TWI611817B - 含有羅匹尼羅（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）之貼附劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種顯示良好的藥物透過性及優異藥物穩定性之貼附劑，係針對巴金森氏病之疾病治療藥的羅匹尼羅，使羅匹尼羅以游離體(游離體)之原樣摻合於黏著性基劑中，其係特徵為作為黏著劑基劑，使用不具羧基、而具有羥基或者吡咯啶酮基之特定的丙烯酸系黏著劑作為黏著劑基劑，在該黏著劑基劑中摻合了游離體之羅匹尼羅的經皮吸收貼附劑，其進一步係摻合了經皮吸收促進劑之含羅匹尼羅的經皮吸收貼附劑。

Description

含有羅匹尼羅(ROPINIROLE)之貼附劑
本發明係關於一種貼附劑，其係使用具有羥基或者吡咯啶酮基，且不具羧基之丙烯酸系黏著劑作為主基劑，而在本基劑中摻合了羅匹尼羅游離體。
羅匹尼羅，係被開發作為多巴胺激動劑，使用於巴金森氏病之疾病治療，作為經口製劑流通於市場。關於羅匹尼羅，先前係嘗試進行貼附劑化(專利文獻1及專利文獻2)。
以經貼附劑化之情形之優點而言，可例舉在產生副作用時，製劑之移除的容易性等之優點。
羅匹尼羅，目前由穩定性或處理性方面觀之，係以酸加成鹽(具體言之，鹽酸鹽)之形式流通於市場，亦有研討使用了羅匹尼羅之酸加成鹽的經皮吸收製劑(專利文獻3)。但是，一般而言，相較於使用了游離體(游離體)之情形，使用了酸加成鹽之藥物的經皮吸收製劑，有著經皮吸收性非常低的缺點。又，使用脫鹽劑，在製劑內將羅匹尼羅之酸加成鹽變換成游離體時，於黏著基劑中之藥物的摻合量有限度，往游離體之變換為不完全，有經皮吸收性不是很高的可能性。又，可舉出金屬鹽在黏著基劑中析出，而貼附劑之物性的惡化、及金屬鹽所致之皮膚刺激等的問題點。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特表2001-518058號公報
[專利文獻2]日本特表平11-506462號公報
[專利文獻3]國際公開WO2009/107478號
鑑於上述問題，本發明係提供一種顯示良好的藥物透過性與優異的藥物穩定性之貼附劑，其係將羅匹尼羅以游離體(游離體)之原樣摻合於黏著性基劑中的貼附劑。
為解決此等課題，本發明人戮力研討之結果，在考慮羅匹尼羅之化學特性，而在特定之丙烯酸系黏著劑中摻合羅匹尼羅之游離體時，確認可獲得良好的藥物透過性與優異的藥物穩定性，而到達了完成本發明。
因此，作為本發明之基本態樣，係一種經皮吸收貼附劑，其特徵為將不具羧基、而具有羥基或吡咯啶酮基之丙烯酸系黏著劑作為黏著劑基劑，在該黏著劑基劑中摻合游離體之羅匹尼羅。
作為具體的態樣，本發明係一種經皮吸收貼附劑，係將不含交聯劑、不具羧基、且具有羥基或吡咯啶酮基之丙烯酸系黏著劑作為黏著劑基劑，而於其摻合了游離體之羅匹尼羅。
作為更進一步之具體的態樣，本發明係一種經皮吸收貼附劑，係將不含交聯劑、不具羧基、且具有羥基或吡咯啶酮基之丙烯酸系黏著劑作為黏著劑基劑，而在於 其摻合了游離體之羅匹尼羅之經皮吸收貼附劑中，進一步摻合了經皮吸收促進劑。
作為具體態樣，本發明係一種經皮吸收貼附劑，其中丙烯酸系黏著劑為丙烯酸2-乙基己酯‧乙酸乙烯酯‧丙烯酸2-羥乙酯共聚物。
又，作為其他具體態樣，本發明係一種經皮吸收貼附劑，其中丙烯酸系黏著劑為丙烯酸2-乙基己酯‧乙烯吡咯啶酮共聚物。
更進一步具體言之，本發明係一種經皮吸收貼附劑，其中經皮吸收促進劑，係選自檸檬酸三乙酯、甘油、單月桂酸山梨聚糖酯、油醇、及肉豆蔻酸異丙酯之一種或二種以上。
更具體言之，本發明係一種經皮吸收貼附劑，其中丙烯酸系黏著劑之經皮吸收促進劑係選自月桂醇、及肉豆蔻酸異丙酯之一種或者二種以上。
更進一步，本發明之其他態樣係一種經皮吸收貼附劑，其係在將不含交聯劑、不具羧基，且具有羥基或者吡咯啶酮基之丙烯酸系黏著劑作成黏著劑基劑，而摻合了游離體之羅匹尼羅的經皮吸收貼附劑中，實施晶種法(CS法)時，表示在黏著劑上羅匹尼羅結晶之成長程度的係數(C)，係滿足(C)≦1。
此外，關於CS法，請參照後述。
根據本發明，係藉由將不具羧基、具有羥基或者吡咯啶酮基之丙烯酸系黏著劑作為黏著劑基劑，製成在該 黏著劑基劑中摻合了游離體之羅匹尼羅的經皮吸收貼附劑，而在黏著劑基劑之丙烯酸黏著劑中游離體之羅匹尼羅係完全地溶解，可獲得具有高經皮吸收性，又，顯示優異藥物穩定性的貼附劑。
因此，本發明提供之經皮吸收貼附劑，其有效成分之羅匹尼羅的游離體，係自黏著劑層良好地被經皮吸收，對巴金森氏疾病之治療具有效果。
[實施發明之形態]
本發明之基本態樣，係一種在特定的丙烯酸系黏著劑基劑中摻合了羅匹尼羅之游離體的經皮吸收貼附劑。
本發明提供的經皮吸收貼附劑中之羅匹尼羅之游離體之摻合量，在可能製劑化之範圍並無特別限定，但以黏著劑層之組成全體的重量作為基準，較佳為以3~30重量%，更佳為7~20重量%，再佳為8~15重量%之範圍進行摻合。
若羅匹尼羅之游離體的摻合量，小於3重量%，則經皮吸收性不充分，又，若為30重量%以上，則不只損害貼附劑之物性，亦不利於經濟性而不佳。
本發明提供之經皮吸收貼附劑之主基劑的丙烯酸系黏著劑，較佳為具有羥基或者吡咯啶酮基，且不具羧基之丙烯酸系黏著劑。
又，在本發明中，此等丙烯酸系黏著劑較佳為未摻合交聯劑之物。交聯劑之摻合，係有促進主藥成分之羅匹尼羅的分解反應，而招致主藥含量之降低，並促進分 解產物產生之傾向。然而，在若不摻合交聯劑，則無法保持黏著劑層之物性時，則有採取抑制該藥物與交聯劑之反應的方法之必要性。
若由該點觀之，於本發明中，作為所使用之丙烯酸系黏著劑，較佳為使用不含交聯劑之物，或者即使不摻合交聯劑也提高了凝聚力之丙烯酸系黏著劑。
不具羧基、而具有羥基之丙烯酸系黏著劑，可使用例如包含碳數1至18之(甲基)丙烯酸烷酯及含有羥基的單體之物。作為(甲基)丙烯酸烷酯，並無特別限定，可舉出例如(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸異丁酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸異癸酯、(甲基)丙烯酸月桂酯、(甲基)丙烯酸硬脂醯酯、(甲基)丙烯酸乙酯等之(甲基)丙烯酸烷酯。此等可單獨使用，亦可併用二種以上。作為具有羥基之單體，可例舉(甲基)丙烯酸2-羥乙酯、(甲基)丙烯酸羥丙酯等之(甲基)丙烯酸羥烷酯。
作為此種不具羧基、而具有羥基之丙烯酸系黏著劑，較佳可使用例如，丙烯酸2-乙基己酯‧乙酸乙烯酯‧丙烯酸2-羥乙酯共聚物、在國際澱粉化學公司(National starch and Chemical)之Duro-tak丙烯酸系黏著劑中含有羥基的等級(Duro-tak 87-2510、Duro-tak 87-2516、Duro-tak 87-4287、Duro-tak 87-2287等)。其中更佳為即使不摻合交聯劑也顯示充分高之凝聚力的黏著劑之丙烯酸2-乙基己酯‧乙酸乙烯酯‧丙烯酸2-羥乙酯共聚物。
又，作為在本發明使用之不具羧基、而具有吡咯啶酮基之丙烯酸系黏著劑，例如係使用包含碳數1至18之(甲基)丙烯酸烷酯及具有吡咯啶酮基的單體之物。作為(甲基)丙烯酸烷酯，並無特別限定，可舉例如(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸異丁酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸異癸酯、(甲基)丙烯酸月桂酯、(甲基)丙烯酸硬脂醯酯、(甲基)丙烯酸乙酯等之(甲基)丙烯酸烷酯。此等可單獨使用，亦可併用二種以上。又，作為具有與上述(甲基)丙烯酸烷酯共聚之吡咯啶酮基的單體，可例舉N-乙烯-2-吡咯啶酮、甲基乙烯吡咯啶酮等。作為較佳黏著劑，可舉例如丙烯酸2-乙基己酯‧乙烯吡咯啶酮共聚物。
在使用不具有羥基或者吡咯啶酮基之丙烯酸系黏著劑作為丙烯酸系黏著劑時，無法獲得作為藥效成分之羅匹尼羅的游離體之高溶解性。
又，在使用具有羧基之丙烯酸系黏著劑時，無法自黏著劑釋放藥效成分之羅匹尼羅，而無法獲得高經皮吸收性。
在本發明提供之經皮吸收貼附劑中，作為使用之丙烯酸系黏著劑，較佳為其平均分子量(MW)為300,000以上之物，更佳為400,000以上。
又，作為所使用之丙烯酸系黏著劑之含量，以黏著劑層之組成全體的質量作為基準，較佳為30~98重量%，更佳為50~95重量%。
更進一步，在本發明之經皮吸收貼附劑中，可摻合經皮吸收促進劑。作為經皮吸收促進劑，可舉例如月桂酸甲酯、月桂酸己酯、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯(以下簡稱IPM)、肉豆蔻酸肉荳蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、棕櫚酸十六烷酯、甘油三乙酸酯、乳酸十六烷酯、乳酸月桂酯、水楊酸甲酯、水楊酸二醇酯、水楊酸乙二醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、中鏈脂肪酸三酸甘油酯、月桂基醇、硬脂醯基醇、異硬脂醯醇、肉荳蔻醇、油醇、鯨蠟醇(cetanol)、甘油單辛酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、單月桂酸山梨聚糖酯、單油酸山梨聚糖酯、單月桂酸蔗糖酯、聚山梨酸酯20、單月桂酸丙二醇酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚月桂乙二醇(Lauromacrogol)、HCO-60、月桂酸二乙醇醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1-乙基-2-吡咯啶酮、5-甲基-2-吡咯啶酮、N-辛基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、甘油、單月桂酸山梨聚糖酯及克羅他命酮(crotamiton)。
其中較佳為使用選自檸檬酸三乙酯、甘油、油醇、單月桂酸山梨聚糖酯、及肉豆蔻酸異丙酯之一種或者二種以上，更佳為選自油醇及肉豆蔻酸異丙酯之一種或者二種以上。
作為經皮吸收促進劑之摻合量，係將黏著劑層之組成全體作為基準之0.1~20重量%，較佳為0.1~10重量%，更佳為2~10重量%。吸收促進劑之摻合量未滿0.1重量時，無法提高經皮吸收性，相反地經皮吸收促進劑之摻合量超過20重量而多量摻合時，則製劑之物性係降低。
在本發明提供之經皮吸收貼附劑中，係較佳為摻合抗氧化劑。作為此種較佳之抗氧化劑，可例舉BHT(丁基羥甲苯)、濃縮混合生長酚、生長酚、乙酸生長酚、2-氫硫基苯并咪唑、新戊四醇基-肆、抗壞血酸等，而特佳為BHT或生長酚。
作為其摻合量，係將黏著劑層之組成全體質量作為基準之0.1~5重量%，較佳為0.1至2重量%。
又，在本發明提供之經皮吸收貼附劑中，亦可依需要摻合軟化劑、溶解劑等之液狀成分。
作為軟化劑，可舉例如聚異丁烯、聚丁烯、羊毛脂、蓖麻油、杏仁油(almond oil)、橄欖油、山茶油(tsubaki oil)、杏仁油(persic oil)、花生油、製程油、增效劑油(extender oil)、及流動石蠟等。
作為溶解劑，可舉例如肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、己二酸二異丙酯、棕櫚酸異丙酯等之脂肪酸酯；丙二醇、聚乙二醇、丁二醇、及甘油等之多元醇。
其他，在本發明之經皮吸收貼附劑，若不產生其他影響，可使用在通常之外用製劑所使用之各種基劑成分。
作為此等基劑成分，並無特別限定，不過可舉例如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸等之水溶性高分子；乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等之纖維素衍生物；矽酸酐、輕質矽酸酐等之矽化合物；氧化鋅、氧化鋁、二氧化鈦、二氧化矽類、氧化鎂、氧 化鐵、硬脂酸等之無機填充劑等。
更進一步可依照需要添加防腐劑、清涼劑、殺菌劑、香氣賦予劑、著色劑等。
作為本發明提供之經皮吸收貼附劑之支持體，並無特別限定，可使用伸縮性或非伸縮性之物。
具體言之，可使用聚對苯二甲酸乙二酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙酸乙烯酯共聚物、聚氯化乙烯、聚酯、耐綸、聚胺甲酸酯等之以合成樹脂所形成之薄膜或者薄片或此等之積層物、多孔質膜、發泡體、織布及不織布、或者紙材(paper materials)。
又，作為剝離襯墊，係可使用聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、紙等，特佳為聚對苯二甲酸乙二酯。
為了將剝離力最佳化，剝離襯墊係可依照需要予以矽處理。
進一步，於本發明之經皮吸收貼附劑中，亦可使脫氧劑共存。作為脫氧劑，較佳使用以鐵作為原料之物，或將非鐵金屬作為原料而使用之物。作為脫氧劑之共存方法，可例舉將脫氧劑直接封入包裝袋之方法，或者是使用積層脫氧薄膜於包裝袋形態之物的方法。
又，關於本發明之經皮吸收貼附劑，係使用藥物之簡易的穩定性試驗法的晶種法(CS法)，可比較簡單地確認在黏著基劑中之羅匹尼羅的穩定性。CS法係指，在黏著基劑中散布藥物之結晶，並藉由觀察該藥物之結晶的成長程度，而暫時判定藥物在黏著基劑中之穩定性的試驗方法。
更進一步，關於本發明之貼附劑，由CS法之結果可預測藥物在製劑中之長期的穩定性。亦即，進行CS法之結果係見到散布藥物溶解於黏著基劑中，或者在未見到散布藥物之結晶的成長時，即使在長期保存條件中亦可判斷藥物結晶化之可能性低，而在藉由CS法觀察到藥物結晶成長時，則在長期保存條件中會顧慮製劑中之結晶析出的可能性。
具體言之，CS法係根據以下方法進行，製劑中藥物結晶之穩定性係根據下述所示之評價基準評價。
<CS法之試驗方法>
將貼附劑之剝離薄膜剝離，使支持體側固定於載玻片成為供試試料，或者採取貼附劑之黏著劑部分，將其貼附於載玻片，製成供試試料。
接著，在供試試料之黏著劑部分直接散布羅匹尼羅原料藥(bulk drug)。散布之藥物的粒徑並無特別限定，不過為使藥物散布結晶之產生明確，較佳為使用0.1~5,000μm之物。
將剛散布後之藥物結晶，以電子顯微鏡(例如KEYENCE公司製，數位顯微鏡VHX-600等)觀察，藉由影像數據處理裝置輸出自電子顯微鏡所輸入之影像數據。
基於所輸出之影像數據，求取DSB/S，其係每黏著劑單位面積(S)之各藥物散布結晶所佔總面積(自上部之投影面積：DSB)之比。
將供試試料，在室溫放置3至10天後，與剛散布後相同地，以電子顯微鏡觀察，同樣地求取DSA/S，其係每 黏著劑單位面積(S)之各藥物散布結晶所佔總面積(自上部之投影面積：DSA)之比。
自所得之DSB/S及DSA/S之值，如下述所示，求取表示各個供試試料中之藥物散布結晶之成長程度的係數(C)。
(C)=(b)/(a)[在上述式中，係表示，
(a)：試驗剛開始後(藥物結晶剛散布後)之，散在黏著劑一定面積(S)之表面的藥物散布結晶之總面積(自上部之投影面積：DSB)之比；亦即，DSB/S
(b)：試驗完成後(藥物結晶散布後，經過10日後)之，散在黏著劑一定面積(S)之表面的藥物散布結晶之總面積(自上部之投影面積：DSA)之比：亦即DSA/S]
<評價基準>
評價基準，係根據上述所得(C)之值而評價。
(i)(C)≦1之情形：
表示無法見到散布於黏著劑上的藥物結晶之成長，或結晶變小。
(ii)(C)≧1之情形：
表示散布於黏著劑上之藥結晶的成長正在進行。
以下，說明關於本發明提供之經皮吸收貼附劑之製造方法的一例。
具體言之，係使用混合機，將丙烯酸系黏著劑、羅匹尼羅之游離體、及其他抗氧化劑等各成分，溶解於適當的溶劑，獲得黏著劑溶液。作為使用之溶劑，可使用 乙酸乙酯、乙醇、甲醇等，可因應成分而適宜選擇，而單獨一種，或者將二種以上混合組合使用。
接著，將如此所得之黏著劑溶液在剝離薄膜或支持體上伸展，而乾燥除去溶劑後，可獲得與支持體或剝離薄膜貼合的經皮吸收貼附劑。
此外，作為黏著劑層之厚度，較佳為30~200μm左右，更佳為50~100μm左右。
若未滿30μm，則缺乏藥物釋放之持續性，若為較200μm厚，則黏著劑層中所含之藥物量增加，而製造成本增高。
[實施例]
以下，基於實施例及比較例，進一步具體說明本發明，但本發明並未受到下述實施例之任何限定。
實施例1：
使用乙酸乙酯作為溶劑，使用混合機混合羅匹尼羅游離體及丙烯酸系黏著劑(丙烯酸2-乙基己酯‧乙酸乙烯酯‧丙烯酸2-羥乙酯共聚物；製品名：Duro-tak 87-4287)，而獲得黏著劑溶液。
將此黏著劑溶液在經脫模處理之薄膜上延展，乾燥除去溶劑，形成厚度60至70μm之黏著劑層，在其上裝載支持體，藉由將黏著劑層壓接轉印(press contact transfer)，而獲得貼附劑。
此外，各成分之摻合量(單位：重量%)、摻合比係如表1所示。
實施例2至5：
藉由表1所示組成(單位：重量%)，依照實施例1之製法，獲得實施例2至5之各貼附劑。
參考例1至2：
藉由表1所示組成(單位：重量%)，依照實施例1之製法，而獲得參考例1及2之貼附劑。
Figure TWI611817BD00001
 註1)Duro-tak 87-4287：丙烯酸2-乙基己酯‧乙酸乙烯酯‧丙烯酸2-羥乙酯共聚物(不含交聯劑、具有羥基、且不具羧基之丙烯酸系黏著劑)註2)丙烯酸乙基己酯‧乙烯吡咯啶酮共聚物：不含交聯劑、具有吡咯啶酮基、且不具羧基之丙烯酸系黏著劑註3)Duro-tak 87-2516：含有交聯劑、具有羥基、且不具羧基之丙烯酸系黏著劑
實施例6至13：
根據表2所示組成(單位：重量%)，依照實施例1之製法，獲得實施例6~13之貼附劑。
Figure TWI611817BD00002
 註1)Duro-tak 87-4287：丙烯酸2-乙基己酯‧乙酸乙烯酯‧丙烯酸2-羥乙酯共聚物(不含交聯劑、具有羥基、且不具羧基之丙烯酸系黏著劑)
比較例1、2：
除了將各成分摻合(單位：重量%)為表3所示以外，其他與實施例1同樣地製作各比較例之貼附劑。
比較例3：
參考國際公開WO2009/107478號公報之實施例3的處方構成及製法，製作比較例3之貼附劑。該處方構成(單位：重量%)如表3所示。
Figure TWI611817BD00003
 註4)完全不含官能基之丙烯酸系黏著劑註5)Duro-tak 87-2194：具有羧基之丙烯酸系黏著劑註6)Duro-tak 87-900A：不具有羥基及羧基之兩者的丙烯酸系黏著劑
試驗例1：藉由晶種法(CS法)之製劑中的藥物穩定性之研討
藉由上述CS法，研討實施例1~13、參考例1~2、及比較例1~2之製劑中的藥物之穩定性。試驗方法及試驗結果之評價基準係表示於下，試驗結果係表示於表4及表5。
藉由CS法之試驗方法，係根據上述之CS法。
試驗試料，係分別採取各實施例、及各比較例之黏著劑部分，分別貼附於各載玻片，製成供試試料。
藉由顯微鏡之觀察，係以數位顯微鏡(型式：KEYENCE VHX-600、倍率：400倍)，分別觀察，而散布於黏著劑上之羅匹尼羅原料藥(bulk drug)，係使用粒徑：5~3,000μm之物，將藥物散布後10天後作為試驗完成日。
在各表中，就基於評價基準表示結晶之成長程度的係數(C)，以下述之○、×表示。
○：(C)≦1之情形
×：(C)≧1之情形
由上述試驗結果，在本發明經皮吸收貼附劑的實施例1~13之黏著劑，係無法確認結晶之成長，而可確認羅匹尼羅係穩定地溶解在黏著基劑中。另一方面，比較例1及參考例2之製劑，係在試驗完成後可確認結晶之成長，而教示羅匹尼羅係以不穩定的狀態下存在於黏著基劑中。
Figure TWI611817BD00004
Figure TWI611817BD00005
試驗例2：長期保存製劑中藥物之結晶析出的確認
就於上述實施例以及比較例所得之各貼附劑，切斷為2.5×2.5cm，個別包裝於最內層為聚丙烯腈的包裝袋，在室溫保存6個月。其後就保存試料，將包裝袋開封，就羅匹尼羅游離體之結晶是否在膏體中析出，以目視確認。
其結果如表6所示。
Figure TWI611817BD00006
在本發明之經皮吸收貼附劑的實施例1~5之黏著劑，係無法確認結晶之析出，充分地溶解羅匹尼羅於黏著劑中，可確認使用該等黏著劑之貼附劑，係完全溶解型之製劑。
本試驗結果，與研討試驗例1之CS法中之貼附劑中的暫時穩定性的試驗結果相一致。
試驗例3：主藥之穩定性試驗
將在40℃保存條件下保存1個月的實施例4及參考例1之各貼附劑，沖切為6.25cm2，裝入50mL容量之離心沉澱管，在此添加四氫呋喃(下述稱為THF)而進行超音波萃 取、及振盪機之萃取。採取所得之萃取液至100mL容量之量測瓶(measuring flask)，加入THF至100mL。
取出此萃取液6mL，使用15%乙腈水溶液製成50mL後，使用膜過濾器(0.45μm)進行過濾，以HPLC法測定羅匹尼羅之含量。
HPLC之測定條件係如下述。
管柱：waters spherisorb 3CN(3×150mm)
移動相：乙腈：水：磷酸=150：850：0.85
流速：0.4mL/分鐘
波長：249nm
注入量：10μL
將其結果示於表7。
此外，結果係以相對於初期之羅匹尼羅含量之對初期值(%)表示。
Figure TWI611817BD00007
由表7之結果判明，本發明之經皮吸收貼附劑，係為主藥之羅匹尼羅游離體之穩定性優異的製劑。
試驗例4：無毛鼠皮膚透過性試驗
就實施例1、實施例4至實施例13、比較例2、及比較例3之貼附劑，進行使用了無毛鼠(HR-1系、7週齡)之取出皮膚的生體外皮膚透過性試驗。
剝離無毛鼠之背部皮膚，將真皮側作為受體層側，於其內側注滿磷酸緩衝生理食鹽水，在水套(water jacket)回流37℃之溫水。
將各試驗貼附劑沖切成為圓形(1.54cm2)，貼附於取出皮膚，經時的採樣受體液，以高速液體層析法，測定藥物之皮膚透過量，由該結果計算恆定狀態中之經皮吸收速度(流通量：μg/cm2/hr)。
此外，試驗係以表8至12所示供試試料之組合[試驗例4-(1)~(5)]，分5次實施。
將該等之結果示於表8~表12。在表8~表10中，將其結果以經皮吸收速度、及經皮吸收速度比表示，關於表11及表12，則僅以經皮吸收速度比表示。
此外，關於試驗例4-(1)、試驗例4-(2)、及試驗例4-(3)，將其結果一併表示於第5圖~第7圖。
但是，在第5圖至第7圖，結果係以累積透過量表示。
Figure TWI611817BD00008
Figure TWI611817BD00009
Figure TWI611817BD00010
Figure TWI611817BD00011
Figure TWI611817BD00012
如由圖中所示結果判明，本發明之經皮吸收貼附劑(實施例1、實施例4~13)，相較於比較例2及比較例3之經皮吸收貼附劑，係格外地顯示優異之經皮吸收性的製劑。
又由試驗例4-(3)、及試驗例4-(4)之試驗結果可知，摻合了經皮吸收促進劑的實施例6~實施例13之製劑，係較未摻合經皮吸收促進劑之實施例1或者實施例3顯示更高的經皮吸收性。
[產業上之可利用性]
如上述記載，藉由本發明，可提供具有良好的藥物透過性與優異藥物穩定性之，摻合有羅匹尼羅游離體的經皮吸收製劑，對巴金森氏病之疾病治療有很大之貢獻。
第1圖為顯微鏡照片，係表示本發明實施例1之CS法試驗中，試驗剛開始之後黏著基劑上之表面的情况。
第2圖為顯微鏡照片，係表示本發明實施例1之CS法試驗完成時，黏著基劑上之表面的情况。
第3圖為顯微鏡照片，係表示參考例2之CS法試驗中，試驗剛開始之後黏著基劑上之表面的情况。
第4圖為顯微鏡照片，係表示在參考例2之CS法試驗完成時，黏著基劑上之表面的情况。
第5圖係表示本發明之試驗例4-(1)的皮膚透過性試驗的結果之圖。
第6圖係表示本發明之試驗例4-(2)的皮膚透過性試驗的結果之圖。
第7圖係表示本發明之試驗例4-(3)的皮膚透過性試驗的結果之圖。

Claims (4)

  1. 一種經皮吸收貼附劑，其特徵為將不含交聯劑、不具羧基、且具有羥基或吡咯啶酮基之丙烯酸系黏著劑作為黏著劑基劑，而於其摻合了游離體之羅匹尼羅，且不含結晶抑制劑，其中該丙烯酸系黏著劑為丙烯酸2-乙基己酯‧乙酸乙烯酯‧丙烯酸2-羥乙酯共聚物或丙烯酸2-乙基己酯‧乙烯吡咯啶酮共聚物。
  2. 一種經皮吸收貼附劑，其特徵為在黏著劑基劑摻合了游離體之羅匹尼羅且不含結晶抑制劑的經皮吸收貼附劑中，進一步摻合了經皮吸收促進劑，該黏著劑基劑係包含不含交聯劑、不具羧基、且具有羥基或吡咯啶酮基之丙烯酸系黏著劑，該丙烯酸系黏著劑為丙烯酸2-乙基己酯‧乙酸乙烯酯‧丙烯酸2-羥乙酯共聚物或丙烯酸2-乙基己酯‧乙烯吡咯啶酮共聚物。
  3. 如申請專利範圍第2項之經皮吸收貼附劑，其中經皮吸收促進劑係選自檸檬酸三乙酯、甘油、單月桂酸山梨聚糖酯、油醇及肉豆蔻酸異丙酯之一種或二種以上。
  4. 如申請專利範圍第2項之經皮吸收貼附劑，其中經皮吸收促進劑係選自油醇及肉豆蔻酸異丙酯之一種或二種以上。
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