WO2013187451A1 - 貼付剤 - Google Patents

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WO2013187451A1
WO2013187451A1 PCT/JP2013/066273 JP2013066273W WO2013187451A1 WO 2013187451 A1 WO2013187451 A1 WO 2013187451A1 JP 2013066273 W JP2013066273 W JP 2013066273W WO 2013187451 A1 WO2013187451 A1 WO 2013187451A1
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weight
adhesive layer
acid
patch
styrene
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PCT/JP2013/066273
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弘幸 荻野
後藤　正興
充代 濱田
満児 赤澤
定生 行本
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株式会社 ケイ・エム トランスダーム
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a patch containing rivastigmine. More specifically, the present invention relates to a patch having high skin permeability of rivastigmine, good transdermal absorbability, and low skin irritation.
  • Alzheimer-type dementia causes neuronal cell death and neurofibrillary tangles and senile plaque formation in the cerebral cortex due to extracellular ⁇ -amyloid deposition, cerebral cortex atrophy, decreased cerebral glucose utilization, parietal lobe, temporal It is characterized by causing a decline in perception in the cortex and prefrontal cortex and causing progressive cognitive decline.
  • Dementia patients are 65 years old or older and are about 5% of the population, but 40% of them are said to be Alzheimer type, and there are the most patients among the diseases that cause neuronal loss and degeneration. It can be said that this is a disease that can become increasingly serious in an aging society in the future.
  • the effect of rivastigmine, 3-[(1S) -1- (dimethylamino) ethyl] phenyl N-ethyl-N-methylcarbamate, on Alzheimer's dementia is mainly due to inhibition of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in the brain. It is thought to be due to the activation of the cholinergic nervous system in the brain.
  • Ixelon Patch a patch of rivastigmine
  • the patch preparation can suppress side effects such as vomiting, and can suppress the rapid rise in blood concentration. Have a lot.
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • the moisturizing function is reduced due to a decrease in the production of sebum, and the skin barrier function also tends to decrease.
  • Skin symptoms are likely to occur.
  • a patch having strong skin irritation is applied to such an elderly patient, there is a very high possibility that some harmful phenomenon will occur in the skin.
  • a transdermal preparation (Patent Document 1) in which rivastigmine is contained together with an antioxidant in a matrix made of polyacrylic acid ester or polymethacrylic acid ester, backing layer (support) ) And a rivastigmine storage layer containing polyacrylic acid ester, polymethacrylic acid ester, polyisobutylene, polybutene, styrene-isoprene-styrene block copolymer, etc., an adhesive layer containing a silicone polymer and a tackifier
  • Patent Document 2 a skin-absorbing preparation
  • the present inventors tried to develop a patch containing rivastigmine as a drug using the adhesive layer components described in Patent Documents 3 to 6, for example.
  • a patch having a conventional pressure-sensitive adhesive layer containing a rubber-based pressure-sensitive adhesive or the like sufficient release of rivastigmine cannot be ensured.
  • it is usually necessary to add a tackifier in order to impart sufficient skin tackiness but it has also been found that skin irritation occurs due to the tackifier.
  • an object of the present invention is to provide a patch having sufficient skin adhesiveness, low skin irritation, good skin permeability of rivastigmine, and sufficient transdermal absorbability. It is to provide.
  • the present inventors used a thermoplastic elastomer and a non-volatile hydrocarbon oil having a specific weight ratio with respect to the elastomer as a component for forming an adhesive layer,
  • a thermoplastic elastomer and a non-volatile hydrocarbon oil having a specific weight ratio with respect to the elastomer as a component for forming an adhesive layer,
  • the present invention was completed.
  • the present invention relates to the following [1] to [13].
  • a patch in which an adhesive layer for holding a drug is formed on a support The pressure-sensitive adhesive layer is Thermoplastic elastomers, A non-volatile hydrocarbon oil of more than 50 parts by weight and less than or equal to 800 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the elastomer, and rivastigmine or a salt thereof,
  • the adhesive layer may further contain a tackifier, and the content of the tackifier in the adhesive layer is 10% by weight or less.
  • a patch in which a storage layer for holding a drug and an adhesive layer are formed on a support The storage layer includes rivastigmine or a salt thereof,
  • the pressure-sensitive adhesive layer is A thermoplastic elastomer, and a non-volatile hydrocarbon oil of more than 50 parts by weight and not more than 800 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the elastomer;
  • the adhesive layer may further contain a tackifier, and the content of the tackifier in the adhesive layer is 10% by weight or less.
  • the patch of the present invention has good skin permeability of rivastigmine and exhibits excellent transdermal absorbability. Moreover, it has sufficient skin adhesiveness when applied to the skin and has low skin irritation.
  • the adhesive patch of the present invention (the adhesive patch of the first aspect) is formed by forming a pressure-sensitive adhesive layer for holding a drug on a support, and the pressure-sensitive adhesive layer is a thermoplastic elastomer, 50 parts by weight based on 100 parts by weight of the elastomer. It contains non-volatile hydrocarbon oil exceeding 800 parts by weight and not more than 800 parts by weight, and rivastigmine or a salt thereof, and may contain a tackifier, and its content in the adhesive layer is 10% by weight or less. .
  • the patch of the present invention contains rivastigmine or a salt thereof as an active ingredient to be transdermally absorbed in the adhesive layer.
  • rivastigmine salts include rivastigmine and monocarboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and butyric acid; dicarboxylic acids such as oxalic acid, malonic acid, fumaric acid, succinic acid and maleic acid; hydroxyacetic acid, lactic acid and apple Hydroxycarboxylic acids such as acids, citric acid and tartaric acid; carbonic acid; alkanesulfonic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid; acid addition salts with organic acids such as amino acids such as glutamic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Examples include acid addition salts with inorganic acids such as nitric acid and phosphoric acid. Among these, rivastigmine tartrate is preferable from the viewpoint of availability and dispersibility in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • one or more kinds selected from the group consisting of the above-mentioned rivastigmine and a salt thereof can be used.
  • the content of rivastigmine in the patch is not particularly limited, but preferably 1% by weight to 30% by weight, more preferably 2.5% in the pressure-sensitive adhesive layer in consideration of dispersibility and transdermal absorbability in the pressure-sensitive adhesive layer. % To 25% by weight, most preferably 4% to 20% by weight. In consideration of the peel resistance of the patch during bathing, it is preferably 15% by weight or less.
  • thermoplastic elastomer used in the present invention is an elastomer that exhibits fluidity when softened and exhibits fluidity, and returns to a rubber-like elastic body when cooled.
  • styrene-based thermoplastic elastomers, particularly styrene-based block copolymers are preferably used.
  • styrene block copolymers as thermoplastic elastomers include styrene-butadiene block copolymers, styrene-butadiene-styrene block copolymers, styrene-isoprene block copolymers, and styrene-isoprene-styrene blocks.
  • Copolymer styrene-ethylene / butylene block copolymer, styrene-ethylene / butylene-styrene block copolymer, styrene-ethylene / propylene block copolymer, styrene-ethylene / propylene-styrene block copolymer, styrene- Examples include isobutylene block copolymers and styrene-isobutylene-styrene block copolymers.
  • ethylene / butylene represents a copolymer block of ethylene and butylene
  • ethylene / propylene represents a copolymer block of ethylene and propylene.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymers and styrene are used from the viewpoints of sufficient skin adhesiveness and low skin irritation, as well as availability and handling properties of patch products.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymers and styrene are used from the viewpoints of sufficient skin adhesiveness and low skin irritation, as well as availability and handling properties of patch products.
  • isoprene block copolymers is preferably used.
  • the use of a mixture of a styrene-isoprene-styrene block copolymer and a styrene-isoprene block copolymer is preferable from the viewpoint of tackiness.
  • the mixing ratio of the styrene-isoprene block copolymer is preferably 10/90 to 82/18, more preferably 20/80 to 75/25, by weight. More preferred is 30/70 to 70/30.
  • the styrene-isoprene-styrene block copolymer preferably has a styrene content of 5 wt% to 60 wt% in the copolymer, and has a styrene content of 10 wt% to 50 wt%. More preferred. Further, those having a weight average molecular weight measured by gel filtration chromatography of 20,000 to 500,000 are preferred, and those having a weight average molecular weight of 30,000 to 300,000 are more preferred.
  • the styrene-isoprene block copolymer preferably has a styrene content of 5 to 50% by weight, more preferably 10 to 40% by weight.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymer and styrene-isoprene block copolymer preferably has a weight average molecular weight of 20,000 to 500,000 as measured by gel filtration chromatography, and is 30,000. More preferred are those of up to 300,000.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymer and the styrene-isoprene block copolymer copolymers produced by a method known per se can be used.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymer and the styrene-isoprene block copolymer commercially available products that satisfy the above characteristics can be used.
  • a mixture of a styrene-isoprene-styrene block copolymer and a styrene-isoprene block copolymer is also commercially available.
  • a styrene-isoprene-styrene block copolymer and a styrene-isoprene block copolymer satisfying the above characteristics Can be suitably used as a commercial product of a mixture in which is mixed at the above mixing ratio.
  • Commercially available products include, for example, “KRATON D1161”, “KRATON D1163”, “KRATON D1113”, “KRATON D1119” manufactured by KRATON POLYMERS, “JSR SIS5229”, “JSR SIS5403”, “JSR SIS05” manufactured by JSR. Etc.
  • the thermoplastic elastomer content in the adhesive layer of the patch of the present invention is preferably 8% by weight or more, more preferably 10% by weight or more, still more preferably 12% by weight or more, and further preferably 15% by weight. More preferably, it is 18% by weight or more, particularly preferably 20% by weight or more, particularly preferably 24% by weight or more, and most preferably 28% by weight or more. Moreover, 66 weight% or less is preferable, More preferably, it is 65 weight% or less, More preferably, it is 64 weight% or less, More preferably, it is 49 weight% or less, More preferably, it is 39 weight% or less.
  • the thermoplastic elastomer content in the pressure-sensitive adhesive layer can be 8% to 66% by weight, more preferably 10% to 64% by weight, and particularly preferably 12%. % By weight to 49% by weight, most preferably 15% to 38% by weight.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains a nonvolatile hydrocarbon oil.
  • the non-volatile hydrocarbon oil is preferably a chain saturated hydrocarbon having about 20 to 40 carbon atoms or a chain unsaturated hydrocarbon having about 20 to 40 carbon atoms, such as liquid paraffin, squalene, squalane, pristane, etc. Can be mentioned. Among these, liquid paraffin is more preferable from the viewpoint of easy availability.
  • the liquid paraffin is a colorless and odorless liquid mixture of alkanes having 20 or more carbon atoms.
  • a liquid paraffin that conforms to the standards prescribed in the Japanese Pharmacopoeia, the US Pharmacopoeia, and the like can be preferably used.
  • the non-volatile hydrocarbon oil preferably has a high viscosity, and it is particularly preferable to use liquid paraffin having a high viscosity from the viewpoint of stickiness.
  • the non-volatile hydrocarbon oil preferably has a kinematic viscosity at 40 ° C. of 60 mm 2 / s or more, more preferably 70 mm 2 / s or more, and particularly preferably 80 mm 2 / s or more.
  • the upper limit of kinematic viscosity is not specifically limited, For example, 500 mm ⁇ 2 > / s or less is preferable and 250 mm ⁇ 2 > / s or less is more preferable from viewpoints of the ease of handling, availability, etc.
  • the patch of the present invention contains the above-described nonvolatile hydrocarbon oil in a weight ratio of more than 50 parts by weight and not more than 800 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer.
  • the content of the non-volatile hydrocarbon oil with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer exceeds 800 parts by weight, it becomes difficult to maintain the shape of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the content of the non-volatile hydrocarbon oil is 50 parts by weight or less, there is a tendency that sufficient adhesiveness to the skin cannot be obtained due to the adhesive becoming too hard, particularly following the movement of the skin at the time of application. It may worsen and fall off during application.
  • the content of the nonvolatile hydrocarbon oil in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 51 parts by weight to 800 parts by weight, more preferably 60 parts by weight to 600 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer. Particularly preferred is 70 to 500 parts by weight. Even within this range, if the content of the non-volatile hydrocarbon oil is large, the peel stress tends to be low in the adhesive performance, and the adhesive sticks out during storage or pasting. There is a tendency that defects that adhere to materials and clothes tend to occur. On the other hand, when the content of the non-volatile hydrocarbon oil is small, the adhesiveness of the skin particularly when sweating or bathing is lowered, and the patch may fall off.
  • the content of the nonvolatile hydrocarbon oil in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 80 parts by weight to 400 parts by weight, more preferably 90 parts by weight to 350 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer. Particularly preferred is 100 to 300 parts by weight.
  • the content of the nonvolatile hydrocarbon oil in the pressure-sensitive adhesive layer is 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer.
  • the amount is preferably 150 to 250 parts by weight, more preferably 151 to 250 parts by weight, particularly preferably 153 to 248 parts by weight, and most preferably 155 to 245 parts by weight.
  • the content of the non-volatile hydrocarbon oil in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 23.5% by weight or more, more preferably 25% by weight or more, still more preferably 26.5% by weight or more, and further preferably 35% by weight. % Or more, still more preferably 45% by weight or more, particularly preferably 50% by weight or more. Moreover, 88 weight% or less is preferable, More preferably, it is 85 weight% or less, More preferably, it is 83 weight% or less, More preferably, it is 70 weight% or less, More preferably, it is 68 weight% or less.
  • the content of the non-volatile hydrocarbon oil in the pressure-sensitive adhesive layer can be 26.5 wt% to 83 wt%, more preferably 35 wt% to 80 wt%. Particularly preferred is 50 to 70% by weight.
  • the pressure-sensitive adhesive layer preferably contains no antioxidant.
  • Antioxidant here is added for the purpose of preventing oxidative degradation of the drug, for example, dibutylhydroxytoluene, ascorbic acid stearate ester, tocopherol, tocopherol ester derivatives such as tocopherol acetate, butylhydroxyanisole, Examples include 2-mercaptobenzimidazole, anthocyanin, catechin and the like.
  • the pressure-sensitive adhesive layer further comprises an alcohol solvent, an amide solvent, an ester solvent, a liquid organic acid, a carboxylic acid. You may contain 1 type, or 2 or more types selected from the group which consists of salt, lactone, and surfactant.
  • alcohol solvents include higher saturated aliphatic alcohols that are liquid at room temperature of about 12 to 20 carbon atoms such as lauryl alcohol, isostearyl alcohol, and 2-octyldodecanol; and about 12 to 20 carbon atoms such as oleyl alcohol.
  • examples include higher unsaturated aliphatic alcohols that are liquid at normal temperature; polyhydric alcohols that are liquid at normal temperature such as ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, and polyethylene glycol having a molecular weight of about 100 to 600.
  • “normal temperature” in the present specification is a range of 15 to 25 ° C. in accordance with Japanese Pharmacopoeia.
  • polyhydric alcohols that are liquid at room temperature such as ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, and polyethylene glycol
  • amide solvents include pyrrolidone such as N-methyl-2-pyrrolidone and 2-pyrrolidone; imidazolidinone such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; N-substituted toluidine such as crotamiton; formamide, N And alkaneamides such as methylformamide, N, N-dimethylformamide, N-methylacetamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpropanamide, and the like.
  • N-methyl-2-pyrrolidone, crotamiton, N, N-dimethylformamide, and N, N-dimethylacetamide are preferable from the viewpoint of improving the solubility, dispersibility and transdermal absorbability of rivastigmine.
  • N-methyl-2-pyrrolidone and crotamiton are more preferable.
  • ester solvent examples include esters of long-chain fatty acids and monovalent aliphatic alcohols, medium-chain fatty acid triglycerides, esters of polyvalent carboxylic acids and monovalent aliphatic alcohols, and carbonates.
  • the ester of a long chain fatty acid and a monovalent aliphatic alcohol is preferably an ester liquid at room temperature of a long chain saturated fatty acid having 12 to 20 carbon atoms and a monovalent aliphatic alcohol having 1 to 20 carbon atoms.
  • Room temperature liquid such as ethyl myristate, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate liquid at room temperature such as ethyl myristate, ethyl palmitate, isopropyl palmitate, isostearyl palmitate, etc.
  • Room temperature such as palmitic acid ester, isopropyl stearate, etc. And liquid stearates.
  • An ester of a long-chain unsaturated fatty acid having 12 to 20 carbon atoms and a monovalent aliphatic alcohol having 1 to 20 carbon atoms can also be preferably used.
  • examples thereof include oleic acid esters that are liquid at normal temperature, ethyl linoleate, isopropyl linoleate, and other linoleic acid esters that are liquid at normal temperatures.
  • the medium chain fatty acid triglyceride is a triglyceride composed of a fatty acid having about 6 to 12 carbon atoms such as caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, and glycerin.
  • a triglyceride mixture of acid and capric acid, a triglyceride mixture of caprylic acid, capric acid and lauric acid, and the like can be used.
  • liquid fats and oils can also be used at normal temperature containing many of these. Examples of such fats and oils include peanut oil, olive oil, castor oil and the like.
  • the product marketed for pharmaceuticals can also be used as medium chain fatty acid triglyceride liquid at normal temperature, or medium-chain fatty acid triglyceride containing oil liquid at normal temperature.
  • esters of polyvalent carboxylic acids and monovalent aliphatic alcohols include, for example, liquid adipic acid diesters such as diethyl adipate and diisopropyl adipate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, dioctyldodecyl sebacate and the like
  • a diester that is liquid at room temperature with a dicarboxylic acid having 2 to 12 carbon atoms and a monovalent aliphatic alcohol having 1 to 20 carbon atoms, such as sebacic acid diester that is liquid at normal temperature, can be given.
  • carbonic acid ester examples include cyclic carbonic acid esters of carbonic acid and diols having 2 to 10 carbon atoms, such as ethylene carbonate, propylene carbonate, vinylene carbonate, and propylene carbonate is preferred.
  • myristic acid ester myristic acid ester, medium chain fatty acid triglyceride mixture, sebacic acid diester and carbonate are preferable, and isopropyl myristate, caprylic acid and capric acid triglyceride mixture, diethyl sebacate and propylene carbonate are more preferable. .
  • the above alcohol solvent, amide solvent and ester solvent can be used by selecting one or more of them as necessary.
  • the content of these solvents is preferably 0.1% by weight to 20% by weight and more preferably 0.5% by weight to 15% by weight with respect to the total amount of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • liquid organic acids examples include aliphatic monocarboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, enanthic acid (heptanoic acid), caprylic acid, and pelargonic acid (nonanoic acid); olein Aliphatic unsaturated monocarboxylic acids such as acids, linoleic acid, arachidonic acid, docosahexaenoic acid; hydroxycarboxylic acids such as lactic acid (DL-lactic acid or L-lactic acid and / or a mixture of D-lactic acid and anhydrous lactic acid); methoxy Examples thereof include liquid carboxylic acids substituted with alkoxy groups such as acetic acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid.
  • aliphatic monocarboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic
  • liquid organic acids have a function of assisting dissolution of rivastigmine, and as a result, rivastigmine having low solubility can be contained at a high concentration in the pressure-sensitive adhesive layer, and dispersibility is also improved. And has the effect of improving transdermal absorbability.
  • Japanese pharmacopeia lactic acid and oleic acid are preferably used, and Japanese pharmacopeia lactic acid is particularly preferably used.
  • liquid organic acids can be selected and contained as necessary.
  • the content of the liquid organic acid is preferably 0.1% by weight to 20% by weight and more preferably 0.5% by weight to 15% by weight with respect to the total amount of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • carboxylate examples include salts of aliphatic monocarboxylic acid, alicyclic monocarboxylic acid, aliphatic dicarboxylic acid and the like.
  • Examples of the aliphatic monocarboxylic acid include short chain fatty acids having 2 to 7 carbon atoms such as acetic acid, butyric acid and hexanoic acid, for example, medium chain fatty acids having 8 to 11 carbon atoms such as octanoic acid and decanoic acid, such as myristic acid, Substituted with a long chain fatty acid having 12 or more carbon atoms such as stearic acid, isostearic acid and oleic acid, for example, a hydroxy monocarboxylic acid such as glycolic acid, lactic acid, 3-hydroxybutyric acid and mandelic acid, for example, an alkoxy group such as methoxyacetic acid Examples thereof include monocarboxylic acids such as ketomonocarboxylic acids such as levulinic acid.
  • alicyclic monocarboxylic acid examples include alicyclic monocarboxylic acids having 6 to 8 carbon atoms such as cyclohexane carboxylic acid.
  • aliphatic dicarboxylic acid examples include sebacic acid, adipic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid and the like.
  • Preferred carboxylic acids include long chain fatty acids having 12 or more carbon atoms and hydroxymonocarboxylic acids, and examples include myristic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, and lactic acid. More preferred are oleic acid and lactic acid.
  • carboxylic acid salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt, and amine salts. From the viewpoint of the effect of improving absorbability, sodium salts are preferably used.
  • lactone examples include 5-membered ring lactones such as ascorbic acid and isoascorbic acid.
  • sodium oleate, sodium lactate, ascorbic acid or isoascorbic acid is preferably used as the carboxylate or lactone. It is done.
  • the content in the pressure-sensitive adhesive layer in the case where the carboxylate or lactone is contained in the patch of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.1 mol or more and 5 mol or less, more preferably 1 mol of rivastigmine. It is 0.2 mol or more and 3 mol or less.
  • the amount added relative to 1 mol of rivastigmine is less than 0.1 mol, a sufficient transdermal absorbability improving effect may not be obtained.
  • the amount added relative to 1 mol of rivastigmine is greater than 5 mol, adhesive properties The physical properties of the preparation may deteriorate.
  • Surfactants include polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyethylene monolaurate, polyoxyethylene sorbite fatty acid esters such as polyoxyethylene sorbit tetraoleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and polyoxyethylene sorbitan monolaur.
  • Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan fatty acid esters such as sorbitan trioleate, glycerin monooleate, polyoxyethylene Castor oil derivatives, glycerol fatty acid esters such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene Polyoxyethylene higher aliphatic alcohol ethers such as lenoleyl ether, polyoxyethylene alkylphenyl ethers such as polyoxyethylene nonylphenyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers such as Pluronic L-31, Pluronic L-44, etc.
  • Nonionic surfactants anionic surfactants such as sodium alkylsulfates such as sodium lauryl sulfate, cationic surfactants such as alkyltrimethylammonium salt and alkyldimethylammonium salt, alkyldimethylamine oxide, alkyl Examples include amphoteric surfactants such as carboxybetaine, and one or more of these can be selected and used.
  • nonionic surfactants that are liquid at room temperature are preferred
  • sorbitan fatty acid esters that are liquid at room temperature are more preferred
  • sorbitan monolaurate is particularly preferred, in order to enhance transdermal absorbability.
  • the content in the adhesive layer is preferably 0.01% by weight to 10% by weight, more preferably 0.1% by weight to 5% by weight. is there.
  • the adhesive layer containing thermoplastic elastomer and nonvolatile hydrocarbon oil at the content and content ratio as described above can exhibit good skin adhesiveness.
  • the pressure-sensitive adhesive layer may contain a tackifier.
  • the tackifier is a resin generally used for imparting skin adhesiveness in the field of patches, and includes, for example, rosin resin, polyterpene resin, coumarone-indene resin, petroleum resin, terpene-phenol. Examples thereof include resins and alicyclic saturated hydrocarbon resins, and one or more of them can be selected and used.
  • the content of the tackifier in the pressure-sensitive adhesive layer is 10% by weight or less from the viewpoint of reducing skin irritation.
  • the content is preferably 5% by weight or less, more preferably 2% by weight or less, still more preferably 1% by weight or less, and most preferably no tackifier. That is, the content of the tackifier is prepared according to the type, content, and content ratio of the thermoplastic elastomer and the non-volatile hydrocarbon oil, in relation to the skin adhesiveness of the patch. In the case where sufficient skin adhesiveness can be obtained without containing a tackifier, no tackifier is required.
  • an excipient for example, a dispersant, a stabilizer, a thickener, a softener, a flavoring agent, as long as the characteristics of the present invention are not impaired.
  • Additives generally used in pharmaceutics such as coloring agents may be contained.
  • excipient used in the present invention examples include silicon compounds such as silicic anhydride, light silicic anhydride, and hydrous silicic acid; cellulose derivatives such as ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose; polyvinyl alcohol and the like Synthetic water-soluble polymers; aluminum compounds such as dry aluminum hydroxide gel and hydrous aluminum silicate; pigments such as kaolin and titanium oxide. In the present invention, one type or two or more types can be selected and used from the above as necessary.
  • dispersant used in the present invention examples include gum arabic, propylene glycol alginate, sodium dioctyl sulfosuccinate, lecithin and the like. In the present invention, one type or two or more types can be selected and used from the above as necessary.
  • Examples of the stabilizer used in the present invention include zinc stearate, gelatin, dextran, povidone and the like. In the present invention, one type or two or more types can be selected and used from the above as necessary.
  • thickener used in the present invention examples include carboxyvinyl polymer, xanthan gum, tragacanth, locust bean gum and the like. In the present invention, one type or two or more types can be selected and used from the above as necessary.
  • softener used in the present invention examples include almond oil, rapeseed oil, cottonseed oil / soybean oil mixture, process oil, oils such as beef tallow; waxes such as refined lanolin; solid esters at room temperature such as cetyl lactate Rubbers such as polyisoprene rubber, polybutene and raw rubber; polymers such as crystalline cellulose; allantoin and the like.
  • one type or two or more types can be selected and used from the above as necessary.
  • Examples of the flavoring agent used in the present invention include d-camphor, dl-camphor, d-borneol, dl-borneol, cinnamaldehyde, mint oil, dl-menthol, and l-menthol.
  • d-camphor d-camphor
  • dl-camphor d-borneol
  • dl-borneol dl-borneol
  • cinnamaldehyde mint oil
  • dl-menthol l-menthol
  • one type or two or more types can be selected and used from the above as necessary.
  • Examples of the colorant used in the present invention include bengara, yellow iron oxide, yellow iron sesquioxide, and carbon black. In the present invention, one type or two or more types can be selected and used from the above as necessary.
  • the patch of the present invention is prepared by spreading an adhesive layer having the above structure on a support.
  • the “support” is not particularly limited, and those widely used for patches can be used.
  • stretchable or non-stretchable woven fabrics such as polyethylene and polypropylene, non-woven fabrics, polyesters such as polyethylene, polypropylene, and polyethylene terephthalate, ethylene vinyl acetate copolymers, films such as vinyl chloride, and foaming properties such as urethane and polyurethane
  • a support is mentioned. These may be used alone or may be a laminate of a plurality of types.
  • an antistatic agent may be contained in the woven fabric, non-woven fabric, film, etc. constituting the support.
  • a nonwoven fabric or woven fabric, or a laminate of these and a film can be used as the support.
  • the thickness of the support is usually 10 ⁇ m to 100 ⁇ m for the film, preferably 15 ⁇ m to 50 ⁇ m, and for the porous sheet such as a woven fabric, non-woven fabric, and foamable support, it is usually 50 ⁇ m to 2,000 ⁇ m, preferably 100 ⁇ m to 1,000 ⁇ m.
  • the patch of the present invention can also be provided with a release liner that is common in the field of patches.
  • a release liner glassine paper, polyester such as polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, resin film such as polystyrene, aluminum film, foamed polyethylene film or foamed polypropylene film, or a laminate of two or more of the above may be used. Further, those processed with silicone, processed with fluororesin, processed with embossing, hydrophilic processing, hydrophobic processing, etc. can be used.
  • the thickness of the release liner is usually 10 ⁇ m to 200 ⁇ m, preferably 15 ⁇ m to 150 ⁇ m.
  • the patch of the present invention is prepared by, for example, dissolving a thermoplastic elastomer and rivastigmine or a salt thereof in a non-volatile hydrocarbon oil and dissolving or dispersing in a solvent such as toluene to prepare a coating solution for forming an adhesive layer. And it can manufacture by apply
  • the release liner can be pressure-bonded to the pressure-sensitive adhesive layer and laminated.
  • the coating liquid may be applied onto a release liner, dried to form a pressure-sensitive adhesive layer on the surface of the release liner, and then the support may be pressure bonded onto the pressure-sensitive adhesive layer and bonded together.
  • the coating solution for forming the pressure-sensitive adhesive layer is performed by using a conventional coater such as a roll coater, die coater, gravure roll coater, reverse roll coater, kiss roll coater, dip roll coater, bar coater, knife coater, spray coater, etc. Can be used.
  • the coating liquid is preferably dried under heating, for example, at a temperature of about 40 ° C. to 150 ° C.
  • the pressure-sensitive adhesive layer containing rivastigmine after drying is preferably 10 g / m 2 to 1,000 g / m 2 , more preferably 20 g / m 2 to 800 g / m 2 .
  • the patch of the present invention is a patch (a patch of the second aspect) in which a storage layer and a pressure-sensitive adhesive layer for holding a drug are formed on a support instead of the pressure-sensitive adhesive layer for holding a drug. Also good.
  • the storage layer for holding the drug (hereinafter also abbreviated as “drug storage layer”) contains rivastigmine or a salt thereof, and the pressure-sensitive adhesive layer is 50% by weight with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer and the elastomer. More than 800 parts by weight of non-volatile hydrocarbon oil.
  • the adhesive layer may contain the tackifier, and content in the adhesive layer of this tackifier is 10 weight% or less.
  • the component constituting the drug storage layer is not particularly limited, and examples thereof include components described in Patent Document 2.
  • the “thermoplastic elastomer” and “nonvolatile hydrocarbon oil” used in the pressure-sensitive adhesive layer can be used as components of the drug storage layer.
  • salt of rivastigmine are the same as those exemplified in the patch of the first aspect described above. From the viewpoint of dispersibility in the drug storage layer and transdermal absorbability, it is preferable to use free (base) rivastigmine.
  • the content of the drug in the patch is not particularly limited, but in consideration of dispersibility and transdermal absorbability in the drug storage layer, it is preferably 1% by weight to 30% by weight, more preferably 2.5% in the drug storage layer. % To 25% by weight, most preferably 4% to 20% by weight.
  • thermoplastic elastomer used in the pressure-sensitive adhesive layer is synonymous with the “thermoplastic elastomer” in the “pressure-sensitive adhesive layer” of the patch of the first aspect described above, and its preferred mode is also followed.
  • the thermoplastic elastomer content in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 8% by weight to 66% by weight, more preferably 10% by weight to 65% by weight, and particularly preferably 12% by weight to 64% by weight.
  • nonvolatile hydrocarbon oil contained in the pressure-sensitive adhesive layer is synonymous with the “nonvolatile hydrocarbon oil” in the “pressure-sensitive adhesive layer” of the patch of the first aspect described above.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains nonvolatile hydrocarbon oil in a weight ratio of more than 50 parts by weight and not more than 800 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer. When the content of the non-volatile hydrocarbon oil with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer exceeds 800 parts by weight, it becomes difficult to maintain the shape of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the content of the non-volatile hydrocarbon oil in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 51 parts by weight to 800 parts by weight, more preferably 60 parts by weight to 600 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer. The most preferred amount is 70 to 500 parts by weight.
  • the content of the non-volatile hydrocarbon oil in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 23.5% by weight to 88% by weight, more preferably 25% by weight to 85% by weight, and most preferably 26.5% by weight to 83%. % By weight.
  • thermoplastic elastomer and nonvolatile hydrocarbon oil are preferably 10 non-volatile hydrocarbon oils per 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer. It is preferably used in a proportion of ⁇ 1200 parts by weight, more preferably in a proportion of 50 to 800 parts by weight.
  • the drug reservoir layer further comprises alcohol solvents, amide solvents, ester solvents, liquid organic acids, carboxylates, lactones, and surfactants.
  • alcohol solvents amide solvents, ester solvents, liquid organic acids, carboxylates, lactones, and surfactants.
  • surfactants One or more selected from the group consisting of agents may be included.
  • the preferred embodiments of the alcohol solvent, amide solvent, ester solvent, liquid organic acid, carboxylate salt, lactone, and surfactant and the content in the drug storage layer are the same as those in the first embodiment. It is followed in the “adhesive layer holding the drug” of the agent.
  • the pressure-sensitive adhesive layer By making the pressure-sensitive adhesive layer contain thermoplastic elastomer and nonvolatile hydrocarbon oil at the content and content ratio as described above, good skin adhesiveness can be exhibited. May contain a tackifier as necessary.
  • the “tackifier” here is synonymous with the “tackifier” in the “adhesive layer holding the drug” of the patch of the first aspect described above, and its preferred embodiment is also followed.
  • Content of the tackifier in an adhesive layer shall be 10 weight% or less.
  • the content is preferably 5% by weight or less, more preferably 2% by weight or less, still more preferably 1% by weight or less, and most preferably no tackifier.
  • the content of the tackifier is prepared according to the type, content, and content ratio of the thermoplastic elastomer and the non-volatile hydrocarbon oil in relation to the skin adhesiveness of the patch.
  • an excipient in the drug storage layer and the pressure-sensitive adhesive layer in the patch of the second aspect, as an optional component, an excipient, a dispersant, a stabilizer, a thickener, and an antioxidant as long as the characteristics of the present invention are not impaired.
  • General additives in terms of pharmacology such as softeners, flavoring agents, and coloring agents may be added.
  • the preferred embodiment of each additive follows that of the patch of the first embodiment described above.
  • the patch of the second aspect is prepared by spreading a drug storage layer and an adhesive layer having the above-described structure on a support.
  • the “support” here is synonymous with the “support” of the patch of the first aspect described above, and its preferred embodiment is also followed.
  • the patch of the second aspect can be provided with a release liner that is common in the field of patches.
  • the “release liner” here is synonymous with the “release liner” of the patch of the first aspect described above, and its preferred embodiment is also followed.
  • the drug storage layer can be obtained, for example, by dissolving the drug and polymer in a solvent and then applying and drying on the support, or applying and drying on the release liner. Then, the drug storage layer may be formed on the surface of the release liner, and then the support may be pressure bonded onto the drug storage layer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer is obtained by dissolving a thermoplastic elastomer and a drug or a salt thereof in a non-volatile hydrocarbon oil and dissolving or dispersing them in a solvent such as toluene to prepare a coating solution for forming a pressure-sensitive adhesive layer.
  • the coating solution can be produced by applying on the drug storage layer or release liner and then drying.
  • the patch can be obtained by subsequently pressing and bonding to the drug storage layer.
  • Application of the coating solution for forming the drug storage layer and the adhesive layer is, for example, a roll coater, die coater, gravure roll coater, reverse roll coater, kiss roll coater, dip roll coater, bar coater, knife coater, spray coater, etc.
  • a conventional coater can be used.
  • the coating liquid is preferably dried under heating, for example, at a temperature of about 40 ° C. to 150 ° C.
  • the pressure-sensitive adhesive layer containing the drug after drying is preferably 10 g / m 2 to 1,000 g / m 2 , more preferably 20 g / m 2 to 800 g / m 2 .
  • Examples 1 to 10 Preparation of patch containing rivastigmine According to the formulation shown in Table 1, each component constituting the adhesive layer was weighed. First, a styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS) / styrene-isoprene block copolymer (SI) mixture (“KRAYTON D1119” (weight average molecular weight: 207,500) manufactured by Clayton, “JSR SIS5505 manufactured by JSR” ”,“ JSR SIS5229 ”) was dissolved in 230 parts by weight of toluene with respect to 100 parts by weight of the mixture.
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • SI styrene-isoprene block copolymer
  • Liquid paraffin (“KAYDOL”, “Hydrobrite 550PO”, “Hydrobrite HV” manufactured by Soneborn, Inc.) and rivastigmine were added to the solution and mixed and stirred to prepare a coating solution for forming an adhesive layer.
  • the coating solution was applied to a silicone-treated polyethylene terephthalate (PET) film (release liner) and prepared such that the rivastigmine content in the pressure-sensitive adhesive layer after drying was 1.8 mg / cm 2 .
  • PET film support
  • the SIS / SI ratio is a weight ratio.
  • the coating solution was applied to a silicone-treated PET film (release liner), prepared so that the weight of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was 100 g / m 2 , dried in an oven at 80 ° C. for 60 minutes, but cured. No patch was obtained.
  • Adhesive property test ⁇ Peel strength> The patch cut to 25 mm ⁇ 300 mm was stuck on a stainless steel (SUS304) plate, and the stress when peeled at a speed of 300 mm / min in the 180 ° direction was measured.
  • each patch of the examples of the present invention showed an appropriate peel strength and sufficient tack. Further, when high viscosity liquid paraffin was used, a preparation having excellent peel strength and holding power, and adjustment of the liquid paraffin content resulted in a formulation with little sticking out of the adhesive layer and little peeling during bathing.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • each patch of Examples 1 to 3 of the present invention is more than the commercially available rivastigmine-containing patch having the same amount of rivastigmine per unit area, and is comparable in Examples 4 to 10.
  • the skin permeability was shown to be good.
  • ⁇ Evaluation criteria for skin irritation> [Formation of erythema and crust] No erythema; 0 points Very mild (barely discernable) erythema; 1 point Clear erythema; 2 points Moderate to high erythema; 3 points Marking erythema from high erythema 4 points [formation of edema] No edema; 0 points Very mild (barely discernable) edema; 1 point Mild edema (distinguishes distinct edges due to clear bulges); 2 points Moderate edema (about 1 point bulges); 3 points Advanced edema (bulges greater than 1 mm and spread beyond the exposure range); 4 points
  • the commercially available rivastigmine-containing patch is P.I. I. I.
  • the value was 2.92, indicating moderate irritation.
  • the patch of the example is P.I. I. I.
  • a value of 0 was evaluated as non-irritating, indicating that skin irritation was low.
  • Examples 1 and 9 of the present invention showed the same level of stability as a commercially available rivastigmine patch.
  • Example 11 Preparation of a patch containing rivastigmine According to the formulation shown in Table 8, each component constituting the drug storage layer was weighed. First, a styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS) / styrene-isoprene block copolymer (SI) mixture (“KRAYTON D1119” (weight average molecular weight: 207,500) manufactured by Kraton Co., Ltd.) Part by weight in 230 parts by weight of toluene.
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • SI styrene-isoprene block copolymer
  • Liquid paraffin (“Hydrobrite HV” manufactured by Soneborn, Inc.) and rivastigmine were added to the solution and mixed and stirred to prepare a coating solution for forming a drug storage layer.
  • the coating solution was applied to a silicone-treated polyethylene terephthalate (PET) film (release liner) and prepared such that the rivastigmine content in the drug storage layer after drying was 1.8 mg / cm 2 . After drying in an oven at 80 ° C. for 1 hour, a PET film (support) was laminated on the surface of the drug storage layer to obtain the desired drug storage layer.
  • PET polyethylene terephthalate
  • Table 8 each component constituting the pressure-sensitive adhesive layer was weighed.
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • SI styrene-isoprene block copolymer
  • the coating solution was applied to a silicone-treated polyethylene terephthalate (PET) film (release liner), and the pressure-sensitive adhesive layer weight after drying was adjusted to 100 g / m 2 . After drying in an oven at 80 ° C. for 1 hour, the drug storage layer was laminated on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer and cut into a size of 15 cm ⁇ 30 cm to obtain the intended patch.
  • PET polyethylene terephthalate
  • Example 11 The patch of Example 11 was subjected to the above-mentioned Test Example 2 (in vitro skin permeability test), and the amount of rivastigmine that permeated the rat skin 24 hours after the sample was applied was determined and shown in Table 9.
  • Table 9 shows that the patch of Example 1 of the present invention has the same level of rivastigmine-containing patch having the same rivastigmine content per unit area and good skin permeability. It was.
  • Example 11 The patch of Example 11 was subjected to the aforementioned Test Example 3 (skin primary irritation test) to evaluate skin irritation. The results are shown in Table 10.
  • the commercially available rivastigmine-containing patch is P.I. I. I.
  • the value was 2.92, indicating moderate irritation.
  • the patch of Example 11 is P.I. I. I.
  • a value of 0 was evaluated as non-irritating, indicating that skin irritation was low.
  • the present invention provides a patch of rivastigmine that has sufficient skin adhesiveness but low skin irritation, good skin permeability of rivastigmine, and sufficient transdermal absorbability. can do.

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Abstract

　本発明は、支持体上に薬物を保持する粘着剤層が形成された貼付剤であって、前記粘着剤層が、熱可塑性エラストマー、該エラストマー１００重量部に対して５０重量部を超え、８００重量部以下の不揮発性炭化水素油、およびリバスチグミンまたはその塩を含み、かつ、前記粘着剤層が、さらにその粘着剤層中の含有量が１０重量％以下の粘着付与剤を含んでいてもよい、貼付剤を提供する。

Description

貼付剤
　本発明はリバスチグミンを含有する貼付剤に関するものである。さらに詳しくは、リバスチグミンの皮膚透過性が高く、経皮吸収性が良好で、皮膚刺激性の低い貼付剤に関する。
　アルツハイマー型認知症は、大脳皮質において、細胞外β－アミロイドの沈着により神経細胞死ならびに神経原線維変化および老人斑形成をきたし、大脳皮質の萎縮、大脳のグルコース利用の低下、頭頂葉、側頭葉皮質、前頭前野皮質における灌流の低下等を生じて進行性の認知力低下を引き起こすことを特徴とする。認知症の患者は６５歳以上で人口の５％程度とされているが、このうち４０％がアルツハイマー型と言われており、神経細胞の消失、変性をきたす疾患の中では一番患者が多く、今後の高齢化社会においてますます深刻になり得る疾患であるといえる。
　それゆえ、アルツハイマー型認知症の進行した患者がひとりで生活することは困難であり、患者本人および介護する患者の家族にも生活の質（ＱＯＬ）の低下を招き、精神面および経済面において大きな社会負担を強いることになる。
　リバスチグミン、すなわち３－［（１Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）エチル］フェニルＮ－エチル－Ｎ－メチルカルバメートのアルツハイマー型認知症に対する効果は、主としてアセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼの阻害により、脳内アセチルコリンを増加させ、脳内コリン作動性神経系を活性化することによるものと考えられている。
　最近、リバスチグミンの貼付剤である「イクセロンパッチ」が上市されている。該貼付製剤は、経口薬のようにリバスチグミンが直接胃に入らないため、嘔吐などの副作用を抑えることができる、血中濃度の急激な上昇を抑えることができるなど、経口摂取しないことによる利点を多く有する。
　しかし、イクセロンパッチについては、国内の臨床試験において、安全性解析の対象となった８５８例中、適用部位の皮膚反応および刺激の有害事象が６６３例（７７．３％）に見られ、適用部位における皮膚刺激性が問題となっている（非特許文献１）。特に、アルツハイマー型認知症の患者には高齢者が多く、高齢者の皮膚では、皮脂の産生量の減少により保湿機能が低下して乾燥し、皮膚のバリア機能も低下する傾向が高いため、より皮膚症状が発現しやすい。かかる高齢の患者に強い皮膚刺激性を有する貼付剤を貼付すると、皮膚に何らかの有害現象が起こる可能性は非常に高い。
　リバスチグミンを含有する貼付剤としては、ポリアクリル酸エステルまたはポリメタクリル酸エステルからなるマトリックスに、リバスチグミンを抗酸化剤とともに含有させてなる経皮吸収型製剤（特許文献１）や、裏打ち層（支持体）と、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリイソブチレン、ポリブテン、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体等を含有するリバスチグミンの貯蔵層、シリコーンポリマーおよび粘着付与剤を含有する接着層を含む経皮吸収型製剤（特許文献２）が開示されているが、リバスチグミンを含有する貼付剤についての上記した皮膚刺激性の問題は、十分に解決されているとはいいがたい。
　一方、他の薬物の経皮吸収型製剤においては、たとえば抗ムスカリン薬であるトルテロジンの貼付剤について、ゴム系、アクリレート系またはシリコーン系接着層を用いた貼付剤が開示されている（特許文献３）。
　また、薬物の安定性の観点から、薬物との相互作用の少ないゴム系粘着剤を用いた貼付剤が提案されている（特許文献４～６）。
国際公開第９９／０３４７８２号パンフレット 国際公開第２００７／０６４４０７号パンフレット 国際公開第２０００／１２０７０号パンフレット 特開２００１－３０２５０２号公報 特開平９－２９１０２８号公報 特開平１０－３１６５５９号公報
医薬品インタビューフォーム「イクセロンパッチ」（リバスチグミン経皮吸収型製剤）；２０１１年７月改訂版
　本発明者らは、たとえば特許文献３～６に記載の粘着剤層成分を用いて、薬剤としてリバスチグミンを含有する貼付剤の開発を試みた。ところが、ゴム系の粘着剤等を含む従来の粘着剤層を有する貼付剤において、リバスチグミンの十分な放出性が確保できないことが判明した。また、前記貼付剤においては、十分な皮膚粘着性を付与するために通常粘着付与剤を添加する必要があるが、かかる粘着付与剤に起因して皮膚刺激が生じることも判明した。
　上記の問題等を鑑みて、本発明の目的は、十分な皮膚粘着性を有しながら皮膚刺激性が低く、かつリバスチグミンの皮膚透過性が良好で、十分な経皮吸収性を示す貼付剤を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題の解決のため鋭意検討を重ねた結果、粘着剤層を形成する成分として、熱可塑性エラストマーと、該エラストマーに対して特定重量比の不揮発性炭化水素油を用い、かつ粘着付与剤の含有量を減らすことにより、十分な皮膚粘着性を確保しつつ皮膚刺激性を低減することができた。さらには、リバスチグミンの皮膚透過性が良好であり、十分な経皮吸収性を示したことから、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の［１］～［１３］に関する。
［１］　支持体上に薬物を保持する粘着剤層が形成された貼付剤であって、
前記粘着剤層は、
　熱可塑性エラストマー、
　該エラストマー１００重量部に対して５０重量部を超え、８００重量部以下の不揮発性炭化水素油、および
　リバスチグミンまたはその塩を含み、
　前記粘着剤層は、さらに粘着付与剤を含んでいてもよく、該粘着付与剤の粘着剤層中の含有量が１０重量％以下である、貼付剤。
［２］　粘着剤層中の不揮発性炭化水素油の含有量が２３．５重量％以上、８８重量％以下である、上記［１］に記載の貼付剤。
［３］　粘着剤層中の不揮発性炭化水素油の含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、１５０重量部を超え、２５０重量部以下である、上記［１］または［２］に記載の貼付剤。
［４］　粘着剤層中の不揮発性炭化水素油の含有量が５０重量％以上、７０重量％以下である、上記［１］～［３］のいずれかに記載の貼付剤。
［５］　不揮発性炭化水素油が流動パラフィンである、上記［１］～［４］のいずれかに記載の貼付剤。
［６］　不揮発性炭化水素油の４０℃における動粘度が、８０ｍｍ２／ｓ以上である、上記［１］～［５］のいずれかに記載の貼付剤。
［７］　熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体である、上記［１］～［６］のいずれかに記載の貼付剤。
［８］　スチレン系ブロック共重合体がスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体である、上記［７］に記載の貼付剤。
［９］　スチレン系ブロック共重合体がスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体とスチレン‐イソプレンブロック共重合体との混合物である、上記［７］に記載の貼付剤。
［１０］　粘着剤層中に粘着付与剤を含まない、上記［１］～［９］のいずれかに記載の貼付剤。
［１１］　粘着剤層中に抗酸化剤を含まない、上記［１］～［１０］のいずれかに記載の貼付剤。
［１２］　支持体上に薬物を保持する貯蔵層および粘着剤層が形成された貼付剤であって、
　前記貯蔵層はリバスチグミンまたはその塩を含み、
　前記粘着剤層は、
　熱可塑性エラストマー、および
　該エラストマー１００重量部に対して５０重量部を超え、８００重量部以下の不揮発性炭化水素油を含み、
　前記粘着剤層は、さらに粘着付与剤を含んでいてもよく、該粘着付与剤の粘着剤層中の含有量が１０重量％以下である、貼付剤。
［１３］　粘着剤層中の不揮発性炭化水素油の含有量が２３．５重量％以上、８８重量％以下である、上記［１２］に記載の貼付剤。
　本発明の貼付剤は、リバスチグミンの皮膚透過性が良好で優れた経皮吸収性を示す。また、皮膚に貼付した際に十分な皮膚粘着性を有し、かつ皮膚刺激性が低い。
　本発明の貼付剤（第１態様の貼付剤）は、支持体上に薬物を保持する粘着剤層が形成されてなり、前記粘着剤層は熱可塑性エラストマー、該エラストマー１００重量部に対して５０重量部を超え、８００重量部以下の不揮発性炭化水素油、およびリバスチグミンまたはその塩を含み、かつ粘着付与剤を含んでいてもよく、その粘着剤層中における含有量は１０重量％以下である。
　本発明の貼付剤は、経皮吸収させる有効成分として、リバスチグミンまたはその塩を粘着剤層中に含む。
　リバスチグミンの塩としては、具体的には、リバスチグミンと酢酸、プロピオン酸、酪酸等のモノカルボン酸；シュウ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸等のジカルボン酸；ヒドロキシ酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸等のヒドロキシカルボン酸；炭酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸；グルタミン酸等のアミノ酸などの有機酸との酸付加塩、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩を挙げることができる。その中でも、入手のしやすさおよび粘着剤層における分散性等の観点から、酒石酸リバスチグミンが好ましい。
　本発明においては、上記したリバスチグミンおよびその塩からなる群より１種または２種以上を選択して用いることができる。なお、粘着剤層中での分散性および経皮吸収性の観点からは、遊離（塩基）型のリバスチグミンを用いることが好ましい。
　貼付剤におけるリバスチグミンの含有量は、特に限定されないが、粘着剤層における分散性や経皮吸収性を考慮すると、粘着剤層中において好ましくは１重量％～３０重量％、さらに好ましくは２．５重量％～２５重量％、最も好ましくは４重量％～２０重量％である。また、入浴時の貼付剤の耐剥離性等を考慮した場合、１５重量％以下が好ましい。
　本発明において用いる「熱可塑性エラストマー」とは、熱を加えると軟化して流動性を示し、冷却すればゴム状弾性体に戻る熱可塑性を示すエラストマーであり、ウレタン系、アクリル系、スチレン系、オレフィン系など、各種の熱可塑性エラストマーが挙げられる。特に、本発明の目的である十分な皮膚粘着性と低皮膚刺激性を両立させる観点から、スチレン系熱可塑性エラストマー、特に、スチレン系ブロック共重合体が好ましく用いられる。
　熱可塑性エラストマーとしてのスチレン系ブロック共重合体として、具体的には、スチレン‐ブタジエンブロック共重合体、スチレン‐ブタジエン‐スチレンブロック共重合体、スチレン‐イソプレンブロック共重合体、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン‐エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン‐エチレン／ブチレン‐スチレンブロック共重合体、スチレン‐エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン‐エチレン／プロピレン‐スチレンブロック共重合体、スチレン‐イソブチレンブロック共重合体、スチレン‐イソブチレン‐スチレンブロック共重合体などが挙げられる。なお、前記において、「エチレン／ブチレン」はエチレンおよびブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン／プロピレン」はエチレンおよびプロピレンの共重合体ブロックを示す。これらスチレン系ブロック共重合体は、１種のみを用いても、２種以上を組合せて用いてもよい。
　上記スチレン系ブロック共重合体のうち、十分な皮膚粘着性および低皮膚刺激性の両立のほか、貼付剤用製品の入手性や取り扱い性の観点から、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体およびスチレン‐イソプレンブロック共重合体からなる群より選択される１種または２種以上が好ましく用いられる。特に、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体とスチレン‐イソプレンブロック共重合体の混合物を用いることが、粘着性の観点から好ましい。なお、スチレン‐イソプレンブロック共重合体の混合比率が低すぎると皮膚粘着性が低下する傾向となり、高すぎると粘着剤層の形状維持性が低下する傾向となり、皮膚に貼付した際、剥離後皮膚に糊残りが生じるなどの、不具合が生じる可能性がある。このため、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体とスチレン‐イソプレンブロック共重合体の混合比率は、重量比で、１０／９０～８２／１８が好ましく、２０／８０～７５／２５がより好ましく、３０／７０～７０／３０がさらに好ましい。
　本発明の目的には、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体は、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％～６０重量％であるものが好ましく、１０重量％～５０重量％であるものがより好ましい。また、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が２０，０００～５００，０００であるものが好ましく、３０，０００～３００，０００であるものがより好ましい。また、スチレン‐イソプレンブロック共重合体としては、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％～５０重量％であるものが好ましく、１０重量％～４０重量％であるものがより好ましい。また、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が１０，０００～５００，０００であるものが好ましく、２０，０００～３００，０００であるものがより好ましい。なお、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体とスチレン‐イソプレンブロック共重合体の混合物は、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が２０，０００～５００，０００であるものが好ましく、３０，０００～３００，０００であるものがより好ましい。
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体およびスチレン‐イソプレンブロック共重合体は、それぞれ、自体公知の方法により製造した共重合体を用いることができる。また、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体およびスチレン‐イソプレンブロック共重合体は、それぞれ、上記の特性を満たす市販の製品を使用することがきる。また、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体とスチレン‐イソプレンブロック共重合体の混合物も市販されており、上記の特性を満たすスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体とスチレン‐イソプレンブロック共重合体とが上記の混合比率で混合された混合物の市販品を好適に使用することができる。
　市販品としては、たとえば、ＫＲＡＴＯＮ　ＰＯＬＹＭＥＲＳ社製の「ＫＲＡＴＯＮ　Ｄ１１６１」、「ＫＲＡＴＯＮ　Ｄ１１６３」、「ＫＲＡＴＯＮ　Ｄ１１１３」、「ＫＲＡＴＯＮ　Ｄ１１１９」、ＪＳＲ社製の「ＪＳＲ　ＳＩＳ５２２９」、「ＪＳＲ　ＳＩＳ５４０３」、「ＪＳＲ　ＳＩＳ５５０５」等が挙げられる。
　粘着剤層における熱可塑性エラストマーの含有量が少な過ぎると、粘着剤層の形状維持性が低下する傾向となり、多過ぎると皮膚粘着性が不十分な傾向となる。従って、本発明の貼付剤の粘着剤層中における熱可塑性エラストマー含有量は、８重量％以上が好ましく、より好ましくは１０重量％以上、より一層好ましくは１２重量％以上、さらに好ましくは１５重量％以上、さらに一層好ましくは１８重量％以上、特に好ましくは２０重量％以上、特に一層好ましくは２４重量％以上、最も好ましくは２８重量％以上である。また、６６重量％以下が好ましく、より好ましくは６５重量％以下、より一層好ましくは６４重量％以下、さらに好ましくは４９重量％以下、さらに一層好ましくは３９重量％以下である。
　なお、より具体的な好適態様として、粘着剤層中における熱可塑性エラストマー含有量は、８重量％～６６重量％を挙げることができ、より好ましくは１０重量％～６４重量％、特に好ましくは１２重量％～４９重量％、最も好ましくは１５重量％～３８重量％である。
　本発明の貼付剤において、粘着剤層は不揮発性炭化水素油を含有する。
　不揮発性炭化水素油としては、炭素数が２０～４０程度の鎖式飽和炭化水素または炭素数２０～４０程度の鎖式不飽和炭化水素が好ましく、たとえば、流動パラフィン、スクアレン、スクアラン、プリスタン等が挙げられる。なかでも入手のしやすさの観点において、流動パラフィンがより好ましい。流動パラフィンは、無色無臭の液状の炭素数２０以上のアルカンの混合物であるが、本発明においては、日本薬局方、米国薬局方等に規定する規格に適合するもの等を好ましく用いることができる。不揮発性炭化水素油は粘度の高いものが好ましく、特に粘度の高い流動パラフィンを用いることが、粘着性の観点から好ましい。
　具体的には、不揮発性炭化水素油は４０℃における動粘度が６０ｍｍ２／ｓ以上であるものが好ましく、さらに好ましくは７０ｍｍ２／ｓ以上、特に好ましくは８０ｍｍ２／ｓ以上である。なお、動粘度の上限は特に限定されないが、例えば、取扱いのしやすさや、入手のしやすさ等の観点から、５００ｍｍ２／ｓ以下が好ましく、２５０ｍｍ２／ｓ以下がより好ましい。
　本発明の貼付剤は、上記した不揮発性炭化水素油を、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、５０重量部を超えて８００重量部以下の重量比で含有する。熱可塑性エラストマー１００重量部に対する不揮発性炭化水素油の含有量が８００重量部より多くなると、粘着剤層の形状の維持が困難となる。一方、不揮発性炭化水素油の含有量が５０重量部以下であると、粘着剤が硬くなりすぎることにより十分な皮膚粘着性が得られない傾向があり、特に、貼付時の皮膚の動きに対する追随性が悪くなり、貼付中に脱落する場合がある。このような観点から、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、熱可塑性エラストマー１００重量部に対し、５１重量部～８００重量部が好ましく、さらに好ましくは６０重量部～６００重量部、特に好ましくは７０重量部～５００重量部である。また、この範囲内においても、不揮発性炭化水素油の含量が多いと、粘着性能のうち、剥離応力が低くなる傾向があり、かつ、保存時や貼付時の粘着剤のはみ出しが見られ、包材や衣服に付着する不具合が出やすい傾向にある。一方、不揮発性炭化水素油の含量が少ないと、特に、発汗時や入浴時の皮膚粘着性が低下し、貼付剤が脱落してしまう可能性がある。このような観点から、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、熱可塑性エラストマー１００重量部に対し、８０重量部～４００重量部が好ましく、さらに好ましくは９０重量部～３５０重量部、特に好ましくは１００重量部～３００重量部である。さらに、不揮発性炭化水素油として、４０℃における動粘度が８０ｍｍ２／ｓ未満の流動パラフィンを使用する場合、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、熱可塑性エラストマー１００重量部に対し１５０重量部～２５０重量部が好ましく、より好ましくは１５１重量部～２５０重量部、特に好ましくは１５３重量部～２４８重量部、最も好ましくは１５５重量部～２４５重量部である。
　また、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、２３．５重量％以上が好ましく、より好ましくは２５重量％以上、より一層好ましくは２６．５重量％以上、さらに好ましくは３５重量％以上、さらに一層好ましくは４５重量％以上、特に好ましくは５０重量％以上である。また、８８重量％以下が好ましく、より好ましくは８５重量％以下、より一層好ましくは８３重量％以下、さらに好ましくは７０重量％以下、さらに一層好ましく６８重量％以下である。
　なお、より具体的な好適態様として、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、２６．５重量％～８３重量％を挙げることができ、さらに好ましくは３５重量％～８０重量％、特に好ましくは５０重量％～７０重量％である。
　本発明においては、皮膚刺激性低減の観点から、粘着剤層には、抗酸化剤を含まないことが好ましい。ここでいう抗酸化剤とは、薬物の酸化劣化を防止する目的で添加するものであり、たとえば、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、トコフェロール、酢酸トコフェロール等のトコフェロールエステル誘導体、ブチルヒドロキシアニソール、２－メルカプトベンズイミダゾール、アントシアニン、カテキンなどが挙げられる。
　本発明の貼付剤において、粘着剤層中におけるリバスチグミンの分散性や経皮吸収性を高める観点から、粘着剤層はさらにアルコール系溶媒、アミド系溶媒、エステル系溶媒、液状の有機酸、カルボン酸塩、ラクトン、および界面活性剤からなる群から選択される１種または２種以上を含んでいてもよい。
　アルコール系溶媒としては、たとえば、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール等の炭素数１２～２０程度の常温で液状の高級飽和脂肪族アルコール；オレイルアルコール等の炭素数１２～２０程度の常温で液状の高級不飽和脂肪族アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３－ブタンジオール、分子量１００～６００程度のポリエチレングリコール等の常温で液状の多価アルコールなどが挙げられる。なお、本明細書中の「常温」とは、日本薬局方の通則における１５～２５℃の範囲である。
　なかでも、リバスチグミンの溶解性を向上させる観点から、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３－ブタンジオール、ポリエチレングリコール等の常温で液状の多価アルコールが好ましく、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、分子量１００～６００程度のポリエチレングリコール等の常温で液状のジオールがより好ましい。
　アミド系溶媒としては、たとえばＮ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン等のピロリドン；１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン等のイミダゾリジノン；クロタミトン等のＮ－置換トルイジン；ホルムアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルプロパンアミド等のアルカンアミドなどが挙げられる。
　上記アミド系溶媒のうち、リバスチグミンの溶解性、分散性および経皮吸収性を向上させる観点から、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、クロタミトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが好ましく、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、クロタミトンがより好ましい。
　エステル系溶媒としては、たとえば長鎖脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル、炭酸エステル等が挙げられる。
　長鎖脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステルとしては、炭素数１２～２０の長鎖飽和脂肪酸と炭素数１～２０の一価の脂肪族アルコールとの常温で液状のエステルが好ましく、たとえばミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等の常温で液状のミリスチン酸エステル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル等の常温で液状のパルミチン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル等の常温で液状のステアリン酸エステルなどが挙げられる。また、炭素数１２～２０の長鎖不飽和脂肪酸と炭素数１～２０の一価の脂肪族アルコールとのエステルも好ましく用いることができ、たとえばオレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル等の常温で液状のオレイン酸エステル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル等の常温で液状のリノール酸エステルなどを挙げることができる。
　中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等の炭素数６～１２程度の脂肪酸と、グリセリンよりなるトリグリセリドであり、本発明においては、常温で液状のカプリル酸トリグリセリド、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリド混合物、カプリル酸、カプリン酸およびラウリン酸のトリグリセリド混合物等を用いることができる。また、これらを多く含む常温で液状の油脂を用いることもできる。かかる油脂としては、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油等を挙げることができる。
　なお、本発明においては、常温で液状の中鎖脂肪酸トリグリセリド、または常温で液状の中鎖脂肪酸トリグリセリド含有油脂として、医薬品用として市販されている製品を用いることもできる。
　多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステルとしては、たとえば、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等の常温で液状のアジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチルドデシル等の常温で液状のセバシン酸ジエステルなど、炭素数２～１２のジカルボン酸と、炭素数１～２０の一価の脂肪族アルコールとの常温で液状のジエステルを挙げることができる。
　炭酸エステルとしては、炭酸と炭素数２～１０のジオールとの環状炭酸エステル、たとえば炭酸エチレン、炭酸プロピレン、炭酸ビニレン等が挙げられ、炭酸プロピレンが好ましい。
　上記のエステル系溶媒のなかでも、ミリスチン酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド混合物、セバシン酸ジエステル、炭酸エステルが好ましく、ミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリド混合物、セバシン酸ジエチル、炭酸プロピレンがより好ましい。
　本発明においては、上記アルコール系溶媒、アミド系溶媒およびエステル系溶媒は、必要に応じてこれらより１種または２種以上を選択して用いることができる。これら溶媒の含有量としては、粘着剤層全量に対し好ましくは０．１重量％～２０重量％であり、より好ましくは０．５重量％～１５重量％である。
　液状の有機酸としては、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸（ヘプタン酸）、カプリル酸、ペラルゴン酸（ノナン酸）等の脂肪族モノカルボン酸；オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸等の脂肪族不飽和モノカルボン酸；乳酸（ＤＬ－乳酸、もしくは、Ｌ－乳酸および／またはＤ－乳酸と無水乳酸の混合物）等のヒドロキシカルボン酸；メトキシ酢酸等のアルコキシ基で置換された液状のカルボン酸；メタンスルホン酸等のスルホン酸などが挙げられる。
　これらの液状の有機酸は、リバスチグミンの溶解を補助する機能を有し、その結果、低溶解性であるリバスチグミンを粘着剤層中において高濃度に含有させることができるとともに、分散性も向上させることができ、さらに経皮吸収性を向上させる効果を有する。このような観点から、これら液状の有機酸のうち、日本薬局方乳酸、オレイン酸が好ましく用いられ、日本薬局方乳酸が特に好ましく用いられる。
　本発明においては、必要に応じて上記液状の有機酸から１種または２種以上を選択して含有させることができる。液状の有機酸の含有量としては、粘着剤層全量に対し好ましくは０．１重量％～２０重量％であり、より好ましくは０．５重量％～１５重量％である。
　カルボン酸塩としては、脂肪族モノカルボン酸、脂環式モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸等の塩が挙げられる。
　脂肪族モノカルボン酸としては、たとえば酢酸、酪酸、ヘキサン酸等の炭素数が２～７の短鎖脂肪酸、たとえばオクタン酸、デカン酸等の炭素数８～１１の中鎖脂肪酸、たとえばミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の炭素数１２以上の長鎖脂肪酸、たとえばグリコール酸、乳酸、３－ヒドロキシ酪酸、マンデル酸等のヒドロキシモノカルボン酸、たとえばメトキシ酢酸等のアルコキシ基で置換されたモノカルボン酸、たとえばレブリン酸等のケトモノカルボン酸などを挙げることができる。
　脂環式モノカルボン酸としては、たとえばシクロヘキサンカルボン酸等の炭素数が６～８の脂環式モノカルボン酸を挙げることができる。
　脂肪族ジカルボン酸としては、たとえばセバシン酸、アジピン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸等を挙げることができる。
　好ましいカルボン酸としては、炭素数１２以上の長鎖脂肪酸、ヒドロキシモノカルボン酸を挙げることができ、たとえば、ミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、乳酸を挙げることができる。より好ましくはオレイン酸、乳酸である。
　上記カルボン酸の塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩や、アミン塩が挙げられるが、入手のしやすさ、安定性および経皮吸収性の向上効果の観点から、ナトリウム塩が好ましく用いられる。
　また、ラクトンとしては、たとえばアスコルビン酸、イソアスコルビン酸等の５員環ラクトン等を挙げることができる。
　本発明の貼付剤においては、薬剤の安定性向上効果、または経皮吸収性向上効果を考慮すると、カルボン酸塩またはラクトンとしては、オレイン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、アスコルビン酸またはイソアスコルビン酸が好ましく用いられる。
　本発明の貼付剤にカルボン酸塩またはラクトンを含有させる場合の粘着剤層における含有量としては、特に限定されないが、リバスチグミン１モルに対し、好ましくは０．１モル以上５モル以下、さらに好ましくは０．２モル以上３モル以下である。リバスチグミン１モルに対する添加量が０．１モルより少ない場合には、十分な経皮吸収性向上効果が得られないことがあり、リバスチグミン１モルに対する添加量が５モルより多い場合には、粘着特性等の製剤物性が悪化することがある。
　界面活性剤としては、ポリオキシエチレンモノラウレート等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビットテトラオレエート等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル、グリセリンモノオレエート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレン高級脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、プルロニックＬ－３１、プルロニックＬ－４４等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体などの非イオン性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム類などの陰イオン性界面活性剤、アルキルトリメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルアンモニウム塩等の陽イオン性界面活性剤、アルキルジメチルアミンオキシド、アルキルカルボキシベタイン等の両性界面活性剤が挙げられ、これらより１種または２種以上を選択して用いることができる。
　上記界面活性剤のうち、経皮吸収性を高める上で、常温で液状の非イオン性界面活性剤が好ましく、常温で液状のソルビタン脂肪酸エステルがより好ましく、ソルビタンモノラウレートが特に好ましい。
　本発明の貼付剤において、界面活性剤を含有させる場合の粘着剤層中における含有量としては、好ましくは０．０１重量％～１０重量％、より好ましくは０．１重量％～５重量％である。
　本発明の貼付剤においては、上記のような含有量および含有量比にて熱可塑性エラストマーと不揮発性炭化水素油を含有させて粘着剤層とすることにより、良好な皮膚粘着性を発揮させることができるが、粘着剤層には、必要に応じて粘着付与剤を含有させてもよい。
　ここで粘着付与剤とは、通常貼付剤の分野で皮膚粘着性を付与するために汎用される樹脂であって、たとえばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン‐インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン‐フェノール樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられ、これらより１種または２種以上を選択して用いることができる。
　しかし、粘着剤層に粘着付与剤を含有させる場合、皮膚刺激性の低減等の観点から、粘着剤層中における粘着付与剤の含有量は、１０重量％以下とする。該含有量は、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下であり、粘着付与剤を含まないことが最も好ましい。すなわち、貼付剤の皮膚粘着性との関連から、粘着付与剤の含有量は、熱可塑性エラストマーおよび不揮発性炭化水素油の種類、含有量、およびその含有量比に応じて調製され、粘着付与剤を含有させることなく、十分な皮膚粘着性が得られる場合、粘着付与剤は不要である。
　本発明の貼付剤を形成する粘着剤層においては、本発明の特徴を損なわない範囲で、任意成分として、賦形剤、分散剤、安定化剤、粘稠剤、軟化剤、着香剤、着色剤等、製剤学上一般的な添加剤を含有させてもよい。
　本発明において用いられる賦形剤としては、たとえば、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸等のケイ素化合物；エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール等の合成水溶性高分子；乾燥水酸化アルミニウムゲル、含水ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物；カオリン、酸化チタン等の顔料などが挙げられる。
　本発明においては、必要に応じて、上記したものから１種または２種以上を選択して用いることができる。
　本発明において用いられる分散剤としては、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン等が挙げられる。
　本発明においては、必要に応じて、上記したものから１種または２種以上を選択して用いることができる。
　本発明において用いられる安定化剤としては、ステアリン酸亜鉛、ゼラチン、デキストラン、ポビドン等が挙げられる。
　本発明においては、必要に応じて、上記したものから１種または２種以上を選択して用いることができる。
　本発明において用いられる粘稠剤としては、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、トラガント、ローカストビーンガム等が挙げられる。
　本発明においては、必要に応じて、上記したものから１種または２種以上を選択して用いることができる。
　本発明において用いられる軟化剤としては、たとえば、アルモンド油、ナタネ油、綿実油・大豆油混合物、プロセス油、牛脂等の油脂類；精製ラノリン等のロウ類；乳酸セチル等の常温で固形状のエステル類；ポリイソプレンゴム、ポリブテン、生ゴム等のゴム類；結晶セルロース等の高分子；アラントイン等が挙げられる。
　本発明においては、必要に応じて、上記したものから１種または２種以上を選択して用いることができる。
　本発明において用いられる着香剤としては、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、ｄ－ボルネオール、ｄｌ－ボルネオール、シンナムアルデヒド、ハッカ油、ｄｌ－メントール、ｌ－メントール等が挙げられる。
　本発明においては、必要に応じて、上記したものから１種または２種以上を選択して用いることができる。
　本発明において用いられる着色剤としては、ベンガラ、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カーボンブラック等が挙げられる。
　本発明においては、必要に応じて、上記したものから１種または２種以上を選択して用いることができる。
　本発明の貼付剤は、上記の構成からなる粘着剤層を支持体上に展延して調製される。
　本発明において「支持体」としては特に限定されず、貼付剤用として汎用されるものを使用することができる。たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン等の伸縮性または非伸縮性の織布、不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等のフィルム、あるいはウレタン、ポリウレタン等の発泡性支持体が挙げられる。これらは、単独で使用してもよく、複数種が積層されたものを使用してもよい。さらに、支持体に静電気が蓄積することを防止するため、支持体を構成する前記織布、不織布、フィルム等に帯電防止剤を含有させてもよい。また、粘着剤層との良好な投錨性を得るため、支持体として不織布もしくは織布、またはこれらとフィルムの積層体を用いることができる。支持体の厚さは、フィルムについては通常１０μｍ～１００μｍ、好ましくは１５μｍ～５０μｍであり、織布、不織布、発泡性支持体等の多孔性シートについては通常５０μｍ～２，０００μｍ、好ましくは１００μｍ～１，０００μｍである。
　また、本発明の貼付剤は、貼付剤の分野において一般的な剥離ライナーを備えることもできる。剥離ライナーとしては、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリスチレンなどの樹脂フィルム、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルムまたは発泡ポリプロピレンフィルム等、もしくは前記のうち２種以上の積層物を用いることができ、さらにこれらにシリコーン加工したものやフッ素樹脂加工したもの、エンボス加工、親水性加工、疎水性加工等を施したものなどを用いることもできる。該剥離ライナーの厚さは、通常１０μｍ～２００μｍ、好ましくは１５μｍ～１５０μｍである。
　本発明の貼付剤は、たとえば、熱可塑性エラストマーおよびリバスチグミンまたはその塩をそれぞれ不揮発性炭化水素油に溶解して、トルエン等の溶媒に溶解または分散させて、粘着剤層形成用の塗液を調製し、得られた塗液を支持体に塗布し、次いで乾燥させることによって製造することができる。剥離ライナーを用いる場合には、粘着剤層に剥離ライナーを圧着して、積層することができる。あるいは、前記塗液を剥離ライナー上に塗布し、乾燥して剥離ライナーの表面に粘着剤層を形成させ、その後支持体を粘着剤層上に圧着して貼り合わせてもよい。粘着剤層形成用の塗液の塗布は、たとえば、ロールコーター、ダイコーター、グラビアロールコーター、リバースロールコーター、キスロールコーター、ディップロールコーター、バーコーター、ナイフコーター、スプレーコーター等の慣用のコーターを用いて行うことができる。また、前記塗液の乾燥は加熱下、たとえば４０℃～１５０℃程度の温度で行うことが好ましい。乾燥後のリバスチグミンを含有する粘着剤層は、好ましくは１０ｇ／ｍ２～１，０００ｇ／ｍ２であり、より好ましくは２０ｇ／ｍ２～８００ｇ／ｍ２である。
　本発明の貼付剤は、薬物を保持する粘着剤層に代えて、薬物を保持する貯蔵層および粘着剤層を支持体上に形成した形態の貼付剤（第２態様の貼付剤）であってもよい。
　かかる貼付剤では、薬物を保持する貯蔵層（以下、「薬物貯蔵層」とも略称する）がリバスチグミンまたはその塩を含み、粘着剤層が、熱可塑性エラストマーおよび該エラストマー１００重量部に対して５０重量部を超え、８００重量部以下の不揮発性炭化水素油を含む。また、粘着剤層は粘着付与剤を含んでいてもよく、該粘着付与剤の粘着剤層中の含有量が１０重量％以下である。
　薬物貯蔵層を構成する成分としては、特に限定するものではないが、例えば、特許文献２に記載の成分が挙げられる。なお、粘着剤層に使用する「熱可塑性エラストマー」および「不揮発性炭化水素油」は薬物貯蔵層の構成成分として使用できる。
　リバスチグミンの塩の具体例としては、前述の第１態様の貼付剤において例示したものと同じである。なお、薬物貯蔵層中での分散性および経皮吸収性の観点からは、遊離（塩基）型のリバスチグミンを用いることが好ましい。
　貼付剤における薬物の含有量は、特に限定されないが、薬物貯蔵層における分散性や経皮吸収性を考慮すると、薬物貯蔵層中において好ましくは１重量％～３０重量％、さらに好ましくは２．５重量％～２５重量％、最も好ましくは４重量％～２０重量％である。
　粘着剤層において用いる「熱可塑性エラストマー」は、前述の第１態様の貼付剤の「薬物を保持する粘着剤層」における「熱可塑性エラストマー」と同義であり、その好適態様も踏襲される。粘着剤層中における熱可塑性エラストマー含有量は、好ましくは８重量％～６６重量％であり、より好ましくは１０重量％～６５重量％、特に好ましくは１２重量％～６４重量％である。
　粘着剤層が含有する「不揮発性炭化水素油」は、前述の第１態様の貼付剤の「薬物を保持する粘着剤層」における「不揮発性炭化水素油」と同義であり、その好適態様も踏襲される。粘着剤層は、不揮発性炭化水素油を、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、５０重量部を超えて８００重量部以下の重量比で含有する。熱可塑性エラストマー１００重量部に対する不揮発性炭化水素油の含有量が８００重量部より多くなると、粘着剤層の形状の維持が困難となる。一方、不揮発性炭化水素油の含有量が５０重量部以下であると、粘着剤が硬くなりすぎることにより十分な皮膚粘着性が得られない傾向があり、特に、貼付時の皮膚の動きに対する追随性が悪くなり、貼付中に脱落する場合がある。このような観点から、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、好ましくは熱可塑性エラストマー１００重量部に対し、５１重量部～８００重量部、さらに好ましくは６０重量部～６００重量部、最も好ましくは７０重量部～５００重量部である。
　また、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、好ましくは２３．５重量％～８８重量％、さらに好ましくは２５重量％～８５重量％、最も好ましくは２６．５重量％～８３重量％である。
　薬物貯蔵層に「熱可塑性エラストマー」および「不揮発性炭化水素油」を適用する場合、熱可塑性エラストマーと不揮発性炭化水素油は、好ましくは熱可塑性エラストマー１００重量部に対し不揮発性炭化水素油を１０～１２００重量部の割合で使用するのが好ましく、５０～８００重量部の割合で使用するのがより好ましい。
　薬物貯蔵層中におけるリバスチグミンの分散性や経皮吸収性を高める観点から、薬物貯蔵層はさらにアルコール系溶媒、アミド系溶媒、エステル系溶媒、液状の有機酸、カルボン酸塩、ラクトン、および界面活性剤からなる群から選択される１種または２種以上を含んでいてもよい。
　かかるアルコール系溶媒、アミド系溶媒、エステル系溶媒、液状の有機酸、カルボン酸塩、ラクトン、および界面活性剤のそれぞれの好適態様および薬物貯蔵層中の含有量は、前述の第１態様の貼付剤の「薬物を保持する粘着剤層」におけるそれが踏襲される。
　上記のような含有量および含有量比にて熱可塑性エラストマーと不揮発性炭化水素油を含有させて粘着剤層とすることにより、良好な皮膚粘着性を発揮させることができるが、粘着剤層には、必要に応じて粘着付与剤を含有させてもよい。
　ここでいう「粘着付与剤」は、前述の第１態様の貼付剤の「薬物を保持する粘着剤層」における「粘着付与剤」と同義であり、その好適態様も踏襲される。粘着剤層中における粘着付与剤の含有量は、１０重量％以下とする。該含有量は、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下であり、粘着付与剤を含まないことが最も好ましい。なお、貼付剤の皮膚粘着性との関連から、粘着付与剤の含有量は、熱可塑性エラストマーおよび不揮発性炭化水素油の種類、含有量、およびその含有量比に応じて調製される。
　当該第２態様の貼付剤における薬物貯蔵層および粘着剤層においては、本発明の特徴を損なわない範囲で、任意成分として、賦形剤、分散剤、安定化剤、粘稠剤、抗酸化剤、軟化剤、着香剤、着色剤等、製剤学上一般的な添加剤を含有させてもよい。かかる、各添加剤の好適態様は前述の第１態様の貼付剤のそれが踏襲される。
　当該第２態様の貼付剤は上記の構成からなる薬物貯蔵層および粘着剤層を支持体上に展延して調製される。ここでいう「支持体」は、前述の第１態様の貼付剤の「支持体」と同義であり、その好適態様も踏襲される。
　また、当該第２態様の貼付剤は、貼付剤の分野において一般的な剥離ライナーを備えることもできる。ここでいう「剥離ライナー」は、前述の第１態様の貼付剤の「剥離ライナー」と同義であり、その好適態様も踏襲される。
　当該第２態様の貼付剤のうち、薬物貯蔵層は、たとえば、薬物およびポリマーを溶媒に溶解したのち、支持体上に塗布・乾燥して得ることができ、もしくは剥離ライナー上に塗布・乾燥して剥離ライナーの表面に薬物貯蔵層を形成させ、その後支持体を薬物貯蔵層上に圧着して貼り合わせてもよい。粘着剤層は、熱可塑性エラストマーおよび薬物またはその塩をそれぞれ不揮発性炭化水素油に溶解して、トルエン等の溶媒に溶解または分散させて、粘着剤層形成用の塗液を調製し、得られた塗液を、上記薬物貯蔵層上、もしくは剥離ライナー上に塗布し、次いで乾燥させることによって製造することができる。剥離ライナー上に粘着剤層を形成した場合は、その後薬物貯蔵層に圧着して貼りあわせることにより、貼付剤を得ることができる。薬物貯蔵層および粘着剤層形成用の塗液の塗布は、たとえば、ロールコーター、ダイコーター、グラビアロールコーター、リバースロールコーター、キスロールコーター、ディップロールコーター、バーコーター、ナイフコーター、スプレーコーター等の慣用のコーターを用いて行うことができる。また、前記塗液の乾燥は加熱下、たとえば４０℃～１５０℃程度の温度で行うことが好ましい。乾燥後の薬物を含有する粘着剤層は、好ましくは１０ｇ／ｍ２～１，０００ｇ／ｍ２であり、より好ましくは２０ｇ／ｍ２～８００ｇ／ｍ２である。
　以下実施例および比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　［実施例１～１０］リバスチグミンを含有する貼付剤の調製
　表１に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取した。まず、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体(SIS)／スチレン-イソプレンブロック共重合体(SI)混合物（クレイトン社製「ＫＲＡＹＴＯＮ　Ｄ１１１９」（重量平均分子量：２０７，５００）、ＪＳＲ社製「ＪＳＲ　ＳＩＳ５５０５」、「ＪＳＲ　ＳＩＳ５２２９」）を、当該混合物１００重量部に対し、２３０重量部のトルエンに溶解した。前記溶解液に、流動パラフィン（ソネボーン社製の「ＫＡＹＤＯＬ」、「Ｈｙｄｒｏｂｒｉｔｅ　５５０ＰＯ」、「Ｈｙｄｒｏｂｒｉｔｅ　ＨＶ」）、リバスチグミンを加えて混合撹拌し、粘着剤層形成用の塗液を調製した。
　なお、上記塗液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、乾燥後の粘着剤層中のリバスチグミン含有量が１．８ｍｇ／ｃｍ２となるように調製した。８０℃のオーブンにて１時間乾燥後、該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の貼付剤を得た。なお、表中のＳＩＳ／ＳＩ比は重量比である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　［比較例１］
　表１の実施例１の処方において、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体／スチレン-イソプレンブロック共重合体混合物に代えて、市販の熱硬化性感圧性アクリル系粘着剤（「Ｄｕｒｏ　ｔａｋ　８７－２１９４」、ヘンケル社製、固形分含有量＝４０重量％）を、固形分含有量が表１の熱可塑性エラストマー含有量と同じになるように秤取して流動パラフィンを添加し、リバスチグミンを溶解して加えて混合撹拌し、粘着剤層形成用の塗液を調製した。
　該塗液をシリコーン処理したＰＥＴ製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、乾燥後の粘着剤層重量が１００ｇ／ｍ２となるように調製し、８０℃のオーブンにて６０分乾燥したが硬化せず、貼付剤は得られなかった。
　［比較例２、３］
　表２に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取し、実施例１と同様に貼付剤を調整したが、比較例２に関しては、十分な粘着性が得られず、比較例３に関しては粘着剤層が維持できず、評価できなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　［試験例１］粘着特性試験
　＜剥離強度＞
　２５ｍｍ×３００ｍｍに裁断した貼付剤をステンレス（ＳＵＳ３０４）板に貼付し、１８０°方向に３００ｍｍ／ｍｉｎのスピードで剥離した際の応力を測定した。
　＜ボールタック＞
　１００ｍｍ幅で裁断した貼付剤を貼付した傾斜角３０°の斜面において、１００ｍｍの助走路を経て１／３２インチ～１インチのボールを転がして、貼付剤上で５秒以上留まった最大のボールの呼び径を測定した。
　＜保持力＞
　２５ｍｍ×３００ｍｍに裁断した貼付剤をステンレス（ＳＵＳ３０４）板に貼付し、９０°方向に２５ｇの荷重を６０分間掛け、剥離した距離を測定した。
　＜はみ出し＞
　実施例および比較例で調整した貼付剤の端部を、支持体の上から指先で圧縮し、はみ出しの度合いを下記基準に従って評価した。
　Ａ：圧縮しても、粘着層は全くはみ出さない。
　Ｂ：圧縮しても、粘着層がほとんどはみ出さない。
　Ｃ：圧縮時、粘着層が変形して支持体からはみ出すが、圧縮を開放すると元に戻る。
　Ｄ：圧縮時、粘着層が変形して支持体からはみ出し、圧縮を開放しても元に戻りにくい。
　＜入浴時剥離の程度＞
　実施例および比較例で調整した貼付剤を直径36mmの円形に打抜き、健常ボランティア５名の胸部に貼付し、入浴時の剥離の度合いを下記基準に従って評価した。
　Ａ：５名とも剥離しない。
　Ｂ：１～２名に端部の剥離が見られるものの、脱落はしない。
　Ｃ：１～２名で貼付剤が脱落。
　Ｄ：３名以上で脱落。
　上記粘着特性試験において、測定結果を表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３より、本発明の実施例の各貼付剤は、適度な剥離強度と十分なタックを示すことが明らかとなった。また、高粘度の流動パラフィンを用いた場合、剥離強度や保持力に優れ、また、流動パラフィン含有量の調整により、粘着層のはみ出しが少なく、入浴時の剥離も少ない製剤が得られた。
　［試験例２］ｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
　国際公開第２００６／０９３１３９号パンフレットに記載された方法に準じて、Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（５週齢）の腹部抽出皮膚を縦型フランツ拡散セルに装着した。実施例１～３の各貼付剤および支持体上に薬物層および粘着剤層を形成してなる市販のリバスチグミン含有貼付剤（リバスチグミン含有量＝１．８ｍｇ／ｃｍ２）をそれぞれ面積１．０ｃｍ２の円形に打ち抜いて試料とし、拡散セルのラット皮膚上に貼付した（ｎ＝３）。レセプター側には１０体積％エタノール生理食塩水を用いて、経時的にレセプター溶液中のリバスチグミン含有量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。ＨＰＬＣの測定条件を以下に示す。
　＜ＨＰＬＣ測定条件＞
　　ＨＰＬＣシステム：高速液体クロマトグラフ(ＬＣ２０１０Ｃ)　株式会社島津製作所製
　　カラム：ＯＤＳ、４．６ｍｍφ×１５ｃｍ、５μｍ
　　カラム温度：２５℃、
　　移動相：緩衝液／メタノール＝５０／５０、
　　（緩衝液；５．０ｍＭ　１－ヘプタンスルホン酸ナトリウム、１体積％リン酸）
　　検出波長：２２０ｎｍ、
　　流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ．
　上記皮膚透過性試験において、試料貼付後２４時間にラット皮膚を透過したリバスチグミン量を求め、表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４より、本発明の実施例１～３の各貼付剤は、単位面積当たりのリバスチグミン含有量が同量である市販のリバスチグミン含有貼付剤より多く、実施例４～１０においては同等程度であり、皮膚透過性が良好であることが示された。
　［試験例３］皮膚一次刺激性試験
　貼付開始日の３日前にｋｂｓ：ＪＷ雌性家兎（１７週齢）の背部被毛を電気バリカンで毛刈りし、実施例１の貼付剤と市販のリバスチグミン含有貼付剤をそれぞれ２．５ｃｍ角に裁断して皮膚に貼付した（ｎ＝３）。貼付場所を覆うように油紙を載せ、胸部から腹部全体にかけてアンダーラップテープ（ニチバン株式会社製）で覆うように巻き付け、さらに家兎用ジャケット（ＢＪ０３、バイオリサーチセンター株式会社製）を装着した。２４時間固定後、試料を除去し、除去後１時間目、２４時間目、４８時間目、および７２時間目にＪ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．８２，３７７－３９０（１９４４）に記載の方法に基づき、皮膚刺激反応の程度を評価した。
　すなわち、上記各時間において、紅斑および痂皮形成ならびに浮腫形成について下記評価基準に従って評価し、点数化した。各評価点の平均値を求め一次評価値を算出し、前記各時間の平均評価値について各家兎の平均値を求めて、一次刺激性指数Ｐ．Ｉ．Ｉ．（Ｐｒｉｍａｒｙ　Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｅｘ）とした。Ｐ．Ｉ．Ｉ．値は最低０、最高８となり、表５に示す４つの皮膚一次刺激反応のカテゴリーに区分される。
　＜皮膚刺激反応の評価基準＞
　　［紅斑および痂皮の形成］
　　　紅斑を認めない；０点
　　　非常に軽度な（かろうじて識別できる程度の）紅斑を認める；１点
　　　明確な紅斑を認める；２点
　　　中等度ないし高度の紅斑を認める；３点
　　　高度の紅斑から紅斑の採点を妨げる程度の痂皮の形成を認める；４点
　　［浮腫の形成］
　　　浮腫を認めない；０点
　　　非常に軽度な（かろうじて識別できる程度の）浮腫を認める；１点
　　　軽度の浮腫を認める（はっきりした膨隆による明確な縁が識別できる）；２点
　　　中等度の浮腫（約１ｍｍの膨隆）を認める；３点
　　　高度の浮腫（１ｍｍ以上の膨隆と曝露範囲を超えた広がり）を認める；４点
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　皮膚一次刺激性試験の結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表６より、市販のリバスチグミン含有貼付剤は、Ｐ．Ｉ．Ｉ．値が２．９２となり、中等度の刺激性を示した。これに対し、実施例の貼付剤はＰ．Ｉ．Ｉ．値が０で無刺激性と評価され、皮膚刺激性が低いことが示された。
　［試験例４］安定性試験
　市販のリバスチグミン製剤と同じ包材中に、実施例１および９で得られた製剤を封入し、市販のリバスチグミン製剤とともに４０℃、７５％ＲＨにて保管した。初期および保管後（１ヶ月後と３ヶ月後）の製剤から粘着剤層をＴＨＦに溶解し、ＨＰＬＣにてリバスチグミン含量を定量、初期値に対する保管後の薬物残存率を比較した
　上記安定性試験において、測定結果を表７に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表７より、本発明の実施例１および９は、市販のリバスチグミン貼付剤と同等程度の安定性を示した。
　［実施例１１］リバスチグミンを含有する貼付剤の調製
　表８に示す処方に従って、薬物貯蔵層を構成する各成分を秤取した。まず、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体(SIS)／スチレン-イソプレンブロック共重合体(SI)混合物（クレイトン社製「ＫＲＡＹＴＯＮ　Ｄ１１１９」（重量平均分子量：２０７，５００））を、当混合物１００重量部に対し、２３０重量部のトルエンに溶解した。前記溶解液に、流動パラフィン（ソネボーン社製「Ｈｙｄｒｏｂｒｉｔｅ　ＨＶ」）、リバスチグミンを加えて混合撹拌し、薬物貯蔵層形成用の塗液を調製した。
　上記塗液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、乾燥後の薬物貯蔵層中のリバスチグミン含有量が１．８ｍｇ／ｃｍ２となるように調製した。８０℃のオーブンにて１時間乾燥後、該薬物貯蔵層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし目的の薬物貯蔵層を得た。
　一方、表８に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取した。まず、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体(SIS)／スチレン-イソプレンブロック共重合体(SI)混合物（クレイトン社製「ＫＲＡＹＴＯＮ　Ｄ１１１９」（重量平均分子量：２０７，５００））を、当該混合物１００重量部に対し、２３０重量部のトルエンに溶解した。前記溶解液に、流動パラフィン（ソネボーン社製「Ｈｙｄｒｏｂｒｉｔｅ　ＨＶ」）を加えて混合撹拌し、粘着剤層形成用の塗液を調製した。
　上記塗液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、乾燥後の粘着剤層重量が１００ｇ／ｍ２となるように調製した。８０℃のオーブンにて１時間乾燥後、該粘着剤層の表面に薬物貯蔵層をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の貼付剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　実施例１１の貼付剤を前述の試験例２（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験）に供し、試料貼付後２４時間にラット皮膚を透過したリバスチグミン量を求め、表９に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表９より、本発明の実施例１の貼付剤は、単位面積当たりのリバスチグミン含有量が同量である市販のリバスチグミン含有貼付剤と同等程度であり、皮膚透過性が良好であることが示された。
　実施例１１の貼付剤を前述の試験例３（皮膚一次刺激性試験）に供し、皮膚刺激性を評価した。その結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表１０より、市販のリバスチグミン含有貼付剤は、Ｐ．Ｉ．Ｉ．値が２．９２となり、中等度の刺激性を示した。これに対し、実施例１１の貼付剤はＰ．Ｉ．Ｉ．値が０で無刺激性と評価され、皮膚刺激性が低いことが示された。
　以上詳述したように、本発明により、十分な皮膚粘着性を有しながら皮膚刺激性が低く、かつリバスチグミンの皮膚透過性が良好で、十分な経皮吸収性を示すリバスチグミンの貼付剤を提供することができる。
　本出願は日本で出願された特願2012-133268、特願2012-230286、特願2012-230287、特願2012-230284および特願2012-230285を基礎としており、これらの内容は本明細書に全て包含される。

Claims (11)

  1. 　支持体上に薬物を保持する粘着剤層が形成された貼付剤であって、
    　前記粘着剤層は、
    　熱可塑性エラストマー、
    　該エラストマー１００重量部に対して５０重量部を超え、８００重量部以下の不揮発性炭化水素油、および
    　リバスチグミンまたはその塩を含み、
    　前記粘着剤層は、さらに粘着付与剤を含んでいてもよく、該粘着付与剤の粘着剤層中の含有量が１０重量％以下である、貼付剤。
  2. 　粘着剤層中の不揮発性炭化水素油の含有量が２３．５重量％以上、８８重量％以下である、請求項１に記載の貼付剤。
  3. 　粘着剤層中の不揮発性炭化水素油の含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、１５０重量部を超え、２５０重量部以下である、請求項１または２に記載の貼付剤。
  4. 　粘着剤層中の不揮発性炭化水素油の含有量が５０重量％以上、７０重量％以下である、請求項１～３のいずれか１項に記載の貼付剤。
  5. 　不揮発性炭化水素油が流動パラフィンである、請求項１～４のいずれか１項に記載の貼付剤。
  6. 　不揮発性炭化水素油の４０℃における動粘度が、８０ｍｍ２／ｓ以上である請求項１～５のいずれか１項に記載の貼付剤。
  7. 　熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体である、請求項１～６のいずれか１項に記載の貼付剤。
  8. 　スチレン系ブロック共重合体がスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体である、請求項７に記載の貼付剤。
  9. 　スチレン系ブロック共重合体がスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体とスチレン‐イソプレンブロック共重合体との混合物である、請求項７に記載の貼付剤。
  10. 　粘着剤層中に粘着付与剤を含まない、請求項１～９のいずれか１項に記載の貼付剤。
  11. 　粘着剤層中に抗酸化剤を含まない、請求項１～１０のいずれか１項に記載の貼付剤。
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PL14810664T PL3040068T3 (pl) 2013-06-12 2014-06-12 Arkusz samoprzylepny do zastosowania na skórę i kompozycja o absorpcji przezskórnej zastosowana w nim
US14/897,641 US20160206568A1 (en) 2013-06-12 2014-06-12 Adhesive sheet for application to the skin, and percutaneous absorption preparation using same
JP2015522865A JP6427733B2 (ja) 2013-06-12 2014-06-12 皮膚貼付用粘着シートおよびそれを用いた経皮吸収製剤
SI201431910T SI3040068T1 (sl) 2013-06-12 2014-06-12 Adhezivna folija za uporabo na koži in perkutani absorpcijski preparat, ki jo uporablja
ES14810664T ES2897696T3 (es) 2013-06-12 2014-06-12 Hoja adhesiva para aplicación sobre la piel y preparación de absorción percutánea que utiliza la misma
EP14810664.4A EP3040068B1 (en) 2013-06-12 2014-06-12 Adhesive sheet for application to the skin, and percutaneous absorption preparation using same
JP2018128386A JP2018172420A (ja) 2013-06-12 2018-07-05 皮膚貼付用粘着シートおよびそれを用いた経皮吸収製剤
US16/819,408 US20200214991A1 (en) 2013-06-12 2020-03-16 Adhesive sheet for application to the skin, and percutaneous absorption preparation using same

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019017266A1 (ja) 2017-07-19 2019-01-24 帝國製薬株式会社 リバスチグミン含有経皮吸収型製剤

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2859892T3 (pl) * 2012-06-12 2023-10-16 KM Transderm Ltd. Plaster
PL3040068T3 (pl) * 2013-06-12 2022-01-10 KM Transderm Ltd. Arkusz samoprzylepny do zastosowania na skórę i kompozycja o absorpcji przezskórnej zastosowana w nim
CN104523656A (zh) * 2014-11-20 2015-04-22 美吉斯制药（厦门）有限公司 一种卡巴拉汀缓释透皮贴剂及其制备方法
CN105693556A (zh) * 2016-03-01 2016-06-22 巴斯特医药科技（常州）有限公司 卡巴拉汀酒石酸盐的转化方法及其产物制成的贴片
KR101842976B1 (ko) * 2017-12-07 2018-03-29 (주)아모레퍼시픽 점착성 탄력 미용 밴드
BR112020024923A2 (pt) * 2018-06-19 2021-03-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Sistema terapêutico transdérmico contendo rivastigmina
CN108685879B (zh) * 2018-08-01 2021-06-08 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种卡巴拉汀透皮贴及其制备方法
CN108926549A (zh) * 2018-09-27 2018-12-04 安徽安科余良卿药业有限公司 卡巴拉汀凝胶贴膏及其制备方法
CN113474043B (zh) * 2019-02-27 2024-05-14 久光制药株式会社 贴剂
US11872320B2 (en) 2021-02-25 2024-01-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method for treating osteoarthritis

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09291028A (ja) 1996-04-26 1997-11-11 Sekisui Chem Co Ltd 貼付剤
JPH10316559A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Sekisui Chem Co Ltd 貼付剤
WO1999034782A1 (en) 1998-01-12 1999-07-15 Novartis Ag Tts containing an antioxidant
WO2000012070A1 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as anti-muscarinic agent for the treatment of overactive bladder
JP2001302502A (ja) 2000-04-27 2001-10-31 Saitama Daiichi Seiyaku Kk インドメタシン貼付剤
JP2002542277A (ja) * 1999-04-22 2002-12-10 エルティエス ローマン テラピー−ズュステーメ アーゲー 中和されたアクリル性粘着パッチを備えた経皮治療システム
WO2006093139A1 (ja) 2005-02-28 2006-09-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 経皮吸収製剤
JP2007015963A (ja) * 2005-07-06 2007-01-25 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 貼付剤
WO2007064407A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Novartis Ag Transdermal therapeutic system
WO2011074635A1 (ja) * 2009-12-16 2011-06-23 後藤　武 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
JP2011236379A (ja) * 2010-05-13 2011-11-24 Toyo Adl Corp 感圧式接着剤組成物及びそれを用いた積層体
WO2012029325A1 (ja) * 2010-09-03 2012-03-08 株式会社ケイ・エム トランスダーム 経皮吸収製剤および皮膚貼付用粘着シート
JP2012133268A (ja) 2010-12-24 2012-07-12 Kyocera Document Solutions Inc 画像形成装置
JP2012230285A (ja) 2011-04-27 2012-11-22 Panasonic Corp ディスプレイ装置
JP2012230284A (ja) 2011-04-27 2012-11-22 Kyocera Document Solutions Inc 定着装置及びこれを備えた画像形成装置
JP2012230287A (ja) 2011-04-27 2012-11-22 Funai Electric Co Ltd インジケーター及びそれを備えた電気機器
JP2012230286A (ja) 2011-04-27 2012-11-22 Panasonic Corp プラズマディスプレイ装置
JP5093545B1 (ja) * 2012-02-28 2012-12-12 ニチバン株式会社 貼付剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE238402T1 (de) * 1997-08-29 2003-05-15 Avery Dennison Corp Biologische flüssigkeitsabsorbierende druckempfindliche klebstoffe
US6316023B1 (en) 1998-01-12 2001-11-13 Novartis Ag TTS containing an antioxidant
US6914169B1 (en) 2000-05-19 2005-07-05 Hisamitsu Pharmaceutical., Inc. Patch agent
US20100087768A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Forlano Paula Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient
KR101175925B1 (ko) * 2009-01-02 2012-08-22 대화제약 주식회사 리바스티그민의 간단한 경피흡수제
CN102573843B (zh) * 2009-10-21 2014-09-24 帝国制药株式会社 含有多奈哌齐的经皮吸收型制剂
CN102045885B (zh) * 2009-10-22 2015-07-29 华为技术有限公司 一种内容分享传播方法、设备及系统
DE102010026903A1 (de) 2010-07-12 2012-01-12 Amw Gmbh Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff
US20130224262A1 (en) 2010-09-03 2013-08-29 Medrx Co., Ltd. Transdermal preparation
KR101788802B1 (ko) 2010-12-24 2017-10-20 주식회사 삼양바이오팜 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제
PL2859892T3 (pl) * 2012-06-12 2023-10-16 KM Transderm Ltd. Plaster

Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09291028A (ja) 1996-04-26 1997-11-11 Sekisui Chem Co Ltd 貼付剤
JPH10316559A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Sekisui Chem Co Ltd 貼付剤
WO1999034782A1 (en) 1998-01-12 1999-07-15 Novartis Ag Tts containing an antioxidant
JP2002500178A (ja) * 1998-01-12 2002-01-08 ノバルティス ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 抗酸化剤含有ｔｔｓ
WO2000012070A1 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as anti-muscarinic agent for the treatment of overactive bladder
JP2002542277A (ja) * 1999-04-22 2002-12-10 エルティエス ローマン テラピー−ズュステーメ アーゲー 中和されたアクリル性粘着パッチを備えた経皮治療システム
JP2001302502A (ja) 2000-04-27 2001-10-31 Saitama Daiichi Seiyaku Kk インドメタシン貼付剤
WO2006093139A1 (ja) 2005-02-28 2006-09-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 経皮吸収製剤
JP2007015963A (ja) * 2005-07-06 2007-01-25 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 貼付剤
JP2009517468A (ja) * 2005-12-01 2009-04-30 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 経皮吸収治療システム
WO2007064407A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Novartis Ag Transdermal therapeutic system
WO2011074635A1 (ja) * 2009-12-16 2011-06-23 後藤　武 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
JP2011236379A (ja) * 2010-05-13 2011-11-24 Toyo Adl Corp 感圧式接着剤組成物及びそれを用いた積層体
WO2012029325A1 (ja) * 2010-09-03 2012-03-08 株式会社ケイ・エム トランスダーム 経皮吸収製剤および皮膚貼付用粘着シート
JP2012133268A (ja) 2010-12-24 2012-07-12 Kyocera Document Solutions Inc 画像形成装置
JP2012230285A (ja) 2011-04-27 2012-11-22 Panasonic Corp ディスプレイ装置
JP2012230284A (ja) 2011-04-27 2012-11-22 Kyocera Document Solutions Inc 定着装置及びこれを備えた画像形成装置
JP2012230287A (ja) 2011-04-27 2012-11-22 Funai Electric Co Ltd インジケーター及びそれを備えた電気機器
JP2012230286A (ja) 2011-04-27 2012-11-22 Panasonic Corp プラズマディスプレイ装置
JP5093545B1 (ja) * 2012-02-28 2012-12-12 ニチバン株式会社 貼付剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"rivastigmine transdermal absorption type preparation", EXELON PATCH, July 2011 (2011-07-01)
J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 82, 1944, pages 377 - 390
ROAD-PETERSEN, J. ET AL.: "Contact dermatitis from antioxidants", BRITISH JOURNAL OF DERMATOLOGY, vol. 94, 1976, pages 233 - 241, XP055181581 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019017266A1 (ja) 2017-07-19 2019-01-24 帝國製薬株式会社 リバスチグミン含有経皮吸収型製剤
JPWO2019017266A1 (ja) * 2017-07-19 2020-05-28 帝國製薬株式会社 リバスチグミン含有経皮吸収型製剤
JP7193863B2 (ja) 2017-07-19 2022-12-21 帝國製薬株式会社 リバスチグミン含有経皮吸収型製剤

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CN104114167A (zh) 2014-10-22
PL2859892T3 (pl) 2023-10-16

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