧烷(於ASTMD-1418之表示中被表示為VMQ之聚合物等)、聚甲基苯基矽氧烷(於ASTMD-1418之表示中被表示為PVMQ之聚合物等)等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。
於本發明之黏著劑層組合物含有上述丙烯酸系黏著劑及/或上述矽酮系黏著劑之情形時，作為其等之合計含量(上述丙烯酸系黏著劑之含量與上述矽酮系黏著劑之含量之合計)，就黏著劑層之形成性優異、所獲得之貼附劑之有效成分之皮膚透過性優異的觀點而言，較佳為相對於所獲得之黏著劑層之總質量成為10~90質量%之量，更佳為成為15~80質量%之量，尤佳為成為20~70質量%之量。
又，作為本發明之黏著劑層組合物，較佳為進而含有選自由苄醇、油醇、辛基十二烷醇、二甲基異山梨酯所組成之群中之至少1種化合物(以下，有時稱為化合物(A))，更佳為該等之中進而含有辛基十二烷醇。藉由進而含有此種化合物(A)(尤其辛基十二烷醇)，而有羅匹尼洛游離體之結晶之析出進一步得到抑制而可以過飽和濃度且溶解型之狀態更長期地維持羅匹尼洛游離體的傾向。
於上述黏著劑層組合物中進而含有上述化合物(A)之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述羅匹尼洛游離體100質量份為1~80質量份，更佳為5~50質量份，尤佳為10~40質量份。若上述含量未達上述下限，則有無法發揮進一步抑制羅匹尼洛游離體之結晶析出之效果的傾向，另一方面，若超過上述上限，則有無法維持羅匹尼洛游離體之充分皮膚透過性之傾向。
進而，作為本發明之黏著劑層組合物，就於所獲得之貼附劑中羅匹尼洛游離體之皮膚透過性進一步提高之觀點而言，較佳為進而含有選自由肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂醇、甘油單油酸酯 (GMO)、丙二醇單月桂酸酯(PGML)、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(Tween80)、月桂酸二乙醇胺(LADA)所組成之群中之至少1種化合物(以下，有時稱為化合物(B))，該等之中，尤佳為進而含有棕櫚酸異丙酯。於本發明，於使上述黏著劑層組合物含有上述化合物(A)(尤其辛基十二烷醇)之情形時，存在於所獲得之貼附劑中羅匹尼洛游離體之皮膚透過性降低之情形，藉由使黏著劑層組合物進而含有上述化合物(B)(尤其棕櫚酸異丙酯)，而有上述皮膚透過性之降低得到抑制、羅匹尼洛游離體之皮膚透過性以極高水準長時間維持之傾向。
於上述黏著劑層組合物中含有此種化合物(B)之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述羅匹尼洛游離體質量100質量份為5~200質量份，更佳為10~150質量份，尤佳為15~120質量份。若上述含量未達上述下限，則有無法發揮進一步提高羅匹尼洛游離體之皮膚透過性之效果之傾向，另一方面，若超過上述上限，則即便含有上述化合物(B)，亦無法獲得其以上之皮膚透過性之提高效果，又，有上述化合物(B)自黏著劑層滲出而所獲得之貼附劑之黏著力降低之傾向。
於本發明中，就羅匹尼洛游離體之結晶析出受到更充分之抑制、且羅匹尼洛游離體之皮膚透過性進一步提高、進而可以極高水準更長時間維持上述皮膚透過性的觀點而言，上述黏著劑層組合物進而較佳為含有上述化合物(A)及上述化合物(B)，尤佳為含有上述辛基十二烷醇及上述棕櫚酸異丙酯。作為上述化合物(A)與上述化合物(B)之混合比(化合物(A)之質量/化合物(B)之質量)，較佳為1/10~1/2。若上述混合比處於上述範圍內，則有羅匹尼洛游離體之結晶析出進一步得到抑制、且可維持充分之羅匹尼洛游離體之皮膚透過性的傾向。
作為本發明之黏著劑層組合物，視需要亦可於不妨礙本發明之效果之範圍內進而含有吸附劑、黏著賦予劑、塑化劑、吸收促進劑、抗氧化劑、填充劑、香料、保存劑、紫外線吸收劑等添加劑。又，作 為該等添加劑，可於步驟A中調配於上述黏著劑層組合物，亦可於下述步驟B之後且於步驟C之前調配。
上述吸附劑吸附水等極性溶劑。於由上述羅匹尼洛之鹽與上述含金屬離子除鹽劑藉由中和反應而生成本發明之羅匹尼洛游離體之情形時，若金屬鹽殘留於上述黏著劑層組合物中，則有於水等極性溶劑之存在下以結晶之形式而凝聚、成長之傾向。因此，就抑制此種金屬鹽之結晶之凝聚、成長或者使結晶均勻分散之觀點而言，較佳為使上述黏著劑層組合物中進而含有上述吸附劑。
作為上述吸附劑，為具有吸濕性之無機及/或有機之物質即可，只要不妨礙本發明之效果則並無特別限制，一般可列舉「醫藥品添加物辭典2000(日本醫藥品添加劑協會編輯、2000年4月28日第1次印刷發行)」中列舉之添加物中記載為具有吸濕性、防濕性、吸附性之無機物質及有機物質，以及上述「醫藥品添加物辭典2000」中雖未記載但已知具有吸濕性之甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、氧化鋅等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。作為此種吸附劑，可列舉：滑石、高嶺土、膨潤土等礦物；薰製二氧化矽(艾羅技(註冊商標)等)、含水二氧化矽等矽化合物；氧化鋅、乾燥氫氧化鋁凝膠等金屬化合物；乳酸、乙酸等弱酸；糊精等糖；聚乙烯基吡咯啶酮、丙二醇、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、交聯聚維酮及羧乙烯聚合物等高分子聚合物。
於本發明之黏著劑層組合物含有上述吸附劑之情形時，作為其含量，較佳為相對於所獲得之黏著劑層之總質量成為0.5~10質量%之量。若上述含量未達上述下限，則有無法充分獲得抑制金屬鹽之結晶之凝聚、成長而使結晶均勻地分散的效果之傾向。另一方面，若上述含量超過上述上限，則有所獲得之黏著劑層之黏著力降低而貼附變得困難之傾向。
作為上述黏著賦予劑，例如可列舉：「酯橡膠(商品名，荒川化學工業公司製造)」、「Hariester(商品名，哈利瑪化成公司製造)」、「Pentalin(商品名，Eastman Chemical公司製造)」、「Forall(商品名，Eastman Chemical公司製造)」等松香系樹脂；「YS Resin(商品名，Yasuhara Chemical公司製造)」、「Piccolyte(商品名，Loos & Dilworth公司製造)」等萜烯系樹脂；「Arkon(商品名，荒川化學工業公司製造)」、「Regalrez(商品名，Eastman Chemical公司製造)」、「Picoplastic(商品名，Eastman Chemical公司製造)」、「Escorez(商品名，Exon公司製造)」、「Wingtac(商品名，Goodyear公司製造)」、「Quintone(商品名，日本ZEON公司製造)」等石油樹脂；酚系樹脂、二甲苯系樹脂等脂環族烴樹脂，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。
於本發明之黏著劑層組合物含有上述黏著賦予劑之情形時，作為其含量，若考慮所獲得之貼附劑之充分黏著力及剝離時之局部刺激性，則較佳為相對於所獲得之黏著劑層之總質量成為10~80質量%之量，更佳為成為15~70質量%之量，進而較佳為成為20~60質量%之量。
作為上述塑化劑，例如可列舉：石蠟系加工處理油、環烷系加工處理油及芳香族系加工處理油等石油系油；角鯊烷、角鯊烯；橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油及花生油等植物系油；鄰苯二甲酸二丁酯及鄰苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯及液狀異戊二烯橡膠等液狀橡膠；二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。作為上述塑化劑，就可對所獲得之黏著劑層賦予較佳黏著力之觀點而言，較佳為液態石蠟、液狀聚丁烯。
於本發明之黏著劑層組合物含有上述塑化劑之情形時，作為其含量，若考慮維持貼附劑之充分黏著力，則較佳為相對於所獲得之黏 著劑層之總質量成為5~60質量%之量，更佳為成為5~50質量%之量，進而較佳為成為7~40質量%之量。
作為上述吸收促進劑，可列舉上述化合物(B)以外之異硬脂醇等脂肪族醇、癸酸等脂肪酸、脂肪酸衍生物、聚乙二醇等；可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。於本發明之黏著劑層組合物含有上述吸收促進劑之情形時，作為其含量，若考慮作為貼附劑之製劑之向組織之有效成分充分透過性及局部刺激性等，則較佳為相對於所獲得之黏著劑層之總質量不包含上述化合物(B)之含量而成為1~30質量%之量，更佳為成為3~20質量%之量，進而較佳為成為5~15質量%之量。
作為上述抗氧化劑，可列舉：維生素E及其等之酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、正二氫愈創酸、二丁基羥基甲苯(以下簡稱為BHT)、丁基羥基茴香醚等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。
作為上述填充劑，可列舉：氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂；矽酸鋁或矽酸鎂等矽酸鹽；矽酸；硫酸鋇、硫酸鈣；鋅酸鈣；氧化鋅、氧化鈦等。作為上述保存劑，可列舉：乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯等。作為上述紫外線吸收劑，可列舉：對胺基苯甲酸衍生物、鄰胺苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、胺基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二烷衍生物等。
於本發明之黏著劑層組合物含有上述抗氧化劑、上述填充劑、上述保存劑、上述香料、上述紫外線吸收劑之情形時，作為其等含量之合計，較佳為相對於所獲得之黏著劑層之總質量成為5質量%以下之量，更佳為成為3質量%以下之量，進而較佳為成為1質量%以下之量。
又，於本發明之步驟A，亦可於上述黏著劑層組合物中進而調配溶劑。尤其於在下述步驟B之前將黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層或脫模片上之情形(下述第1方法之情形)時，就使所含有之化合物於塗佈前充分地溶解而使組合物變得均勻之觀點而言，作為上述黏著劑層組合物，較佳為進而含有適當量之溶劑。作為該溶劑，可列舉：甲苯、己烷、乙酸乙酯、環己烷、庚烷、乙酸丁酯、乙醇、甲醇、二甲苯、異丙醇等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。
於本發明之步驟A，作為獲得上述黏著劑層組合物之方法並無特別限制，例如，可藉由將羅匹尼洛游離體及上述黏著基劑、或者上述羅匹尼洛之鹽、上述含金屬離子除鹽劑及上述黏著基劑與視需要之上述化合物(A)、上述化合物(B)及上述溶劑等混合，而獲得本發明之含有羅匹尼洛游離體之黏著劑層組合物。作為上述混合方法，並無特別限制，例如可藉由使用攪拌器、研缽等之方法進行混合。
上述混合較佳為進行至上述黏著劑層組合物均勻為止，尤其於本發明之步驟A之後、下述步驟B之前將黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層或脫模片上之情形(下述第1方法之情形)時，就將更加均勻之黏著劑層組合物塗佈於支持體層上之觀點而言，較佳為進行至黏著劑層組合物所含有之化合物充分地溶解或分散為止。
<步驟B>
本發明之貼附劑之製造方法包括將上述黏著劑層組合物以50~76℃之範圍內之溫度加熱5分鐘~24小時之步驟作為步驟B。此種步驟B可於上述塗佈黏著劑層組合物之步驟前，亦可於其後。又，此種步驟B可於上述黏著劑層組合物中不存在羅匹尼洛游離體之結晶或結晶化核之條件下進行，於上述黏著劑層組合物中殘留及/或經過一段時間析出羅匹尼洛游離體之結晶或結晶化核之情形時，亦可於此種析出後進行。以下，將於步驟A之後且步驟B之前進而包括在上述支持體 層之至少一面上塗佈步驟A所獲得之上述黏著劑層組合物的步驟D1者(步驟次序：A、D1、B、C)稱為第1方法，將於步驟B之後且步驟C之前進而包括在上述支持體層之至少一面上塗佈步驟B所獲得之加熱後之黏著劑層組合物的步驟D2者(步驟次序：A、B、D2、C)稱為第2方法。
(第1方法)
於第1方法中，將步驟A所獲得之黏著劑層組合物在步驟D1中塗佈於上述支持體層之至少一面上後，將其於步驟B中以50~76℃之範圍內之溫度加熱5分鐘~24小時。
於此種第1方法中，為了將上述黏著劑層組合物首先塗佈於上述支持體層，較佳為於步驟A中上述黏著劑層組合物所含有之化合物充分地溶解，為了如此充分地溶解，較佳為使上述黏著劑層組合物中含有上述溶劑等。於步驟D1中，上述黏著劑層組合物亦可塗佈於上述支持體層之雙面上，但就能以更加簡單之步驟進行製造之觀點而言，較佳為塗佈於上述支持體層之任一面上。
又，於藉由本發明之製造方法而獲得之貼附劑進而具備上述脫模片之情形時，亦可於步驟D1中，將步驟A所獲得之黏著劑層組合物不塗佈於上述支持體層而塗佈於上述脫模片之一面上後，將其於步驟B中加熱。
於步驟D1中，作為塗佈之方法並無特別限制，可適當採用先前之貼附劑之製造方法中所使用之方法。進而，作為上述塗佈之厚度亦無特別限制，較佳為所獲得之黏著劑層之厚度成為20~200μm左右之厚度。又，較佳為所獲得之黏著劑層之每單位面積之質量成為25~200g/m2 之厚度，更佳為成為25~180g/m2 之厚度。若所獲得之黏著劑層之厚度未達上述下限，則有難以維持足夠量之羅匹尼洛游離體之皮膚透過量之傾向，另一方面，即便設為超過上述上限之厚度，羅匹 尼洛游離體之皮膚透過量之持續性並不進一步提高，又，厚度增加，必要之羅匹尼洛及/或其藥學上容許之鹽之量亦相應地增加，故而有製造成本變高、或於所獲得之貼附劑之貼附後易於產生黏著劑層附著於皮膚而殘存之現象(黏著劑層殘留)的傾向。
於上述黏著劑層組合物中含有上述溶劑之情形時，於第1方法中，較佳為繼步驟D1後進而包括將上述塗佈後之黏著劑層組合物乾燥而除去上述溶劑的乾燥步驟。
又，於第1方法中，亦可於步驟B之前進而包括：於上述塗佈後或乾燥後之黏著劑層組合物之與上述支持體層或上述脫模片相反之面上分別積層上述脫模片或上述支持體層之積層步驟，將支持體層及/或脫模片與上述塗佈後(較佳為乾燥後)之黏著劑層組合物之積層體剪裁為所需大小之剪裁步驟，將上述積層體包裝於包裝容器中之包裝步驟。
於上述剪裁步驟中，較佳為以平均每片之貼附面之面積成為0.5~100cm2 之方式進行剪裁。若上述面積未達上述下限或超過上述上限，則有所獲得之貼附劑之操作變得困難之傾向。又，作為上述包裝容器，並無特別限制，可適當使用通常可用作貼附劑之包裝容器者，例如，可列舉：塑膠製包裝袋、形成有金屬層(例如鋁層)之塑膠製包裝袋、金屬製包裝袋(例如鋁性包裝袋)，具體而言，可列舉由鋁箔等金屬箔；乙烯-乙烯醇共聚物膜、金屬(鋁等)蒸鍍塑膠膜、陶瓷(氧化矽等)蒸鍍塑膠膜等氧透過性較低之膜；不鏽鋼等金屬；玻璃及該等與聚丙烯腈膜、聚乙烯膜、纖維素膜等之積層膜形成的袋狀容器或成型容器。
於本發明之步驟B中，作為加熱溫度，必須處於50~76℃之範圍內。若加熱溫度未達上述下限值，則於所獲得之黏著劑層中會殘留或析出羅匹尼洛游離體之結晶，而無法以過飽和濃度且溶解型地含有羅 匹尼洛游離體。另一方面，若加熱溫度超過上述上限值，則於其後之冷卻步驟中羅匹尼洛游離體以結晶之形式析出，或者所獲得之貼附劑之黏著性或凝聚性等製劑物性降低。又，作為上述加熱溫度，就有可更加有效率地使黏著劑層中以過飽和濃度且溶解型地含有羅匹尼洛游離體，可更加長期抑制羅匹尼洛游離體之結晶之析出，進而達成更加優異之製劑物性之傾向的觀點而言，較佳為55~72℃之範圍內。
又，於本發明之步驟B中，作為加熱時間，必須處於5分鐘~24小時之範圍內。若加熱時間未達上述下限值，則於所獲得之黏著劑層中羅匹尼洛游離體之結晶經過一段時間會析出。另一方面，若加熱溫度超過上述上限值，則無法期待藉由使加熱時間成為長時間而使羅匹尼洛游離體之結晶析出抑制效果進一步提高，且經濟上變得不利。又，作為上述加熱時間，就有可更加有效率地使黏著劑層中以過飽和濃度且溶解型地含有羅匹尼洛游離體，可更加長期抑制羅匹尼洛游離體之結晶析出之傾向的觀點而言，較佳為10分鐘~12小時。
(第2方法)
關於第2方法，首先於步驟B中將步驟A所獲得之上述黏著劑層組合物以50~76℃之溫度加熱5分鐘~24小時，此後，於步驟D2中將上述加熱後之黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層之至少一面上。
於第2方法中，作為步驟D2，除代替步驟A中所獲得之黏著劑層組合物而使用步驟B中所獲得之加熱後之黏著劑層組合物以外，其他則如步驟D1中所述。再者，於第2方法中，首先將上述黏著劑層組合物加熱而使藥物等溶解，故而於步驟A中未必需要使上述黏著劑層組合物含有上述溶劑等。又，於第2方法中，就獲得所含有之化合物充分地溶解或分散之均勻黏著劑層組合物之觀點而言，較佳為一面攪拌一面進行上述加熱。進而，於第2方法中，作為步驟B之加熱溫度及加熱時間，如前所述。
又，於藉由第2方法製造本發明之貼附劑之情形時，亦可於步驟D2之後、下述步驟C之前進而包括上述第1方法中列舉之積層步驟。另一方面，藉由第2方法製造本發明之貼附劑之情形時，於進而進行上述剪裁步驟及上述包裝步驟之情形，較佳為該等步驟於下述步驟C之後進行。
作為本發明之貼附劑之製造方法，可為第1方法亦可為第2方法，就製造容易性之觀點而言，較佳為採用第1方法，進而，就製造容易性及製劑穩定性之觀點而言，較佳為於步驟D1之後且步驟B之前進而包括上述包裝步驟。
<步驟C>
本發明之貼附劑之製造方法包括將上述加熱後之黏著劑層組合物以1~20℃/小時之平均降溫速度冷卻至常溫而獲得以過飽和濃度且溶解型地含有上述藥物之上述黏著劑層的步驟作為步驟C。所謂上述平均降溫速度，意指於將加熱時之溫度設為TH 、冷卻後之溫度設為TC 、冷卻所花費之時間設為△t時，藉由下式：(TH -TC )/△t求出之速度。又，冷卻後之溫度(TC )只要為常溫則並無特別限制，通常較佳為3~30℃，更佳為5~25℃。
作為此種平均降溫速度，必須處於1~20℃/小時之範圍內。若平均降溫速度未達上述下限值，則無法期待藉由減小平均降溫速度而使藥物之結晶析出抑制效果進一步提高，且經濟上亦欠佳。另一方面，若平均降溫速度超過上述上限值，則無法使所獲得之黏著劑層中溶解型地含有羅匹尼洛游離體。又，作為上述平均降溫速度，就有可更加有效率地使黏著劑層中以過飽和濃度且溶解型地含有羅匹尼洛游離體，可更加長期抑制藥物之結晶析出之傾向的觀點而言，較佳為2~18℃/小時，更佳為3~13℃/小時。
於本發明之步驟C中，可獲得以過飽和濃度且溶解型地含有羅匹 尼洛游離體之上述黏著劑層。又，作為本發明之貼附劑之製造方法，亦可視需要進而含有上述積層步驟、剪裁步驟、及包裝步驟等。
藉由此種本發明之貼附劑之製造方法，可獲得本發明之貼附劑，其係具備上述支持體層及配置於上述支持體層之至少一面上之上述黏著劑層者，且上述黏著劑層含有5~13.2質量%之羅匹尼洛游離體，且以過飽和濃度且溶解型地含有羅匹尼洛游離體。
於本發明之貼附劑中，羅匹尼洛游離體之更佳含量、以及黏著劑層所含有之黏著基劑之組成及較佳含量如上所述。又，於不妨礙本發明之效果之範圍內，作為本發明之黏著劑層，亦可進而含有上述本發明之貼附劑之製造方法中所述之上述羅匹尼洛之鹽、上述含金屬離子除鹽劑、羅匹尼洛游離體以外之藥物、上述化合物(A)、上述化合物(B)、上述添加劑等，作為該等之含量，如上所述。
於本發明之貼附劑中，以過飽和濃度且溶解型地含有羅匹尼洛游離體，故而達成羅匹尼洛游離體之優異皮膚透過性、以及優異黏著性或凝聚性等製劑物性。進而，本發明之貼附劑具有優異長期保存性，即便長期保存亦不析出羅匹尼洛游離體之結晶，而以高水準維持上述皮膚透過性及製劑物性。又，即便於黏著劑層中含有羅匹尼洛之鹽之結晶或結晶化核之情形時，其等之結晶成長被充分地抑制，長期維持高水準之皮膚透過性及高水準之製劑物性。
又，藉由上述本發明之貼附劑之製造方法中進而包含包裝步驟，可獲得本發明之包裝體。本發明之包裝體係上述本發明之貼附劑與脫氧劑被共同密封於包裝容器內而成者。作為本發明之貼附劑，就可更加有效果地抑制羅匹尼洛類似物質之產生、羅匹尼洛之經時穩定性進一步提高之觀點而言，較佳為自製造後至使用時為止之間與上述脫氧劑被共同密封於上述包裝容器內。
作為上述包裝容器，如上所述。又，作為上述脫氧劑，可列舉 使用鐵粉者或將維生素C作為主成分者，更加具體而言，可列舉：Ageless系列(三菱瓦斯化學公司製造)、Pharmakeep系列(三菱瓦斯化學公司製造)等。作為上述脫氧劑之量，可根據貼附劑之質量、容器之材質或容積等而適當調整，較佳為脫氧劑之氧吸收量成為2.0μl以上之質量。
[實施例]
以下，基於實施例及比較例進一步具體地說明本發明，但本發明並不受以下實施例之任何限定。再者，各實施例及比較例之示差掃描熱量測定(DSC測定)及貼附劑之評價分別藉由以下之方法進行。
<示差掃描熱量測定(DSC測定)>
首先，求出藥物之結晶之熔點。即，對羅匹尼洛游離體之結晶使用示差掃描熱量計(「Q-2000」，TA INSTRUMENTS公司製造)以10℃/min之升溫速度自-90℃加熱至80℃而進行DSC測定，根據藉此獲得之熱譜中觀測到之波峰求出吸熱熔點波峰(熔點)，結果為63.58℃。將表示羅匹尼洛游離體之DSC測定結果之圖表示於圖1。又，對鹽酸羅匹尼洛之結晶將溫度範圍設為-90℃至260℃，除此以外，以與羅匹尼洛游離體相同之方式求出吸熱熔點波峰(熔點)，結果為244℃。
其次，對各實施例及比較例中所獲得之各貼附劑之黏著劑層使用上述示差掃描熱量計一面以10℃/min之升溫速度自-90℃加熱至260℃一面進行DSC測定，進行63.58℃附近之吸熱熔點波峰及244℃附近之吸熱熔點波峰之觀測。基於所獲得之DSC測定之結果，進行下述游離體結晶評價及鹽結晶評價：
[游離體結晶評價]
A：觀測不到63.58℃附近之吸熱熔點波峰
B：觀測到63.58℃附近之吸熱熔點波峰
[鹽結晶評價]
A：觀測不到244℃附近之吸熱熔點波峰
B：觀測到244℃附近之吸熱熔點波峰。
又，將各貼附劑連同包裝容器於溫度25℃下靜置並放置24個月，對此後之貼附劑亦與上述相同地進行游離體結晶評價及鹽結晶評價。
<貼附劑之評價>
對各實施例及比較例所獲得之剛完成製造時之各貼附劑、以及製造後連同包裝容器於溫度25℃下靜置並放置24個月後之貼附劑，分別進行以下之外觀評價、皮膚透過性試驗及製劑物性評價。
[外觀評價]
利用目視觀察各貼附劑之黏著劑層之表面，針對結晶之析出狀態基於以下基準評價貼附劑之外觀：
A：利用目視觀察不到結晶
B：利用目視觀察到結晶。
[皮膚透過性試驗]
首先，剝離無毛小鼠之背部皮膚，以其真皮側成為受體層側之方式安裝於外周部有32℃之溫水循環之Franz型流通槽。繼而，於該皮膚之角質層側貼附切斷為5cm2 大小之去除剝離片之各貼附劑，對上述流通槽之受體層以一定流量流動pH值7.4之磷酸緩衝溶液(PBS)，自受體層每隔2小時採取試樣液直至24小時，對所採取之各試樣液利用高速液相層析法將藥物(羅匹尼洛)之濃度定量，求出每個時間段透過皮膚之藥物量，將藥物之最大透過速度(Flux：μg/cm2 /hr)藉由以下式算出：Flux(μg/cm2 /hr)=[藥物濃度(μg/ml)×流量(ml)]/貼附劑面積(cm2 )/時間(hr)。
將最大透過速度之值較大之製劑認定為藥物之皮膚透過性優異者。
[製劑物性評價]
對於各貼附劑，藉由探針初黏性測試儀(probe tack tester)及剝離試驗機測定黏著力，藉由蠕變測定機測定凝聚力(保持力)，並基於以下基準評價製劑物性：
A：黏著力、凝聚力均充分
B：黏著力、凝聚力之至少一者不充分。
(實施例1)
首先，使用混合機將鹽酸羅匹尼洛15.0質量份(換算為羅匹尼洛游離體為13.2質量份)、氫氧化鈉1.6質量份(相對於除鹽劑、鹽酸羅匹尼洛1莫耳為0.8莫耳)、液態石蠟11.9質量份、甲苯(溶劑)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)(SIS5000，JSR公司製造)11.4質量份、脂環族烴樹脂42.6質量份、聚異丁烯4.5質量份、棕櫚酸異丙酯10.0質量份、及辛基十二烷醇3.0質量份混合，製備黏著劑層組合物100質量份(除溶劑(甲苯)外之化合物總量之質量)。將上述黏著劑層組合物之組成(除甲苯外)示於表1。再者，根據上述鹽酸羅匹尼洛與氫氧化鈉之莫耳比，於上述黏著劑層組合物中分別含有鹽酸羅匹尼洛換算為羅匹尼洛游離體為2.6質量份及羅匹尼洛游離體10.6質量份。又，此時之羅匹尼洛游離體之量為相對於上述黏著劑層組合物(除溶劑外)成為過飽和濃度之量。
繼而，使所獲得之黏著劑層組合物於由經矽酮進行過脫模處理之膜(聚對苯二甲酸乙二酯製)形成的脫模片上延伸，將溶劑乾燥去除後，使作為支持體層之聚對苯二甲酸乙二酯製膜貼合於乾燥後之黏著劑層組合物之與上述脫模片相反之面上，將其密封於以聚丙烯腈膜作為最內層之積層膜製之包裝袋中，獲得包裝體。繼而，將每個包裝體加熱至50℃並於該溫度下保持12小時而進行加熱處理後，花費3小時將其冷卻至25℃(平均降溫速度8.3℃/小時)，而於上述包裝袋中獲得目標之具備黏著劑層之貼附劑。再者，所獲得之貼附劑中，黏著劑層 之厚度為黏著劑層之每單位面積之質量成為100g/m2 之厚度。
對於剛完成製造時之貼附劑進行上述游離體結晶評價及鹽結晶評價，結果，游離體結晶評價為A，鹽結晶評價為B，雖殘存有鹽酸羅匹尼洛之結晶，但並未確認到羅匹尼洛游離體之結晶，而確認羅匹尼洛游離體以過飽和濃度且溶解型地含有於黏著劑層中。
(實施例2~12)
將加熱處理之條件分別設為表2所示之條件，除此以外，以與實施例1相同之方式分別獲得貼附劑。對於剛完成製造時之貼附劑進行上述游離體結晶評價及鹽結晶評價，結果，任意貼附劑均為游離體結晶評價為A，鹽結晶評價為B，確認雖殘存有鹽酸羅匹尼洛之結晶，但羅匹尼洛游離體以過飽和濃度且溶解型地含有於黏著劑層中。將表示對於實施例9所獲得之貼附劑於剛完成製造時進行DSC測定之結果的圖表示於圖2。
(實施例13)
首先，設為表1所示之組成，將氫氧化鈉之添加量設為相對於鹽酸羅匹尼洛1莫耳成為1.1莫耳，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得黏著劑層組合物。再者，根據上述鹽酸羅匹尼洛與氫氧化鈉之莫耳比，上述黏著劑層組合物中不含鹽酸羅匹尼洛，而含有羅匹尼洛游離體13.2質量份。又，此時之羅匹尼洛游離體之量為相對於上述黏著劑層組合物(除溶劑外)成為過飽和濃度之量。
繼而，使用所獲得之黏著劑層組合物，將加熱處理之條件設為表2所示之條件，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑。對於剛完成製造時之貼附劑進行上述游離體結晶評價及鹽結晶評價，結果，游離體結晶評價及鹽結晶評價均為A，確認所獲得之貼附劑中羅匹尼洛游離體以過飽和濃度且溶解型地含有於黏著劑層中。再者，未確認到鹽酸羅匹尼洛之結晶。將表示對實施例13中所獲得之貼附劑於 剛完成製造時進行DSC測定之結果的圖表示於圖2。
(實施例14)
首先，設為表1所示之組成，使用羅匹尼洛游離體13.2質量份代替鹽酸羅匹尼洛及氫氧化鈉，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得黏著劑層組合物。又，此時之羅匹尼洛游離體之量為相對於上述黏著劑層組合物(除溶劑外)成為過飽和濃度之量。繼而，使用所獲得之黏著劑層組合物，將加熱處理之條件設為表2所示之條件，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑。對於剛完成製造時之貼附劑進行上述游離體結晶評價及鹽結晶評價，結果，游離體結晶評價及鹽結晶評價均為A，確認於所獲得之貼附劑中羅匹尼洛游離體以過飽和濃度且溶解型地含有於黏著劑層中。再者，並未確認到鹽酸羅匹尼洛之結晶。
(比較例1)
於包裝後不實施加熱處理，將乾燥後之黏著劑層組合物直接設為黏著劑層，除此以外，以與實施例1相同之方式於包裝容器中獲得貼附劑。對於剛完成製造時之該貼附劑進行上述游離體結晶評價及鹽結晶評價，結果，游離體結晶評價及鹽結晶評價均為B，確認黏著劑層中含有鹽酸羅匹尼洛之結晶及羅匹尼洛游離體之結晶。將表示對比較例1中所獲得之貼附劑於剛完成製造時進行DSC測定之結果的圖表示於圖2。
(比較例2、6~8)
將加熱處理之條件分別設為表2所示之條件，除此以外，以與實施例1相同之方式分別獲得貼附劑。
(比較例3)
於包裝後不實施加熱處理，將乾燥後之黏著劑層組合物直接設為黏著劑層，除此以外，以與實施例13相同之方式於包裝容器中獲得 貼附劑。對於剛完成製造時之該貼附劑進行上述游離體結晶評價及鹽結晶評價，結果，游離體結晶評價為B，鹽結晶評價為A，確認不含鹽酸羅匹尼洛之結晶，但黏著劑層中含有羅匹尼洛游離體之結晶。將表示對比較例3中所獲得之貼附劑於剛完成製造時進行DSC測定之結果的圖表示於圖2。
(比較例4、9)
將加熱處理之條件分別設為表2所示之條件，除此以外，以與實施例13相同之方式分別獲得貼附劑。
(比較例5)
將加熱處理之條件設為表2所示之條件，除此以外，以與實施例14相同之方式獲得貼附劑。
對於實施例1~14、比較例1~9中所獲得之各貼附劑，於剛完成製造時及24個月後分別進行外觀評價、皮膚透過性試驗、游離體結晶評價、鹽結晶評價及製劑物性評價。關於外觀評價，實施例1~14中所獲得之貼附劑即便經過24個月評價亦為A，維持優異外觀，與此相對，比較例1~5中所獲得之貼附劑於剛完成製造時外觀評價為A，於24個月後目視下結晶清晰地於黏著劑層之表面析出，難以用作製劑。 對將實施例9及比較例1所獲得之貼附劑放置24個月後之黏著劑層表面進行拍攝，並將所得之照片分別示於圖3及圖4。
又，關於皮膚透過性試驗，實施例1~14中所獲得之貼附劑即便經過24個月亦維持優異之皮膚透過性，與此相對，比較例1~9中所獲得之貼附劑隨著羅匹尼洛游離體及/或鹽酸羅匹尼洛之結晶析出，皮膚透過性降低，最大皮膚透過速度與實施例1~14中所獲得之貼附劑相比，最大下降20%。又，將進行游離體結晶評價、鹽結晶評價及製劑物性評價之結果與製造時之加熱條件一同分別示於表2。
根據表2所示之結果可明確：關於藉由本發明之製造方法而獲得 之貼附劑，確認剛完成製造時羅匹尼洛游離體溶解型地含有於黏著劑層中，以高水準抑制羅匹尼洛游離體之結晶之析出。又，根據皮膚透過性試驗及製劑物性評價之結果可明確：關於在黏著劑層中以過飽和濃度且溶解型地含有羅匹尼洛游離體的本發明之貼附劑，確認高水準之皮膚透過性及製劑物性均達成，進而即便長期保存亦維持其皮膚透過性及製劑物性。又，關於本發明之貼附劑，確認即便羅匹尼洛之鹽之結晶或結晶化核不完全溶解而含有於黏著劑層中，該等之結晶成長亦得到抑制，極長期間維持高水準之皮膚透過性及高水準之黏著性或凝聚性等製劑物性。
[產業上之可利用性]
如以上說明般，根據本發明，可提供一種製造貼附劑之方法、及藉由該方法而獲得之貼附劑及包裝體，該方法係使用羅匹尼洛作為藥物之貼附劑之製造方法，且該貼付劑係黏著劑層中以過飽和濃度且溶解型地含有羅匹尼洛游離體，即便於如東日本大震災後般無保存設備之過於苛刻之條件下亦可長期保存，且可高水準地達成皮膚透過性及製劑物性兩者。
又，根據本發明之製造方法，可提供一種貼附劑及其包裝體，該貼附劑即便於黏著劑層中含有羅匹尼洛之藥學上容許之鹽之結晶或結晶化核之情形時，該等之結晶成長亦被充分抑制，可長期維持高水準之皮膚透過性及高水準之製劑物性。

Claims (9)

  1. 一種貼附劑之製造方法，其係具備支持體層及配置於上述支持體層之至少一面上之黏著劑層的貼附劑之製造方法，且該方法包括：步驟A，獲得黏著劑層組合物，該黏著劑層組合物含有於所獲得之黏著劑層中之含量成為5~13.2質量%之量之羅匹尼洛游離體，且相對於上述羅匹尼洛游離體100質量份，進而含有5~50質量份之選自由苄醇、油醇、辛基十二烷醇、及二甲基異山梨酯所組成之群中之至少1種化合物，相對於上述羅匹尼洛游離體100質量份，進而含有10~150質量份之選自由肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂醇、甘油單油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、及月桂酸二乙醇胺所組成之群中之至少1種化合物，以及含有於所獲得之黏著劑層中之含量成為15~35質量%之量之橡膠系黏著劑；步驟B，將上述黏著劑層組合物以50~76℃之範圍內之溫度加熱5分鐘~24小時；以及步驟C，將上述加熱後之黏著劑層組合物以1~20℃/小時之平均降溫速度冷卻至常溫，而獲得以過飽和濃度且溶解型地含有上述羅匹尼洛游離體之上述黏著劑層。
  2. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物相對於上述羅匹尼洛游離體100質量份，含有10~40質量份之選自由苄醇、油醇、辛基十二烷醇、二甲基異山梨酯所組成之群中之至少1種化合物。
  3. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物相對於上述羅匹尼洛游離體100質量份，含有15~120質量份之選自 由肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂醇、甘油單油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、月桂酸二乙醇胺所組成之群中之至少1種化合物。
  4. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物進而含有羅匹尼洛之藥學上容許之鹽。
  5. 如請求項4之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物中相對於上述羅匹尼洛之藥學上容許之鹽之調配量的羅匹尼洛游離體換算莫耳數1莫耳，進而調配0.5~1.2莫耳之氫氧化鈉。
  6. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其中於步驟A之後且步驟B之前，進而包括於上述支持體層之至少一面上塗佈步驟A中所獲得之上述黏著劑層組合物的步驟D1。
  7. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其中於步驟B之後且步驟C之前，進而包括於上述支持體層之至少一面上塗佈步驟B中所獲得之上述加熱後之黏著劑層組合物的步驟D2。
  8. 一種貼附劑，其係藉由如請求項1之貼附劑之製造方法而獲得者，且其具備上述支持體層及配置於上述支持體層之至少一面上之上述黏著劑層，上述黏著劑層含有5~13.2質量%之上述羅匹尼洛游離體，且以過飽和濃度且溶解型地含有上述羅匹尼洛游離體。
  9. 一種包裝體，其中如請求項8之貼附劑與脫氧劑被一同被密封於包裝容器內。
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