ES2897696T3 - Hoja adhesiva para aplicación sobre la piel y preparación de absorción percutánea que utiliza la misma - Google Patents

Abstract

Una hoja adhesiva para su adhesión a la piel, que comprende una capa adhesiva formada sobre un soporte, en donde la capa adhesiva comprende al menos un elastómero termoplástico, y un aceite de hidrocarburo no volátil en una cantidad superior a 50 partes en peso y no superior a 800 partes en peso por 100 partes en peso del elastómero, y el elastómero termoplástico es una mezcla de un copolímero tribloque y un copolímero dibloque, en donde el contenido del copolímero dibloque en la mezcla no es menos del 20 % en peso, y en donde el aceite de hidrocarburo no volátil tiene una viscosidad cinemática de no menos de 80 mm2/s a 40 °C, en donde el contenido del elastómero termoplástico en la capa adhesiva no es menos del 8 % en peso ni más del 66 % en peso, en donde el elastómero termoplástico es una mezcla de un copolímero de bloques de estireno-isopreno- estireno y un copolímero de bloques de estireno-isopreno, y en donde la capa adhesiva opcionalmente comprende además un taquificante, y el contenido del taquificante en la capa adhesiva no es más del 2 % en peso, y en donde, cuando la capa adhesiva comprende el taquificante, el taquificante se selecciona del grupo que consiste en resina a base de colofonia, resina de politerpeno, resina de cumarona-indeno, resina a base de petróleo, resina de terpeno-fenol y resina de hidrocarburo saturado alicíclico.

Description

DESCRIPCIÓN

Hoja adhesiva para aplicación sobre la piel y preparación de absorción percutánea que utiliza la misma

Campo técnico

La presente invención se refiere a una hoja adhesiva para la adhesión a la piel, que tiene suficiente adhesividad y causa poca irritación de la piel, y una preparación de absorción transdérmica que muestra una baja irritación de la piel y una mejor capacidad de liberación del fármaco. En los siguientes pasajes, la "invención" debe entenderse estrictamente limitada por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Antecedentes de la técnica

Cuando un fármaco debe absorberse por vía transdérmica, el fármaco se añade a una base adhesiva y similares y se forma como una preparación adhesiva. En los últimos años, a menudo se utilizan cintas más adhesivas que las cataplasmas que contienen una gran cantidad de agua como componente constituyente de una preparación adhesiva. Como base adhesiva para tales cintas, se utiliza una base adhesiva lipofílica, tal como de tipo caucho, acrílico o silicona y similares. De los anteriores, una base adhesiva de caucho se usa ampliamente ya que los aditivos se pueden mezclar fácilmente en comparación con otras bases adhesivas. (documentos de patente 1 - 3)

Sin embargo, se han señalado problemas incluso para una preparación de absorción transdérmica que utiliza una base adhesiva de caucho, como la capacidad de liberación suficiente e insostenible de un fármaco, desarrollo de irritación de la piel provocada por un taquificante generalmente añadido a una preparación de absorción transdérmica y similares. Véase en este contexto especialmente la patente europea EP1864655 A1.

En tales circunstancias, los presentes inventores han descubierto que una hoja adhesiva para la adhesión a la piel, que tiene suficiente adhesividad y causa poca irritación de la piel, se puede obtener incluso sin usar un taquificante usando, como base adhesiva, un elastómero termoplástico y una gran cantidad de parafina líquida en relación con el elastómero, y que se puede obtener una preparación de absorción transdérmica que tenga suficiente capacidad de absorción transdérmica añadiendo un fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a la hoja adhesiva (documento de patente 4). Sin embargo, dado que los elastómeros termoplásticos y la parafina líquida que se utilizarán particularmente no están limitados, la propiedad adhesiva es a veces insuficiente dependiendo de la formulación.

[Lista de documentos]

Documentos de patente

documento de patente 1: JP-A-2001-302502

documento de patente 2: JP-A-9-291028

documento de patente 3: JP-A-10-316559

documento de patente 4: WO 2012/029325

Compendio de la invención

Problemas a resolver por la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una hoja adhesiva para la adhesión a la piel, que tiene diversas propiedades adhesivas suficientes y causa poca irritación de la piel, y una preparación de absorción transdérmica que muestra poca irritación de la piel, suficientes propiedades adhesivas y suficiente capacidad de liberación del fármaco.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han realizado estudios intensivos en un intento de resolver los problemas antes mencionados y han descubierto que una hoja adhesiva para la adhesión a la piel, que tiene diversas propiedades adhesivas suficientes y causa poca irritación de la piel, puede obtenerse, incluso sin usar un taquificante, mediante el uso, como base adhesiva, de un elastómero termoplástico que es una mezcla de un copolímero tribloque y un copolímero dibloque, en donde el contenido del copolímero dibloque en la mezcla no es menos del 20 % en peso, y un aceite de hidrocarburo no volátil en una gran cantidad con respecto al elastómero. Además, han descubierto que se puede obtener una preparación de absorción transdérmica que tenga suficiente capacidad de liberación del fármaco añadiendo un fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a la hoja adhesiva.

Es decir, la presente descripción se refiere a los siguientes [1] -[12].

[1] Una hoja adhesiva para su adhesión a la piel, que comprende una capa adhesiva formada sobre un soporte, en donde

la capa adhesiva comprende

al menos un elastómero termoplástico, y

un aceite de hidrocarburo no volátil en una cantidad superior a 50 partes en peso y no superior a 800 partes en peso por 100 partes en peso del elastómero, y

el elastómero termoplástico es una mezcla de un copolímero tribloque y un copolímero dibloque, en donde el contenido del copolímero dibloque en la mezcla no es menos del 20 % en peso.

[2] La hoja adhesiva de [1] mencionado anteriormente, en donde una solución de tolueno al 25 % en peso del elastómero termoplástico tiene una viscosidad de la solución de no menos de 0,5 Pas a 25 °C.

[3] La hoja adhesiva de [1] o [2] mencionados anteriormente, en donde el elastómero termoplástico es un copolímero de bloques a base de estireno.

[4] La hoja adhesiva de [3] mencionado anteriormente, en donde el copolímero de bloques a base de estireno es una mezcla de un copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno y un copolímero de bloques de estireno-isopreno.

[5] La hoja adhesiva de uno cualquiera de [1] -[4] mencionados anteriormente, en donde el contenido del copolímero dibloque en la mezcla no es menos del 30 % en peso.

[6] La hoja adhesiva de uno cualquiera de [2] -[5] mencionados anteriormente, en donde una solución de tolueno al 25 % en peso del elastómero termoplástico tiene una viscosidad de la solución de no menos de 0,7 Pas a 25 °C.

[7] La hoja adhesiva de uno cualquiera de [1] -[6] mencionados anteriormente, en donde el aceite de hidrocarburo no volátil tiene una viscosidad cinemática de no menos de 80 mm2/s a 40 °C.

[8] La hoja adhesiva de uno cualquiera de [1] -[7] mencionados anteriormente, en donde el contenido de aceite de hidrocarburo no volátil en la capa adhesiva es no menos del 23,5 % en peso y no más del 88 % en peso.

[9] La hoja adhesiva de uno cualquiera de [1] -[8] mencionados anteriormente, en donde la capa adhesiva comprende además opcionalmente un taquificante, y el contenido del taquificante en la capa adhesiva no es más del 20 % en peso.

[10] La hoja adhesiva de [9] mencionado anteriormente, en donde el contenido del taquificante en la capa adhesiva no es más del 10 % en peso.

[11] La hoja adhesiva de uno cualquiera de [1] -[8] mencionados anteriormente, en donde la capa adhesiva está libre de un taquificante.

[12] Una preparación de absorción transdérmica que comprende la hoja adhesiva de cualquiera de [1] - [11] mencionados anteriormente, y un fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está contenido en la capa adhesiva de la hoja.

Efecto de la invención

La hoja adhesiva para la adhesión a la piel de la presente invención tiene diversas y suficientes propiedades adhesivas y causa poca irritación de la piel cuando se adhiere a la piel. Además, la preparación de absorción transdérmica de la presente invención también muestra una buena capacidad de liberación del fármaco.

Descripción de las realizaciones

La hoja adhesiva para la adhesión a la piel y la preparación de absorción transdérmica de la presente descripción tienen característicamente una capa adhesiva formada sobre un soporte, en donde la capa adhesiva contiene un elastómero termoplástico y un aceite de hidrocarburo no volátil en una cantidad que excede 50 partes en peso y no más de 800 partes en peso por 100 partes en peso del elastómero, y el elastómero termoplástico es una mezcla de un copolímero tribloque y un copolímero dibloque, en donde el contenido del copolímero dibloque en la mezcla no es menos del 20 % en peso.

El "elastómero termoplástico" usado en la capa adhesiva de la presente invención es un elastómero que tiene termoplasticidad que muestra fluidez ya que se ablanda al agregar calor y regresa a un cuerpo elástico gomoso al enfriarse, y diversos elastómeros termoplásticos de la serie de uretano, acrílico, estireno, olefina y similares se pueden mencionar. En la presente invención, por otra parte, una mezcla de un copolímero tribloque y un copolímero dibloque, en donde el contenido del copolímero dibloque en la mezcla no es menos del 20 % en peso, se utiliza como elastómero termoplástico para impartir suficiente adhesividad cutánea a la hoja adhesiva y preparación de absorción transdérmica. Cuando la proporción de mezcla del copolímero dibloque es demasiado baja, la adhesividad de la piel tiende a disminuir. Cuando es demasiado alta, la retención de forma de la capa adhesiva tiende a degradarse, lo que a su vez puede ocasionar inconvenientes en la adhesión a la piel, tal como residuos de adhesivo en la piel después de despegarse y similares. Por lo tanto, la relación de mezcla del copolímero tribloque y el copolímero dibloque en relación en peso es preferiblemente 20/80 - 75/25, más preferiblemente 30/70 - 70/30.

Particularmente, una solución de tolueno al 25 % en peso del elastómero termoplástico tiene preferiblemente una viscosidad de solución no inferior a 0,5 Pas a 25 °C, más preferiblemente no menos de 0,7 Pas, particularmente preferible no menos de 0,9 Pas, para proporcionar un buen equilibrio de la propiedad adhesiva de la hoja adhesiva obtenida y la preparación de absorción transdérmica. Si bien el límite superior de la viscosidad de la solución no está particularmente limitado, preferiblemente no es superior a 2,0 Pas, más preferiblemente no más de 1,8 Pas.

Como se emplea en esta memoria, la "viscosidad de la solución de una solución de tolueno al 25 % en peso a 25 °C" es un valor medido basado en el método de medición de la viscosidad de un copolímero de bloques de estirenoisopreno-estireno descrito en la página 375 de "Japanese Pharmaceutical Excipients 2003" (publicado por YAKUJI NIPPO LIMITED.).

Como el elastómero termoplástico, un elastómero termoplástico a base de estireno, particularmente, un copolímero de bloques a base de estireno se usa preferiblemente para lograr simultáneamente suficiente adhesividad de la piel y poca irritación de la piel, que es el objeto de la presente invención. Los ejemplos específicos del copolímero de bloques a base de estireno incluyen copolímero de bloques de estireno-butadieno, copolímero de bloques de estirenobutadieno-estireno, copolímero de bloques de estireno-isopreno, copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno, copolímero de bloques de estireno-etileno/butileno, copolímero de bloques de estireno-etileno/butileno-estireno, copolímero de bloques de estireno-etileno/propileno, copolímero de bloques de estireno-etileno/propileno-estireno, copolímero de bloques de estireno-isobutileno, copolímero de bloques de estireno-isobutileno-estireno y similares. En lo anterior, el "etileno/butileno" muestra un bloque de copolímeros de etileno y butileno, y el "etileno/propileno" muestra un bloque de copolímeros de etileno y propileno. En estos copolímeros de bloques a base de estireno, se pueden usar tres o más tipos en combinación siempre que se cumpla la relación de mezcla del copolímero tribloque mencionado anteriormente y el copolímero dibloque. Es decir, se pueden usar uno o más tipos del copolímero tribloque y del copolímero dibloque.

Entre los copolímeros de bloques basados en estireno mencionados anteriormente, un copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno y una mezcla que contiene un copolímero de bloques de estireno-isopreno se utilizan particularmente y preferiblemente para lograr simultáneamente suficiente adhesividad de la piel y poca irritación de la piel, y en vista de la disponibilidad y propiedad de manipulación de los productos para la adhesión. Particularmente, una mezcla del copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno y el copolímero de bloques de estireno-isopreno se usa preferiblemente desde el aspecto de la adhesividad.

Para el objeto de la presente invención, un copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno tiene preferiblemente un contenido de estireno del copolímero de 5 % en peso - 60 % en peso, más preferiblemente 10 % en peso - 50 % en peso. Además, preferiblemente tiene un peso molecular promedio en peso medido por cromatografía de filtración en gel de 20 000 - 500 000, más preferiblemente 30 000 - 300 000. Como el copolímero de bloques de estirenoisopreno, uno que tiene un contenido de estireno del copolímero de 5 % en peso - 50 % en peso, más preferiblemente 10 % en peso - 40 % en peso. Además, preferiblemente tiene un peso molecular promedio en peso medido por cromatografía de filtración en gel de 10 000 - 500 000, más preferiblemente 20 000 - 300 000. Una mezcla del copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno y el copolímero de bloque de estireno-isopreno tiene preferiblemente un peso molecular promedio en peso medido por cromatografía de filtración en gel de 20 000 - 500 000, más preferiblemente 30000 - 300 000.

Como el copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno o copolímero de bloques de estireno-isopreno, se puede utilizar un copolímero producido por un método conocido per se. Como alternativa, como el copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno o copolímero de bloques de estireno-isopreno, se puede usar un producto disponible comercialmente que satisfaga la propiedad mencionada anteriormente. Además, una mezcla del copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno y el copolímero de bloques de estireno-isopreno también está disponible comercialmente, y un producto disponible comercialmente de una mezcla del copolímero de bloques de estirenoisopreno-estireno y el copolímero de bloques de estireno-isopreno en la relación de mezcla mencionada anteriormente, que satisfaga las propiedades mencionadas anteriormente, se puede utilizar preferiblemente.

Los ejemplos del producto disponible comercialmente incluyen "KRATON D1161", "KRATON D1163", "KRATON D1113" y "KRATON D1119" fabricados por KRATON POLYMERS, "JSR SIS5229", "JSR SIS5403" y "JSR SIS5505" fabricados por JSR, "Quintac 3421", "Quintac 3433N", "Quintac 3520", "Quintac 3450", "Quintac 3270" fabricados por Nippon Zeon Co., Ltd. y similares. De los anteriores, "KRATON D1163", "KRATON D1113", "JSR SIS5403", "JSR SIS5505", "Quintac 3433N", "Quintac 3520" se utilizan preferiblemente y "JSR SIS5505", "Quintac 3520" se utilizan particularmente y preferiblemente a partir de los aspectos de la relación de mezcla del copolímero tribloque y el copolímero dibloque mencionados anteriormente y la viscosidad de la solución.

Cuando el contenido de elastómero termoplástico en la capa adhesiva es demasiado pequeño, la forma de la capa adhesiva es generalmente difícil de mantener, y cuando es demasiado, la adhesividad a la piel se vuelve insuficiente. Por lo tanto, el contenido de elastómero termoplástico de la capa adhesiva en el parche de la presente descripción es preferiblemente no menos del 8 % en peso, más preferiblemente no menos del 10 % en peso, aún más preferiblemente no menos del 12 % en peso, además preferiblemente no menos del 15 % en peso, además más preferiblemente no menos del 18 % en peso, particularmente preferiblemente no menos del 20 % en peso, particularmente aún más preferiblemente no menos del 24 % en peso, lo más preferiblemente no menos del 28 % en peso. Preferiblemente no es más del 66 % en peso, más preferiblemente no más del 65 % en peso, aún más preferiblemente no más del 64 % en peso, además preferiblemente no más del 49 % en peso, además más preferiblemente no más del 39 % en peso.

En una realización más específicamente preferible, el contenido de elastómero termoplástico en la capa adhesiva es, por ejemplo, 8 % en peso - 66 % en peso, más preferiblemente 10 % en peso - 65 % en peso, particularmente preferiblemente 12 % en peso - 64 % en peso.

En la hoja adhesiva para adhesión a la piel y preparación de absorción transdérmica de la presente descripción, la capa adhesiva contiene un aceite de hidrocarburo no volátil.

Como el aceite de hidrocarburo no volátil, es preferible un hidrocarburo saturado de cadena que tiene un número de carbonos de aproximadamente 20 - 40 o un hidrocarburo insaturado de cadena que tiene un número de carbonos de aproximadamente 20 - 40 y, por ejemplo, parafina líquida, escualeno, escualano, pristano y similares se pueden mencionar. Particularmente, la parafina líquida es más preferible ya que es fácilmente disponible. La parafina líquida es una mezcla de alcanos que son incoloros, inodoros y líquidos, y tienen un número de carbonos no inferior a 20. En la presente invención, una que cumpla con los estándares de la Farmacopea Japonesa, la Farmacopea de los Estados Unidos y similares se pueden usar preferiblemente. Es preferible el aceite de hidrocarburo no volátil que tiene alta viscosidad, y la parafina líquida que tiene alta viscosidad se usa particularmente preferiblemente desde el aspecto de la adhesividad.

Para ser más específico, el aceite de hidrocarburo no volátil muestra preferiblemente una viscosidad cinemática a 40 °C de no menos de 60 mm2/s, más preferiblemente no menos de 70 mm2/s, además preferiblemente no menos de 80 mm2/s, particularmente preferiblemente no menos de 100 mm2/s. Si bien el límite superior de la viscosidad cinemática no está particularmente limitado, es, por ejemplo, preferiblemente no más de 500 mm2/s, más preferiblemente no más de 250 mm2/s, desde los aspectos de fácil manejo, fácil disponibilidad y similares.

Como se emplea en esta memoria, la "viscosidad cinemática" es un valor obtenido al convertir la viscosidad (mPas), medida de acuerdo con "la 16a edición de la farmacopea japonesa", Método de prueba general, "2.53 método de medición de la viscosidad", "Método de viscosímetro rotatorio del segundo método (2.12 viscosímetro rotatorio de tipo de un solo cilindro (viscosímetro Brookfield)" (página 59), en viscosidad cinemática.

La hoja adhesiva para la adhesión a la piel y la preparación de absorción transdérmica de la presente descripción contiene el aceite de hidrocarburo no volátil mencionado anteriormente en una relación en peso de más de 50 partes en peso y no más de 800 partes en peso, con respecto a 100 partes en peso del elastómero termoplástico. Cuando el contenido de aceite de hidrocarburo no volátil con respecto a 100 partes en peso del elastómero termoplástico es más de 800 partes en peso, la retención de la forma de la capa adhesiva se vuelve difícil. Por otro lado, cuando el contenido de aceite de hidrocarburo no volátil no es más de 50 partes en peso, el adhesivo se vuelve demasiado duro y tiende a no conseguirse suficiente adhesividad a la piel. Particularmente, la capacidad de seguimiento de la piel en movimiento durante la adhesión se vuelve mala, a veces dando como resultado una caída durante la aplicación. Desde tal aspecto, el contenido de aceite de hidrocarburo no volátil en la capa adhesiva es preferiblemente de 51 partes en peso - 800 partes en peso, más preferiblemente 60 partes en peso - 600 partes en peso, particularmente preferiblemente 70 partes en peso - 500 partes en peso, con respecto a 100 partes en peso del elastómero termoplástico.

Incluso en este intervalo, cuando un aceite de hidrocarburo no volátil que tiene una viscosidad cinemática baja, por ejemplo, viscosidad cinemática de menos de 80 mm2/s a 40 °C, se utiliza para un elastómero termoplástico que muestra una viscosidad de solución baja (particularmente menos de 0,5 Pas) de una solución de tolueno al 25 % en peso del elastómero termoplástico, y el contenido del aceite de hidrocarburo no volátil es alto, se observa un saliente del adhesivo durante la conservación y la adhesión, y tienden a producirse inconvenientes tales como la fijación a materiales de embalaje y ropa. En tales casos, el contenido del aceite de hidrocarburo no volátil en la capa adhesiva es preferiblemente de 51 partes en peso - 300 partes en peso, más preferiblemente 60 partes en peso - 250 partes en peso, particularmente preferiblemente 70 partes en peso - 200 partes en peso, con respecto a 100 partes en peso del elastómero termoplástico.

El contenido del aceite de hidrocarburo no volátil en la capa adhesiva es preferiblemente no menos del 23,5 % en peso, más preferiblemente no menos del 25 % en peso, aún más preferiblemente no menos del 26,5 % en peso, además preferiblemente no menos del 35 % en peso, además más preferiblemente no menos del 45 % en peso, y particularmente preferiblemente no menos del 50 % en peso. Además, preferiblemente no es más del 88 % en peso, más preferiblemente no más del 85 % en peso, aún más preferiblemente no más del 83 % en peso, más preferiblemente no más del 70 % en peso, además más preferiblemente no más del 68 % en peso.

En la hoja adhesiva para adhesión a la piel y preparación de absorción transdérmica de la presente invención, se puede exhibir una buena adhesividad a la piel cuando un elastómero termoplástico y un aceite de hidrocarburo no volátil están contenidos en los contenidos mencionados anteriormente y la relación de contenido en la capa adhesiva, y la capa adhesiva también puede contener un taquificante según sea necesario.

En este caso, el taquificante es una resina generalmente usada ampliamente para conferir adhesividad a la piel en el campo del parche y los ejemplos del mismo incluyen resina a base de colofonia, resina de politerpeno, resina de cumarona-indeno, resina a base de petróleo, resina de terpeno-fenol, resina de hidrocarburo saturado alicíclico y similares. Se pueden seleccionar y utilizar uno o más tipos de estos.

Sin embargo, cuando la capa adhesiva contiene un taquificante, para reducir la irritación de la piel y similares, el contenido del taquificante en la capa adhesiva no es más del 2 % en peso, y lo más preferiblemente está libre de un taquificante. Es decir, en relación con la adhesividad a la piel de la hoja adhesiva para la adhesión a la piel y la preparación de absorción transdérmica, el contenido del taquificante se ajusta según el tipo, contenido y relación de contenido del elastómero termoplástico y el aceite de hidrocarburo no volátil. Cuando se obtiene suficiente adhesividad a la piel sin contener un taquificante, no es necesario un taquificante.

En la presente invención, se añade además un fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a la capa adhesiva de una hoja adhesiva para que se adhiera a la piel para proporcionar una preparación de absorción transdérmica.

El "fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" en la presente invención se refiere a un fármaco o una sal del mismo que se utilizará para la absorción transdérmica, y no está particularmente limitado. Los ejemplos del fármaco incluyen agentes antiinflamatorios tal como acetaminofén, fenacetina, ácido mefenámico, diclofenaco sódico, ácido flufenámico, aspirina, salicilato de sodio, salicilato de metilo, salicilato de glicol, aminopirina, alclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, amfenac sódico, mepirizol, indometacina, piroxicam, felbinac y similares; fármacos antiinflamatorios esteroides como hidrocortisona, triamcinolona, dexametasona, prednisolona y similares; vasodilatadores tal como el hidrocloruro de diltiazem, tetranitrato de pentaeritritol, nitrato de isosorbida, tradipil, nicorandil, nitroglicerol, lactato de prenilamina, molsidomina, nitrito de amilo, hidrocloruro de tolazolina, nifedipina y similares; agentes antiarrítmicos tal como hidrocloruro de procaineamida, hidrocloruro de lidocaína, hidrocloruro de propranolol, hidrocloruro de alprenolol, atenolol, nadolol, tartrato de metoprolol, ajmalina, disopiramida, hidrocloruro de mexiletina y similares; agentes antihipertensos como hidrocloruro de ecarazina, indapamida, hidrocloruro de clonidina, hidrocloruro de bunitrolol, hidrocloruro de labetalol, captoprilo, acetato de guanabenz, mebutamato, sulfato de betanidina y similares; expectorantes antitusivos como el citrato de carbetapentano, cloperastina, tanato de oxeladina, hidrocloruro de cloputinol, hidrocloruro de clofedanol, hidrocloruro de noscapina, hidrocloruro de efedrina, hidrocloruro de isoproterenol, hidrocloruro de cloriprenalina, hidrocloruro de metoxifenamina, hidrocloruro de procaterol, hidrocloruro de tulobuterol, hidrocloruro de clenputerol, fumarato de ketotifeno y similares; fármacos antineoplásicos como ciclofosfamida, fluorouracilo, degafur, mitomicina C, hidrocloruro de procarbazina, doxifluridina, ranimustina y similares; anestésicos tópicos como el aminobenzoato de etilo, hidrocloruro de tetracaína, hidrocloruro de brocaína, hidrocloruro de dibucaína, hidrocloruro de oxibuprocaína, hidrocloruro de propitocaína y similares; preparaciones hormonales tal como propiltiouracilo, tiamazol, acetato de metelonona, estradiol, estriol, progesterona y similares; agentes antihistamínicos como el hidrocloruro de difenhidramina, maleato de clorfeniramina, prometazina, hidrocloruro de diproheptadina, hidrocloruro de difenilpiralina y similares; anticoagulantes como warfarina potásica, hidrocloruro de ticlopidina y similares; agentes anticonvulsivos como metilbromuro de atropina, escopolamina y similares; anestésicos generales como tiopental sódico, pentobarbital sódico y similares; hipnóticos o analgésicos como bromovalenilurea, amobarbital, fenobarbital y similares; agentes antiepilépticos tal como fenitoína sódica y similares; analépticos o fármacos estimulantes tales como hidrocloruro de metanfetamina y similares; fármacos contra el mareo como el hidrocloruro de difendol, mesilato de betahistina y similares; agentes psiconeuróticos como hidrocloruro de clorpromazina, tioridazina, meprobamato, hidrocloruro de imipramina, clordiazepóxido, diazepam, risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, paroxetina, duloxetina y similares; relajantes musculares como hidrocloruro de suxametonio, hidrocloruro de eperisona y similares; agentes autonómicos tal como el bromuro de neostigmina, cloruro de betanecol y similares; agentes antiparkinsonianos como el hidrocloruro de amantadina, rotigotina, ropinirol y similares; fármacos contra la demencia de tipo Alzheimer como donepezilo, galantamina, memantina, rivastigmina y similares; diuréticos tal como hidroflumetiazida, isosorbida, furosemida y similares; vasoconstrictores tales como hidrocloruro de fenilefrina y similares; estimulantes respiratorios como el bromuro de lobelina, dimorfolamina, hidrocloruro de naloxona y similares; agentes terapéuticos para la úlcera péptica como el bromuro de glicopirronio, proglumida, hidrocloruro de cetraxato, cimetidina, espizofurona y similares; colagogos tal como el ácido ursodesoxicólico, osalmid y similares; agentes urogenitales y anales como la hexamina, esparteína, dinoprost, hidrocloruro de ritodrina, oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina y similares; agentes para enfermedades parasitarias de la piel como el ácido salicílico, ciclopirox olamina, hidrocloruro de coroconazol y similares; suavizantes de la piel como urea y similares; vitaminas como el calcitriol, hidrocloruro de tiamina, fosfato sódico de riboflapina, hidrocloruro de piridoxina, nicotinamida, pantenol, ácido ascórbico y similares; preparaciones minerales como cloruro de calcio, yoduro de potasio, yoduro de sodio y similares; fármacos hemostáticos tal como fármaco etamsilato; agentes para enfermedades del hígado tales como tiopronina y similares; agentes para la intoxicación habitual tales como cianamida y similares; agentes terapéuticos para la gota como la colchicina, probenecid, sulfinpirazona y similares; agentes diabéticos como tolbutamida, clorpropamida, glimidina sódica, glipuzol, hidrocloruro de puformina, insulina y similares; antibióticos como bencilpenicilina potásica, propicilina potásica, cloxacilina sódica, ampicilina sódica, hidrocloruro de bacampillicina, carbenicilina sódica, cefaloridina, cefoxitina sódica, eritromicina, cloranfenicol, tetraciclina, sulfato de kanamicina, cicloserina y similares; agentes quimioterapéuticos como isocianuro, pirazinamida, etionamida y similares; narcóticos como hidrocloruro de morfina, fosfato de codeína, hidrocloruro de cocaína, hidrocloruro de petidina, citrato de fentanilo y similares; y similares. La sal no se limita a las mencionadas anteriormente y se pueden usar diversas sales o formas libres.

El contenido de un fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de absorción transdérmica no está particularmente limitado. Teniendo en cuenta la capacidad de dispersión en la capa adhesiva y la capacidad de liberación del fármaco, el contenido es preferiblemente 1 % en peso - 30 % en peso, más preferiblemente 2,5 % en peso - 25 % en peso, lo más preferiblemente 4 % en peso - 20 % en peso, en la capa adhesiva. Teniendo en cuenta la resistencia al desprendimiento y similares de un parche durante el baño, es preferible no más del 15 % en peso.

La hoja adhesiva para la adhesión a la piel y la preparación de absorción transdérmica de la presente invención se constituyen extendiendo una capa adhesiva que tiene la constitución anteriormente mencionada sobre un soporte.

El "soporte" en la presente invención no está particularmente limitado y se pueden emplear los que se usan ampliamente. Por ejemplo, telas tejidas o no tejidas elásticas o no elásticas de polietileno, polipropileno y similares, películas de polietileno, polipropileno, copolímero de etileno vinil acetato, cloruro de vinilo y similares, soportes espumados de uretano, poliuretano y similares se pueden mencionar. Estos se pueden usar solos, o se pueden laminar y usar diversos tipos de los mismos. Para evitar la acumulación de electricidad estática en el soporte, así como para lograr una buena propiedad de anclaje a la capa adhesiva, se puede utilizar una tela no tejida o una tela tejida que contenga un agente antiestático.

Por otra parte, la preparación de absorción transdérmica de la presente invención puede contener un excipiente, antioxidante, sabor, colorante y similares como componente opcional.

Los ejemplos del excipiente que se utilizará en la presente invención incluyen compuestos de silicio tal como anhídrido silícico, ácido silícico anhidro ligero, silicato hidratado y similares, derivados de celulosa tal como etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y similares, polímeros solubles en agua tales como alcohol polivinílico y similares, compuestos de aluminio tal como gel de hidróxido de aluminio seco, silicato de aluminio hidratado y similares, caolín, óxido de titanio y similares.

Los ejemplos del antioxidante que se utilizará en la presente invención incluyen dibutilhidroxitolueno, ácido ascórbico, tocoferol, derivado de éster de tocoferol, butilhidroxianisol, 2-mercaptobencimidazol y similares.

[Ejemplos]

La presente invención se explica con más detalle a continuación haciendo referencia a Ejemplos y Ejemplos comparativos, que no deben interpretarse como limitativos.

[Ejemplos 1-13, Ejemplos comparativos 1 - 4] Preparación de la hoja adhesiva para la adhesión a la piel

Según la formulación que se muestra en la Tabla 1, se pesó cada componente que constituía una capa adhesiva. En primer lugar, una mezcla de copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno (SIS)/copolímero de bloques de estireno-isopreno (SI) ("KRAYTON D1119" fabricado por KRATON Po LYMERS INC.), "Quintac3520" fabricado por Nippon Zeon Co., Ltd. y "JSR SIS5505", "JSR SIS5229" fabricado por JSR Corporation se disolvió en 230 partes en peso de tolueno por 100 partes en peso de la mezcla. A la solución antes mencionada se le añadió parafina líquida ("BENOL", "KAYDOL", "Hydrobrite 550PO", "Hydrobrite HV" fabricados por Sonneborn Limited) y la mezcla se mezcló y agitó para dar un líquido de recubrimiento que forma una capa adhesiva. En la Tabla, "D1111" es una abreviatura de "KRATON D1111", "D1119" es una abreviatura de "k Ra TON D1119", "QTC3520" es una abreviatura de "Quintac3520", "5505" es una abreviatura de "JSR SIS5505" y "5229" es una abreviatura de "JSR SIS5229".

El fluido de recubrimiento mencionado anteriormente se aplicó a una película de poli(tereftalato de etileno) (PET) tratada con silicona (revestimiento desprendible) y se ajustó de manera que la capa adhesiva después del secado fuera de 300 pm. Después de secar durante 1 hora en un horno a 80 °C, se laminó una película de PET (soporte) sobre una superficie de la capa adhesiva y se cortó en 15 cm x 30 cm para proporcionar la hoja adhesiva objeto. Las relaciones SIS/SI en la Tabla son relaciones en peso.

En los Ejemplos comparativos 3 y 4, cada componente que constituye la capa adhesiva se midió de según la formulación mostrada en la Tabla 1, y las hojas se prepararon según el método mencionado anteriormente. En el Ejemplo comparativo 3, no se obtuvo suficiente adhesividad y en el Ejemplo comparativo 4, la capa adhesiva no se pudo mantener y la evaluación no fue posible.

[Ejemplo comparativo 5] Preparación de hoja adhesiva de silicona

Según el método del Ejemplo del documento WO 2007/064407, una solución de recubrimiento que tiene una composición después del secado de adhesivo de silicona ("Bio-PSA Q7-4301" fabricado por Dow Corning Corporation) (98,9 % en peso), aceite de silicona (1,0 % en peso) y vitamina E (0,1 % en peso) se preparó y se aplicó a una película de poli(tereftalato de etileno) (PET) tratada con teflón (revestimiento desprendible) de modo que el peso por unidad de área después del secado fuera de 90 g/m2 y se secó.

Se laminó una película de PET (soporte) sobre una superficie de la capa adhesiva y se cortó en 15 cm x 30 cm para proporcionar la hoja adhesiva objeto.

[Ejemplo experimental 1] Pruebas de propiedades adhesivas

<resistencia al desprendimiento>

Se adhirió una hoja adhesiva cortada en 25 mm x 100 mm a una placa de acero inoxidable (SUS304) y se midió una tensión de desprendimiento en la dirección de 180° a una velocidad de 300 mm/min.

<pegajosidad de la bola>

Se laminó una bola de 0,07 cm - 2,54 cm (1/32 pulgada - 1 pulgada), después de un enfoque de 100 mm, hacia abajo en un plano inclinado con un ángulo de inclinación de 30°, sobre el cual se adhirió una hoja adhesiva cortada en 100 mm de ancho, y se midió el diámetro nominal de la bola más grande que se detuvo en la hoja adhesiva durante no menos de 5 segundos.

<fuerza de retención>

Se adhirió una hoja adhesiva cortada en 25 mm x 100 mm a una placa de acero inoxidable (SUS304), se colgó una carga de 25 g en la dirección de 90° durante 60 min y se midió la distancia desprendida.

<saliente>

La porción final de las hojas adhesivas preparadas en los Ejemplos y Ejemplos comparativos se comprimió con un dedo desde la parte superior del soporte y se evaluó el nivel del saliente según los siguientes criterios.

A: ningún saliente de la capa adhesiva incluso cuando está comprimida

B: casi ningún saliente de la capa adhesiva incluso cuando está comprimida

C: con compresión, la capa adhesiva se deforma y sobresale del soporte, pero se restaura después de la liberación de la compresión

D: con compresión, la capa adhesiva se deforma y sobresale del soporte y no se restaura fácilmente incluso después de la liberación de la compresión

<grado de separación en el baño>

Las hojas adhesivas preparadas en los Ejemplos y Ejemplos comparativos se perforaron en forma circular con un diámetro de 36 mm, se adhirieron al pecho de cinco voluntarios sanos, y se evaluó el grado de separación en el baño según los siguientes criterios.

A: sin separación en 5 voluntarios

B: la porción final se separó en 1-2 voluntarios pero no se cayó

C: la hoja adhesiva se cayó en 1-2 voluntarios

D: se cayó en 3 o más voluntarios

[Ejemplo experimental 2] prueba primaria de irritación de la piel

Tres días antes del inicio de la adhesión, se afeitó pelo dorsal de kbs:coneja doméstica JW (17 semanas de edad) con una maquinilla eléctrica, y se adhirieron la hoja adhesiva del Ejemplo 1 y un parche que contenía rivastigmina disponible comercialmente, cada uno de los cuales se cortó en un cuadrado de 2,5 cm y se adhirieron a la piel (n=3). Se colocó papel de aceite sobre el mismo para cubrir el sitio de adhesión, se enrolló una cinta sin yuxtaposición (fabricada por Nichiban Co., Ltd.) desde el pecho hasta todo el abdomen, y una chaqueta para conejo doméstico (BJ03, fabricada por Bioresearch Center Co., Ltd.) se colocó en el mismo. Después de fijarse durante 24 horas, se extrajo la muestra y se evaluó el nivel de reacción de irritación de la piel basándose en el método descrito en J. Pharmacol. Exp. Ther. 82, 377­ 390 (1944) durante 1 hora, durante 24 horas, durante 48 horas y 72 horas después de la extracción.

Es decir, en cada uno de los momentos mencionados anteriormente, la formación de eritema y escaras y la formación de edema se evaluaron según los siguientes criterios de evaluación y se puntuaron. Se determinó un promedio de los puntos de evaluación respectivos, se calculó el valor de evaluación primario y se determinó un promedio del valor de evaluación promedio en cada uno de los tiempos mencionados anteriormente para cada conejo doméstico y se tomó como índice de irritación primario (P.I.I.). El valor de P.I.I. fue 0 como mínimo y 8 como máximo, y los valores se dividen en 4 categorías de reacciones de irritación primaria de la piel que se muestran en la Tabla 2.

<criterios de evaluación de reacción de irritación de la piel>

[formación de eritema y escara]

sin eritema; 0 puntos

eritema muy leve (apenas perceptible); 1 punto

eritema bien definido; 2 puntos

eritema de moderado a severo; 3 puntos

eritema severo a la formación de escaras de nivel que previene la puntuación del eritema; 4 puntos

[formación de edema]

sin edema; 0 puntos

edema muy leve (apenas perceptible); 1 punto

edema leve (bordes del área bien definidos por una elevación definida); 2 puntos

edema moderado (elevado aproximadamente 1 mm); 3 puntos

edema severo (elevado más de 1 mm y que se extiende más allá del área de exposición); 4 puntos

Tabla 2

Usando el método de prueba mencionado anteriormente, los Ejemplos 1 -13, los Ejemplos comparativos 1 -2, el Ejemplo comparativo 5, y las preparaciones adhesivas disponibles comercialmente ("CINTA MOHLUS L40 mg" fabricada por Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc., "Cinta Loxonin 100 mg" fabricada por dA iICHI SANKYO COMPANY LIMITED) se evaluaron y los resultados se muestran en la Tabla 3.

De la Tabla 3, se aclaró que cada hoja adhesiva de los Ejemplos de la presente invención mostraba una propiedad adhesiva menor que la de una hoja adhesiva de silicona, pero una propiedad adhesiva apropiada que es de nivel equivalente o superior al de las preparaciones adhesivas disponibles comercialmente. Por otro lado, los resultados de la irritación de la piel fueron bajos en comparación con los de las hojas adhesivas de silicona. Particularmente, cuando se utilizó parafina líquida con alta viscosidad cinemática, se demostró una alta adhesividad.

[Ejemplos 14-27, Ejemplos comparativos 6 - 9] Preparación de una preparación de absorción transdérmica

Según la formulación que se muestra en la Tabla 4, se pesó cada componente que constituía una capa adhesiva. En primer lugar, una mezcla de copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno (SIS)/copolímero de bloques de estireno-isopreno (SI) ("KRAYTON D1119" fabricado por KRATON Po LYMERS INC.), "Quintac3520" fabricado por Nippon Zeon Co., Ltd. y "JSR SIS5505", "JSR SIS5229" fabricado por JSR Corporation se disolvió en 230 partes en peso de tolueno por 100 partes en peso de la mezcla. A la solución antes mencionada se le añadió parafina líquida ("BENOL", "KAYDo L", "Hydrobrite 550PO", "Hydrobrite HV" fabricados por Sonneborn Limited), diversos aditivos y un medicamento, y la mezcla se mezcló y agitó para proporcionar un líquido de recubrimiento que forma una capa adhesiva. En la Tabla, "D1111" es una abreviatura de "KRATON D1111", "D1119" es una abreviatura de "KRATON D1119", "QTC3520" es una abreviatura de "Quintac3520", "5505" es una abreviatura de "JSR SIS5505" y "5229" es una abreviatura de "JSR SIS5229".

El fluido de recubrimiento mencionado anteriormente se aplicó a una película de poli(tereftalato de etileno) (PET) tratada con silicona (revestimiento desprendible) y se ajustó de manera que el contenido de rivastigmina de la capa adhesiva después del secado fuera de 1,8 mg/cm2. Después de secar durante 1 hora en un horno a 80 °C, se laminó una película de PET (soporte) sobre una superficie de la capa adhesiva y se cortó en 15 cm x 30 cm para proporcionar la preparación de absorción transdérmica objeto. Las relaciones SIS/SI en la Tabla son relaciones en peso.

En los Ejemplos comparativos 6 y 7, cada componente que constituye la capa adhesiva se midió según la formulación mostrada en la Tabla 4, y se prepararon preparaciones de absorción transdérmica según el método mencionado anteriormente. En el Ejemplo comparativo 6, no se obtuvo suficiente adhesividad y en el Ejemplo comparativo 7, la capa adhesiva no se pudo mantener y la evaluación no fue posible.

[Ejemplo experimental 3] Prueba in vitro de permeabilidad cutánea

Según el método descrito en el documento WO 2006/093139, la piel extraída del abdomen de la rata Wister macho (5 semanas de edad) se colocó en una celda de difusión de Franz vertical. Cada preparación de absorción transdérmica de los Ejemplos 9-21 y la preparación de absorción transdérmica disponible comercialmente se perforaron en forma circular (área de 1,0 cm2) para proporcionar una muestra, que se adhirió a la piel de la rata en la celda de difusión (n=3). Como lado del receptor, se usó solución salina con etanol al 10 % en volumen, y el contenido de rivastigmina de la solución receptora se cuantificó a lo largo del tiempo mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).

Se determinó la cantidad de fármaco que impregnaba la piel de la rata durante 24 horas después de la adhesión de la muestra.

Los resultados de la evaluación utilizando el método de prueba mencionado anteriormente se muestran en las Tablas 5-7.

[Tabla 6]

[Tabla 7]

De las Tablas 5-7, se aclaró que cada preparación de absorción transdérmica de los Ejemplos de la presente invención mostró una pequeña irritación de la piel y una propiedad adhesiva superior, mientras que muestra una capacidad de liberación del fármaco equivalente o superior a la de las preparaciones de absorción transdérmica disponibles comercialmente.

Aplicabilidad industrial

La hoja adhesiva para la adhesión a la piel de la presente invención muestra poca irritación de la piel y una adhesividad adecuada, y una preparación de absorción transdérmica que utiliza la misma las mantiene y es superior en la capacidad de liberación del fármaco, y posiblemente se utiliza para mejorar las propiedades de las preparaciones de absorción transdérmica existentes, así como para el desarrollo de una nueva preparación de absorción transdérmica.

Esta solicitud se basa en una solicitud de patente N.° 2013-273767 presentada en Japón y una solicitud internacional PCT/JP2013/066273.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Una hoja adhesiva para su adhesión a la piel, que comprende una capa adhesiva formada sobre un soporte, en donde

la capa adhesiva comprende

al menos un elastómero termoplástico, y

un aceite de hidrocarburo no volátil en una cantidad superior a 50 partes en peso y no superior a 800 partes en peso por 100 partes en peso del elastómero, y

el elastómero termoplástico es una mezcla de un copolímero tribloque y un copolímero dibloque, en donde el contenido del copolímero dibloque en la mezcla no es menos del 20 % en peso, y en donde el aceite de hidrocarburo no volátil tiene una viscosidad cinemática de no menos de 80 mm2/s a 40 °C,

en donde el contenido del elastómero termoplástico en la capa adhesiva no es menos del 8 % en peso ni más del 66 % en peso, en donde el elastómero termoplástico es una mezcla de un copolímero de bloques de estireno-isoprenoestireno y un copolímero de bloques de estireno-isopreno, y

en donde la capa adhesiva opcionalmente comprende además un taquificante, y el contenido del taquificante en la capa adhesiva no es más del 2 % en peso, y

en donde, cuando la capa adhesiva comprende el taquificante, el taquificante se selecciona del grupo que consiste en resina a base de colofonia, resina de politerpeno, resina de cumarona-indeno, resina a base de petróleo, resina de terpeno-fenol y resina de hidrocarburo saturado alicíclico.

2. La hoja adhesiva según la reivindicación 1, en donde una solución de tolueno al 25 % en peso del elastómero termoplástico tiene una viscosidad de la solución de no menos de 0,5 Pas a 25 °C.

3. La hoja adhesiva según la reivindicación 1 o 2, en donde el contenido del copolímero dibloque en la mezcla no es menos del 30 % en peso.

4. La hoja adhesiva según la reivindicación 2 o 3, en donde una solución de tolueno al 25 % en peso del elastómero termoplástico tiene una viscosidad de la solución de no menos de 0,7 Pas a 25 °C.

5. La hoja adhesiva según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el contenido de aceite de hidrocarburo no volátil en la capa adhesiva es no menos del 23,5 % en peso y no más del 88 % en peso.

6. La hoja adhesiva según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la capa adhesiva está libre de un taquificante.

7. Una preparación de absorción transdérmica que comprende la hoja adhesiva según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está contenido en la capa adhesiva de la hoja.