TW201521795A - 經皮吸收製劑 - Google Patents

Abstract

本發明之課題為提供一種具有充分的皮膚黏著性同時皮膚刺激性低，且利伐斯的明(Rivastigmine)之皮膚透過性良好，並展現充分的經皮吸收性之經皮吸收製劑。 本發明之解決手段為一種經皮吸收製劑，其係具有支持體、於該支持體上形成之黏著劑層，該黏著劑層係含有利伐斯的明或其藥學上可容許的鹽、熱可塑性彈性體及相對該熱可塑性彈性體100重量份，超過50重量份且在800重量份以下之不揮發性烴油，該熱可塑性彈性體為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物之混合物，且該混合物中之苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的含量為20重量%以上，該熱可塑性彈性體的25重量%甲苯溶液的25℃中之溶液黏度為0.9Pa‧s以上，該不揮發性烴油的40℃中之動黏度為80mm2/s以上。

Description

經皮吸收製劑

本發明係關於一種經皮吸收製劑，尤其，關於利伐斯的明之皮膚透過性高，經皮吸收性良好，且皮膚刺激性低的經皮吸收製劑。

阿茲海默症型失智症，其特徵為於大腦皮質中，因細胞外β-類澱粉的沉澱而導致神經細胞壞死以及神經原纖維變化及形成老人斑，產生大腦皮質的萎縮、大腦之葡萄糖利用的降低、於頂葉、顳葉皮質、前額葉皮質之灌流的降低等，而引起進行性之認知力降低。失智症的患者雖為65歲以上且為人口的5%左右，但其中40%被稱為阿茲海默症型，於導致神經細胞的消失、變性之疾病當中患者最多，可以說是在今後高齡化社會中趨於嚴重的疾病。

因此，患有阿茲海默症型失智症的患者難以一個人生活，亦會導致患者本身及照顧患者的家人生活品質(QOL)降低，被迫於精神面及經濟面產生大的社會負擔。

利伐斯的明，亦即3-[(1S)-1-(二甲基胺基)乙基]苯基N-乙基-N-甲基胺甲酸酯對於阿茲海默症型失智症的效果，一般認為主要是藉由阻礙乙醯膽鹼酯酶及丁醯膽鹼酯酶，使腦內乙醯膽鹼增加，使腦內膽鹼作動性神經系統活化者。

最近，作為利伐斯的明的貼附劑(亦即經皮吸收製劑)之「EXELON PATCH」上市。該貼附劑，由於利伐斯的明並不如同經口藥劑般地直接進入胃，因此多具有可抑制嘔吐等之副作用、可抑制血中濃度的急遽上昇等不經口攝取之優點。

但，針對EXELON PATCH，於國內的臨床試驗中，成為安全性解析的對象之858例中，可觀察到適用部位之皮膚反應及刺激的有害現象為663例(77.3%)，於適用部位之皮膚刺激性成為問題(非專利文獻1)。尤其，於阿茲海默症型失智症的患者中係高齡者居多，於高齡者的皮膚中，係因皮脂之產生量的減少而使保濕功能降低、乾燥，皮膚之屏障功能亦降低的傾向高，因此，更容易表現皮膚症狀。若高齡患者貼附具有皮膚刺激性強的貼附劑，則對於皮膚引起某些有害現象的可能性非常高。

含有利伐斯的明之貼附劑方面，雖揭示出使由聚丙烯酸酯或者聚甲基丙烯酸酯所構成的基質，含有利伐斯的明與抗氧化劑而成的經皮吸收型製劑(專利文獻1)，或含有：背層(backing layer)(支持體)、與含有聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚異丁烯、聚丁烯、苯乙 烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等的利伐斯的明之儲存層、以及含有矽酮聚合物及黏著賦予劑之接著層的經皮吸收型製劑(專利文獻2)，但針對含有利伐斯的明的貼附劑之上述的皮膚刺激性之問題，並不能說已充分解決。

另一方面，於其他的藥物之經皮吸收型製劑，例如，針對作為抗蕈毒鹼藥品之托特羅定(tolterodine)的貼附劑，揭示出使用有丙烯酸酯系或矽酮系接著層的貼附劑(專利文獻3)。

此外，就藥物之安定性的觀點而言，提案有使用了與藥物之相互作用少的橡膠系黏著劑之貼附劑(專利文獻4~6)。

〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕

[專利文獻1]國際公開第99/034782號手冊

[專利文獻2]國際公開第2007/064407號手冊

[專利文獻3]國際公開第2000/12070號手冊

[專利文獻4]日本特開2001-302502號公報

[專利文獻5]日本特開平9-291028號公報

[專利文獻6]日本特開平10-316559號公報

〔非專利文獻〕

[非專利文獻1]醫藥品Interview Form「EXELON PATCH」(利伐斯的明(Rivastigmine)經皮吸收型製 劑)；2011年7月改訂版

本發明者們，使用例如專利文獻3~6記載之黏著劑層成分，嘗試開發含有利伐斯的明作為藥劑的貼附劑。但，判斷出於具有包含橡膠系的黏著劑等之以往的黏著劑層之貼附劑中，並無法確保利伐斯的明充分的釋出性一事。此外，亦判斷出於前述貼附劑中，雖為了賦予充分的皮膚黏著性通常需要添加黏著賦予劑，卻因該黏著賦予劑而產生皮膚刺激一事。

鑑於上述問題等，本發明之目的為提供一種具有充分的皮膚黏著性同時皮膚刺激性低，且利伐斯的明之皮膚透過性良好，並展現充分的經皮吸收性之經皮吸收製劑。

本發明者們，係可確認出藉由使用熱可塑性彈性體、與相對該彈性體為特定重量比之不揮發性烴油作為形成黏著劑層的成分，且減少黏著賦予劑之含量，可一面確保充分的皮膚黏著性一面減低皮膚刺激性，此外，利伐斯的明等之藥物的皮膚透過性良好，且展現充分的經皮吸收性。接著，發現於熱可塑性彈性體方面，使用三嵌段共聚物與二嵌段共聚物之混合物，且混合物中之二嵌段共 聚物的含量為20重量%以上之熱可塑性彈性體，並使用相對該彈性體具有特定之動黏度的多量不揮發性烴油，藉此得到即使不含黏著賦予劑，亦具有充分的各種黏著特性同時皮膚刺激性低，且具有充分的利伐斯的明之經皮吸收性的經皮吸收製劑，因而完成本發明。

亦即，本發明係關於以下之[1]~[5]。

[1]一種經皮吸收製劑，其係於支持體上形成含有利伐斯的明(Rivastigmine)或其藥學上可容許的鹽之黏著劑層的經皮吸收製劑，該黏著劑層含有利伐斯的明或其藥學上可容許的鹽、熱可塑性彈性體、及相對該熱可塑性彈性體100重量份，超過50重量份且在800重量份以下的不揮發性烴油，該熱可塑性彈性體為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物之混合物，且該混合物中之苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的含量為20重量%以上，該熱可塑性彈性體的25重量%甲苯溶液的25℃中之溶液黏度為0.9Pa‧s以上，該不揮發性烴油的40℃中之動黏度為80mm²/s以上。

[2]如上述[1]記載之經皮吸收製劑，其中，該混合物中之苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的含量為30重量%以 上。

[3]如上述[1]或[2]記載之經皮吸收製劑，其中，該黏著劑層中之不揮發性烴油的含量為23.5重量%以上且在88重量%以下。

[4]如上述[1]或[2]記載之經皮吸收製劑，其中，黏著劑層可再含有黏著賦予劑，而該黏著賦予劑的黏著劑層中之含量為10重量%以下。

[5]如上述[1]或[2]記載之經皮吸收製劑，其中，該黏著劑層中不含黏著賦予劑。

本發明之經皮吸收製劑，係藉由含有利伐斯的明作為藥物，利伐斯的明之皮膚透過性良好且展現優異的經皮吸收性。此外，於貼附在皮膚時具有充分的皮膚黏著性，且皮膚刺激性低。

本發明之經皮吸收製劑，係於黏著劑層中包含利伐斯的明或其鹽作為經皮吸收的有效成分。

亦即，本發明之經皮吸收製劑，係於支持體上形成黏著劑層，前述黏著劑層含有熱可塑性彈性體、相對該彈性體100重量份，超過50重量份且在800重量份以下的不揮發性烴油、及利伐斯的明或其鹽。

此外，黏著劑層係可含有黏著賦予劑，於含 有黏著賦予劑的情況中，而該黏著劑層中之含量為10重量%以下。

利伐斯的明的鹽(藥學上可容許的鹽)，具體而言，係可列舉：利伐斯的明與乙酸、丙酸、丁酸等之單羧酸；草酸、丙二酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸等之二羧酸；羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸等之羥基羧酸；碳酸；甲磺酸、乙磺酸等之烷烴磺酸；麩胺酸等之胺基酸等與有機酸之酸加成鹽、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等與無機酸之酸加成鹽。其中，就容易取得及於黏著劑層中之分散性等的觀點而言，較佳為酒石酸利伐斯的明。

於本發明中，可從由上述利伐斯的明及其鹽所成之群中選擇1種或2種以上來使用。另外，就在黏著劑層中之分散性及經皮吸收性的觀點而言，較佳為使用游離(鹼)型之利伐斯的明。

於貼附劑中之利伐斯的明的含量雖無特別限定，但若考慮於黏著劑層中之分散性及經皮吸收性，則於黏著劑層中較佳為1重量%~30重量%，更佳為2.5重量%~25重量%，最佳為4重量%~20重量%。此外，於考慮入浴時之貼附劑的耐剝離性等的情況中，較佳為15重量%以下。

於本發明中使用的「熱可塑性彈性體」，係指加熱時會軟化而展現流動性，且冷卻時展現返回橡膠狀彈性體的熱可塑性之彈性體，就作為本發明的目的之兼具充分的皮膚黏著性與低皮膚刺激性之觀點而言，於熱可塑性彈性 體，係使用苯乙烯系熱可塑性彈性體，尤其苯乙烯系嵌段共聚物。另外，亦可在不阻礙本發明之目的的範圍內使用苯乙烯系熱可塑性彈性體以外之胺基甲酸酯系、丙烯酸系、烯烴系等各種的熱可塑性彈性體。

此外，就使經皮吸收製劑之黏著物性的平衡成為良好之觀點而言，本發明之熱可塑性彈性體，較佳為於其之25重量%甲苯溶液的25℃中之溶液黏度為0.5Pa‧s以上，更佳為0.7Pa‧s以上，特佳為0.9Pa‧s以上。該溶液黏度之上限雖無特別限定，但較佳為2.0Pa‧s以下，更佳為1.8Pa‧s以下。

另外，在此所謂「25重量%甲苯溶液的25℃中之溶液黏度」，係指根據「醫藥品添加物規格2003」(藥事日報社發行)之375頁記載的苯乙烯‧異戊二烯‧苯乙烯嵌段共聚物之黏度測定方法所測定之值。

苯乙烯系嵌段共聚物，具體而言，係可列舉：苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等。於前述中，「乙烯/丁烯」係表示乙烯及丁烯之共聚物嵌段、「乙烯/丙烯」係表示乙烯及丙烯之共聚物嵌段。

苯乙烯系嵌段共聚物，除兼具充分的皮膚黏著性及低皮膚刺激性以外，就貼附劑用製品的取得性及處理性之觀點而言，較佳為乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物之混合物，且使用作為該混合物中的二崁段共聚物之苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的含量為20重量%以上，較佳為30重量%以上者。若作為二嵌段共聚物之苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的混合比率過低，則有皮膚黏著性降低的傾向，若過高，則有黏著劑層之形狀維持性降低的傾向，而有在貼附於皮膚時，剝離後在皮膚上產生黏著劑殘留物等之缺點產生的可能性。因此，於該混合物中之苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的混合比率，係以作為三嵌段共聚物之苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物之重量比(苯乙烯-異物二烯嵌段共聚物/苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)計，較佳為20/80~75/25，更佳為30/70~70/30。

於本發明之目的中，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，較佳為於共聚物中之苯乙烯含量為5重量%~60重量%者，更佳為10重量%~50重量%者。此外，較佳為藉由凝膠過濾層析法所測得之重量平均分子量為20,000~500,000者，更佳為30,000~300,000者。此外，苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物，較佳為於共聚物中之苯乙烯含量為5重量%~50重量%者，更佳為10重量%~40重量%者。此外，較佳為藉由凝膠過濾層析法所測得之重量平均分子量為10,000~500,000者，更佳為20,000~300,000 者。另外，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物之混合物，較佳為藉由凝膠過濾層析法所測得之重量平均分子量為20,000~500,000者，更佳為30,000~300,000者。

苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物，係可分別使用藉由本身周知的方法所製造出的共聚物。此外，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物，係可分別使用滿足上述特性之市售的製品。此外，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物之混合物亦可被販售，故可適當使用滿足上述特性之以上述混合比率來混合苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物之混合物的市售品。

市售品係可列舉例如：KRATON POLYMERS公司製之「KRATON D1161」、「KRATON D1163」、「KRATON D1113」、「KRATON D1119」、JSR公司製之「JSR SIS5229」、「JSR SIS5403」、「JSR SIS5505」等。

若於黏著劑層之熱可塑性彈性體的含量過少，則有黏著劑層之形狀維持性降低的傾向，若過多，則有皮膚黏著性不充分的傾向。因而，於本發明之經皮吸收製劑的黏著劑層中之熱可塑性彈性體含量，較佳為8重量%以上，更佳為10重量%以上，再更佳為12重量%以上，又再更佳為15重量%以上，進而更佳為18重量%以 上，特佳為20重量%以上，更特佳為24重量%以上，最佳為28重量%以上。此外，較佳為66重量%以下，更佳為65重量%以下，再更佳為64重量%以下，又再更佳為49重量%以下，進而更佳為39重量%以下。

另外，更具體的較佳樣態方面，於黏著劑層中之熱可塑性彈性體含量係可列舉為8重量%~66重量%，更佳為10重量%~64重量%，特佳為12重量%~49重量%，最佳為15重量%~38重量%。

於本發明之經皮吸收製劑中，黏著劑層係含有不揮發性烴油。

不揮發性烴油，較佳為碳數為20~40左右之鏈式飽和烴或碳數20~40左右之鏈式不飽和烴，可列舉例如：流動石蠟、鯊烯、鯊烷(squalane)、姥鮫烷(pristane)等。其中，於取得容易度的觀點中，較佳為流動石蠟。流動石蠟雖為無色無臭之液狀的碳數20以上之烷烴混合物，但於本發明中，可較佳使用適於日本藥典、美國藥典等所規定的規格者等。不揮發性烴油係以黏度高者為佳，尤其就黏著性的觀點而言，較佳為使用黏度高的流動石蠟。

具體而言，不揮發性烴油，係以於40℃中之動黏度為60mm²/s以上者為佳，更佳為70mm²/s以上，再更佳為80mm²/s以上，特佳為100mm²/s以上。另外，動黏度之上限雖無特別限定，但例如，就處理之容易度或取得之容易度等的觀點而言，較佳為500mm²/s以下，更佳 為250mm²/s以下。

在此所謂「動黏度」，係指將依據於「第十六改正日本藥典」之一般試驗法的「2.53黏度測定法」中之「第2法旋轉黏度計法(2.12單一圓筒形旋轉黏度計(布魯克非型黏度計))」(59頁)所測得的黏度(mPa‧s)換算為動黏度所得之值。

本發明之經皮吸收製劑，係以相對熱可塑性彈性體100重量份，超過50重量份且800重量份以下之重量比含有上述不揮發性烴油。若不揮發性烴油相對熱可塑性彈性體100重量份的含量高於800重量份，則難以維持黏著劑層的形狀。另一方面，若不揮發性烴油之含量為50重量份以下，則會因黏著劑變得過硬而有無法得到充分的皮膚黏著性之傾向，尤其，對於貼附時之皮膚的動向之追隨性會變差，而有貼附中脫落的情況。基於如此之觀點，於黏著劑層中之不揮發性烴油的含量，係相對熱可塑性彈性體100重量份，較佳為51重量份~800重量份，更佳為60重量份~600重量份，特佳為70重量份~500重量份。

另外，即使於此範圍內，若不揮發性烴油的含量多，則黏著性能中，亦會有剝離應力變低的傾向，且，觀察到保存時或貼附時之黏著劑滲出，而有容易發生附著於包材或衣服的缺陷之傾向。另一方面，若不揮發性烴油之含量少，尤其，出汗時或入浴時皮膚黏著性會降低，而有導致經皮吸收製劑脫落的可能性。基於如此之觀 點，於黏著劑層中之不揮發性烴油的含量，係相對熱可塑性彈性體100重量份，較佳為80重量份~400重量份，更佳為90重量份~350重量份，特佳為100重量份~300重量份。

另外，若相對25重量%甲苯溶液的25℃中之溶液黏度未達0.5Pa‧s的熱可塑性彈性體，使用動黏度低的不揮發性烴油，例如40℃中之動黏度未達80mm²/s者，則不揮發性烴油的含量多時，會觀察到保存時或貼附時之黏著劑的滲出，而有容易發生附著於包材或衣服之缺陷的傾向。

此外，於黏著劑層中之不揮發性烴油的含量，較佳為23.5重量%以上，更佳為25重量%以上，再更佳為26.5重量%以上，又再更佳為35重量%以上，進而更佳為45重量%以上，特佳為50重量%以上。此外，較佳為88重量%以下，更佳為85重量%以下，再更佳為83重量%以下，又再更佳為70重量%以下，進而更佳為68重量%以下。

另外，更具體的較佳樣態方面，於黏著劑層中之不揮發性烴油的含量係可列舉為26.5重量%~83重量%，更佳為35重量%~80重量%，特佳為50重量%~70重量%。

於本發明中，就減低皮膚刺激性的觀點而言，較佳為於黏著劑層中不含抗氧化劑。在此所謂抗氧化劑，係在防止藥物之氧化劣化的目的下添加之物，可列舉 例如：二丁基羥基甲苯、抗壞血酸硬脂酸酯、生育酚(tocopherol)、乙酸生育酚酯(tocopheryl acetate)等之生育酚酯衍生物、丁基羥基甲氧苯、2-巰基苯并咪唑、花青素、兒茶素等。

於本發明之經皮吸收製劑中，就提高於黏著劑層中之利伐斯的明的分散性或經皮吸收性之觀點而言，黏著劑層係可進一步含有由醇系溶劑、醯胺系溶劑、酯系溶劑、液狀之有機酸、羧酸鹽、內酯、及界面活性劑所成之群中選出的1種或2種以上。

醇系溶劑，係可列舉例如：月桂醇、異硬脂醇、2-辛基十二醇等之碳數12~20左右在常溫下為液狀的高級飽和脂肪族醇；油醇等之碳數12~20左右在常溫下為液狀的高級不飽和脂肪族醇；乙二醇、丙二醇、丙三醇、1,3-丁二醇、分子量100~600左右之聚乙二醇等在常溫下為液狀的多元醇等。另外，於本說明書中之「常溫」，係指於日本藥典之通則中的15~25℃之範圍。

其中，就提昇利伐斯的明之溶解性的觀點而言，較佳為乙二醇、丙二醇、丙三醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇等在常溫下為液狀的多元醇，更佳為乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、分子量100~600左右之聚乙二醇等在常溫下為液狀的二醇。

醯胺系溶劑，係可列舉例如：N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮等之吡咯啶酮；1,3-二甲基-2-咪唑啶酮等之咪唑啶酮；克羅他命酮(crotamiton)等之N-取代甲 苯胺；甲醯胺、N-甲基甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基丙醯胺等之烷烴醯胺等。

上述醯胺系溶劑當中，就提昇利伐斯的明之溶解性、分散性及經皮吸收性的觀點而言，較佳為N-甲基-2-吡咯啶酮、克羅他命酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺，更佳為N-甲基-2-吡咯啶酮、克羅他命酮。

酯系溶劑，係可列舉例如長鏈脂肪酸與一價脂肪族醇之酯、中鏈脂肪酸三酸甘油酯、多元酸與一價之脂肪族醇之酯、碳酸酯等。

長鏈脂肪酸與一價脂肪族醇之酯，較佳為碳數12~20之長鏈飽和脂肪酸與碳數1~20之一價脂肪族醇之在常溫下為液狀的酯，可列舉例如：肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯等在常溫下為液狀的肉豆蔻酸酯、棕櫚酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸異硬脂基酯等在常溫下為液狀的棕櫚酸酯、硬脂酸異丙酯等在常溫下為液狀的硬脂酸酯等。此外，亦可較佳使用碳數12~20之長鏈不飽和脂肪酸與碳數1~20之一價脂肪族醇的酯，可列舉例如：油酸乙酯、油酸癸酯、油酸油醇酯等在常溫下為液狀的油酸酯、亞麻油酸乙酯、亞麻油酸異丙酯等在常溫下為液狀的亞麻油酸酯等。

中鏈脂肪酸三酸甘油酯，係由己酸、辛酸、癸酸、月桂酸等之碳數6~12左右的脂肪酸、與甘油所成 之三酸甘油酯，於本發明中，係可使用在常溫下為液狀的辛酸三酸甘油酯、辛酸及癸酸之三酸甘油酯混合物、辛酸、癸酸及月桂酸之三酸甘油酯混合物等。此外，亦可使用多量含有此等之在常溫下為液狀的油脂。該油脂係可列舉：花生油、橄欖油、蓖麻油等。

另外，於本發明中，在常溫下為液狀之中鏈脂肪酸三酸甘油酯、或者在常溫下為液狀之含有中鏈脂肪酸三酸甘油酯的油脂，亦可使用作為醫藥品用而販售的製品。

多元羧酸與一價之脂肪族醇的酯，係可列舉例如：己二酸二乙酯、己二酸二異丙酯等在常溫下為液狀的己二酸二酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二辛基十二醇酯等在常溫下為液狀的癸二酸二酯等、碳數2~12之二羧酸、與碳數1~20之一價脂肪族醇之在常溫下為液狀的二酯。

碳酸酯，係碳酸與碳數2~10之二醇的環狀碳酸酯，可列舉例如碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯、碳酸伸乙烯酯等，較佳為碳酸丙烯酯。

於上述酯系溶劑中，較佳為肉豆蔻酸酯、中鏈脂肪酸三酸甘油酯混合物、癸二酸二酯、碳酸酯，更佳為肉豆蔻酸異丙酯、辛酸及癸酸之三酸甘油酯混合物、癸二酸二乙酯、碳酸丙烯酯。

於本發明中，上述醇系溶劑、醯胺系溶劑及酯系溶劑，係可因應需要而由此等中選擇1種或2種以上 使用。此等溶劑之含量，相對黏著劑層全量，較佳為0.1重量%~20重量%，更佳為0.5重量%~15重量%。

液狀之有機酸，係可列舉例如：乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、異戊酸、己酸、庚酸(庚酸，heptanoic acid)、辛酸、壬酸(壬酸，nonanoic acid)等之脂肪族單羧酸；油酸、亞麻油酸、花生油酸、二十二碳六烯酸等之脂肪族不飽和單羧酸；乳酸(DL-乳酸、或者L-乳酸及/或D-乳酸與乳酸酐之混合物)等之羥基羧酸；甲氧基乙酸等之經烷氧基取代的液狀之羧酸；甲磺酸等之磺酸等。

此等液狀之有機酸，係具有輔助利伐斯的明之溶解的功能，其結果可使黏著劑層中含有高濃度低溶解性之利伐斯的明，並且亦可提昇分散性，進而具有提昇經皮吸收性的效果。基於如此之觀點，此等液狀之有機酸中，可較佳使用日本藥典乳酸、油酸，特佳為使用日本藥典乳酸。

於本發明中，可因應需要由上述液狀之有機酸中選擇含有1種或2種以上。液狀之有機酸的含量，相對黏著劑層全量，較佳為0.1重量%~20重量%，更佳為0.5重量%~15重量%。

羧酸鹽，係可列舉：脂肪族單羧酸、脂環式單羧酸、脂肪族二羧酸等之鹽。

脂肪族單羧酸，係可列舉例如：乙酸、丁酸、己酸等之碳數為2~7之短鏈脂肪酸，例如：辛酸、癸酸等之碳數8~11之中鏈脂肪酸，例如：肉豆蘆酸、硬脂 酸、異硬脂酸、油酸等之碳數12以上之長鏈脂肪酸，例如：甘醇酸、乳酸、3-羥基丁酸、苦杏仁酸等之羥基單羧酸，例如：甲氧基乙酸等之經烷氧基取代的單羧酸，例如：γ-酮戊酸(levulinic acid)等之酮基單羧酸等。

脂環式單羧酸，係可列舉例如：環己烷羧酸等之碳數為6~8之脂環式單羧酸。

脂肪族二羧酸，係可列舉例如：癸二酸、己二酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸等。

較佳之羧酸，係可列舉碳數12以上之長鏈脂肪酸、羥基單羧酸，可列舉例如：肉豆蔻酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、乳酸。更佳為油酸、乳酸。

上述羧酸之鹽，雖可列舉例如：鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽，鈣鹽等之鹼土類金屬鹽、或胺鹽，但就取得之容易度、安定性及經皮吸收性之提昇效果的觀點而言，較佳使用鈉鹽。

此外，內酯係可列舉例如：抗壞血酸、異抗壞血酸等之5員環內酯等。

於本發明之經皮吸收製劑中，若考慮藥劑之安定性提昇效果、或經皮吸收性提昇效果，則羧酸鹽或內酯，係較佳使用油酸鈉、乳酸鈉、抗壞血酸或者異抗壞血酸。

於本發明之經皮吸收製劑中含有羧酸鹽或內酯時之於黏著劑層中的含量，雖無特別限定，但相對利伐斯的明1莫耳，較佳為0.1莫耳以上且5莫耳以下，更佳 為0.2莫耳以上且3莫耳以下。於相對利伐斯的明1莫耳之添加量低於0.1莫耳時，會有無法得到充分的經皮吸收性提昇效果的情況，於相對利伐斯的明1莫耳之添加量高於5莫耳時，會有黏著特性等之製劑物性惡化的情況。

界面活性劑，係可列舉：聚氧乙烯單月桂酸酯等之聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇四油酸酯等之聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單棕櫚酸酯等之聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐三油酸酯等之山梨醇酐脂肪酸酯、甘油單油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬化蓖麻油等之甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯油基醚等之聚氧乙烯高級脂肪族醇醚、聚氧乙烯壬基苯基醚等之聚氧乙烯烷基苯基醚、Pluronic L-31、Pluronic L-44等之聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物等之非離子性界面活性劑、月桂基硫酸鈉等之烷基硫酸鈉類等陰離子性界面活性劑、烷基三甲基銨鹽、烷基二甲基銨鹽等陽離子性界面活性劑、烷基二甲基胺氧化物、烷基羧基甜菜鹼等兩性界面活性劑，可由此等選擇1種或2種以上來使用。

上述界面活性劑當中，就提高經皮吸收性方面，較佳為在常溫下為液狀之非離子性界面活性劑，更佳為在常溫下為液狀之山梨醇酐脂肪酸酯，特佳為山梨醇酐單月桂酸酯。

於本發明之經皮吸收製劑中，含有界面活性劑時之於黏著劑層中的含量，較佳為0.01重量%~10重量%，更佳為0.1重量%~5重量%。

於本發明之經皮吸收製劑中，雖藉由以如上所述之含量及含量比含有熱可塑性彈性體與不揮發性烴油來作為黏著劑層，可發揮良好的皮膚黏著性，但於黏著劑層中，亦可因應需要而含有黏著賦予劑。

在此黏著賦予劑，係指在通常貼附劑之領域中用來賦予皮膚黏著性而廣泛使用的樹脂，可列舉例如：松香系樹脂、聚萜烯樹脂、苯并呋喃-茚樹脂、石油系樹脂、萜烯-酚樹脂、脂環族飽和烴樹脂等，可由此等選擇1種或2種以上來使用。

但，使黏著劑層含有黏著賦予劑時，就減低皮膚刺激性等之觀點而言，於黏著劑層中之黏著賦予劑的含量係設為10重量%以下。該含量，較佳為5重量%以下，更佳為2重量%以下，再更佳為1重量%以下，最好不含黏著賦予劑。亦即，基於經皮吸收製劑與皮膚黏著性之關聯，黏著賦予劑之含量，係因應熱可塑性彈性體及不揮發性烴油的種類、含量、及其含量比來調製，於不含有黏著賦予劑便可得到充分的皮膚黏著性時，則不需黏著賦予劑。

於形成本發明之經皮吸收製劑的黏著劑層中，亦可在不損及本發明之特徵的範圍內，作為任意成分而含有賦形劑、分散劑、安定化劑、黏稠劑、軟化劑、著 香劑、著色劑等製劑學上一般的添加劑。

於本發明所使用的賦形劑，係可列舉例如：矽酸酐、輕質矽酸酐、含水矽酸等之矽化合物；乙基纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素等之纖維素衍生物；聚乙烯醇等之合成水溶性高分子；乾燥氫氧化鋁凝膠、含水矽酸鋁等之鋁化合物；高嶺土、氧化鈦等之顏料等。

於本發明中，可因應需要，由上述當中選擇1種或2種以上來使用。

於本發明中所使用的分散劑，係可列舉：阿拉伯膠、海藻酸丙二醇酯、磺琥珀酸鈉二辛酯、卵磷酯等。

於本發明中，可因應需要，由上述當中選擇1種或2種以上來使用。

於本發明中所使用的安定化劑，係可列舉：硬脂酸鋅、明膠、聚葡萄糖、普維酮等。

於本發明中，可因應需要，由上述當中選擇1種或2種以上來使用。

於本發明中所使用的黏稠劑，係可列舉：羧乙烯基聚合物、黃原膠、黃蓍樹膠、刺槐豆膠等。

於本發明中，可因應需要，由上述當中選擇1種或2種以上來使用。

於本發明中所使用的軟化劑，係可列舉例如：杏仁油、菜籽油、棉籽油．大豆油混合物、加工油、 牛脂等之油脂類；純化羊毛脂等之蠟類；乳酸鯨蠟酯等在常溫下為固體形狀之酯類；聚異戊二烯橡膠、聚丁烯、生橡膠等之橡膠類；結晶纖維素等之高分子；尿囊素等。

於本發明中，可因應需要，由上述當中選擇1種或2種以上來使用。

於本發明中所使用的著香劑，係可列舉：d-樟腦、d1-樟腦、d-冰片、d1-冰片、桂皮醛、薄荷油、d1-薄荷醇、1-薄荷醇等。

於本發明中，可因應需要，由上述當中選擇1種或2種以上來使用。

於本發明中所使用的著色劑，係可列舉：鐵丹、黃氧化鐵、黃色三氧化二鐵、碳黑等。

於本發明中，可因應需要，由上述當中選擇1種或2種以上來使用。

本發明之經皮吸收製劑，係可將由上述構造所構成之黏著劑層延展至支持體上而調製。

於本發明中，作為「支持體」並無特別限定，可使用作為貼附劑用而廣泛使用者。可列舉例如：聚乙烯、聚丙烯等之伸縮性或非伸縮性的織布、不織布、聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯等之聚酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯等之薄膜、或胺基甲酸酯、聚胺基甲酸酯等之發泡性支持體。此等係可單獨使用，亦可使用層合有複數種者。進而，為了防止靜電在支持體上積蓄，亦可使構成支持體的前述織布、不織布、薄膜等含有抗靜 電劑。此外，為了得到與黏著劑層之良好的錨定性，可使用不織布或織布、或者此等與薄膜之層合體作為支持體。支持體的厚度，針對薄膜通常為10μm~100μm，較佳為15μm~50μm，針對織布、不織布、發泡性支持體等的多孔性薄片通常為50μm~2,000μm，較佳為100μm~1,000μm。

此外，本發明之經皮吸收製劑，亦可具備於貼附劑的領域中一般性的剝離襯墊。剝離襯墊，係可使用玻璃紙、聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯等之聚酯、聚苯乙烯等之樹脂薄膜、鋁箔膜、發泡聚乙烯薄膜或發泡聚丙烯薄膜等、或者前述當中2種以上之層合物，進而亦可使用對於此等進行了矽酮加工者或進行了氟樹脂加工者、施以壓印加工、親水性加工、疏水性加工等者等。該剝離襯墊的厚度，通常為10μm~200μm，較佳為15μm~150μm。

本發明之經皮吸收製劑，例如，可藉由將熱可塑性彈性體及利伐斯的明或其鹽分別溶解於不揮發性烴油，使其於甲苯等之溶液中溶解或分散，而調製黏著劑層形成用之塗液，將所得到的塗液塗佈於支持體，接著使其乾燥而製造。於使用剝離襯墊的情況中，可將剝離襯墊壓著於黏著劑層，而進行層合。或者，亦可將前述塗液塗佈於剝離襯墊上，經乾燥而使剝離襯墊的表面形成黏著劑層，其後，將支持體壓著於黏著劑層上加以貼合。

黏著劑層形成用的塗液之塗佈，可使用例如：輥式塗佈機、模具塗佈機、凹印輥式塗佈機、反向輥式塗佈機、 吻合輥式塗佈機、浸漬輥式塗佈機、刮棒塗佈機、刮刀式塗佈機、噴塗機等之慣用的塗佈機來進行。此外，前述塗液之乾燥，較佳為在加熱下，例如以40℃~150℃左右的溫度進行。含有乾燥後之利伐斯的明的黏著劑層，較佳為10g/m²~1,000g/m²，更佳為20g/m²~800g/m²。

以上所說明之關於含有本發明之利伐斯的明的經皮吸收製劑之技術，亦可適用於利伐斯的明以外之能夠經皮吸收的藥物之經皮吸收製劑。

亦即，本發明亦提供「於支持體上形成黏著劑層，該黏著劑層含有熱可塑性彈性體及相對該熱可塑性彈性體100重量份，超過50重量份且在800重量份以下的不揮發性烴油，使該不揮發性烴油的40℃中之動黏度為80mm²/s以上之皮膚貼附用黏著薄片、及該皮膚貼附用黏著薄片的黏著劑層含有利伐斯的明以外之能夠經皮吸收的藥物之經皮吸收製劑」。

於該皮膚貼附用黏著薄片中，黏著層中之不揮發性烴油的含量為23.5重量%以上且在88重量%以下。此外，不揮發性烴油的40℃中之動黏度，較佳為100mm²/s以上。此外，熱可塑性彈性體為三嵌段共聚物與二嵌段共聚物之混合物，較佳為該混合物中之二嵌段共聚物的含量為20重量%以上，更佳為30重量%以上。此外，較佳為熱可塑性彈性體為苯乙烯系嵌段共聚物，更佳為苯乙烯系嵌段共聚物為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、與苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物之混合物。此外，較 佳為熱可塑性彈性體之25重量%甲苯溶液的25℃中之溶液黏度為0.5Pa‧s以上，更佳為0.7Pa‧s以上，特佳為0.9Pa‧s以上。此外，黏著劑層係可再含有黏著賦予劑，於此情況中，黏著賦予劑的黏著劑層中之含量為10重量%以下。藉由使該皮膚貼附用黏著薄片的黏著劑層含有利伐斯的明以外之能夠經皮吸收的藥物，而可提供該藥物之皮膚透過性良好且優異的經皮吸收性，且貼附在皮膚上時具有充分的皮膚黏著性，且皮膚刺激性低的經皮吸收製劑。

另外，於該皮膚貼附用黏著薄片及該經皮吸收製劑中之「熱可塑性彈性體(苯乙烯系嵌段共聚物)」、「不揮發性烴油」、「黏著劑層」及「支持體」各自之較佳的實施形態，係沿用上述之含有利伐斯的明的經皮吸收製劑中之內容，在此省略說明。此外，於該經皮吸收製劑中，就提高於黏著劑層中之藥物的分散性或經皮吸收性之觀點而言，黏著劑層係可進一步含有由醇系溶劑、醯胺系溶劑、酯系溶劑、液狀之有機酸、羧酸鹽、內酯、及界面活性劑所成之群中選出的1種或2種以上，針對此等添加劑的具體例，亦可沿用上述之含有利伐斯的明的經皮吸收製劑之內容。

該經皮吸收製劑中之利伐斯的明以外的能夠經皮吸收之藥物，係包含藥物與其藥學上可容許的鹽之概念，可列舉例如：乙醯胺基酚、非那西汀(phenacetin)、邁菲那密酸(Mefenamic Acid)、二克氯吩鈉(Diclofenac Sodium)、氟芬那酸(Flufenamic Acid)、阿司匹靈、水楊酸鈉、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、胺基吡啉、阿氯芬酸(Alclofenac)、布洛芬(Ibuprofen)、那普洛辛(Naproxen)、氟白普洛芬(Flurbiprofen)、凱妥普洛芬(Ketoprofen)、氨芬酸鈉(Amfenac sodium)、甲嘧啶唑(Mepirizole)、吲美酒辛(Indomethacin)、匹洛西卡(Piroxicam)、非必拉克(Felbinac)等之消炎鎮痛劑；氫皮質酮、特安皮質醇、迪皮質醇、去氫皮質醇等之類固醇系抗發炎劑；鹽酸迪太贊(Diltiazem Hydrochloride)、季戊四醇四硝酸酯、異山梨醇硝酸酯、曲匹地爾(Trapidil)、尼可地爾(Nicorandil)、硝化甘油、乳酸普尼拉明(prenylamine lactate)、嗎多明(Molsidomine)、亞硝酸鋁、鹽酸妥拉唑啉(Tolazoline hydrochloride)、尼非待平(Nifedipine)等之血管擴張劑；鹽酸普卡因醯胺(Procainamide hydrochloride)、鹽酸利度卡因(Lidocaine hydrochloride)、鹽酸普潘奈(Propranolol hydrochloride)、鹽酸阿普洛爾(Alprenolol hydrochloride)、阿替洛爾(Atenolol)、那杜洛(Nadolol)、酒石酸美托普洛(Metoprolol Tartrate)、阿芝嗎靈(Ajmaline)、二丙吡胺、鹽酸美克律定(Mexiletine hydrochloride)等之抗心律不整劑；鹽酸托屈嗪(Ecarazine hydrochloride)、吲泊胺(Indapamide)、鹽酸克尼丁(Clonidine hydrochloride)、鹽酸布尼洛爾(Bunitrolol hydrochloride)、鹽酸拉倍他洛(Labetalol hydrochloride)、卡托普利(Captopril)、乙酸胍那苄(Guanabenz acetate)、美 布氨酯(mebutamate)、硫酸苄胍(Bethanidine Sulfate)等之降血壓劑；檸檬酸噴托維林(Carbetapentane Citrate)、氯哌斯汀(Cloperastine)、鞣酸奧昔拉定(oxeladin tannate)、鹽酸氯苯胺丁醇(Clobutinol hydrochloride)、鹽酸氯丙胺丙醇(Clofedanol hydrochloride)、鹽酸諾司卡賓(Noscapine hydrochloride)、鹽酸麻黃鹼、鹽酸異丙基腎上腺素、鹽酸氯丙那林、鹽酸甲氧那明(Methoxyphenamine hydrochloride)、鹽酸丙卡特羅(Procaterol hydrochloride)、鹽酸妥布特羅(Tulobuterol hydrochloride)、鹽酸克倫特羅(Clenbuterol hydrochloride)、富馬酸酮替芬(Ketotifen Fumarate)等之鎮咳去痰劑；環磷醯胺、氟尿嘧啶、替加氟(tegafur)、絲裂黴素C、鹽酸甲基苄肼(Procarbazine hydrochloride)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、雷莫司汀(Ranimustine)等之抗惡性腫瘤劑；胺基苯甲酸乙酯、鹽酸特他卡因(Tetracaine hydrochloride)、鹽酸普魯卡因(Procaine hydrochloride)、鹽酸待布卡因(Dibucaine hydrochloride)、鹽酸奥布卡因(Oxybuprocaine hydrochloride)、鹽酸丙胺卡因(Propitocaine hydrochloride)等之局部麻醉劑；丙硫脲酮、甲巰咪唑(thiamazole)、乙酸美替諾龍(Methenolone acetate)、雌二醇、雌三醇、助孕素等之激素劑；鹽酸二苯安明(Diphenhydramine hydrochloride)、馬來酸氯菲安明(Chlorpheniramine Maleate)、普美苯噻肼(promethazine)、鹽酸塞浦希他啶(Cyproheptadine hydrochloride)、鹽酸二 苯拉林(Diphenylpyraline hydrochloride)等之抗組織胺劑；苯甲香豆醇鉀(warfarin potassium)、鹽酸梯可匹定(Ticlopidine hydrochloride)等之血液凝固抑制劑；溴甲烷阿托品(Atropine Methylbromide)、莨菪鹼(Scopolamine)等之抗痙攣劑；硫噴妥鈉(sodium thiopental)、戊巴比妥鈉(Pentobarbital Sodium)等之全身麻醉劑；溴滑利尿素(bromvalerylurea)、異戊巴比妥(Amobarbital)、苯巴比妥(Phenobarbital)等之催眠．鎮痛劑；二苯乙內醯脲鈉等之抗癲癇劑；鹽酸甲基安非他命等之興奮劑．覺醒劑；鹽酸地芬尼多(Diphenidol hydrochloride)、甲磺酸倍他司汀(Betahistine Mesylate)等之鎮暈劑；鹽酸氯苯噻(Chlorpromazine hydrochloride)、沙利苯噻(Thioridazine)、美普巴邁(Meprobamate)、鹽酸伊米胺(Imipramine hydrochloride)、氮二氮平(Chlordiazepoxide)、二氮平、理思培酮(Risperidone)、帕立哌酮(Paliperidone)、奥氮平(Olanzapine)、阿立哌唑(Aripiprazole)、吡咯希定(Paroxetine)、杜洛西汀(Duloxetine)等之精神神經用劑；鹽酸琥珀膽鹼、鹽酸乙哌立松(Eperisone hydrochloride)等之骨骼肌肉鬆弛劑；溴化新斯的明(neostigmine bromide)、氯化脂膽等之自律神經用劑；鹽酸阿曼他丁(Amantadine hydrochloride)、羅替伐丁(Rotigotine)、羅匹尼羅(Ropinirole)等之抗巴金森氏劑；多奈哌齊(Donepezil)、加蘭他敏(Galantamine)、美金剛(Memantine)等之抗阿茲海默型失智症藥；氫氟甲苯 噻(Hydroflumethiazide)、異山梨醇、弗西邁(Furosemide)等之利尿劑；鹽酸去甲羥麻黃等之血管收縮劑；溴化山梗菜鹼、雙嗎啉胺(dimorpholamine)、鹽酸納洛酮(Naloxone hydrochloride)等之呼吸促進劑；溴化葡萄糖吡咯(glycopyrronium bromide)、丙谷胺(proglumide)、鹽酸西曲酸酯(Cetraxate hydrochloride)、希美替定(Cimetidine)、螺佐呋酮(Spizofurone)等之消化性潰瘍治療劑；去氧熊膽酸、柳胺酚(osalmid)等之利膽劑；優洛托品(Hexamine)、金雀花鹼(Sparteine)、地諾前列素(dinoprost)、鹽酸立托啶(Ritodrine hydrochloride)、羥布托尼(Oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、索利那新(Solifenacin)、達非那新(Darifenacin)等之泌尿生殖器及肛門用劑；柳酸、環吡酮胺(ciclopiroxolamine)、鹽酸氯康唑等之寄生性皮膚疾病用劑；脲等之皮膚軟化劑；鈣化三醇、鹽酸硫胺(Thiamine hydrochloride)、核黃素磷酸鈉、鹽酸吡哆醇(Pyridoxine hydrochloride)、菸鹼酸醯胺、泛醇、抗壞血酸等之維生素劑；氯化鈣、碘化鉀、碘化鈉等之無機質製劑；伊沙西雷(Ethamsylate)劑之止血劑；硫普羅寧(Tiopronin)等之肝臟疾病用劑；氰胺等之習慣性中毒用劑；秋水仙鹼(Colchicine)、丙磺舒(Probenecid)、苯磺唑酮(Sulfinpyrazone)等之痛風治療劑；甲苯磺丁脲、氯苯磺丙脲、糖降嘧啶鈉(glymidine sodium)、格列丁唑(glybuzole)、鹽酸丁二胍(Buformin hydrochloride)、胰島素等之糖尿病用劑；苄青黴素鉀(benzylpenicillin potassium)、丙匹西林鉀(propicillin potassium)、氯噻青黴素鈉、胺苄青黴素鈉、鹽酸巴氨西林(Bacampicillin hydrochloride)、羧苄西林鈉、西華黴素、西福西汀鈉、紅黴素、氯黴素、四環黴素、硫酸康絲菌素、環絲胺酸等之抗生物質；異腈、吡甲醯胺、乙硫異菸醯胺等之化學療法劑；鹽酸嗎啡、磷酸可待因、鹽酸可卡因、鹽酸配西汀(Pethidine hydrochloride)、檸檬酸吩坦尼(Fentanyl Citrate)等之麻藥等。此外，鹽並不限於上述，可以各種鹽或者游離型使用。

〔實施例〕

以下，雖可列舉實施例及比較例進一步具體地說明本發明，但本發明並不限定於此等。

[實施例1~4、參考例1~7、比較例1~4]

按照表1所示之處方，秤取構成黏著劑層的各成分。首先，將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)/苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物(SI)混合物(Kraton公司製「KRAYTON D1111」、「KRAYTON D1119」、JSR公司製「JSR SIS5505」、「JSR SIS5229」)，溶解於相對該混合物100重量份，為230重量份之甲苯中。於前述溶液中，添加流動石蠟(Sonneborn公司製之「BENOL」、「KAYDOL」、「Hydrobrite 550PO」、「Hydrobrite HV」)、各種添加劑及利伐斯的明進行混合攪拌，而調 製出黏著劑層形成用之塗液。

另外，將上述塗液塗佈於經矽酮處理的聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製薄膜(剝離襯墊)，以使乾燥後之黏著劑層中的利伐斯的明之含量成為1.8mg/cm²的方式調製。在80℃之烘箱中乾燥1小時後，於該黏著劑層的表面疊層PET製薄膜(支持體)，裁切成15cm×30cm的尺寸，而得到目的之貼附劑(經皮吸收製劑)。表中之SIS/SI比為重量比。

另外，關於比較例1、2，雖按照表1所示的處方，秤取構成黏著劑層的各成分，以上述方法調製薄片，但關於比較例1，並無法得到充分的黏著性，關於比較例2係無法維持黏著劑層，而無法評估。

[比較例5]

於表1之實施例1的處方中，取代苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物/苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物混合物，以使固體成分含量成為與表1之熱可塑性彈性體含量相等的方式秤取市售之熱硬化性感壓性丙烯酸系黏著劑(「Duro tak 87-2194」，Henkel公司製，固體成分含量=40重量%)，添加流動石蠟，將利伐斯的明進行溶解、添加、混合攪拌，而調製出黏著劑層形成用之塗液。

將該塗液塗佈於經矽酮處理的PET製薄膜(剝離襯墊)，以使乾燥後之黏著劑層重量成為100g/m²的方式調製，雖在80℃之烘箱中乾燥60分鐘，但卻不硬化，而無法得到貼附劑。

[試驗例1]黏著特性試驗 <剝離強度>

將裁切成25mm×300mm之貼附劑貼附於不鏽鋼(SUS304)板上，測定以300mm/min的速度於180°方向剝離時之應力。

<球黏性>

於貼附了100mm寬之裁切後的貼附劑之傾斜角30°的斜面中，經過100mm之助跑道，滾動1/32吋~1吋的球，測定在貼附劑上停留5秒以上之最大的球之標稱直徑 (nominal diameter)。

<保持力>

將裁切成25mm×300mm之貼附劑貼附於不鏽鋼(SUS304)板上，於90°方向施加25g之荷重60分鐘，測定已剝離的距離。

<滲出>

從支持體的上方以指尖壓縮在實施例、參考例及比較例調製的貼附劑之端部，依據下述基準來評估滲出的程度。

A：即使壓縮，黏著層也全部無滲出。

B：即使壓縮，黏著層也幾乎無滲出。

C：壓縮時，雖黏著層變形而從支持體滲出，但放開壓縮時即恢復原狀。

D：壓縮時，黏著層變形而從支持體滲出，即使放開壓縮亦不易恢復原狀。

<入浴時剝離之程度>

將在實施例、參考例及比較例調整的貼附劑沖壓成直徑36mm的圓形，貼附於5位健康的志工胸部，依據下述基準來評估入浴時之剝離的程度。

A：5位皆無剝離。

B：雖1~2位觀察到端部之剝離，但並未脫落。

C：1~2位貼附劑脫落。

D：3位以上脫落。

[試驗例2]皮膚一次刺激性試驗

於貼附開始日的3日前，以電剪毛器除去kbs：JW雌性家兔(17周齡)的背部被毛，將實施例、參考例及比較例之貼附劑、與市售之含有利伐斯的明之貼附劑分別裁切成2.5cm四方而貼附在皮膚上(n=3)。以覆蓋貼附部位的方式蓋上油紙，以利用襯底貼布膠帶(underlap tape；NICHIBAN股份有限公司製)從胸部至腹部覆蓋的方式捲繞，進而著裝家兔用護套(BJ03、BIORESEARCH 股份有限公司製)。24小時固定後，去除試料，根據於J.Pharmacol.Exp.Ther.82,377-390(1944)所記載的方法，評估於去除後第1小時、第24小時、第48小時、及第72小時，皮膚刺激反應的程度。

亦即，於上述各時間，針對紅斑及痂皮形成以及浮腫形成，按照以下評估基準進行評估，並予以評分。計算求出各評估分數之平均值的一次評估值，針對前述各時間的平均評估值，求出各家兔之平均值，作為一次刺激性指數P.I.I.(Primary Irritation Index)。P.I.I.值最低為0，最高為8，區分成表2所示之4個皮膚一次刺激反應的等級。

<皮膚刺激反應之評估基準> [紅斑及痂皮之形成]

沒看到紅斑；0分

看到非常輕度的(好不容易可識別的程度之)紅斑；1分

看到明確的紅斑；2分

看到中等程度至高度的紅斑；3分

從高度的紅斑至看到妨礙紅斑之評分的程度之痂皮的形成；4分

[浮腫之形成]

沒看到浮腫；0分

看到非常輕度的(好不容易可識別的程度之)浮腫；1分

看到輕度的浮腫(可識別因清楚的隆起所導致之明確的邊緣)；2分

看到中等程度的浮腫(約1mm之隆起)；3分

看到高度的浮腫(1mm以上之隆起與超過曝露範圍的寬度)；4分

[試驗例3]in vitro皮膚透過性試驗

依據國際公開第2006/093139號手冊所記載的方法，將Wister系雄性大鼠(5周齡)的腹部萃取皮膚安裝於縱型Franz擴散池(diffusion cell)。將實施例、參考例及比較例之貼附劑、與市售之貼附劑，分別沖壓成面積1.0cm²之圓形作為試料，貼附於擴散池的大鼠皮膚上(n=3)。於受體側使用10體積%乙醇生理食鹽水，藉由高速液體層析法(HPLC)經時性地定量受體溶液中之利伐斯的明含量。

於試料貼附後24小時，求出透過大鼠皮膚之藥劑量。

將使用上述試驗方法所評估的結果顯示於表3。

依據表3，本發明之貼附劑，係展現與市售之含有利伐斯的明的貼附劑同等之利伐斯的明之皮膚透過量，且展現皮膚透過性良好，且具有優異的黏著特性。詳細而言，可得知本發明之貼附劑，係展現適度的剝離強度與充分的黏性。此外，藉由使用高黏度的流動石蠟，可得到黏著層之滲出少，且入浴時之剝離亦少的製劑。市售之含有利伐斯的明的貼附劑，雖P.I.I.值為2.92，顯示出中等程度的刺激性，但本發明之貼附劑，係P.I.I.值為0且評估為無刺激性，故皮膚刺激性低。

[參考例8~15]

皮膚貼附用黏著薄片之調製

按照表4所示之處方，秤取構成黏著劑層的各成分。首先，將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)/苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物(SI)混合物(Kraton公司製「KRAYTON D1111」、「KRAYTON D1119」、JSR公司製「JSR SIS5505」、「JSR SIS5229」)，溶解於相對該混合物100重量份，為230重量份之甲苯中。於前述溶液中，添加流動石蠟(Sonneborn公司製之「BENOL」、「KAYDOL」、「Hydrobrite 550PO」、「Hydrobrite HV」)進行混合攪拌，而調製出黏著劑層形成用之塗液。

將上述塗液塗佈於經矽酮處理的聚對苯二甲酸乙二酯 (PET)製薄膜(剝離襯墊)，以使乾燥後之黏著劑層成為約300μm的方式調製。在80℃之烘箱中乾燥1小時後，於該黏著劑層的表面疊層PET製薄膜(支持體)，裁切成15cm×30cm的尺寸，而得到目的之黏著薄片。表中之SIS/SI比為重量比。

[參考例16]

矽酮黏著薄片之調製

依據WO2007/064407公報實施例的方法，以使乾燥後的組成成為矽酮黏著劑(Dow Corning製、「Bio-PSA Q7-4301」)98.9重量%，矽酮油1.0重量%、維生素E 0.1重量%的方式調製塗佈液，以使乾燥後之每單位面積的重量成為90g/m2的方式，塗佈於經Teflon處理的聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製薄膜(剝離襯墊)，並乾燥。

於該黏著劑層的表面疊層PET製薄膜(支持體)， 裁切成15cm×30cm的尺寸，而得到目的之黏著薄片。

將以與前述之試驗方法(試驗例1、2)相同的方法，評估參考例8~16之貼附劑(黏著薄片)、及市售之貼附劑(久光製藥製「MOHRUS TAPE L 40mg」)、第一三共製「LOXONIN TAPE 100mg」的結果顯示於表5。

由表5可知：參考例8~15之各黏著薄片，雖於黏著特性中，較參考例16之矽酮黏著薄片為低，但展現與市售貼附劑同等等級以上之適度的黏著特性。另一方面，相較於矽酮黏著薄片，得到皮膚刺激性低的結果。此外，尤其於使用動黏度高的流動石蠟時展現高的黏著性。

[參考例17、18]

含有藥劑的貼附劑之調製

按照表6所示之處方，秤取構成黏著劑層的各成分。首先，將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)/苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物(SI)混合物(Kraton公司製「KRAYTOND1111」、「KRAYTOND1119」、JSR公司 製「JSR SIS5505」、「JSR SIS5229」)，溶解於相對該混合物100重量份，為230重量份之甲苯中。於前述溶液中，添加流動石蠟(Sonneborn公司製之「BENOL」、「KAYDOL」、「Hydrobrite 550PO」、「Hydrobrite HV」)、各種添加劑及藥劑進行混合攪拌，而調製出黏著劑層形成用之塗液。

另外，將上述塗液塗佈於經矽酮處理的聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製薄膜(剝離襯墊)，以使乾燥後之黏著劑層中的藥物含量成為1.8mg/cm²的方式調製。在80℃之烘箱中乾燥1小時後，於該黏著劑層的表面疊層PET製薄膜(支持體)，裁切成15cm×30cm的尺寸，而得到目的之貼附劑。表中之SIS/SI比為重量比。

將以與前述之試驗方法(試驗例1~3)相同的方法評估參考例17、18之貼附劑與市售之貼附劑的結果顯示於表7、8。

由表7、8可知：參考例17、18之各貼附劑，係展現相較於市售貼附劑同等以上之經皮吸收性，同時皮膚刺激性小，且展現優異的黏著特性。

〔產業上之可利用性〕

如上述所詳細敘述般地，藉由本發明，可提供一種具有充分的皮膚黏著性同時皮膚刺激性低，且利伐 斯的明等之藥物的皮膚透過性良好，並展現充分的經皮吸收性之經皮吸收製劑。

Claims (5)

1. 一種經皮吸收製劑，其係於支持體上形成含有利伐斯的明(Rivastigmine)或其藥學上可容許的鹽之黏著劑層的經皮吸收製劑，其特徵係該黏著劑層含有利伐斯的明或其藥學上可容許的鹽、熱可塑性彈性體、及相對該熱可塑性彈性體100重量份，超過50重量份且在800重量份以下的不揮發性烴油，該熱可塑性彈性體為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物之混合物，且該混合物中之苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的含量為20重量%以上，該熱可塑性彈性體的25重量%甲苯溶液的25℃中之溶液黏度為0.9Pa‧s以上，該不揮發性烴油的40℃中之動黏度為80mm²/s以上。
2. 如請求項1記載之經皮吸收製劑，其中，該混合物中之苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的含量為30重量%以上。
3. 如請求項1或2記載之經皮吸收製劑，其中，該黏著劑層中之不揮發性烴油的含量為23.5重量%以上且在88重量%以下。
4. 如請求項1或2記載之經皮吸收製劑，其中，黏著劑層可再含有黏著賦予劑，而該黏著賦予劑的黏著劑層 中之含量為10重量%以下。
5. 如請求項1或2記載之經皮吸收製劑，其中，黏著劑層中不含黏著賦予劑。