CN104138366B - 贴附剂的制造方法、贴附剂及包装体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供贴附剂的制造方法、贴附剂及包装体。一种贴附剂的制造方法，所述贴附剂具有支撑体层和配置在前述支撑体层的至少一面上的粘合剂层，所述方法包括下述工序：工序A，获得含有罗匹尼罗游离体的粘合剂层组合物，所述罗匹尼罗游离体在所获得的粘合剂层中的含量为5～13.2质量％；工序B，将前述粘合剂层组合物在50～76℃范围内的温度下加热5分钟～24小时；以及工序C，将前述加热后的粘合剂层组合物以1～20℃/小时的平均降温速度冷却至常温，获得以过饱和浓度且以溶解形式含有罗匹尼罗游离体的前述粘合剂层。

Description

贴附剂的制造方法、贴附剂及包装体
技术领域
本发明涉及贴附剂的制造方法、贴附剂和包装体，具体而言，涉及含有罗匹尼罗作为药物的贴附剂的制造方法、通过该方法获得的贴附剂和包装体。
背景技术
过去，作为药物的施与方法，已知有使用片剂、胶囊剂、糖浆剂等的经口施与方法，近年来，一直在研究使用贴附剂将药物经皮施与的经皮施与方法。使用贴附剂的方法，能够解决因经口施与方法而产生的问题，另外，其具有施与次数降低、顺应性提高、施与及其中止容易等优点。因此，特别是在患者是老人、小孩的情况下，作为有用的药物施与方法而受到期待。
然而，正常皮肤的角质层具有防止异物侵入体内的阻挡功能。由于这种阻挡功能，在使用现有贴附剂的情况下，所配合的药剂成分大多不能被充分地经皮吸收。另外，由于角质层脂溶性高，因此通常药物的皮肤透过性变得显著低。
作为在经皮施与方法中提高药物皮肤透过性的方法，通常已知有，如KAWalters，JHadgraft编，“PharmaceuticalSkinPenetrationEnhancement”，(美国)，59卷，MarcelDekker，1993年，243-267页(非专利文献1)中所记载的那样，使经皮施与制剂中所含有的药物为过饱和浓度并利用其浓度梯度差的方法，例如，在日本特开昭63-93714号公报(专利文献1)中，记载了具有以过饱和浓度含有药物的粘合剂层的贴附剂。然而，在使贴附剂的粘合剂层中以过饱和浓度含有药物的方法中，药物的结晶变得容易析出，因此具有因结晶的析出导致粘合剂层的凝聚性、粘合性降低，药物释放速度降低从而皮肤透过性降低的问题。而且，在专利文献1中，虽然记载了将保存中析出的药物结晶在使用之前加热而使其熔解，但是在同文献中记载的方法中，药物的结晶会再度析出，每次使用贴附剂都需要进行加热操作，因此在便利性、施与容易性的方面存在问题。
另外，对于含有对治疗帕金森病、不宁腿综合征等有用的药物罗匹尼罗和/或其可药用盐的制剂，近年来一直在进行关于经皮施与的研究，例如，在日本特表2009-518376号公报(专利文献2)中，作为局部施与用组合物中所含有的药物的一种列举了罗匹尼罗，在日本特表2001-518058号公报(专利文献3)和日本特表平11-506462号公报(专利文献4)中，公开了具有支撑体层和含有罗匹尼罗的层的经皮制剂。然而，在上述专利文献2～4所记载的贴附剂中，罗匹尼罗的皮肤透过性还不足，存在难以将罗匹尼罗的血浆中浓度维持在足够高水平的问题。而且，在像专利文献2～4中所记载的那样的贴附剂中，存在罗匹尼罗的经时稳定性不足的问题。
另外，作为罗匹尼罗的皮肤透过性和稳定性优异的贴附剂，例如，在国际公布2009/107478号(专利文献5)中，记载了在粘合剂层中含有通过罗匹尼罗的酸加成盐与含有金属离子的脱盐剂反应而生成的罗匹尼罗游离体(フリー体)的贴附剂，在国际公布2012/165253号(专利文献6)中，记载了在粘合剂层中含有特定量罗匹尼罗和/或其可药用盐的贴附剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭63-93714号公报
专利文献2：日本特表2009-518376号公报
专利文献3：日本特表2001-518058号公报
专利文献4：日本特表平11-506462号公报
专利文献5：国际公布2009/107478号
专利文献6：国际公布2012/165253号
非专利文献
非专利文献1：KAWalters，JHadgraft编，“PharmaceuticalSkinPenetrationEnhancement”，(美国)，59卷，MarcelDekker，1993年，243-267页
发明内容
发明要解决的问题
然而，本发明者们发现，即使是如专利文献5～6中所记载的那样的稳定地含有罗匹尼罗游离体的贴附剂，也存在因量产化等贴附剂制造条件而导致罗匹尼罗游离体结晶经时地析出的情况，要求更优异的长期保存性。特别是，在像受之前东日本大震灾影响那样的寒冷地方、没有保存设备的苛刻条件下，存在结晶析出问题明显化的倾向，要求更高水平的长期保存性。
因此，本发明者们为了进一步改善而进行了研究，结果发现，在使用罗匹尼罗和/或其可药用盐作为药物的情况下，因贴附剂的制造条件而导致在制造中微量药物结晶在粘合剂层中析出，由于这些结晶成为核，而导致前述那样经时的结晶析出。
本发明是鉴于上述现有技术具有的问题而做出的，本发明的目的在于提供一种贴附剂的制造方法以及通过该方法而获得的贴附剂和包装体，在使用罗匹尼罗作为药物的贴附剂的制造方法中，所述贴附剂在粘合剂层中以过饱和浓度且以溶解形式含有罗匹尼罗游离体，即使在像东日本大震灾后那样的没有保存设备的苛刻条件下也能够长期保存，并且能够以高水平实现皮肤透过性和制剂物性两者。
解决问题的手段
本发明者们为了实现上述目的反复悉心研究的结果，发现，在使用罗匹尼罗作为药物的贴附剂的制造方法中，通过调制含有特定量罗匹尼罗游离体的粘合剂层组合物，将其在50～76℃范围内的温度下加热后，以特定的降温速度缓慢冷却，能够使罗匹尼罗游离体的浓度过饱和，并且，即使罗匹尼罗游离体浓度为过饱和浓度，也能够以完全的溶解形式包含在粘合剂层中。
本发明者们还发现，在像这样获得的贴附剂中，令人惊讶地是，即使在粘合剂层中含有罗匹尼罗的可药用盐的结晶的情况下，也能够实现高水平的皮肤透过性和高水平的粘合性、凝聚性等制剂物性。而且发现，这样的贴附剂也能够实现高水平的长期保存性，即使在像东日本大震灾后那样的没有保存设备的苛刻条件下，也能够长期保存，由于罗匹尼罗游离体的结晶长期不析出，所以维持了上述优异的皮肤透过性和制剂物性，从而完成了本发明。
即，本发明的贴附剂的制造方法如下所述。
[1]一种贴附剂的制造方法，所述贴附剂具有支撑体层和配置在前述支撑体层的至少一面上的粘合剂层，所述方法包括下述工序：
工序A，获得含有罗匹尼罗游离体的粘合剂层组合物，所述罗匹尼罗游离体在所获得的粘合剂层中的含量为5～13.2质量％，
工序B，将前述粘合剂层组合物在50～76℃范围内的温度下加热5分钟～24小时，以及
工序C，将前述加热后的粘合剂层组合物以1～20℃/小时的平均降温速度冷却至常温，获得以过饱和浓度且以溶解形式含有前述罗匹尼罗游离体的前述粘合剂层。
[2]根据[1]所述的贴附剂的制造方法，前述粘合剂层组合物，相对于100质量份前述罗匹尼罗游离体，还含有5～50质量份选自苯甲醇、油醇、辛基十二烷醇、二甲基异山梨醇中的至少1种化合物。
[3]根据[1]或[2]所述的贴附剂的制造方法，前述粘合剂层组合物，相对于100质量份前述罗匹尼罗游离体，还含有10～150质量份选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂醇、甘油单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、月桂酸二乙醇酰胺中的至少1种化合物。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的贴附剂的制造方法，前述粘合剂层组合物还含有橡胶系粘合剂，所述橡胶系粘合剂的量相对于所获得的前述粘合剂层的总质量为15～35质量％。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的贴附剂的制造方法，前述粘合剂层组合物还含有罗匹尼罗的可药用盐。
[6]根据[5]所述的贴附剂的制造方法，在前述粘合剂层组合物中，相对于前述罗匹尼罗的可药用盐的罗匹尼罗游离体换算摩尔数1摩尔，进一步配合0.5～1.2摩尔氢氧化钠。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的贴附剂的制造方法，在工序A之后且在工序B之前，还包括下述工序：
工序D1，在前述支撑体层的至少一面上涂布工序A中所获得的前述粘合剂层组合物。
[8]根据[1]～[6]中任一项所述的贴附剂的制造方法，在工序B之后且在工序C之前，还包括下述工序：
工序D2，在前述支撑体层的至少一面上涂布工序B中所获得的前述加热后的粘合剂层组合物。
本发明的贴附剂为通过前述[1]～[8]中任一项所述的本发明的贴附剂的制造方法而获得的贴附剂，
其具有前述支撑体层和配置在前述支撑体层的至少一面上的前述粘合剂层，
前述粘合剂层含有5～13.2质量％的罗匹尼罗游离体，并且以过饱和浓度且以溶解形式含有罗匹尼罗游离体。
另外，本发明的包装体的特征在于，前述本发明的贴附剂与脱氧剂一起被密封在包装袋内。
另外，虽然通过本发明实现上述目的的理由未必确定，但是本发明者们推测如下。即，在本发明的贴附剂的制造方法中，首先，调制含有罗匹尼罗游离体的粘合剂层组合物，将其保持在50～76℃的特定温度范围内，从而即使在存在罗匹尼罗游离体的结晶、结晶化核的情况下，也会使它们完全消失。然后，通过以1～20℃/小时的平均降温速度将其缓慢冷却，即使罗匹尼罗游离体的浓度为过饱和浓度，也能够使其以完全的溶解形式包含在粘合剂层中，并且能够长期稳定维持该状态。另外，本发明者们推测，根据本发明的贴附剂的制造方法，通过像这样使罗匹尼罗游离体以过饱和且以溶解形式包含在粘合剂层中，即使罗匹尼罗的盐的结晶、结晶化核不完全溶解而包含在粘合剂层中，也能够维持药物的浓度平衡，另外，由于罗匹尼罗的盐的结晶、结晶化核被均匀地分散，因此罗匹尼罗的盐的结晶、结晶化核的结晶生长也被抑制，能够维持非常长时间、高水平的皮肤透过性和高水平的粘合性、凝聚性等制剂物性。
对此，本发明者们推测，在现有的贴附剂的制造方法中由于药物的溶解(熔解)条件没有得到充分控制，从而难以使药物以过饱和浓度且以完全的溶解形式稳定地包含在粘合剂层中，微量的药物结晶残留或析出，这些结晶成为核从而经时地析出结晶。另外，从稳定性的角度考虑，药物通常以盐的状态流通，但是由于罗匹尼罗的盐的熔点非常高(例如，盐酸罗匹尼罗在244℃左右)，从而即使要在药物的盐的熔点左右使药物溶解，也会使粘合剂层中所含有的其他成分分解而损害作为贴附剂的物性。
另外，在本发明的贴附剂的制造方法中，即使在粘合剂层组合物中以及表面析出结晶之后进行使前述结晶消失的工序，也能够使罗匹尼罗游离体以完全的溶解形式包含在粘合剂层中。
另外，本发明的贴附剂的制造方法的原理也可以适用于使用罗匹尼罗以外的药物的贴附剂，通过使该药物的游离体以过饱和浓度且以溶解形式包含在粘合剂层中，即使在前述粘合剂层中含有该药物的可药用盐的结晶、结晶化核的情况下，即使在苛刻条件下，也能够维持长时间、高水平的皮肤透过性和高水平的制剂物性。作为这种药物，可以举出：例如，下述的作为罗匹尼罗游离体以外的药物而列举的物质。
另外，在本发明中，药物为过饱和浓度是指，室温(25℃)下在前述粘合剂层中存在相对于粘合剂层的饱和溶解度以上的药物，关于前述药物的浓度，在药物为盐的情况下，是指将该盐的质量换算为该药物的游离体而求出的浓度。例如，在本发明所涉及的罗匹尼罗游离体的情况下，过饱和浓度是指，在前述粘合剂层中存在罗匹尼罗游离体相对于粘合剂层的饱和溶解度以上的罗匹尼罗游离体。
而且，在本发明中，药物的溶解是指，药物在溶剂(粘合剂层、粘合剂层组合物等)中以分子形式扩散的状态。另外，药物为溶解形式是指，在差示扫描量热测定(DSC)中能够确认观测不到源自结晶的吸热熔融峰。例如，在前述药物为罗匹尼罗游离体的情况下，可以使用差示扫描量热仪以10℃/min的升温速度将药物的结晶从-90℃加热至80℃进行DSC测定，由获得的差示热分析图中所观测到的峰求得吸热熔融峰(熔点)。另外，例如，在前述药物为盐酸罗匹尼罗的情况下，可以使用差示扫描量热仪以10℃/min的升温速度将药物的结晶从-90℃加热至260℃进行DSC测定，由获得的差示热分析图中所观测到的峰求得吸热熔融峰(熔点)。
发明效果
根据本发明，可以提供贴附剂的制造方法以及通过该方法获得的贴附剂和包装体，在使用罗匹尼罗作为药物的贴附剂的制造方法中，所述贴附剂在粘合剂层中以过饱和浓度且以溶解形式含有罗匹尼罗游离体，即使在像东日本大震灾后那样的没有保存设备的苛刻条件下也能够长期保存，并且，能够以高水平实现皮肤透过性和制剂物性两者。
另外，根据本发明的制造方法，可以提供贴附剂及其包装体，所述贴附剂即使在粘合剂层中含有罗匹尼罗的可药用盐的结晶、结晶化核的情况下，也能够充分抑制它们的结晶生长，能够维持长时间、高水平的皮肤透过性和高水平的制剂物性。
附图说明
图1为示出对罗匹尼罗游离体的结晶进行DSC测定的结果的图。
图2为示出对实施例9、13和比较例1、3中获得的贴附剂在刚制造后进行DSC测定的结果的图。
图3为在将实施例9中获得的贴附剂放置了24个月之后拍摄的粘合剂层表面的照片。
图4为在将比较例1中获得的贴附剂放置了24个月之后拍摄的粘合剂层表面的照片。
具体实施方式
下面根据其优选实施方式对本发明进行详细地说明。
本发明的贴附剂的制造方法的特征在于，
其为具有支撑体层和配置在前述支撑体层的至少一面上的粘合剂层的贴附剂的制造方法，所述方法包括以下工序：
工序A，获得含有罗匹尼罗游离体的粘合剂层组合物，所述罗匹尼罗游离体在所获得的粘合剂层中的含量为5～13.2质量％，
工序B，将前述粘合剂层组合物在50～76℃范围内的温度下加热5分钟～24小时，
工序C，将前述加热后的粘合剂层组合物以1～20℃/小时的平均降温速度冷却至常温，获得以过饱和浓度且以溶解形式含有前述罗匹尼罗游离体的前述粘合剂层。
本发明的贴附剂的制造方法为具有支撑体层和配置在前述支撑体层的至少一面上的粘合剂层的贴附剂的制造方法。作为本发明所涉及的支撑体层，只要是能够支撑粘合剂层的物质，则没有特别限制，既可以是伸缩性也可以是非伸缩性。作为前述支撑体层的材料，可以举出：例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯醋酸乙烯酯聚合物、聚氯化乙烯、聚酯、尼龙、聚氨酯等合成树脂、纸材。作为前述支撑体层的形态，可以举出：膜、片和它们的层叠体；多孔膜；发泡体；织布和无纺布。
而且，本发明所涉及的支撑体层的厚度并没有特别限制，但是优选厚度在5～1000μm的范围内。如果支撑体层的厚度低于前述下限值，则贴附所获得的贴附剂时的操作容易性有降低的倾向，另一方面，如果支撑体层的厚度超过前述上限值，则在贴附剂的制造工序中，支撑体层或贴附剂的切断变得困难等制造容易性有降低的倾向。
另外，作为通过本发明的制造方法获得的贴附剂，在前述粘合剂层的与前述支撑体层相反的面上也可以进一步具有脱模片。作为所涉及的脱模片，具体而言，可以举出：聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚氯化乙烯、聚偏氯乙烯等的膜；优质纸与聚烯烃的层压膜等。作为这些脱模片，从提高将脱模纸从贴附剂剥离时的操作容易性的角度考虑，优选对与所获得的粘合剂层接触一侧的面实施硅氧烷涂覆等脱模处理。
＜工序A＞
本发明的贴附剂的制造方法，作为工序A，包括获得含有罗匹尼罗游离体的粘合剂层组合物的工序，所述罗匹尼罗游离体在所获得的粘合剂层中的含量为5～13.2质量％。
在本发明的贴附剂的制造方法中，使用罗匹尼罗游离体作为药物。通过本发明的贴附剂的制造方法，罗匹尼罗游离体以过饱和浓度且以溶解形式包含在所获得的粘合剂层中。作为这样的罗匹尼罗游离体在前述粘合剂层组合物中的含量，从在所获得的贴附剂中实现高水平的药物皮肤透过性的角度考虑，在所获得的粘合剂层中为过饱和浓度的量是必要的。具体而言，由于取决于粘合剂层的组成而不能一概而论，但是在本发明中，在所获得的粘合剂层中为5～13.2质量％的量是必要的。另外，作为前述含量，更优选为在所获得的粘合剂层中为8～13.2质量％的量。如果罗匹尼罗游离体的含量低于前述下限值，则所获得的贴附剂中罗匹尼罗的皮肤透过性降低，另外，不能长时间维持足够量的皮肤透过量，不能将罗匹尼罗的血浆中浓度维持在高水平。另一方面，如果含量超过前述上限值，则存在罗匹尼罗游离体在粘合剂层中溶解不完而结晶化析出的可能性，另外，由于罗匹尼罗游离体而使粘合基剂被塑化、生成罗匹尼罗的分解生成物(类似物质)，因而存在使粘合性等物性和/或药物皮肤透过性降低的倾向。
另外，在本发明中，在所获得的粘合剂层中的含量是指，以通过本发明的贴附剂的制造方法得到的粘合剂层中实际含有的化合物总量的质量为基准的含量，前述粘合剂层中实际含有的化合物总量的质量，相当于前述粘合剂层组合物的不挥发成分，即，从前述粘合剂层组合物的总质量中除去挥发性溶剂的质量后的质量。
另外，作为本发明所涉及的工序A，可以在粘合剂层组合物中直接添加罗匹尼罗游离体，从原料的操作性、稳定性的角度考虑，在前述粘合剂层组合物中也可以以由罗匹尼罗的可药用盐生成的方式而含有罗匹尼罗游离体，也可以两者并用。作为由罗匹尼罗的可药用盐(以下根据情况称为罗匹尼罗的盐)生成罗匹尼罗游离体的方法，可以举出，例如，在前述粘合剂层组合物中配合前述罗匹尼罗的盐和含有金属离子的脱盐剂(中和剂)而使前述罗匹尼罗的盐脱盐的方法。作为这样的罗匹尼罗的盐的配合量，优选在所获得的粘合剂层中罗匹尼罗游离体的含量为上述范围内的量。
作为前述罗匹尼罗的盐，从通过前述含有金属离子的脱盐剂容易脱盐的角度考虑，优选为酸加成物，作为前述酸，可以举出：盐酸、氢溴酸、甲磺酸等一元酸；富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸等多元酸，既可以单独使用它们当中的1种，也可以组合使用2种以上。它们当中，作为前述罗匹尼罗的盐，特别优选盐酸加成物(即盐酸罗匹尼罗)。
另外，作为前述含有金属离子的脱盐剂，可以举出金属氢氧化物等，作为前述金属，可以举出钠、钾、镁等，既可以单独使用它们中的1种，也可以组合使用2种以上。它们当中，从制造时操作容易且与橡胶系粘合剂(更优选SIS)组合的情况下罗匹尼罗游离体的经时稳定性进一步提高的角度考虑，作为前述含有金属离子的脱盐剂，特别优选氢氧化钠。
在由前述罗匹尼罗的盐生成本发明所涉及的罗匹尼罗游离体的情况下，前述含有金属离子的脱盐剂的配合量，优选为相对于前述罗匹尼罗的盐的酸根当量为0.5～4当量的量。另外，如果配合相对于前述罗匹尼罗的盐的酸根当量过剩的含有金属离子的脱盐剂，则罗匹尼罗游离体的经时稳定性降低而多生成罗匹尼罗的类似物质，存在发生粘合剂层着色的倾向，另一方面，如果为等倍以下的当量，则特别是在与橡胶系粘合剂(更优选SIS)组合的情况下，罗匹尼罗类似物质的生成变少，从存在不发生粘合剂层的着色的倾向的角度考虑，更优选前述含有金属离子的脱盐剂的配合量，相对于前述罗匹尼罗的盐的酸根当量为0.5～1.2当量的量，进一步优选为0.6～1.0当量的量。例如，在本发明所涉及的粘合剂层组合物中配合前述罗匹尼罗的盐与作为前述含有金属离子的脱盐剂的氢氧化钠而使罗匹尼罗的盐脱盐的情况下，作为氢氧化钠的配合量，相对于前述罗匹尼罗的盐的配合量的罗匹尼罗游离体换算摩尔数1摩尔，优选为0.5～1.2摩尔，更优选为0.6～1.0摩尔。
另外，在本发明中，在前述粘合剂层组合物和/或所获得的粘合剂层中也可以进一步含有以这种方式配合在前述粘合剂层组合物中而未形成罗匹尼罗游离体并残留的罗匹尼罗的盐。在本发明中，通过用本发明的制造方法使罗匹尼罗游离体以过饱和浓度且以溶解形式包含在粘合剂层中，即使罗匹尼罗的盐的结晶、结晶化核不溶解而含有，它们的结晶生长也会受到抑制，能够非常长时间地维持高水平的皮肤透过性和高水平的粘合性、凝聚性等制剂物性。在本发明所涉及的粘合剂层组合物含有前述罗匹尼罗的盐的情况下，作为其含量，换算为罗匹尼罗游离体，优选为相对于所获得的粘合剂层的总质量为7.0质量％以下的量，更优选为4.0质量％以下的量。如果前述含量超过前述上限，则存在难以充分抑制罗匹尼罗的盐的结晶和/或结晶化核的析出、结晶生长的倾向。
另外，在本发明中，在前述粘合剂层组合物和/或所获得的粘合剂层中也可以进一步含有前述含有金属离子的脱盐剂、通过前述脱盐(中和)而生成的金属盐。作为前述金属盐，由前述罗匹尼罗的盐与前述含有金属离子的脱盐剂(中和剂)的组合决定，可以举出选自金属氯化物、金属溴化物、金属碘化物、有机酸金属盐中的至少1种，更具体而言，可以举出：氯化钠、氯化钙、氯化铝、氯化亚锡、氯化铁、氯化镁、氯化钾、柠檬酸钠、草酸钠、酒石酸钠、溴化钠、琥珀酸钠。
另外，在本发明的贴附剂的制造方法中，在不损害本发明效果的范围内，也可以在前述粘合剂层组合物中进一步配合罗匹尼罗游离体以外的药物。作为所涉及的药物，并没有特别限定，可以举出：例如，催眠·镇静剂(盐酸氟西泮、盐酸利马扎封、苯巴比妥、异戊巴比妥、盐酸美托咪定、盐酸右美托咪定等)、解热消炎镇痛剂(酒石酸布托啡诺、柠檬酸哌立索唑、对乙酰氨基酚、甲芬那酸、双氯芬酸钠、阿司匹林、阿氯芬酸、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、吡罗昔康、喷他佐辛、吲哚美辛、联苯乙酸、水杨酸乙二酯、氨基吡啉、洛索洛芬、美洛昔康、氯诺昔康等)、类固醇系抗炎剂(氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松等)、兴奋·清醒剂(盐酸脱氧麻黄碱、盐酸苯丙胺、盐酸哌甲酯等)、精神神经用剂(盐酸丙咪嗪、地西泮、盐酸舍曲林、马来酸氟伏沙明、盐酸帕罗西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸氟西汀、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、阿莫沙平、马普替林、米安色林、司普替林、曲唑酮、洛非帕明、米那普仑、度洛西汀、文拉法辛、盐酸氯丙嗪、硫利达嗪、地西泮、甲丙氨酯、依替唑仑、利司哌酮、马来酸阿塞那平等)、荷尔蒙剂(雌二醇、雌三醇、黄体酮、醋酸炔诺酮、醋酸美替诺龙、睾酮等)、局部麻醉剂(盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸辛可卡因、盐酸丙胺卡因等)、泌尿器官用剂(盐酸奥昔布宁、盐酸坦洛新、盐酸丙哌维林、咪达那新、琥珀酸索非那新、酒石酸托特罗定等)、骨骼肌松弛剂(盐酸替扎尼定、盐酸乙哌立松、甲磺酸普立地诺、氯化琥珀胆碱等)、生殖器官用剂(盐酸利托君、酒石酸美卢君)、抗癫痫剂(丙戊酸钠、氯硝西泮、卡马西平等)、自主神经用剂(卡普氯铵、溴新斯的明、氯贝胆碱等)、抗帕金森病剂(甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隐亭、盐酸苯海索、盐酸金刚胺、盐酸他利克索、卡麦角林、屈昔多巴、比哌立登、盐酸司来吉兰等)、利尿剂(氢氟噻嗪、呋塞米等)、呼吸促进剂(盐酸洛贝林、双吗啉胺、盐酸纳洛酮等)、抗偏头痛剂(甲磺酸二氢麦角胺、舒马普坦、酒石酸麦角胺、盐酸氟桂利嗪、盐酸塞庚啶等)、抗组胺剂(富马酸氯马斯汀、鞣酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸二苯拉林、异丙嗪等)、支气管扩张剂(盐酸妥洛特罗、盐酸丙卡特罗、硫酸沙丁胺醇、盐酸克仑特罗、氢溴酸非诺特罗、硫酸特布他林、硫酸异丙肾上腺素、富马酸福莫特罗等)、强心剂(盐酸异丙肾上腺素、盐酸多巴胺等)、冠状血管扩张剂(盐酸地尔硫、盐酸维拉帕米、硝酸异山梨醇酯、硝酸甘油、尼可地尔等)、末梢血管扩张剂(柠檬酸烟卡酯、盐酸妥拉唑林等)、戒烟辅助药(尼古丁、伐尼克兰酒石酸盐等)、循环器官用剂(盐酸氟桂利嗪、盐酸尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、苯磺酸氨氯地平、硝苯地平、尼伐地平、盐酸马尼地平、盐酸贝尼地平、马来酸依那普利、盐酸替莫普利、阿拉普利、盐酸咪达普利、西拉普利、赖诺普利、卡托普利、群多普利、培哚普利叔丁胺盐、阿替洛尔、富马酸比索洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸阿罗洛尔、盐酸塞利洛尔、卡维地洛、盐酸卡替洛尔、盐酸贝凡洛尔、缬沙坦、坎地沙坦酯、氯沙坦钾、盐酸可乐定等)、心律失常用剂(盐酸普萘洛尔、盐酸阿普洛尔、盐酸普鲁卡因胺、盐酸美西律、纳多洛尔、丙吡胺等)、抗恶性溃疡剂(环磷酰胺、氟尿嘧啶、替加氟、盐酸丙卡巴肼、雷莫司汀、盐酸伊立替康、氟脲苷(フルリジン等)、降血脂剂(普伐他汀、辛伐他汀、苯扎贝特、普罗布考等)、降血糖剂(格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶钠、格列丁唑、盐酸丁福明等)、消化性溃疡治疗剂(丙谷胺、盐酸西曲酸酯、螺佐呋酮、西咪替丁、格隆溴铵等)、利胆剂(熊去氧胆酸、柳胺酚等)、消化道运动改善剂(多潘立酮、西沙必利等)、肝脏疾病用剂(硫普罗宁等)、抗过敏剂(富马酸酮替芬、盐酸氮卓斯汀、富马酸依美斯汀等)、抗病毒剂(阿昔洛韦等)、镇晕剂(甲磺酸倍他司汀、盐酸地芬尼多等)、抗生素(头孢噻啶、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢克洛、克拉霉素、红霉素、甲基红霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸、四环素、青霉素钾、丙匹西林钾、氯唑西林钠、氨苄西林钠、盐酸巴氨西林、羧苄西林钠、氯霉素等)、习惯性中毒用剂(氰胺等)、食欲抑制剂(马吲哚等)、化疗剂(异烟肼、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺等)、血液凝固促进剂(盐酸噻氯匹定、华法林钾等)、抗阿尔茨海默氏病剂(毒扁豆碱、盐酸多奈哌齐、他克林、槟榔碱、占诺美林、氢溴酸加兰他敏、利斯的明等)、5-羟色胺受体拮抗止吐剂(盐酸昂丹司琼、盐酸格拉司琼、盐酸雷莫司琼、盐酸阿扎司琼等)、痛风治疗剂(秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮等)、麻药系镇痛剂(硫酸吗啡、盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸可卡因、盐酸哌替啶等)、抗真菌药(盐酸特比萘芬、盐酸布替萘芬、盐酸阿莫罗芬、盐酸奈康唑、硝酸咪康唑、氯立康唑、伊曲康唑、利拉萘酯等)等。在进一步配合这样的罗匹尼罗游离体以外的药物的情况下，作为其配合量，根据治疗目的的不同而有所不同，从而不能一概而论，但是，从所获得的粘合剂层的凝聚性和罗匹尼罗游离体的释放性更优异的角度考虑，在所获得的粘合剂层中的含量优选为20质量％以下的量。
本发明所涉及的粘合剂层组合物含有前述罗匹尼罗游离体和至少粘合基剂。作为前述粘合基剂，可以举出橡胶系粘合剂、丙烯酸系粘合剂、硅氧烷系粘合剂等，既可以单独使用它们中的1种，也可以组合使用2种以上。它们当中，从凝聚力强、抑制由罗匹尼罗游离体引起的粘合基剂的塑化作用的角度考虑，优选前述粘合基剂中的至少任1种为橡胶系粘合剂。
作为前述橡胶系粘合剂，可以举出天然橡胶、合成橡胶，从能够充分抑制罗匹尼罗的类似物质的产生，而且，能够更长时间地将罗匹尼罗游离体维持在过饱和浓度且溶解形式的状态，进一步提高罗匹尼罗游离体的经时稳定性的角度考虑，更优选为选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下简称“SIS”)、异戊二烯橡胶、聚异丁烯(以下简称“PIB”)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下简称“SBS”)、苯乙烯-丁二烯橡胶(以下简称“SBR”)、聚丁烯等不具有羟基和羧基的合成橡胶中的至少任1种。另外，作为这些橡胶系粘合剂，既可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上，但是，从具有良好的凝聚力且在贴附剂中发挥良好粘合力，特别是在与氢氧化钠组合的情况下进一步提高罗匹尼罗经时稳定性的角度考虑，特别优选单独使用SIS或者以质量比(SIS质量:PIB质量)在9:1～1:1的范围的方式组合使用SIS和PIB。
在本发明所涉及的粘合剂层组合物含有前述橡胶系粘合剂的情况下，作为其含量，优选为相对于所获得的粘合剂层的总质量为15～35质量％的量。如果前述含量低于前述下限，则变得难以使以过饱和浓度且以溶解形式含有罗匹尼罗游离体的粘合剂层具有充分的凝聚力，在将所获得的贴附剂贴附于皮肤而在剥离之后存在粘合基剂残留在皮肤上的倾向。另一方面，如果前述含量超过前述上限，则所获得的粘合剂层变得过硬而存在贴附剂的粘合性降低的倾向。
作为前述丙烯酸系粘合剂，可以举出：“医药品添加物辞典2000(日本医药品添加剂协会编，2000年4月28日第1次印刷发行)”中作为粘合剂所收录的丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯·乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液、丙烯酸酯·醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸2-乙基己酯共聚树脂溶液、丙烯酸树脂链烷醇胺溶液中所含有的丙烯酸系高分子等，既可以单独使用它们中的1种，也可以组合使用2种以上。它们当中，作为前述丙烯酸系粘合剂，优选使用市售的DURO-TAK丙烯酸系粘合剂系列(ヘンケル公司生产)、オイドラギット系列(樋口商会公司生产)等。
作为前述硅氧烷系粘合剂，优选使用具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物。另外，在前述具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物具有羟基(例如硅烷醇基)的情况下，优选其羟基的至少一部分用三甲基甲硅烷基封闭。另外，前述具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物更优选具有粘合性。另外，作为前述利用三甲基甲硅烷基进行的封闭，包括通过三甲基甲硅烷基将具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物的末端硅烷醇基封端的状态。作为这样的具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物，可以举出：聚二甲基硅氧烷(在根据ASTMD-1418的表示中MQ所表示的聚合物等)、聚甲基乙烯基硅氧烷(在根据ASTMD-1418的表示中VMQ所表示的聚合物等)、聚甲基苯基硅氧烷(在根据ASTMD-1418的表示中PVMQ所表示的聚合物等)等，既可以单独使用它们中的1种，也可以组合使用2种以上。
在本发明所涉及的粘合剂层组合物含有前述丙烯酸系粘合剂和/或前述硅氧烷系粘合剂的情况下，作为其总含量(前述丙烯酸系粘合剂的含量和前述硅氧烷系粘合剂的含量的总和)，从粘合剂层的形成性优异、所获得的贴附剂的有效成分的皮肤透过性优异的角度考虑，优选为相对于所获得的粘合剂层的总质量为10～90质量％的量，更优选为15～80质量％的量，特别优选为20～70质量％的量。
另外，作为本发明所涉及的粘合剂层组合物，优选进一步含有：选自苯甲醇、油醇、辛基十二烷醇、二甲基异山梨醇中的至少1种化合物(以下根据情况称为化合物(A))，它们当中，更优选进一步含有辛基十二烷醇。通过进一步含有这样的化合物(A)(特别是辛基十二烷醇)，能够进一步抑制罗匹尼罗游离体结晶的析出，存在能够将罗匹尼罗游离体以过饱和浓度且溶解形式的状态维持更长时间的倾向。
在前述粘合剂层组合物中进一步含有这样的化合物(A)的情况下，作为其含量，相对于100质量份前述罗匹尼罗游离体，优选为1～80质量份，更优选为5～50质量份，特别优选为10～40质量份。如果前述含量低于前述下限，则存在不能发挥进一步抑制罗匹尼罗游离体结晶析出的效果的倾向，另一方面，如果超过前述上限，则存在变得不能维持罗匹尼罗游离体的充分皮肤透过性的倾向。
而且，作为本发明所涉及的粘合剂层组合物，从进一步提高所获得的贴附剂中罗匹尼罗游离体的皮肤透过性的角度考虑，优选进一步含有：选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂醇、甘油单油酸酯(GMO)、丙二醇单月桂酸酯(PGML)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween80)、月桂酸二乙醇酰胺(LADA)中的至少1种化合物(以下根据情况称为化合物(B))，它们当中，特别优选进一步含有棕榈酸异丙酯。在本发明中，在前述粘合剂层组合物中含有前述化合物(A)(特别是辛基十二烷醇)的情况下，在所获得的贴附剂中存在罗匹尼罗游离体的皮肤透过性降低的情况，但是，通过使粘合剂层组合物进一步含有前述化合物(B)(特别是棕榈酸异丙酯)，能够抑制前述皮肤透过性的降低，存在将罗匹尼罗游离体的皮肤透过性长时间维持在非常高的水平的倾向。
在前述粘合剂层组合物中含有这样的化合物(B)的情况下，作为其含量，相对于100质量份前述罗匹尼罗游离体质量，优选为5～200质量份，更优选为10～150质量份，特别优选为15～120质量份。如果前述含量低于前述下限，则存在不能发挥进一步提高罗匹尼罗游离体的皮肤透过性的效果的倾向，另一方面，即使超过前述上限而含有前述化合物(B)，也不能获得比这更好的提高皮肤透过性的效果，另外，存在前述化合物(B)从粘合剂层中渗出而所获得的贴附剂的粘合力降低的倾向。
在本发明中，从更充分地抑制罗匹尼罗游离体的结晶析出，并且，进一步提高罗匹尼罗游离体的皮肤透过性，而且，将前述皮肤透过性更长时间维持在非常高的水平的角度考虑，更优选前述粘合剂层组合物含有前述化合物(A)和前述化合物(B)，特别优选含有前述辛基十二烷醇和前述棕榈酸异丙酯。作为前述化合物(A)与前述化合物(B)的混合比(化合物(A)的质量/化合物(B)的质量)，优选为1/10～1/2。如果前述混合比在前述范围内，则能够进一步抑制罗匹尼罗游离体的结晶析出，并且，存在能够维持充分的罗匹尼罗游离体皮肤透过性的倾向。
作为本发明所涉及的粘合剂层组合物，根据需要，在不损害本发明的效果的范围内，也可以进一步含有：吸附剂、增粘剂、增塑剂、吸收促进剂、抗氧化剂、填料、香料、防腐剂、紫外线吸收剂等添加剂。另外，作为这些添加剂，既可以在工序A中配合到前述粘合剂层组合物中，也可以在后述工序B之后且工序C之前配合。
前述吸附剂吸附水等极性溶剂。在由前述罗匹尼罗的盐与前述含有金属离子的脱盐剂通过中和反应生成本发明所涉及的罗匹尼罗游离体的情况下，如果前述粘合剂层组合物中残留有金属盐，则存在金属盐在水等极性溶剂的存在下结晶而发生凝聚·生长的倾向。因此，从抑制这样的金属盐结晶的凝聚·生长或使结晶均匀分散的角度考虑，前述粘合剂层组合物中优选进一步含有前述吸附剂。
作为前述吸附剂，只要是具有吸湿性的无机和/或有机物质即可，只要不损害本发明的效果就没有特别限制，但是，通常可以举出：在“医药品添加物辞典2000(日本医药品添加剂协会编，2000年4月28日第1次印刷发行)”中所列举的添加物中记载为具有吸湿性、防湿性、吸附性的无机物质和有机物质，以及虽然没有在前述“医药品添加物辞典2000”中记载但是已知具有吸湿性的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、氧化锌等，既可以单独使用它们当中的1种，也可以组合使用2种以上。作为这样的吸附剂，可以举出：滑石、高岭土、膨润土等矿物；热解法二氧化硅(アエロジル(注册商标)等)、含水二氧化硅等硅化合物；氧化锌、干燥氧化铝凝胶等金属化合物；乳酸、醋酸等弱酸；糊精等糖；聚乙烯基吡咯烷酮、丙二醇、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、交聚维酮和羧基乙烯基聚合物等高分子聚合物。
在本发明所涉及的粘合剂层组合物含有前述吸附剂的情况下，作为其含量，优选为相对于所获得的粘合剂层总质量为0.5～10质量％的量。如果前述含量低于前述下限，则存在不能充分获得抑制金属盐结晶的聚集·生长，使结晶均匀分散的效果的倾向。另一方面，如果前述含量超过前述上限，则存在所获得的粘合剂层的粘合力降低而变得难以贴附的倾向。
作为前述增粘剂，可以举出：例如，“エステルガム(商品名，荒川化学工业公司生产)”、“ハリエスター(商品名，ハリマ化成公司生产)”、“ペンタリン(商品名，イーストマンケミカル公司生产)”、“フォーラル(商品名，イーストマンケミカル公司生产)”等松香系树脂；“YSレジン(商品名，ヤスハラケミカル公司生产)”、“ピコライト(商品名，ルースアンドディルワース公司生产)”等萜烯系树脂；“アルコン(商品名，荒川化学工业公司生产)”、“リガレッツ(商品名，イーストマンケミカル公司生产)”、“ピコラスチック(商品名，イーストマンケミカル公司生产)”、“エスコレッツ(商品名，エクソン公司生产)”、“ウイングタック(商品名，グッドイヤー公司生产)”、“クイントン(商品名，日本ゼオン公司生产)”等石油树脂；酚醛系树脂、二甲苯系树脂等脂环族烃树脂，既可以单独使用它们中的1种，也可以组合使用2种以上。
在本发明所涉及的粘合剂层组合物含有前述增粘剂的情况下，作为其含量，如果考虑到所获得的贴附剂的充分的粘合力和剥离时的局部刺激性，优选为相对于所获得的粘合剂层的总质量为10～80质量％的量，更优选为15～70质量％的量，进一步优选为20～60质量％的量。
作为前述增塑剂，可以举出：例如，石蜡系操作油、环烷烃系操作油和芳香族系操作油等石油系油；三十碳烷、三十碳六烯；橄榄油、山茶油、蓖麻子油、妥尔油和花生油等植物系油；邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯和液态异戊二烯橡胶等液态橡胶；一缩二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、一缩二丙二醇等，既可以单独使用它们中的1种，也可以组合使用2种以上。作为前述增塑剂，从能够赋予所获得的粘合剂层良好的粘合力的角度考虑，优选为液体石蜡、液态聚丁烯。
在本发明所涉及的粘合剂层组合物含有前述增塑剂的情况下，作为其含量，如果考虑到维持贴附剂中充分的粘合力，则优选为相对于所获得的粘合剂层的总质量为5～60％质量％的量，更优选为5～50％质量％的量，进一步优选为7～40质量％的量。
作为前述吸收促进剂，可以举出：前述化合物(B)以外的异硬脂醇等脂肪族醇；癸酸等脂肪酸；脂肪酸衍生物；聚乙二醇等，既可以单独使用它们中的1种，也可以组合使用2种以上。在本发明所涉及的粘合剂层组合物含有前述吸收促进剂的情况下，作为其含量，如果考虑到作为贴附剂制剂的有效成分向组织的充分的透过性和局部刺激性等，则相对于所获得的粘合剂层的总质量，在不包括前述化合物(B)的含量的情况下，优选为1～30质量％的量，更优选为3～20质量％的量，进一步优选为5～15质量％的量。
作为前述抗氧化剂，可以举出：维生素E及其酯衍生物、维生素C、维生素C硬脂酸酯、去甲二氢愈疮木酸、二丁基羟基甲苯(以下简称BHT)、丁基羟基苯甲醚等，既可以单独使用它们中的1种，也可以组合使用2种以上。
作为前述填料，可以举出：氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁；硅酸铝、硅酸镁等硅酸盐；硅酸；硫酸钡、硫酸钙；锌酸钙；氧化锌、氧化钛等。作为前述防腐剂，可以举出：乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸四钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等。作为前述紫外线吸收剂，可以举出：对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、氧杂萘邻酮衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二烷衍生物等。
在本发明所涉及的粘合剂层组合物含有前述抗氧化剂、前述填料、前述防腐剂、前述香料、前述紫外线吸收剂的情况下，作为其含量的总和，优选为相对于所获得的粘合剂层的总质量为5质量％以下的量，更优选为3质量％以下的量，进一步优选为1质量％以下的量。
另外，在本发明所涉及的工序A中，也可以在前述粘合剂层组合物中进一步配合溶剂。特别是，在后述工序B之前将粘合剂层组合物涂布于前述支撑体层或脱模片上的情况(后述第1方法的情况)下，从在涂布之前使所含有的化合物充分溶解而均匀地形成组合物的角度考虑，作为前述粘合剂层组合物，优选进一步含有适量的溶剂。作为所涉及的溶剂，可以举出：甲苯、己烷、乙酸乙酯、环己烷、庚烷、乙酸丁酯、乙醇、甲醇、二甲苯、异丙醇等，既可以单独使用它们中的1种，也可以组合使用2种以上。
在本发明所涉及的工序A中，作为获得前述粘合剂层组合物的方法，并没有特别限制，例如，通过混合罗匹尼罗游离体和前述粘合基剂或者混合前述罗匹尼罗的盐、前述含有金属离子的脱盐剂和前述粘合基剂，以及根据需要混合前述化合物(A)、前述化合物(B)和前述溶剂等，能够获得本发明所涉及的含有罗匹尼罗游离体的粘合剂层组合物。作为前述混合方法，并没有特别限制，例如，可以通过使用混合器、研钵等的方法进行混合。
优选前述混合进行至前述粘合剂层组合物变得均匀，特别是，在本发明所涉及的工序A之后下述工序B之前将粘合剂层组合物涂布于前述支撑体层或脱模片上的情况(后述第1方法的情况)下，从将更均匀的粘合剂层组合物涂布于支撑体层上的角度考虑，优选进行至粘合剂层组合物中所含有的化合物充分溶解或分散。
＜工序B＞
本发明的贴附剂的制造方法，作为工序B，包括将前述粘合剂层组合物在50～76℃范围内的温度下加热5分钟～24小时的工序。这样的工序B，既可以在涂布前述粘合剂层组合物的工序之前也可以在其之后。另外，这样的工序B，既可以在前述粘合剂层组合物中不存在罗匹尼罗游离体的结晶、结晶化核的条件下进行，也可以在前述粘合剂层组合物中残留有和/或经时析出有罗匹尼罗游离体的结晶、结晶化核的情况下，在这样的析出之后进行。以下，将在工序A之后且工序B之前进一步包括在前述支撑体层的至少一面上涂布通过工序A所获得的前述粘合剂层组合物的工序D1的方法(工序顺序：A、D1、B、C)称为第1方法，将在工序B之后且工序C之前进一步包括在前述支撑体层的至少一面上涂布通过工序B获得的加热后的粘合剂层组合物的工序D2的方法(工序顺序：A、B、D2、C)称为第2方法。
(第1方法)
在第1方法中，将通过工序A所获得的粘合剂层组合物在工序D1中涂布于前述支撑体层的至少一面上，然后在工序B中将其在50～76℃范围内的温度下加热5分钟～24小时。
在这样的第1方法中，由于首先将前述粘合剂层组合物涂布于前述支撑体层，所以优选在工序A中将前述粘合剂层组合物所含有的化合物充分溶解，为了进行这样的充分溶解，前述粘合剂层组合物中优选含有前述溶剂等。在工序D1中，也可以将前述粘合剂层组合物涂布于前述支撑体层的两面上，但是从能够以更简单的工序制造的角度考虑，优选涂布于前述支撑体层的任一面上。
另外，在通过本发明的制造方法所获得的贴附剂进一步具有前述脱模片的情况下，在工序D1中，也可以将通过工序A得到的粘合剂层组合物涂布于前述脱模片的一面上，而不是前述支撑体层的一面上，然后在工序B中将其加热。
在工序D1中，作为涂布的方法并没有特别限制，可以适宜地采用现有的贴附剂的制造方法中所使用的方法。而且，作为前述涂布的厚度并没有特别限制，但是所获得的粘合剂层的厚度优选为20～200μm左右的厚度。另外，优选为所获得的粘合剂层每单位面积的质量成为25～200g/m2的厚度，更优选为成为25～180g/m2的厚度。如果所获得的粘合剂层的厚度低于前述下限，则存在难以维持充分量的罗匹尼罗游离体的皮肤透过量的倾向，另一方面，即使形成超过前述上限的厚度，也并不能更进一步提高罗匹尼罗游离体的皮肤透过量的持续性，另外，与厚度增加相应地，必要的罗匹尼罗和/或其可药用盐的量也会增加，从而制造成本升高，存在容易发生所获得的贴附剂在贴附后粘合剂层以附着在皮肤上的状态残留的现象(粘合剂层残留)的倾向。
在前述粘合剂层组合物中含有前述溶剂的情况下，在第1方法中，优选在工序D1之后进一步包括将前述涂布后的粘合剂层组合物干燥而去除前述溶剂的干燥工序。
另外，在第1方法中，在工序B之前也可以进一步包括：层叠工序，在前述涂布后或干燥后的粘合剂层组合物的与前述支撑体层或前述脱模片相反的面上分别层叠前述脱模片或前述支撑体层；裁断工序，所述裁断工序将支撑体层和/或脱模片与前述涂布后(优选干燥后)的粘合剂层组合物形成的层叠体裁断成所期望的尺寸；包装工序，所述包装工序将前述层叠体包装到包装容器中。
在前述裁断工序中，优选以每一张贴附面的面积成为0.5～100cm2的方式进行裁断。如果前述面积低于前述下限或超过前述上限，则存在所获得的贴附剂的操作变困难的倾向。另外，作为前述包装容器，并没有特别限制，可以适宜使用能够作为通常贴附剂的包装容器使用的包装容器，可以举出：例如，塑料制包装袋、形成有金属层(例如铝层)的塑料制包装袋、金属制包装袋(例如铝性包装袋)，具体而言，可以举出：铝箔等金属箔；乙烯乙烯醇共聚物膜、金属(铝等)蒸镀塑料膜、陶瓷(氧化硅等)蒸镀塑料膜等氧透过性低的膜；不锈钢等金属；玻璃和它们与聚丙烯腈膜、聚乙烯膜、纤维素膜等的层叠膜制成的袋状容器、成型容器。
在本发明所涉及的工序B中，作为加热温度，需要在50～76℃的范围内。如果加热温度低于前述下限值，则在所获得的粘合剂层中，罗匹尼罗游离体的结晶残留或析出，不能以过饱和浓度且以溶解形式含有罗匹尼罗游离体。另一方面，如果加热温度超过前述上限值，则在其后的冷却工序中罗匹尼罗游离体作为结晶而析出，所获得的贴附剂的粘合性、聚集性等制剂物性降低。另外，作为前述加热温度，从存在能够更有效率地使罗匹尼罗游离体以过饱和浓度且以溶解形式包含在粘合剂层中，能够更长时间地抑制罗匹尼罗游离体结晶的析出，以及实现更优异的制剂物性的倾向的角度考虑，优选在55～72℃的范围内。
另外，在本发明所涉及的工序B中，作为加热时间，需要在5分钟～24小时的范围内。如果加热时间低于前述下限值，则在所获得的粘合剂层中罗匹尼罗游离体结晶会经时地析出。另一方面，如果加热温度超过前述上限值，则并不能期待因使加热时间为长时间而带来的对罗匹尼罗游离体结晶析出的抑制效果会更好，在经济上不利。另外，作为前述加热时间，从存在能够更有效率地使罗匹尼罗游离体以过饱和浓度且以溶解形式包含在粘合剂层中，能够更长时间地抑制匹尼罗游离体结晶的析出的倾向的角度考虑，优选为10分钟～12小时。
(第2方法)
在第2方法中，首先在工序B中将通过工序A所获得的前述粘合剂层组合物在50～76℃的温度下加热5分钟～24小时，然后在工序D2中将前述加热后的粘合剂层组合物涂布于前述支撑体层的至少一面上。
在第2方法中，作为工序D2，除了使用通过工序B所获得的加热后的粘合剂层组合物代替通过工序A所获得的粘合剂层组合物之外，其他如工序D1中所述。另外，在第2方法中，由于首先将前述粘合剂层组合物加热而使药物等熔解，因此在工序A中并不一定需要使前述粘合剂层组合物含有前述溶剂等。另外，在第2方法中，从获得使所含有的化合物充分熔解或分散的更均匀的粘合剂层组合物的角度考虑，优选一边搅拌一边进行前述加热。而且，在第2方法中，作为工序B中的加热温度和加热时间，如前所述。
另外，在通过第2方法制造本发明的贴附剂的情况下，在工序D2之后、后述工序C之前也可以进一步包括前述第1方法中所列举的层叠工序。另一方面，在通过第2方法制造本发明的贴附剂的情况下，在进一步进行前述裁断工序和前述包装工序的情况下，优选在后述工序C之后进行这些工序。
作为本发明的贴附剂的制造方法，既可以是第1方法，也可以是第2方法，但是从制造容易性的角度考虑，优选采用第1方法，而且，从制造容易性和制剂稳定性的角度考虑，优选在工序D1之后且在工序B之前进一步包括前述包装工序。
＜工序C＞
本发明的贴附剂的制造方法，作为工序C，包括将前述加热后的粘合剂层组合物以1～20℃/小时的平均降温速度冷却至常温，获得以过饱和浓度且以溶解形式含有前述药物的前述粘合剂层的工序。前述平均降温速度是指，在将加热时的温度设为TH、将冷却后的温度设为TC、将冷却所花费的时间设为Δt时，通过下式：(TH-TC)/Δt求得的速度。另外，冷却后的温度(TC)，只要是常温则没有特别限制，但是通常优选为3～30℃，更优选为5～25℃。
作为这样的平均降温速度，需要在1～20℃/小时的范围内。如果平均降温速度低于前述下限值，则并不能期待由降低平均降温速度而带来的药物结晶析出的抑制效果会更高，经济上也不优选。另一方面，如果平均降温速度超过前述上限值，则不能使罗匹尼罗游离体以溶解形式包含在所获得的粘合剂层中。另外，作为前述平均降温速度，从存在能够更有效率地使罗匹尼罗游离体以过饱和浓度且以溶解形式包含在粘合剂层中，能够更长时间地抑制药物结晶的析出的倾向的角度考虑，优选为2～18℃/小时，更优选为3～13℃/小时。
在本发明所涉及的工序C中，能够获得以过饱和浓度且以溶解形式含有罗匹尼罗游离体的前述粘合剂层。另外，作为本发明的贴附剂的制造方法，根据需要，也可以进一步包括前述层叠工序、裁断工序和包装工序等。
通过这样的本发明的贴附剂的制造方法，能够获得本发明的贴附剂，其具有前述支撑体层和配置在前述支撑体层的至少一面上的前述粘合剂层，前述粘合剂层含有5～13.2质量％的罗匹尼罗游离体，并且以过饱和浓度且以溶解形式含有罗匹尼罗游离体。
在本发明的贴附剂中，罗匹尼罗游离体的更优选的含量，以及粘合剂层中所含有的粘合基剂的组成和优选的含量，如前所述。另外，在不损害本发明的效果的范围内，作为本发明所涉及的粘合剂层，也可以进一步含有：前述本发明的贴附剂的制造方法中所述的前述罗匹尼罗的盐、前述含有金属离子的脱盐剂、罗匹尼罗游离体以外的药物、前述化合物(A)、前述化合物(B)、前述添加剂等，作为它们的含量，如前所述。
在本发明的贴附剂中，由于罗匹尼罗游离体被以过饱和浓度且以溶解形式含有，所以能够实现罗匹尼罗游离体的优异的皮肤透过性以及优异的粘合性、聚集性等制剂物性。而且，本发明的贴附剂具有优异的长期保存性，即使长时间保存罗匹尼罗游离体结晶也不会析出，能够将前述皮肤透过性和制剂物性维持在高水平。另外，即使在粘合剂层中含有罗匹尼罗的盐的结晶、结晶化核的情况下，也能够充分抑制它们的结晶生长，能够长时间维持高水平的皮肤透过性和高水平的制剂物性。
另外，在前述本发明的贴附剂的制造方法中，通过进一步包括包装工序，能够获得本发明的包装体。本发明的包装体，为前述本发明的贴附剂与脱氧剂一起被密封在包装容器内的包装体。作为本发明的贴附剂，从能够更有效地抑制罗匹尼罗类似物质的生成，进一步提高罗匹尼罗的经时稳定性的角度考虑，在从制造后至使用时的期间，优选与前述脱氧剂一起被密封在前述包装容器内。
作为前述包装容器，如前所述。另外，作为前述脱氧剂，可以举出使用铁粉的脱氧剂、以维生素C为主成分的脱氧剂，更具体而言，可以举出エージレス系列(三菱ガス化学公司生产)、ファーマキープ系列(三菱ガス化学公司生产)等。作为前述脱氧剂的量，可以根据贴附剂的质量、容器的材质、容积等进行适当调整，但是优选为脱氧剂的氧吸收量成为2.0μl以上的质量。
实施例
下面根据实施例和比较例对本发明进行更具体的说明，但是本发明并不受以下实施例的任何限制。另外，各实施例和比较例中分别通过以下方法进行差示扫描量热测定(DSC测定)和贴附剂的评价。
＜差示扫描量热测定(DSC测定)＞
首先，求得药物结晶的熔点。即，对于罗匹尼罗游离体的结晶，通过使用差示扫描量热仪(“Q-2000”，TAインスツルメント公司生产)以10℃/min的升温速度从-90℃加热至80℃而进行DSC测定，由在所获得的差示热分析图中观测到的峰求得吸热熔融峰(熔点)，结果为63.58℃。示出罗匹尼罗游离体的DSC测定结果的图在图1中示出。另外，对于盐酸罗匹尼罗的结晶，除了温度范围设为-90℃至260℃之外，其他以与罗匹尼罗游离体同样的方式，求得吸热熔融峰(熔点)，结果为244℃。
然后，对于通过各实施例和比较例获得的各贴附剂的粘合剂层，使用前述差示扫描量热仪以10℃/min的升温速度从-90℃加热至260℃同时进行DSC测定，对63.58℃附近的吸热熔融峰和244℃附近的吸热熔融峰进行观测。根据所获得的DSC测定结果，进行下述游离体结晶评价和盐结晶评价：
[游离体结晶评价]
A：未观测到63.58℃附近的吸热熔融峰
B：观测到63.58℃附近的吸热熔融峰
[盐结晶评价]
A：未观测到244℃附近的吸热熔融峰
B：观测到244℃附近的吸热熔融峰。
另外，将各贴附剂连同包装容器在25℃的温度下静置，对于放置了24个月后的贴附剂，也以上述同样的方式进行游离体结晶评价和盐结晶评价。
＜贴附剂的评价＞
对于通过各实施例和比较例获得的刚制造后的各贴附剂以及制造后连同包装容器在25℃的温度下静置而放置24个月之后的贴附剂，分别进行以下的外观评价、皮肤透过性试验和制剂物性评价。
[外观评价]
通过目测观察各贴附剂的粘合剂层的表面，根据以下标准评价结晶的析出状态从而对贴附剂的外观进行评价：
A：通过目测未观察到结晶
B：通过目测观察到结晶
[皮肤透过性试验]
首先，将无毛小鼠的背部皮肤剥离，使其真皮侧成为受体层侧的方式，安装在使32℃的温水在外周部循环的弗兰兹(Franz)型流通池中。然后，在该皮肤的角质层侧贴附以5cm2的尺寸切断并除去了剥离片的各贴附剂，在前述流通池的受体层中，使pH7.4的磷酸缓冲溶液(PBS)以一定的流量流动，每2小时从受体层采集样品溶液至24小时，对于所采集的各样品溶液，通过高效液相色谱法对药物(罗匹尼罗)的浓度进行定量，求得每各小时透过皮肤的药物的量，通过下式计算出药物的最大透过速度(Flux：μg/cm2/hr)：
Flux(μg/cm2/hr)＝[药物浓度(μg/ml)×流量(ml)]/贴附剂面积(cm2)/时间(hr)。
最大透过速度的值大的制剂被认定为药物的皮肤透过性优异的制剂。
[制剂物性评价]
对于各贴附剂，分别通过探针粘性测试仪和剥离试验机测定粘合力，通过蠕变测定机测定凝聚力(保持力)，根据以下标准评价制剂物性：
A：粘合力、凝聚力都充分
B：粘合力、凝聚力中至少一个不充分。
(实施例1)
首先，使用混合机对15.0质量份(换算为罗匹尼罗游离体为13.2质量份)盐酸罗匹尼罗、1.6质量份氢氧化钠(脱盐剂，相对于1摩尔盐酸罗匹尼罗为0.8摩尔)、11.9质量份液体石蜡、甲苯(溶剂)、11.4质量份苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)(SIS5000，JSR公司生产)、42.6质量份脂环族烃树脂、4.5质量份聚异丁烯、10.0质量份棕榈酸异丙酯和3.0质量份辛基十二烷醇进行混合，从而调制了100质量份(除去溶剂(甲苯)的化合物总量的质量)粘合剂层组合物。前述粘合剂层组合物的组成(除去甲苯)在表1中示出。另外，对于上述盐酸罗匹尼罗与氢氧化钠的摩尔比，前述粘合剂层组合物中分别含有换算为罗匹尼罗游离体为2.6质量份的盐酸罗匹尼罗和10.6质量份罗匹尼罗游离体。另外，此时的罗匹尼罗游离体的量为相对于前述粘合剂层组合物(除去溶剂)为过饱和浓度的量。
然后，将所获得的粘合剂层组合物在由通过硅氧烷脱模处理后的膜(聚对苯二甲酸乙二酯制)制成的脱模片上延展，在将溶剂干燥除去之后，将作为支撑体层的聚对苯二甲酸乙二酯制膜粘合在干燥后的粘合剂层组合物的与前述脱模片相反的面上，将其密封在由以聚丙烯腈膜为最内层的层叠膜制的包装袋中，从而获得包装体。然后，连同包装体加热至50℃，实施在该温度下保持12小时的加热处理，然后，经3小时将其冷却至25℃(平均降温速度8.3℃/小时)，在前述包装袋中获得具有目标粘合剂层的贴附剂。另外，所获得的贴附剂中粘合剂层的厚度为粘合剂层每单位面积的质量成为100g/m2的厚度。
对于刚制造后的贴附剂进行上述游离体结晶评价和盐结晶评价，结果确认出游离体结晶评价为A，盐结晶评价为B，虽然残留有盐酸罗匹尼罗的结晶，但是并未确认出罗匹尼罗游离体的结晶，罗匹尼罗游离体以过饱和浓度且以溶解形式包含在粘合剂层中。
(实施例2～12)
除了分别使加热处理条件为表2中示出的条件之外，以与实施例1同样的方式进行操作分别获得了贴附剂。对于刚制造后的贴附剂，进行了上述游离体结晶评价和盐结晶评价，结果确认出在任一贴附剂中游离体结晶评价均为A，盐结晶评价为B，虽然残留有盐酸罗匹尼罗的结晶，但是罗匹尼罗游离体以过饱和浓度且以溶解形式包含在粘合剂层中。示出对通过实施例9获得的贴附剂在刚制造后进行DSC测定的结果的图在图2中示出。
(实施例13)
首先，除了为表1所示的组成且以氢氧化钠的添加量为相对于1摩尔盐酸罗匹尼罗成为1.1摩尔的方式进行操作之外，以与实施例1同样的方式进行操作而获得了粘合剂层组合物。另外，上述盐酸罗匹尼罗与氢氧化钠的摩尔比时，前述粘合剂层组合物中并不含有盐酸罗匹尼罗，而含有13.2质量份的罗匹尼罗游离体。另外，此时的罗匹尼罗游离体的量为相对于前述粘合剂层组合物(除去溶剂)为过饱和浓度的量。
然后，使用所获得的粘合剂层组合物，使加热处理条件为表2所示的条件，除此以外以与实施例1同样的方式进行操作而获得了贴附剂。对于刚制造后的贴附剂，进行了上述游离体结晶评价和盐结晶评价，结果确认出游离体结晶评价和盐结晶评价均为A，在所获得的贴附剂中罗匹尼罗游离体以过饱和浓度且以溶解形式包含在粘合剂层中。另外，未确认出盐酸罗匹尼罗的结晶。示出对通过实施例13获得的贴附剂在刚制造后进行DSC测定的结果的图在图2中示出。
(实施例14)
首先，除了为表1所示的组成且使用13.2质量份罗匹尼罗游离体代替盐酸罗匹尼罗和氢氧化钠之外，以与施例1同样的方式进行操作而获得了粘合剂层组合物。另外，此时罗匹尼罗游离体的量为相对于前述粘合剂层组合物(除去溶剂)为过饱和浓度的量。然后，使用所获得的粘合剂层组合物，使加热处理条件为表2所示的条件，除此以外以与实施例1同样的方式进行操作而获得了贴附剂。对于刚制造后的贴附剂，进行了上述游离体结晶评价和盐结晶评价，结果确认出游离体结晶评价和盐结晶评价均为A，在所获得的贴附剂中罗匹尼罗游离体以过饱和浓度且以溶解形式包含在粘合剂层中。另外，未确认出盐酸罗匹尼罗的结晶。
(比较例1)
除了在包装后不实施加热处理而直接将干燥后的粘合剂层组合物形成粘合剂层之外，以与实施例同样的方式进行操作而在包装容器中获得贴附剂。对于刚制造后的相同贴附剂，进行了上述游离体结晶评价和盐结晶评价，结果确认出游离体结晶评价和盐结晶评价均为B，粘合剂层中含有盐酸罗匹尼罗结晶和罗匹尼罗游离体结晶。示出对通过比较例1获得的贴附剂在刚制造后进行DSC测定的结果的图在图2中示出。
(比较例2、6～8)
除了分别使加热处理条件为表2所示的条件之外，以与实施例1同样的方式进行操作而分别获得了贴附剂。
(比较例3)
除了在包装后不实施加热处理而直接将干燥后的粘合剂层组合物形成粘合剂层之外，以与实施例13同样的方式进行操作而获得了贴附剂。对于刚制造后的相同贴附剂，进行了上述游离体结晶评价和盐结晶评价，结果确认出游离体结晶评价为B，盐结晶评价为A，虽然不含有盐酸罗匹尼罗结晶，但是粘合剂层中含有罗匹尼罗游离体结晶。示出对通过比较例3获得的贴附剂在刚制造后进行DSC测定的结果的图在图2中示出。
(比较例4、9)
除了分别使加热处理条件为表2所示的条件之外，以与实施例13同样的方式进行操作而分别获得了贴附剂。
(比较例5)
除了使加热处理条件为表2所示的条件之外，以与实施例14同样的方式进行操作而获得了贴附剂。
[表1]
表1
对于通过实施例1～14、比较例1～9获得的各贴附剂，分别在刚制造后和24个月后进行了外观评价、皮肤透过性试验、游离体结晶评价、盐结晶评价和制剂物性评价。在外观评价中，通过实施例1～14获得的贴附剂即使经过24个月评价也为A，维持优异的外观，与之相比，通过比较例1～5获得的贴附剂中，刚制造后的外观评价为A，但是，在24个月后即使通过目测也可以明显发现粘合剂层的表面析出结晶，从而难以作为制剂使用。对通过实施例9和比较例1获得的贴附剂放置24个月之后的粘合剂层表面进行拍摄的照片分别在图3和图4中示出。
另外，在皮肤透过性试验中，通过实施例1～14获得的贴附剂即使经过24个月也维持优异的皮肤透过性，与之相比，通过比较例1～9获得的贴附剂中，随着罗匹尼罗游离体和/或盐酸罗匹尼罗的结晶析出，皮肤透过性降低，与通过实施例1～14获得的贴附剂相比，最大皮肤透过速度最多降低20％。另外，进行游离体结晶评价、盐结晶评价和制剂物性评价的结果与制造时的加热条件一起分别在表2中示出。
[表2]
表2
从表2所示的结果明显地确认：在通过本发明的制造方法获得的贴附剂中，从刚制造后开始在粘合剂层中以溶解形式含有罗匹尼罗游离体，罗匹尼罗游离体结晶的析出得到高水平抑制。另外，从皮肤透过性试验和制剂物性评价的结果可以明显地确认：在罗匹尼罗游离体以过饱和浓度且以溶解形式包含在粘合剂层中的本发明的贴附剂中，高水平的皮肤透过性和制剂物性均得以实现，而且，即使长时间保存也能维持其皮肤透过性和制剂物性。另外确认出，在本发明的贴附剂中，即使罗匹尼罗的盐的结晶、结晶化核没有完全溶解而包含在粘合剂层中，它们的结晶生长也会受到抑制，非常长时间地维持高水平的皮肤透过性和高水平的粘合性、聚集性等制剂物性。
产业上的可利用性
如以上所说明的那样，根据本发明，在使用罗匹尼罗作为药物的贴附剂的制造方法中，罗匹尼罗游离体以过饱和浓度且以溶解形式包含在粘合剂层中，可以提供即使在东日本大震灾后那样的没有保存设备的苛刻条件下也能够长期保存并且能够以高水平实现皮肤透过性和制剂物性两者的贴附剂的制造方法，和通过该方法所获得的贴附剂和包装体。
另外，根据本发明的制造方法，可以提供即使在粘合剂层中含有罗匹尼罗的可药用盐的结晶、结晶化核的情况下，它们的结晶生长也会受到充分抑制，能够长时间维持高水平的皮肤透过性和高水平的制剂物性的贴附剂及其包装体。

Claims (7)

1.一种贴附剂的制造方法，所述贴附剂具有支撑体层和配置在所述支撑体层的至少一面上的粘合剂层，所述方法包括下述工序：
工序A，获得含有罗匹尼罗游离体的粘合剂层组合物，所述罗匹尼罗游离体在所获得的粘合剂层中的含量为5～13.2质量％，所述粘合剂层组合物还含有：相对于100质量份所述罗匹尼罗游离体为5～50质量份的选自苯甲醇、油醇、辛基十二烷醇和二甲基异山梨醇中的至少1种化合物，相对于100质量份所述罗匹尼罗游离体为10～150质量份的选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂醇、甘油单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯和月桂酸二乙醇酰胺中的至少1种化合物，以及在所获得的粘合剂层中的含量为15～35质量％的橡胶系粘合剂，
工序B，将所述粘合剂层组合物在50～76℃范围内的温度下加热5分钟～24小时，以及
工序C，将所述加热后的粘合剂层组合物以1～20℃/小时的平均降温速度冷却至常温，获得以过饱和浓度且以溶解形式含有所述罗匹尼罗游离体的所述粘合剂层。
2.根据权利要求1所述的贴附剂的制造方法，所述粘合剂层组合物，相对于100质量份所述罗匹尼罗游离体，含有10～40质量份选自苯甲醇、油醇、辛基十二烷醇和二甲基异山梨醇中的至少1种化合物。
3.根据权利要求1所述的贴附剂的制造方法，所述粘合剂层组合物，相对于100质量份所述罗匹尼罗游离体，含有15～120质量份选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂醇、甘油单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯和月桂酸二乙醇酰胺中的至少1种化合物。
4.根据权利要求1所述的贴附剂的制造方法，所述粘合剂层组合物还含有罗匹尼罗的可药用盐。
5.根据权利要求4所述的贴附剂的制造方法，在所述粘合剂层组合物中，相对于所述罗匹尼罗的可药用盐的配合量的罗匹尼罗游离体换算摩尔数1摩尔，进一步配合0.5～1.2摩尔氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述的贴附剂的制造方法，在工序A之后且在工序B之前，还包括下述工序：
工序D1，在所述支撑体层的至少一面上涂布工序A中所获得的所述粘合剂层组合物。
7.根据权利要求1所述的贴附剂的制造方法，在工序B之后且在工序C之前，还包括下述工序：
工序D2，在所述支撑体层的至少一面上涂布工序B中所获得的所述加热后的粘合剂层组合物。
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