ES2836483T3 - Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo - Google Patents

Abstract

Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo a través de la piel, que comprende las capas dispuestas mutuamente, en el siguiente orden: a) una capa de recubrimiento; b) una capa de principio activo que comprende una matriz de polímero que contiene el principio activo; c) una membrana que controla la liberación de principio activo; d) una capa de adhesivo que comprende un adhesivo sensible a la presión; y e) una capa desprendible; en donde el principio activo es Rivastigmin o una sal, un hidrato o un solvato de él, fisiológicamente compatibles, caracterizado porque, (i) el polímero/los polímeros de la matriz de polímero no contiene(n) grupos hidroxilo libres y no contiene(n) grupos carboxilo libres, y (ii) porque la capa de principio activo no contiene grupos hidroxilo libres y no contiene grupos carboxilo libres.

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo

Es objetivo de la presente invención un sistema para la administración transdérmica de Rivastigmin, su sal, hidrato, solvato o derivado fisiológicamente compatibles, que es adecuado para un intervalo de tiempo de aplicación terapéutica de varios días.

El Rivastigmin es el fenilcarbamato (S)-N-etil-3-[(1-dimetilamino)etil]-N-metil-fenil-carbamato de la fórmula I.

Es un inhibidor de colinesterasa con efecto en el sistema nervioso central, y por ello es un principio activo para el tratamiento de Alzheimer y demencia por Parkinson.

El Rivastigmin puede estar presente como base libre, pero también como sal de adición ácida, hidrato, solvato u otro derivado. Estos derivados están, en tanto no se describa de otro modo, comprendidos en la presente invención con la denominación "Rivastigmin".

Una forma preferida de administración de Rivastigmin es la administración percutánea por medio de un sistema terapéutico transdérmico, por consiguiente un parche transdérmico. Un parche transdérmico es típicamente un pequeño vendaje autoadhesivo, que contiene el principio activo que va a ser suministrado. Estos vendajes pueden tener diferentes formas y tamaños. El tipo más simple es un tipo de adhesivo, que comprende una reserva de principio activo sobre un vehículo (capa de recubrimiento). Esta reserva de principio activo está formada típicamente en forma de una capa de principio activo, del principio activo en un adhesivo sensible a la presión o adhesivo sensible a la presión farmacéuticamente aceptables y está en contacto con la superficie de la piel, mediante lo cual el principio activo es cedido al cuerpo del paciente, mediante difusión transdérmica.

Los parches más complejos son laminados múltiples o parches con reserva de principio activo, en los cuales entre la capa de principio activo y la piel puede estar dispuesta otra capa de adhesivo. Ya en el documento GB 2203040, la patente base de Rivastigmin, se describió una forma de administración sobre el parche transdérmico de Rivastigmin. El parche transdérmico divulgado allí consiste en una capa de recubrimiento y una capa que forma la capa de principio activo. Aparte del principio activo Rivastigmin, en la capa de principio activo están presentes un polímero hidrofílico, un polímero de acrilato que no hincha y un plastificante.

Después de la divulgación del documento GB 2203040 se desarrollaron y describieron otros sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) que, entre otros, contienen Rivastigmin como principio activo. En el documento WO 02/03969 se describe un TTS, en el cual la capa de matriz que contiene principio activo contiene adicionalmente dióxido de silicio altamente disperso, para elevar la permeación en la piel.

En los documentos WO 2008/021113 y EP 2 016 939 se divulgan parches con una construcción compleja, que deberían garantizar una administración de diferentes principios activos a lo largo de un periodo de tiempo de hasta siete días. Estos parches contienen entre la capa que contiene al principio activo y una capa de adhesivo, adicionalmente una membrana que controla la entrega del entrega del principio activo. En la capa de principio activo del parche están presentes grupos hidroxilo libres, puesto que en la capa de principio activo está presente un alcohol polivalente.

En el documento DE 19918106, la capa de principio activo contiene un polímero aglutinante, que exhibe ácido acrílico o unidades de ácido metacrílico con un contenido definido de grupos carboxilo, por lo cual debería elevarse la capacidad de absorción de agua así como la tolerancia de aglutinantes poliacrílicos ácidos frente a la humedad. El documento WO 2007/064407 A1 divulga un TTS con una capa de adhesivo en base a silicona, mediante la cual debería alcanzarse un mejoramiento respecto a las propiedades de adhesión, la compatibilidad y la seguridad en la terapia con Rivastigmin. De acuerdo con el documento WO 2007/064407 A1 se prefiere particularmente que la capa de depósito contenga un agente antioxidante (página 7, párrafo 4). De modo correspondiente, todas las formulaciones en los ejemplos contienen el agente antioxidante vitamina E. El Durotak® 387-2353 allí usado es un poliacrilato, que exhibe grupos carboxilo. De acuerdo con el documento WO 2007/064407 A1, la capa de depósito debería también contener como mejorador de penetración diferentes sustancias como por ejemplo glicerina, ácidos grasos, etc. (página 7, párrafo 5). Estas sustancias contienen usualmente grupos carboxilo o hidroxilo libres, que con ello están presentes en la matriz de polímero en la capa de depósito. El documento WO 2007/064407 A1 no se ocupa en particular de la estabilidad de Rivastigmin. En particular, el documento WO 2007/064407 A1 no enseña la elección de determinados polímeros para la matriz de polímero de la capa de depósito, para prevenir una degradación de Rivastigmin.

El documento de EEUU 2008/0044461 A1 divulga formulaciones de TTS con Donepezil (véanse los ejemplos). El Rivastigmin es mencionado también (reivindicación 7). El documento de EEUU 2008/0044461 A1 no divulga ninguna capa de principio activo con una matriz de polímero. Más bien se controla la liberación mediante una membrana (denominado parche de membrana), no mediante un armazón de polímero, en la cual está incorporado el principio activo (denominado parche de matriz). Además, es un rasgo esencial del documento de EEUU 2008/0044461 A1, que la capa de depósito contiene un formador de gel y un refuerzo de permeación (véase la reivindicación 1). Como refuerzo de permeación se usan alcoholes (véase [0053]). Como formador de gel se usan polímeros de celulosa (véase [0055]). Tanto en el caso de los refuerzos de permeación como también en los formadores de gel, se trata con ello de compuestos con grupos hidroxilo libres, que en el TTS están presentes en la capa de depósito.

El documento de EEUU 2007/0259028 A1 divulga formulaciones de TTS con Donepezil (véanse los ejemplos). También se menciona Rivastigmin (reivindicación 3). Es un rasgo esencial del documento de EEUU 2007/0259028 A1, que la capa de depósito contiene un alcohol polivalente, por ejemplo glicerina. De acuerdo con el documento de EEUU 2007/0259028 A1 en la matriz de polímero de la capa de depósito están presentes también inevitablemente grupos hidroxilo libres.

El documento de EEUU 2004/0086552 A1 divulga formulaciones de TTS con un principio activo, el cual puede ser elegido de entre una muy larga lista (véase [0070] a [0095]). Se divulgan parches de matriz, como también "parches de membrana" (véase [0057] o [0058]). Para el parche de matriz, el documento de EEUU 2004/0086552 A1 no enseña la elección de determinados polímeros para la matriz, para estabilizar el principio activo.

El documento de EEUU 6.689.379 B1 divulga formulaciones de TTS con una capa particular de adhesivo. También se menciona Rivastigmin como posible principio activo. La capa de principio activo debería contener preferiblemente un compuesto con grupos hidroxilo, véase la reivindicación 10. El documento de EEUU 6.689.379 B1 no enseña la elección de determinados polímeros para la matriz de polímero de la capa de depósito, para prevenir una degradación de Rivastigmin.

El documento EP 1047409 narra sin embargo un problema general en la administración de Rivastigmin mediante un TTS. Se encontró que el principio activo es precisamente sensible a la descomposición en presencia de oxígeno. En la composición transdérmica que es divulgada en el documento GB 2203040, de acuerdo con la revelación en el documento EP 1047409, el Rivastigmin se descompone también a pesar de la formación de una matriz cerrada de polímero alrededor del principio activo y un empaque de la composición hermético al aire. En el documento EP 1047 409 se resuelve el problema de la baja estabilidad de Rivastigmin mediante la adición de un agente antioxidante a la composición farmacéutica.

Los TDS con Rivastigmin que hasta ahora se pueden adquirir comercialmente permiten solamente una administración continua durante 24 horas. Un objetivo de la invención es el control de la liberación durante el intervalo prolongado de tiempo. En el caso de la administración transdérmica de Rivastigmin durante un período más largo de tiempo, tiene que asegurarse que (1) se garantiza una suficiente estabilidad química del principio activo Rivastigmin, (2) se garantiza una suficiente estabilidad física (entre otros respecto al flujo en frío) del sistema y (3) el sistema exhibe una adherencia suficiente durante el tiempo de aplicación.

Otro objetivo de la presente invención es encontrar composiciones terapéuticas que contienen Rivastigmin para la administración transdérmica, que sean adecuadas por un intervalo de tiempo de aplicación terapéutica, de varios días.

Sumario de la invención

Se encontró que Rivastigmin en parches transdérmicos es suficientemente estable cuando la matriz de polímero de la capa de principio activo no contiene grupos hidroxilo o grupos carboxilo libres. La presente invención descansa, entre otros, en elegir polímeros especiales para la matriz de polímero, para impedir o minimizar mediante ellos una degradación de Rivastigmin.

Por ello, la presente invención suministra un TTS suficientemente estable que contiene Rivastigmin y un procedimiento para la preparación del mismo.

Por ello, un primer aspecto de la presente invención es un TTS para la administración de Rivastigmin por un intervalo de tiempo de aplicación de varios días, que comprende los siguientes componentes:

a) una capa de recubrimiento,

b) una capa de principio activo que se encuentra sobre la capa de recubrimiento, que comprende una matriz de polímero que contiene el principio activo,

c) una membrana que se encuentra sobre la capa de principio activo, que controla la liberación de Rivastigmin;

d) una capa de adhesivo que se encuentra sobre la membrana, que comprende un adhesivo sensible a la presión y

e) una capa desprendible que se encuentra sobre la capa de adhesivo,

en el que el polímero/los polímeros de la capa de principio activo no contiene(n) grupos hidroxilo o grupos carboxilo libres y el polímero/los polímeros de la matriz de polímero no contiene(n) grupos hidroxilo y grupos carboxilo libres.

Además, la invención suministra el uso de polímeros o copolímeros, que no exhiben grupos hidroxilo o grupos carboxilo libres, en un TTS que contiene Rivastigmin y un TTS para el tratamiento de Alzheimer y demencia por Parkinson.

Mientras en el documento WO 2008/021113 los materiales adhesivos poliisobutileno, poliacrilato y adhesivos en base a silicona son descritos como igualmente adecuados, en la presente se encontró que es más adecuado el poliisobutileno como adhesivo sensible a la presión en la capa de adhesivo, y que las propiedades de este adhesivo mejoran claramente por la adición de polibuteno como aportador de pegajosidad.

Un segundo aspecto de la presente invención es un TTS para la administración de Rivastigmin a través de la piel, que comprende una capa de recubrimiento, una capa de principio activo, que contiene el Rivastigmin, una capa de adhesivo mejorado y una capa desprendible, para la administración de Rivastigmin durante un período de tiempo de por lo menos dos (por ejemplo dos o tres) días, en el cual entre la capa de principio activo y la capa de adhesivo se encuentra una membrana que controla la liberación de Rivastigmin. Un segundo aspecto de la presente invención es por ello un sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo a través de la piel, que comprende las capas dispuesta mutuamente en el siguiente orden:

a) una capa de recubrimiento,

b) una capa de principio activo que comprende una matriz de polímero que contiene el principio activo,

c) una membrana que controla la liberación de Rivastigmin;

d) una capa de adhesivo que comprende (1) un adhesivo sensible a la presión, que consiste en un poliisobutileno o una mezcla de varios poliisobutilenos y (2) un amplificador de fuerza de adherencia, que consiste en polibuteno o una mezcla de varios polibutenos, y

e) una capa desprendible, en el que el principio activo es Rivastigmin o una sal, hidrato, o solvato de él fisiológicamente compatible, caracterizado porque el polímero/los polímeros de la matriz de polímero no contiene(n) grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres, y porque la capa de principio activo no contiene grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres.

Los diversos aspectos de la invención mencionados anteriormente pueden ser combinados de cualquier forma. En el sentido de la presente invención, el principio activo es Rivastigmin o una sal, hidrato, solvato o derivado de él, fisiológicamente compatible.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

En el sentido de la presente invención, un "agente antioxidante" es un compuesto o composición farmacéuticamente compatible, que ralentiza, inhibe, interrumpe y/o suspende procesos de oxidación. Los agentes antioxidantes incluyen en particular las siguientes sustancias: tocoferoles y sus ésteres, el sesamol del aceite de sésamo, el benzoato de coniferilo de la resina de benzoina, la resina de nordihidroguayaco y ácido nordihidroguayarético (NDGA), los galatos (metil-, etil-, propil-, amil-, butil-, lauril-, entre otros galatos), el butilhidroxianisol (BHA, también denominado butil-pcresol); ácido ascórbico y sales y ésteres del mismo, (por ejemplo ascorbilpalmitato), ácido eritórbico (ácido isoascórbico) y sales y ésteres del mismo, monotioglicerol, formaldehidosulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, metabisulfito de potasio, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido propiónico.

El concepto de "tocoferol" incluye también ésteres de tocoferol. Un tocoferol conocido es el a-tocoferol. El concepto de "a-tocoferol" incluye ésteres de a-tocoferol (por ejemplo a-tocoferol acetato).

Una "matriz de polímero" es una composición sólida o semisólida con estructura tridimensional, que comprende un polímero o una mezcla de polímeros. La matriz de polímero es denominado también como armazón de polímero, puesto que por regla general la estructura tridimensional del armazón es suministrada por el polímero o mezcla de polímeros. En la matriz de polímero pueden estar incorporadas otras sustancias, por ejemplo un principio activo. Preferiblemente, el principio activo está distribuido de manera homogénea en la matriz de polímero.

A continuación se describen en detalle los rasgos de los TTS de acuerdo con la invención y, en tanto no se describa expresamente de otro modo, las respectivas realizaciones sobre rasgos individuales en se refieren a los aspectos precedentes totales de la presente invención.

Además, los aspectos precedentes de la presente invención pueden ser combinados de cualquier modo hasta formas de realización más preferidas. De este modo por ejemplo en un TTS preferido, la capa de principio activo está libre de tocoferoles, y el polímero/los polímeros de la matriz de polímero de esta capa de principio activo no contiene(n) grupos hidroxilo ni grupos carboxilo. Además, en esta forma de realización, entre la capa de principio activo y la capa de adhesivo se encuentra preferiblemente una membrana que controla la liberación de Rivastigmin, y el TTS es adecuado para un intervalo de tiempo de aplicación de por lo menos dos, por lo menos tres o por lo menos cuatro días, por ejemplo por dos a siete, por tres a seis, o por cuatro a cinco días.

El principio activo Rivastigmin es suficientemente estable en el TTS de acuerdo con la invención. "Suficientemente estable" significa que las impurezas del principio activo, después de un mes de almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa en el aire, no son en total mayores que 1 % en peso, preferiblemente no mayores que 0,5 % en peso, referidas al contenido nominal de principio activo en la formulación. Como impurezas del principio activo en la formulación son válidos productos de degradación del principio activo Rivastigmin e impurezas incorporadas en la formulación con el principio activo (por ejemplo trazas de productos intermedios de la preparación del principio activo).

La estabilidad o la cantidad de impurezas puede ser determinada como se describe en el ejemplo 4. Preferiblemente, el contenido total de los productos de descomposición/impurezas después de tres meses de almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa del aire, es menor que 1 % en peso, más preferiblemente menor que 0,6 % en peso. También se prefiere que el contenido total de los productos de descomposición/impurezas después de seis meses de almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa del aire, sea menor que 1 % en peso. Además, se prefiere que el contenido total de impurezas después de un mes de almacenamiento 25 °C y 60 % de humedad relativa del aire, sea menor que 0,25 % en peso. Además, se prefiere que el contenido total de las impurezas después de tres y después de seis meses de almacenamiento a 25 °C y 60 % de humedad relativa del aire, sea menor que 0,5 % en peso. Los datos de impurezas en "% en peso" se refieren siempre al contenido nominal de principio activo en la formulación, en tanto no se indique de otro modo.

La duración de aplicación de un TTS de acuerdo con la invención es preferiblemente de por lo menos dos o por lo menos tres días. En una forma especial de realización, el TTS de acuerdo con la invención es adecuado para una duración de aplicación de 2 a 4, 2 a 5, 2 a 6, 2 a 7 o 3 a 8 días.

Preferiblemente la capa de principio activo, más preferiblemente la totalidad de TTS, no contiene tocoferol. En otra forma de realización, la capa de principio activo, preferiblemente la totalidad del TTS, no contiene tocoferol ni butilhidroxianisol (BHT, también denominado butil-p-cresol). En otra forma de realización, la capa de principio activo, preferiblemente la totalidad del TTS, no contiene tocoferol, no contiene butilhidroxianisol ni contiene butilhidroxitolueno. En una forma particular de realización, la capa de principio activo, preferiblemente la totalidad del TTS, no contiene los siguientes agentes antioxidantes: tocoferoles y sus ésteres, el sesamol del aceite de sésamo, el benzoato de coniferilo de la resina de benzoina, la resina de nordihidroguayaco y ácido nordihidroguayarético (NDGA), los galatos (metil-, etil-, propil-, amil-, butil-, lauril-, entre otros galatos), el butilhidroxianisol (BHT, también denominado butil-pcresol); ácido ascórbico y sales del mismo, ascorbilpalmitato, ácido eritórbico (ácido iso-ascórbico) y sales del mismo, monotioglicerol, formaldehidosulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, metabisulfito de potasio, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido propiónico. En una forma especial de realización, la capa de principio activo, más preferiblemente, la totalidad del TTS, no contiene en absoluto agente antioxidante.

Sin embargo, mediante ello también es posible que en el TTS de la presente invención puedan estar presentes agentes antioxidantes, en tanto éstos no influya negativamente en el modo de acción del TTS. Para ello, debe considerarse que para la estabilización de Rivastigmin de acuerdo con un aspecto de la presente invención, no se requieren agentes antioxidantes. Sin embargo, en el TTS de acuerdo con la invención podrían usarse agentes antioxidantes también para otros propósitos. Por ello es posible, aunque no preferido, que el TTS de acuerdo con la invención contenga agente antioxidante, por ejemplo tocoferoles como a-tocoferol y sus ésteres, butilhidroxitolueno y butilhidroxianisol.

La cantidad total de agente antioxidante en el TTS de la presente invención es usualmente menor que 1 % en peso o menor que 0,1 % en peso, más preferiblemente menor que 0,05 % en peso, con máxima preferencia menor que 0,01 % en peso, referida en cada caso al peso de la totalidad de la formulación (excluyendo a capa de recubrimiento y desprendible).

Construcción del TTS

La construcción del TTS de acuerdo con la invención comprende varias capas. En el extremo del TTS alejado de la piel en la aplicación, se encuentra la capa de recubrimiento. En el lado de la capa de recubrimiento que en el uso está orientado hacia la piel humana, se encuentra la capa de principio activo. Además, en el lado de la capa de principio activo que en el uso está vuelto hacia la piel humana, se encuentra la capa de adhesivo. En el lado de la capa de adhesivo que en el uso está orientado hacia la piel humana, se encuentra antes de la aplicación del TTS la capa desprendible, que es eliminada inmediatamente antes del uso del TTS. Preferiblemente entre la capa de principio activo y la capa de adhesivo se encuentra una membrana que controla la liberación del principio activo.

La superficie del TTS de acuerdo con la invención no está particularmente limitada. Usualmente la superficie es de aproximadamente 5-40 cm2, sin embargo puede ser mayor o menor que eso.

En una forma de realización, la superficie de la capa de recubrimiento del TTS de acuerdo con la invención corresponde por lo menos a la superficie de la capa de principio activo o la capa de adhesivo. Sin embargo, también puede ser mayor que la capa de principio activo, de modo que cubre completamente no sólo la capa de principio activo, sino que también se proyecta más allá del borde de la capa de principio activo. En una forma de realización tal, sin embargo la superficie de la capa de adhesivo debería ser igual a la superficie de la capa de recubrimiento, o el lado de la capa de recubrimiento orientado hacia la piel debería exhibir otra capa de adhesivo, para garantizar que en la aplicación, la totalidad de la superficie del TTS orientada hacia la piel, se adhiere a la piel. En otra forma de realización, la capa de recubrimiento es algo más pequeña que la superficie de la capa de principio activo y/o capa de adhesivo.

Capa de principio activo

La capa de principio activo del TTS de acuerdo con la invención contiene el principio activo Rivastigmin, incorporado en una matriz de polímero. De acuerdo con la invención, la matriz de polímero no comprende polímeros o copolímeros que contengan grupos hidroxilo libres o grupos carboxilo libres. Preferiblemente, esencialmente la matriz de polímero no contiene grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres. Más preferiblemente, la matriz de polímero esencialmente no contiene grupos amino libres, ni grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres. La matriz de polímero está formada preferiblemente por polímeros y/o copolímeros, que no contienen grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres. Aún más preferiblemente, la matriz de polímero está formada por polímeros y/o copolímeros, que no contienen grupos amino libres, ni grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres.

Los polímeros o copolímeros adecuados sin grupos funcionales libres, que forman la matriz de polímero, son determinados poliacrilatos, copolímeros de acrilato-vinilacetato, poliisobutileno y copolímeros de estireno-butadieno, que pueden estar presentes individualmente o como mezcla.

Como poliacrilatos adecuados, que esencialmente no contienen grupos funcionales libres, pueden usarse polímeros (homopolímeros, copolímeros y copolímeros de bloque) en base a ésteres de ácido acrílico y/o ésteres de ácido metacrílico. Como monómeros para la preparación de poliacrilatos adecuados entran en consideración al respecto en particular n-butilacrilato, n-butilmetacrilato, etilacrilato, 2-etilhexilacrilato, etilmetacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, tert-butilacrilato, sec-butilacrilato, tert-butilmetacrilato, ciclohexilmetacrilato, 2-etilhexilmetacrilato, isobornilmetacrilato, isobutilmetacrilato, isopropilacrilato, isopropilmetacrilato y mezclas de estos monómeros. Estos monómeros son ésteres del ácido acrílico o metacrílico, que portan sustituyentes C¹-C¹² alifáticos lineales, ramificados o cíclicos, sin otros grupos funcionales libres. Para la preparación del poliacrilato también se puede usarse vinilacetato como comonómero, junto con por lo menos uno de estos monómeros.

La matriz de polímero consiste preferiblemente en uno o varios poliacrilatos, que esencialmente no contienen grupos funcionales libres. De modo más preferido, la matriz de polímero consiste en poliacrilatos, que fueron preparados mediante polimerización de ésteres de ácido acrílico y/o ésteres de ácido metacrílico. En una forma particular de realización, la matriz de polímero consiste en poliacrilatos, que fueron preparados mediante polimerización de ésteres de ácido acrílico y/o ésteres de ácido metacrílico, en la cual los ésteres de ácido acrílico y/o ésteres de ácido metacrílico son elegidos de entre el grupo consistente en n-butilacrilato, n-butilmetacrilato, etilacrilato, 2-etilhexilacrilato, etilmetacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, tert-butilacrilato, sec-butilacrilato, tert-butilmetacrilato, ciclohexilmetacrilato, 2-etilhexilmetacrilato, isobornilmetacrilato, isobutilmetacrilato, isopropilacrilato, isopropilmetacrilato y mezclas de ellos. en otra forma de realización, la matriz de polímero consiste esencialmente en poliacrilatos, que fueron preparados mediante copolimerización de ésteres de ácido acrílico y/o ésteres de ácido metacrílico con vinilacetato, en la cual los ésteres de ácido acrílico y/o ésteres de ácido metacrílico son elegidos de entre el grupo consistente en n-butilacrilato, n-butilmetacrilato, etilacrilato, 2-etilhexilacrilato, etilmetacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, tert-butilacrilato, sec-butilacrilato, tert-butilmetacrilato, ciclohexilmetacrilato, 2-etilhexilmetacrilato, isobornilmetacrilato, isobutilmetacrilato, isopropilacrilato, isopropilmetacrilato y mezclas de ellos.

De modo particular se prefieren copolímeros, que son preparados a partir de los monómeros de partida 2-etilhexilacrilato y vinilacetato, por ejemplo un copolímero de acrilato-vinilacetato, que es preparado en cada caso hasta 50 % a partir de los monómeros de partida 2-etilhexilacrilato y vinilacetato (Duro-Tak® 87-4098). Así mismo, se prefiere el polímero de acrilato Duro-Tak® 87-9088 (así mismo un polímero de acrilato sin grupos funcionales libres), obtenible de la compañía Henkel. En una forma especial de realización, para la matriz de polímero se usa el polímero de acrilato Duro-Tak® 87-900A o Duro-Tak® 87-9301.

La fracción total de monómeros, que contienen grupos hidroxilo libres o grupos carboxilo libres (por ejemplo ácido acrílico, ácido metacrílico y ésteres del ácido acrílico o del ácido metacrílico, que portan grupos funcionales, en particular los ésteres que tienen grupos hidroxilo), está por debajo de 1 % en peso, preferiblemente por debajo de 0,5 % en peso, más preferiblemente por debajo de 0,2 ,% en peso, referida a la mezcla de monómeros, a partir de los cuales es preparada la matriz de polímero. En una forma particular de realización, la fracción total de estos monómeros está por debajo de 0,1 % en peso. En una forma particular de realización, en la mezcla de monómeros no están presentes grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres.

Un TTS, que contiene poliacrilato como matriz de polímero que tiene principio activo que está esencialmente libre de grupos hidroxilo y grupos carboxilo, fue ya descrito concretamente en el documento WO 03/017988 A1, aunque no en conexión con el principio activo Rivastigmin. El objetivo descrito en el documento WO 03/017988 era solucionar la desventaja del bajo aprovechamiento de principio activo de un TTS. De acuerdo con esta divulgación, este objetivo fue logrado mediante matrices de polímero, que en el caso ideal están libres de grupos hidroxilo o grupos carboxilo. El principio activo Rivastigmin no es mencionado en este documento impreso, mucho menos se describe un efecto que incremente la estabilidad de Rivastigmin.

La capa de principio activo no contiene de acuerdo con la invención polímeros o copolímeros, que contengan grupos hidroxilo libres o grupos carboxilo libres. Además, la capa de principio activo no contiene grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres. De modo más preferido, la capa de principio activo no contiene esencialmente grupos amino libres, ni grupos hidroxilo libres y ni grupos carboxilo libres. En una forma particular de realización, la capa de adhesivo tampoco contiene esencialmente polímeros o copolímeros, que contengan grupos hidroxilo libres o grupos carboxilo libres. Preferiblemente la capa de adhesivo no contiene esencialmente grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres. De modo más preferido, la capa de adhesivo no contiene esencialmente grupos amino libres, ni grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres.

La capa de principio activo contiene preferiblemente 30 - 50 % en peso de Rivastigmin y 50 - 70 % en peso de matriz de polímero, referida al peso total de la capa de principio activo. En una forma de realización particularmente preferida del TTS de acuerdo con la invención, la capa de principio activo contiene aproximadamente 40 % en peso de Rivastigmin y aproximadamente 60 % en peso de matriz de polímero. Preferiblemente la capa de principio activo no contiene, aparte del principio activo y la matriz de polímero, otros componentes. Sin embargo, es posible que, adicionalmente, en la capa de principio activo estén presentes otros aditivos conocidos en el estado de la técnica. De este modo, en la capa de principio activo pueden estar presentes adicionalmente por ejemplo plastificantes o formadores de gel.

La cantidad absoluta de Rivastigmin depende de diferentes factores, en particular del tamaño de TTS que se va a usar, el gramaje y la concentración de principio activo en la capa de principio activo. El gramaje de la matriz de capa seca de principio activo está preferiblemente en un intervalo de 20- 100 g/m2, más preferiblemente en un intervalo de 25 - 80 g/m2 y aún más preferiblemente en un intervalo de 30 - 70 g/m2. La capa de principio activo puede exhibir un espesor (espesor seco) en el intervalo de 20 - 400 pm, o 30 - 200 pm o 40 - 100 pm. También son posibles otros espesores diferentes a los mencionados anteriormente.

Membrana intermedia

La membrana que controla la liberación de principio activo (también denominada como “membrana de control”) que se ubica de acuerdo con la presente invención entre la capa de principio activo y la capa de adhesivo, consiste preferiblemente en una poliolefina, como por ejemplo polipropileno (por ejemplo Celgard® 2400) o de modo particular preferiblemente en polietileno (por ejemplo CoTranMR 9719 o CoTranMR 9720) o más preferiblemente en polietileno con una fracción de vinilacetato de 4,5 a 19 % (por ejemplo CoTranMR 9707, CoTranMR9702, CoTranMR9728). Además, las membranas pueden exhibir una porosidad de hasta 90 % (por ejemplo Solupor® 10P05A, Celgard® 2400).

Pueden usarse membranas porosas o membranas coherentes.

La porosidad de las membranas porosas puede ser de hasta aproximadamente 90%. Son datos de membranas porosas preferidas:

Solupor® 10P05A (polietileno, porosidad: 83%, espesor: 60 pm)

Celgard® 2400 (polipropileno, porosidad: 41%, espesor: 25 pm)

Son datos de membranas coherentes preferidas:

CoTranMR 9719 (polietileno, espesor: 43,2 pm)

CoTranMR 9720 (polietileno, espesor: 76,2 pm)

CoTranMR 9707 (polietileno con 4,5% de vinilacetato, espesor: 50,8 pm)

CoTranMR 9702 (polietileno con 9,0% de vinilacetato, espesor: 50,8 pm)

CoTranMR 9728 (polietileno con 19,0% de vinilacetato, espesor: 50,8 pm)

El espesor de la membrana está usualmente entre 0,01 y 0,15 mm. El espesor preferido de la membrana es de 0,025 a 0,080 mm.

De acuerdo con la invención, preferiblemente se usa una membrana coherente, consistente esencialmente en polietileno, con un espesor de aproximadamente 40 a 80 pm (por ejemplo CoTranMR 9720). Así mismo, de acuerdo con la invención preferiblemente se usa una membrana coherente, consistente esencialmente en polietileno con aproximadamente 19,0% de vinilacetato (por ejemplo CoTranMR 9728). De la manera más preferida, de acuerdo con la invención se usa una membrana coherente, consistente esencialmente en polietileno, con un espesor de aproximadamente 40 a 50 pm (por ejemplo CoTranMR 9719).

La membrana es el componente esencial de la formulación, para garantizar una entrega de principio activo, controlada, por varios días. La entrega de fármaco puede ser controlada, entre otros, mediante la fracción de vinilacetato en la membrana.

Capa de adhesivo

La capa de adhesivo del TTS de acuerdo con la invención contiene preferiblemente polMsobutileno como adhesivo sensible a la presión y dado el caso polibuteno, para mejorar la fuerza de adherencia. El poliisobutileno es un adhesivo sensible a la presión autoadhesivo, que no cura y por ello retiene sus propiedades de adhesión, por un período de tiempo más largo. de manera más preferida, como mezcla se usan poliisobutilenos con diferentes promedios de peso molecular. El poliisobutileno es obtenible en diferentes promedios de peso molecular. La expresión "promedio de peso molecular" en relación con poliisobutileno se refiere en la presente memoria al denominado promedio de viscosidad Mv. El promedio de viscosidad Mv es determinado a partir de la viscosidad en solución de una solución de poliisobutileno en isooctano a 20 °C. Como aparato de medición sirve un viscosímetro de Ubbelohde. El promedio de viscosidad Mv es calculado a partir de la siguiente fórmula:

El cálculo del Indice Jo de Staudinger requerido para la determinación del promedio de viscosidad ocurre a partir de la relación de Schulz-Blaschke, a partir de la viscosidad nsp específica medida y la concentración de la solución.

Jo = TnSp/c (1 0.31 ^{X T|sp)} cm3/g

(Relación de Schulze-Blaschke)

La viscosidad nsp específica = t/to -1, en la que t y to son el tiempo de flujo de la solución o el solvente (en cada caso con la corrección de Hagenbach-Couette), y c es la concentración de la solución en g/cm3 Dado el caso, puede recurrirse como complemento a la regulación DIN 53728.

Los promedios Mv de peso molecular adecuados de poliisobutileno están por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 40.000 g/mol a aproximadamente 4.000.000 g/mol. Una mezcla posible es la de (1) poliisobutileno con un promedio de peso molecular Mv de aproximadamente 40.000 g/mol (por ejemplo Oppanol® B10, obtenible de la compañía BASF) y (2) poliisobutileno con un promedio de peso molecular Mv de sobre aproximadamente 1.000.000 g/mol (por ejemplo Oppanol® B100, obtenible de la compañía BASF, con un promedio de peso molecular Mv de aproximadamente 1.110.000 g/mol). Dentro del conocimiento de un experto, está la mezcla de diferentes pesos moleculares en la relación adecuada, para alcanzar las propiedades deseadas de la capa de adhesivo.

El poliisobutileno en la capa de adhesivo puede exhibir una distribución de peso molecular, que exhibe un primer máximo relativo entre 30.000 g/mol y 100.000 g/mol, y un segundo máximo relativo entre 300.000 g/mol y 500.000 g/mol. De modo más preferido, el primer máximo relativo está entre 35.000 g/mol y 50.000 g/mol e, independientemente de ello, el segundo máximo relativo está entre 350.000 g/mol y 450.000 g/mol. Con máxima preferencia, el primer máximo relativo está en aproximadamente 40.000 g/mol, e, independientemente de ello, el segundo máximo relativo está en aproximadamente 400.000 g/mol.

La mezcla de poliisobutileno del adhesivo sensible a la presión puede ser obtenida mediante mezcla de un primer polímero de poliisobutileno con un promedio de peso molecular Mv entre 30.000 g/mol y 100.000 g/mol, con un segundo polímero de poliisobutileno con un promedio de peso molecular Mv entre 300.000 g/mol y 500.000 g/mol. El primer polímero de poliisobutileno tiene preferiblemente un promedio de peso molecular Mv entre 35.000 g/mol y 50.000 g/mol, con máxima preferencia de aproximadamente 40.000 g/mol. El segundo polímero de poliisobutileno tiene preferiblemente un promedio de peso molecular Mv entre 350.000 g/mol y 450.000 g/mol, con máxima preferencia de aproximadamente 400.000 g/mol.

La mezcla que tiene máxima preferencia es la de (1) poliisobutileno con un promedio de peso molecular Mv de aproximadamente 40.000 g/mol (por ejemplo Oppanol® B10 SFN, obtenible de la compañía BASF) y (2) poliisobutileno con un promedio de peso molecular Mv de aproximadamente 400.000 g/mol (por ejemplo Oppanol® B50 SF, obtenible de la compañía BASF).

La fracción de los dos polímeros de poliisobutileno en la mezcla puede variar. La relación en peso del primer polímero de poliisobutileno al segundo polímero de poliisobutileno en la mezcla puede ser de 10:1 a 1:10, preferiblemente 2:1 a 1:2, con máxima preferencia de 3:2 a 2:3. En formas de realización preferidas particularmente, el polímero de poliisobutileno del adhesivo sensible a la presión consiste en 40 a 60 % en peso de Oppanol® B10 (por ejemplo Oppanol® B10 SFN) y 60 a 40 % en peso de Oppanol® B50SF.

Preferiblemente, la capa de adhesivo mejorada de acuerdo con la invención contiene adicionalmente polibuteno. Los promedios de peso molecular Mn de polibuteno adecuados están por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 500 a 10.000 g/mol. También el polibuteno está presente preferiblemente en una mezcla de diferentes promedios de peso molecular. Una mezcla preferida es la de (1) polibuteno con un promedio de peso molecular Mn de aproximadamente 900 g/mol (por ejemplo Indopol® H-100, con un promedio de peso molecular Mⁿ = 910 g/mol, obtenible de la compañía Ineos) y (2) polibuteno con un promedio de peso molecular Mⁿ de aproximadamente 6.000 g/mol (por ejemplo Indopol® H-18000, obtenible de la compañía Ineos).

Otra mezcla preferida es la de (1) polibuteno con un promedio de peso molecular Mⁿ de aproximadamente 900 g/mol (por ejemplo Indopol® H-100, con un promedio de peso molecular Mⁿ = 910 g/mol, obtenible de la compañía Ineos) y (2) polibuteno con un promedio de peso molecular Mⁿ de aproximadamente 2.500 g/mol (por ejemplo Indopol® H-1900, obtenible de la compañía Ineos).

De modo particular, se prefiere la mezcla de (1) polibuteno con un promedio de peso molecular Mⁿ de aproximadamente 2.500 (por ejemplo Indopol® H-1900, obtenible de la compañía Ineos) y (2) polibuteno con un promedio de peso molecular Mⁿ de aproximadamente 6.000 g/mol (por ejemplo Indopol® H-18000). Dentro del conocimiento de un experto está la mezcla de diferentes pesos moleculares en relaciones adecuadas, para alcanzar en el sistema las propiedades deseadas de la capa de adhesivo, respecto a la fuerza de adherencia y la tasa de liberación del principio activo.

Las fracciones de los dos polibutenos en la capa de adhesivo pueden variar. La relación en peso del primer polibuteno al segundo polibuteno es preferiblemente 2:1 a 1:2, con máxima preferencia 3:2 a 2:3. En una forma de realización particularmente preferida, el polímero de polibuteno en la capa de adhesivo consiste en aproximadamente 40 % en peso de polibuteno con un promedio de peso molecular Mⁿ de aproximadamente 2.500 g/mol y en aproximadamente 60 % en peso de polibuteno con un promedio de peso molecular Mⁿ de 6.000 g/mol.

El "promedio de peso molecular Mⁿ" es el promedio aritmético de la masa molar y puede ser determinado de acuerdo con la "norma de EEUU" ASTM D3536-91 o ASTM D5296-05.

Los componentes de acuerdo con la invención de la capa mejorada de adhesivo poliisobutileno y polibuteno están presentes preferiblemente en la relación en peso de 4:1 a 1:2, más preferiblemente 3:1 a 1:2. Por ejemplo el poliisobutileno y el polibuteno pueden estar presentes en la relación en peso de aproximadamente 1:1. En otra forma de realización el poliisobutileno y el polibuteno están presentes en la relación en peso de aproximadamente 7:3.

La capa de adhesivo contiene preferiblemente aproximadamente 10 a aproximadamente 90 % en peso, preferiblemente aproximadamente 25 a aproximadamente 75 % en peso, con máxima preferencia de aproximadamente 40 a aproximadamente 70 % en peso de poliisobutileno (por ejemplo aproximadamente 50 % en peso o aproximadamente 70 % en peso), referido al peso total de la capa de adhesivo. Esta fracción denomina el contenido total de la mezcla de poliisobutileno o poliisobutileno en la capa de adhesivo. La capa de adhesivo contiene así mismo preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 80 % en peso, preferiblemente aproximadamente 15 a aproximadamente 60 % en peso, con máxima preferencia aproximadamente 25 a aproximadamente 50 % en peso de polibuteno (por ejemplo aproximadamente 50 % en peso o aproximadamente 30 % en peso), referido al peso total de la capa de adhesivo. Esta fracción denomina el contenido total de la mezcla de polibuteno o polibuteno en la capa de adhesivo.

En una forma preferida de realización, la capa de adhesivo no contiene polímero de acrilato ni copolímero de acrilato.

El espesor de la capa de adhesivo (espesor en seco) no está limitado de manera particular. Puede estar en un intervalo de aproximadamente 10 - 300 pm, o en un intervalo de 70 -140 pm. La cantidad absoluta de la capa de adhesivo puede ser de aproximadamente 10-50 g/m2, o 20 - 40 g/m2, sin estar limitada a ella.

La capa de adhesivo contiene en general 60 - 100 % en peso del adhesivo sensible a la presión (por ejemplo poliisobutileno) o de la mezcla de adhesivo sensible a la presión, incluyendo amplificador de fuerza de adherencia (por ejemplo polibuteno). Otros componentes posibles de la capa de adhesivo son plastificantes y formadores de gel.

Los plastificantes adecuados son conocidos en el estado de la técnica, en los que se prefieren aceite mineral, aceite neutro, parafina, aceite de linaza, octilpalmitato, escualeno, escualano, aceite de silicona, isobutilmiristato, isoestearilalcohol y/o oleilalcohol, de modo particular preferiblemente se trata de aceite mineral, aceite neutro y/o parafina. Los aceites minerales son hidrocarburos claros, incoloros. Son obtenidos a partir de las fracciones de destilación de petróleo con punto de ebullición por encima de aproximadamente 300 °C, y mediante enfriamiento son liberados de hidrocarburos sólidos. Mediante fraccionamiento adecuado, pueden obtenerse aceites minerales, que son líquidos aproximadamente a temperatura corporal, por consiguiente a aproximadamente 35 - 37°C, y a temperaturas bajas, en particular a temperaturas por debajo de 20 °C, son sólidos. Se prefiere la elección del aceite mineral con un punto de licuefacción de aproximadamente 30 - 35°C. De modo particular se prefieren parafinas y aceites minerales que corresponden a los requerimientos de la Ph. Eur. 6 y/o la USP 32-NF 27.

El plastificante está presente en la capa de adhesivo en general en una cantidad en el intervalo de 0 - 40 % en peso, o de 1 -10 % en peso, o en el intervalo de 2 - 5 % en peso, por ejemplo 2 % en peso, referida al peso total de la capa de adhesivo.

El formador de gel es preferiblemente un formador de gel con estructura particular, que sobre su superficie exhiben una elevada concentración de grupos polares. Esto causa en los aceites de modo correspondiente elevadas tensiones superficiales, que son compensadas parcialmente por aglomeración mutua de las partículas hasta dar armazones de gel. En consecuencia, los armazones de gel son siempre tanto más sólidos, cuanto mayor es la diferencia de polaridad entre los aceites y la superficie del formador del armazón. Preferiblemente, de acuerdo con la invención, como formador de gel se usa dióxido de silicio altamente disperso o ácido silícico pirógeno. El tamaño de las partículas se mueve preferiblemente en el intervalo de los nanómetros y está por ejemplo en el intervalo de 400 - 1.500 nm, en particular en el intervalo de 500 - 1.000 nm. El ácido silícico pirógeno es distribuido por ejemplo bajo la denominación CAB-O-SIL® y es un espesante conocido para aceite mineral. Otro ejemplo de un formador de gel adecuado es la bentonita. También puede usarse como formador de gel el carbomero de sodio conocido.

El formador de que gel es usado preferiblemente en una cantidad de 0 - 4,0 % en peso, más preferiblemente 0,1 - 2,0 % en peso, aún más preferiblemente 0,5 - 2,0 % en peso, referida al peso de la capa de adhesivo.

En una forma de realización particularmente preferida de los TTS de acuerdo con la invención, la capa de adhesivo consiste en 99,5 % en peso de mezclas de poliisobutileno con diferentes pesos moleculares y polibuteno con diferentes pesos moleculares y hasta 0,5 % en peso de formador de gel, preferiblemente dióxido de silicio altamente disperso o ácido silícico pirógeno, referido al peso total de la capa de adhesivo.

Capa de recubrimiento

La capa de recubrimiento de los TTS de acuerdo con la invención es preferiblemente oclusiva, por consiguiente concluyente. En formas preferidas de realización, tales capas de recubrimiento pueden consistir en poliolefinas, en particular polietileno, o en poliésteres así como poliuretanos. También son utilizables ventajosamente capas, que comprenden varios polímeros diferentes, dispuestas una sobre otra. Los materiales adecuados comprenden poliolefina, celofán, acetato de celulosa, etilcelulosa, copolímeros de vinilacetato-cloruro de vinilo dotados con plastificantes, copolímeros de etileno-vinilaceto, polietilentereftalato, nylon, polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilideno, copolímeros de etileno-metacrilato, papel que dado el caso puede estar recubierto, tejidos textiles, láminas de aluminio y materiales compuestos de polímero-metal. Se prefieren particularmente láminas de poliéster, como láminas de polietilentereftalato. El espesor de la capa de respaldo puede ser, como es usual en el estado de la técnica, por ejemplo de 10 pm a 100 pm, por ejemplo aproximadamente 40 pm (espesor nominal). De modo muy particular son preferidas láminas compuestas de PE, PETP y aluminio pigmentados.

Capa desprendible

Sobre la capa de adhesivo se encuentra de acuerdo con la invención una capa desprendible, que es denominada también como "recubrimiento de liberación". Esta capa desprendible es fabricada preferiblemente a partir de material polimérico, que dado el caso puede ser metalizado también. Son ejemplos de materiales usados preferiblemente poliuretanos, polivinilacetato, cloruro de polivinilideno, polipropileno, policarbonato, poliestireno, polietileno, polietilentereftalato, polibutilentereftalato así como dado el caso papel recubierto en su superficie con polímeros correspondientes. Para ello, preferiblemente se trata de una capa desprendible recubierta por un lado o por ambos lados con fluoropolímero o siliconizada. Se prefieren particularmente láminas de poliéster recubiertas con fluoropolímero o siliconizadas comunes en el mercado, como los productos comerciales siliconizados por un lado, comunes en el mercado Primeliner 100 pm y Perlasic LF 75 pm (compañía Loparex, NL y Perlen Converting AG, Suiza) o los productos recubiertos por un lado con fluoropolímero como por ejemplo ScotchPak 1022 (3M Drug delivery).

Otros aspectos y formas de realización

Una forma de realización particularmente preferida de los TTS de acuerdo con la invención es un TTS para la administración de un principio activo a través de la piel, que comprende:

a) una capa de recubrimiento,

b) una capa de principio activo que se encuentra sobre la capa de recubrimiento, que contiene 30 - 50 % en peso de principio activo y 50 - 70 % de matriz de polímero, referido al peso total de la capa de principio activo, en la que la matriz de polímero consiste esencialmente en un polímero de acrilato sin grupos hidroxilo y sin grupos carboxilo, o esencialmente en un copolímero de acrilato sin grupos hidroxilo y sin grupos carboxilo, y en la que el principio activo es Rivastigmin o una sal hidrato, solvato o derivado del mismo, fisiológicamente compatible;

c) una membrana que controla la liberación de Rivastigmin que se encuentra sobre la capa de principio activo;

d) una capa de adhesivo que se encuentra sobre la membrana, que consiste en 0 - 1 % en peso de dióxido de silicio y 99 - 100 % en peso de una mezcla de un polímero de poliisobutileno con un promedio de peso molecular Mv de aproximadamente 40.000 g/mol, un polímero de poliisobutileno con un promedio de peso molecular Mv de aproximadamente 400.000 g/mol, un polímero de polibuteno con un promedio de peso molecular Mn de aproximadamente 2.500 g/mol y un polímero de polibuteno con un promedio de peso molecular Mn de aproximadamente 6.000 g/mol; y

e) una capa desprendible que se encuentra sobre la capa de adhesivo,

en la que el polímero/los polímeros de la matriz de polímero no contiene(n) grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres y la capa de principio activo no contienen grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres.

De modo particular, preferiblemente la cantidad de agente antioxidante en la totalidad de la formulación de esta forma de realización sin capa de recubrimiento y sin capa desprendible, es menor que 0,1 % en peso, preferiblemente menor que 0,01%.

En una forma particular de realización, el TTS de acuerdo con la invención no contiene agente antioxidantes elegidos de entre el grupo consistente en vitamina E y ésteres de la misma, butilhidroxitolueno y butilhidroxianisol.

Preferiblemente el TTS de acuerdo con la invención exhibe un perfil de permeación esencialmente lineal. Al respecto, la permeación es esencialmente lineal a lo largo de un período de tiempo de al menos 24 horas, preferiblemente al menos 48 horas, de modo más preferido al menos 72 horas, con máxima preferencia al menos 96 horas, o al menos 120 horas, o al menos 144 horas, o al menos 168 horas. La permeación puede ser determinada mediante procedimientos de permeación de por sí conocidos por el experto, por ejemplo por la prueba de permeación in vitro de acuerdo con "OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Skin Absorption: in vitro method." Test Guideline 428. adoptado el 13 de abril de 2004: 1-8. La expresión "esencialmente lineal" significa preferiblemente que la tasa de permeación, expresada como la cantidad permeada por unidad de tiempo y unidad de superficie, no cambia de manera significativa durante un intervalo largo de tiempo, de modo que el perfil de permeación exhibe un curso esencialmente lineal. En particular en la fase inicial, puede ocurrir sin embargo un denominado tiempo de latencia, en el cual la permeación todavía no exhibe la tasa constante de permeación, y además la tasa de permeación puede disminuir hasta momentos muy posteriores, debido a un muy fuerte vaciamiento del sistema.

En una forma particular de realización, el promedio de tasa de liberación in vivo está entre 0,1 mg/d/cm2 y 2 mg/d/cm2, preferiblemente entre 0,2 mg/d/cm2 y 1 mg/d/cm2 y con máxima preferencia está en mínimo 0,3 mg/d/cm2.

Otro aspecto de la presente invención es el suministro de un procedimiento para la fabricación del TTS de acuerdo con la invención. El procedimiento comprende

i) la fabricación de un componente que contiene la capa de principio activo, que contiene la capa de recubrimiento y la capa de principio activo, que se encuentra sobre el lado de la capa de recubrimiento, que es determinado como el lado orientado hacia la piel;

ii) la fabricación de un componente que contiene la capa de adhesivo, que contiene la capa desprendible y la capa de adhesivo que se encuentra sobre la capa desprendible y dado el caso una membrana que controla la liberación del principio activo;

iii) la laminación uno sobre otros de los componentes de i) y ii), de modo que en el corte transversal del TTS terminado, la capa de recubrimiento y la capa desprendible representan las capas más exteriores opuestas. Una forma de realización del procedimiento comprende

i) la aplicación y dado el caso subsiguiente secado de una película de una composición que forma la capa de principio activo, dado el caso en forma de una solución o dispersión en un medio adecuado, sobre el lado de la capa de recubrimiento, que está determinado como el lado orientado hacia la piel, y dado el caso la laminación con la membrana que controla la liberación de principio activo;

ii) la aplicación y dado el caso subsiguiente secado de una película de una composición que forma la capa de adhesivo, dado el caso en forma de una solución o dispersión en un medio adecuado, sobre la capa desprendible y

iii) la laminación uno sobre otro de los componentes de i) y ii), de modo que en el corte transversal del TTS terminado la capa de recubrimiento y capa desprendible representan las capas más externas opuestas.

Otra forma de realización del procedimiento comprende:

i) la aplicación y dado el caso subsiguiente secado de una película de una composición que forma la capa de principio activo, dado el caso en forma de una solución o dispersión en un medio adecuado, sobre una lámina desprendible siliconizada ("revestimiento intermedio") y la laminación con la capa de recubrimiento;

ii) desprendimiento de la lámina desprendible siliconizada ("revestimiento intermedio") y laminación de la membrana que controla la liberación del principio activo;

iii) la aplicación y dado el caso subsiguiente secado de una película de una composición que forma la capa de adhesivo, dado el caso en forma de una solución o dispersión en un medio adecuado, sobre la capa desprendible y

iv) la laminación uno sobre otro de los componentes de ii) y iii), de modo que en el corte transversal del TTS terminado la capa de recubrimiento y la capa desprendible representan las capas más externas opuestas.

La fabricación de un TTS preferido puede ocurrir primero dispersando, o disolviendo (en tanto el polímero no esté presente ya disuelto) los componentes para la capa de principio activo, por consiguiente el principio activo Rivastigmin y el polímero que forma matriz, o copolímero o una mezcla de ellos, en un solvente orgánico como heptano o etilacetato. Usualmente el polímero que forma la matriz o copolímero o mezcla de ellos está presente ya en un solvente. Al respecto, de acuerdo con la invención se usa un polímero y/o copolímero, que está definido como anteriormente en relación con los TTS de acuerdo con la invención, por consiguiente un polímero y/o copolímero sin grupos hidroxilo y sin grupos carboxilo. Las formas de realización de la matriz de polímero mencionadas anteriormente como preferidas son válidas de modo correspondiente para el procedimiento de acuerdo con la invención. En el caso de la fabricación de la capa de principio activo, preferiblemente se usa un solvente orgánico volátil. Esta mezcla es aplicada luego como capa homogénea sobre la capa de recubrimiento, y es secada. En tanto debiera aplicarse una membrana que controla la liberación del principio activo, esta puede, después del secado de la capa de principio activo, ser aplicada sobre el lado opuesto a la capa de recubrimiento de la capa de principio activo, en lugar del "revestimiento intermedio". Preferiblemente se dota con una lámina protectora al componente para la capa de principio activo, preferiblemente una lámina de poliéster siliconizada, denominada también como "revestimiento intermedio", que es aplicada sobre el lado de la capa de principio activo ubicado de modo opuesto a la capa de recubrimiento. De modo alternativo, o equivalente a ello, la mezcla puede ser aplicada primero sobre el "revestimiento intermedio" y ser secada, en lo cual la capa de recubrimiento es aplicada a continuación sobre el lado de la capa de principio activo ubicado de modo opuesto al "revestimiento intermedio". El "revestimiento intermedio" es eliminado justo antes de fusionar el componente de la capa de principio activo con el componente que contiene la capa de adhesivo. Dado el caso, después del desprendimiento del "revestimiento intermedio" puede laminarse también la membrana de control, antes de que ocurra la función con la capa de adhesivo.

En una etapa separada de trabajo se fabrica la capa de adhesivo, en lo cual se dispersa en un solvente orgánico como heptano, la mezcla de polímero que forma el adhesivo sensible a la presión (disuelta en solvente orgánico), preferiblemente poliisobutileno de diferentes promedios de peso molecular, dado el caso junto con el amplificador de fuerza de adherencia, formador de gel y/o el plastificante. Sin embargo, preferiblemente se disuelven en el solvente orgánico el adhesivo sensible a la presión y el amplificador de fuerza de adherencia y/o plastificante, y a continuación se dispersa en esta solución el formador de gel. Se aplica luego esta mezcla sobre la lámina desprendible y se deja secar. Las formas de realización de la capa de adhesivo mencionadas anteriormente como preferidas son válidas de modo correspondiente para el procedimiento de acuerdo con la invención.

Los componentes obtenidos en las dos etapas del procedimiento son a continuación laminados mutuamente, e incluso preferiblemente de modo que la capa de adhesivo es aplicada directamente sobre la capa de principio activo. En las formas de realización en las cuales se usa una membrana, se aplica la capa de adhesivo sobre la membrana. A continuación pueden troquelarse y empacarse piezas del tamaño deseado de la lámina lista laminada.

Para las etapas individuales del procedimiento se eliminan los solventes orgánicos, que son necesarios para disolver o dispersar los respectivos componentes, dejando los productos a temperaturas crecientes, dado el caso también bajo aplicación de una presión baja.

Otro aspecto de la presente invención representa el uso de un polímero o copolímero, que no exhibe grupos amino ni grupos hidroxilo ni grupos carboxilo, en un TTS que contiene Rivastigmin, que es adecuado para un intervalo de tiempo de aplicación de por lo menos dos o por lo menos tres días (por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete días). Se prefiere el uso de poliacrilatos, copolímeros de acrilato-vinilacetato, poliisobutileno y copolímeros de estirenobutadieno, como se definió anteriormente. De acuerdo con la invención, estos polímeros o copolímeros representan la matriz de polímero de la capa de principio activo, en la cual está incorporado el principio activo Rivastigmin.

Otro aspecto de la invención es el uso de un polímero o copolímero que no exhibe grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres, para la estabilización de Rivastigmin en un TTS, o para la disminución de la degradación de Rivastigmin en un TTS. Otro aspecto de la invención es el uso de un polímero o copolímero, que no exhibe grupos amino libres ni grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres, para la estabilización de Rivastigmin en un TTS, o para la disminución de la degradación de Rivastigmin en un TTS.

En el uso de acuerdo con la invención se utilizan preferiblemente poliacrilatos y copolímeros de poliacrilato libres de grupos amino, libres de grupos hidroxilo y libres de grupos carboxilo, como copolímeros de acrilato-vinilacetato.

En una forma de realización preferida particularmente del uso de acuerdo con la invención, se utiliza el copolímero de acrilato-vinilacetato Duro-Tak® 87-4098.

En otra forma de realización particularmente preferida del uso de acuerdo con la invención, se utiliza el polímero de acrilato Duro-Tak® 87-9088.

Otro aspecto de la presente invención representa el uso de poliisobutileno y polibuteno como componentes exclusivos del adhesivo sensible a la presión/mejorador de la fuerza de adhesión en la capa de adhesivo de un TTS, que es adecuado para un intervalo de tiempo de aplicación de por lo menos dos o por lo menos tres días. El poliisobutileno y el polibuteno están presentes al respecto de acuerdo con los aspectos de la presente invención mencionados anteriormente, preferiblemente en cada caso como mezclas de diferentes promedios de peso molecular.

Otro aspecto de la presente invención es el suministro del TTS de acuerdo con la invención, para el tratamiento de Alzheimer y demencia por Parkinson. El TTS de acuerdo con la invención es ajustado al respecto preferiblemente para un intervalo de tiempo de aplicación de por lo menos dos o por lo menos tres días. Así mismo son posibles espacios de tiempo de aplicación más largos.

A continuación se describen formas de realización preferidas del TTS de acuerdo con la invención, mediante ejemplos experimentales, y se determinan sus propiedades respecto a la estabilidad.

Aclaraciones de las figuras 1-7:

A continuación, el parámetro "n" denomina el número de repeticiones de las mediciones ejecutadas, que conducen a promedios de resultados.

Figura 1: corte transversal esquemático de un TTS de Rivastigmin con membrana (no a escala).

Figura 2: diagrama respecto al flujo máximo en frío (Cold Flow) de las capas de principio activo después de almacenamiento por 9 semanas a 25 °C/60% HR. y 40 °C/75% h R. (n = 2).

Figura 3: diagrama respecto a la fuerza de adherencia de las capas de adhesivo fabricadas de acuerdo con los ejemplos (n = 3).

Figura 4: perfil de permeación in vitro de Rivastigmin de Exelon® (n = 6).

Figura 5: perfil de permeación in vitro de Rivastigmin de laminados de dos capas con y sin membrana (n = 4). Figura 6: perfil de permeación in vitro de Rivastigmin de laminados de dos capas con capas de adhesivo en base a un adhesivo de poliacrilato (n = 4).

Figura 7: perfil de permeación in vitro de Rivastigmin de laminados de dos capas con diferentes membranas y capas de adhesivo en comparación con Exelon® (n > 4).

Figura 8: perfil de permeación in vitro de Rivastigmin de laminados de dos capas con diferentes membranas (n > 4).

Figura 9: perfil de liberación in vitro de Rivastigmin de laminados de dos capas con diferentes membranas (n > 4).

Ejemplos

Los componentes usados en los siguientes ejemplos de formulación pueden ser descritos en más detalle de la siguiente manera:

Tabla 1: Vista general de los componentes de los ejemplos de formulación Denominación del Descripción química Función

componente

Duro-Tak® 87-4098 Copolímero de acrilato/vinilacetato Polímero de matriz

Duro-Tak® 87-9088 Copolímero de acrilato Polímero de matriz

Cab-O-Sil® Dióxido de silicio pirógeno Formador de gel

Oppanol® B10 Poliisobutileno (M^v= aprox. 4x104 Adhesivo sensible a la g/mol) presión

Oppanol® B50 SF Poliisobutileno (M^v= aprox. 4x105 Adhesivo sensible a la g/mol) presión

Indopol H-100, H-1900, Polibuten (Mn = 910, 2.500, 4.200 Aportador de pegajosidad

H-6.000, H-18.000 o 6.000 g/mol)

Eudragit® E100 Copolímero de acrilato Polímero de matriz

Ejemplo 1

Fabricación de diferentes formulaciones de capa de principio activo

Se fabricaron tres formulaciones diferentes de capa de principio activo, que contenían base de Rivastigmin. En la tabla 2 se reproduce una vista general de los componentes de las diferentes formulaciones.

Tabla 2: Capas de principio activo usadas

En la figura 2 se reproducen los resultados de la estabilidad física (flujo en frío) de las formulaciones de depósito mencionadas anteriormente. La formulación con DT® 87-9088 (010RIDTDS) muestra después de almacenamiento por 9 semanas, el flujo en frío más bajo y por ello es adecuada de modo particular como formador de matriz para la capa de principio activo.

Ejemplo 2

Se fabricaron seis formulaciones diferentes de la capa de adhesivo. En la tabla 3 se reproduce un vistazo general de los componentes de las diferentes formulaciones.

Tabla 3: Capas de adhesivo usadas

En la figura 3 se representan los resultados de mediciones de fuerza de adherencia de las capas de adhesivo fabricadas. De ellos se desprende que por adición de Indopol® al adhesivo de Oppanol®, mejora notablemente la fuerza de adherencia, comparada con el uso de parafina. Además, puede elevarse más y controlarse la fuerza de adherencia mediante la elección focalizada de los pesos moleculares de los polímeros usados.

Ejemplo 3

Finalmente se fabricaron seis cargas diferentes de formulaciones de TTS. En la tabla 4 se compila un vistazo general de la composición de las diferentes cargas.

Tabla 4: Cargas usadas:

(continuación)

Procedimientos de fabricación

1. Fabricación de las capa de principio activo

Se colocó previamente el adhesivo de acrilato y para ello se pesaron Rivastigmin y etilacetato. A continuación, mediante un agitador se mezclaron los componentes en suficiente etilacetato, de modo que surgió una masa de recubrimiento esparcible homogénea.

Se aplicó la masa de recubrimiento homogénea sobre una película siliconizada ("revestimiento intermedio"), como una película delgada. Se secó la película de matriz a 60 °C/20 min y 80 °C/5 min y a continuación se laminó con una capa de recubrimiento de PET.

A continuación se desprendió el "revestimiento intermedio" y se laminó la membrana de control.

2. Fabricación de la capa de adhesivo y del laminado total

Se pesaron y mezclaron conjuntamente los adhesivos de poliisobutileno. a continuación bajo agitación se añadieron heptano y Cab-O-Sil® y se agitó hasta que la masa fue homogénea.

Se aplicó como película delgada la masa, sobre una capa desprendible ("revestimiento de liberación") y a continuación se retiró el solvente a 60 °C/20 min y 80 °C/5 min. Después del secado, se laminó el laminado con la capa de principio activo.

A partir del laminado obtenido, se troquelaron parches con el tamaño adecuado.

3. Prueba de permeación de la piel in vitro en ratón

Con las cargas de la tabla 4 y el producto comercial Exelon® TDS, una formulación de un día, se ejecutaron pruebas in vitro de permeación de la piel en ratón.

En las Figuras 4 a 7 se reproducen los resultados de estas pruebas. La figura 4 muestra el perfil de permeación de Rivastigmin del Exelon® TDS disponible comercialmente. Mediante el curso de la curva en la figura 4 es claro, que la tasa de entrega de Rivastigmin decrece claramente ya después de 24 horas. Por ello este sistema no garantiza una entrega continua y homogénea de principio activo sobre un intervalo de tiempo de aplicación mayor que 24 horas.

De la Figura 5 se desprende que sólo a través de la membrana intermedia es posible una entrega continua y homogénea de principio activo por varios días.

Las cargas de formulación 009/010RIDTDS Celgard® 2400 y 009/010RIDTDS Solupor® 10P05A, que contienen poliacrilato como formador de matriz para la capa de adhesivo, exhiben de manera sorprendente una cinética similar en comparación con Exelon® TDS (véanse las Figuras 4 y 6). De ello se desprende que los polímeros del grupo de los poliacrilatos y sus copolímeros no son adecuados como formadores de matriz para la capa de adhesivo, puesto que ellos, incluso la membrana intermedia, no garantizan un control suficiente de la entrega de principio activo a lo largo del tiempo de aplicación de varios días.

De las Figuras 5 y 7 se desprende que mediante la combinación de una membrana que controla la liberación del principio activo y una capa de adhesivo en base a una mezcla de poliisobutileno/polibuteno, es posible un control de la entrega de fármaco, a lo largo de un intervalo de tiempo de varios días.

La figura 8 muestra que con las dos formulaciones "C008RIDTDS" y "070/071 RIDTDS CoTran 9720" se alcanza un perfil de permeación lineal homogéneo, a lo largo de siete días. Por ello, estas formulaciones son también particularmente adecuadas como parches de 5 días, como parches de 6 días y como parches de 7 días. La formulación "C008RIDTDS" proviene de una carga clínica y tiene la misma composición que la formulación I (060/062RIDTDS_Cotran9719) descrita en el ejemplo 4.

4. Liberación in vitro

La liberación in vitro fue determinada con el "Disk assembly Method" de acuerdo con Ph. Eur. 5.0 <2.9.4>.

La Figura 9 muestra que las dos formulaciones "C008RIDTDS" y "070/071 RIDTDS CoTran 9720" exhiben una liberación homogénea del principio activo durante al menos siete días.

Ejemplo 4: Prueba de estabilidad

De acuerdo con el procedimiento indicado anteriormente, se fabricaron aún otras dos formulaciones:

Tabla 5

Los TTS troquelados fueron sellados en bolsas de lámina compuesta de aluminio y almacenados en cada caso por lo menos por un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa del aire, o a 40 °C y 75 % de humedad relativa del aire. A continuación se determinó, mediante HPLC y absorción UV, el contenido de eventuales impurezas surgidas como consecuencia de la descomposición de Rivastigmin.

Los TTS de acuerdo con la invención mostraron una estabilidad sobresaliente por varios meses. Después del almacenamiento se detectaron sólo muy bajas cantidades de impurezas/productos de descomposición, aunque la capa de principio activo no contenía antioxidantes. Esto fue alcanzado por el uso de una matriz de polímero sin grupos hidroxilo y sin grupos carboxilo.

En la siguiente tabla 6 se compilan los resultados:

Tabla 6: Impurezas después de almacenamiento

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo a través de la piel, que comprende las capas dispuestas mutuamente, en el siguiente orden:

a) una capa de recubrimiento;

b) una capa de principio activo que comprende una matriz de polímero que contiene el principio activo;

c) una membrana que controla la liberación de principio activo;

d) una capa de adhesivo que comprende un adhesivo sensible a la presión; y

e) una capa desprendible;

en donde el principio activo es Rivastigmin o una sal, un hidrato o un solvato de él, fisiológicamente compatibles, caracterizado porque, (i) el polímero/los polímeros de la matriz de polímero no contiene(n) grupos hidroxilo libres y no contiene(n) grupos carboxilo libres, y (ii) porque la capa de principio activo no contiene grupos hidroxilo libres y no contiene grupos carboxilo libres.

2. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque (i) no contiene tocoferoles, (ii) no contiene agente antioxidante que sea elegido de entre el grupo consistente en tocoferoles, butilhidroxianisol y butilhidroxitolueno, y/o (iii) no contiene agente antioxidante.

3. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el adhesivo sensible a la presión contiene un poliisobutileno o una mezcla de varios poliisobutilenos, y la capa de adhesivo contener dado el caso además un polibuteno o una mezcla de varios polibutenos.

4. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el adhesivo sensible a la presión consiste en por lo menos dos poliisobutilenos con diferentes promedios de peso molecular y por lo menos dos polibutenos con diferentes promedios de peso molecular, en donde el primer polímero de poliisobutileno tiene preferiblemente un promedio de peso molecular Mv de 40.000 g/mol, y el segundo polímero de poliisobutileno tiene preferiblemente un promedio de peso molecular Mv de 400.000 g/mol; y/o en donde el primer polímero de polibuteno tiene preferiblemente un promedio de peso molecular Mn en el intervalo de 700 - 2.800 g/mol, y el segundo polímero de polibuteno tiene preferiblemente un promedio de peso molecular Mn en el intervalo de 2.200 - 6.500 g/mol.

5. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la capa de principio activo contiene 30 - 50 % en peso de principio activo y 50 - 70 % en peso de matriz de polímero, referidos al peso total de la capa de principio activo.

6. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la matriz de polímero de la capa de principio activo comprende al menos un polímero y/o copolímero sin grupos hidroxilo libres y sin grupos carboxilo libres, elegidos de entre el grupo consistente en poliacrilatos, copolímeros de acrilato-vinilacetato, poliisobutileno, copolímeros de estireno-butadieno y mezclas de ellos.

7. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

a) una capa de recubrimiento,

b) una capa de principio activo que se encuentra sobre la capa de recubrimiento, que contiene 30 - 50 % en peso de principio activo y 50 - 70 % de matriz de polímero, referido al peso total de la capa de principio activo, en donde la matriz de polímero consiste esencialmente en un polímero de acrilato sin grupos hidroxilo libres y sin grupos carboxilo libres, o esencialmente en un copolímero de acrilato sin grupos hidroxilo libres y sin grupos carboxilo libres, y en donde el principio activo es Rivastigmin o una sal hidrato o un solvato del mismo, fisiológicamente compatible;

c) una membrana que se encuentra sobre la capa de principio activo que controla la liberación de Rivastigmin; d) una capa de adhesivo que se encuentra sobre la membrana, consistente en 0 -1 % en peso de dióxido de silicio y 99 - 100 % en peso de una mezcla de un polímero de poliisobutileno con un promedio de peso molecular Mv de 40.000 g/mol, un polímero de poliisobutileno con un promedio de peso molecular Mv de 400.000 g/mol, un polímero de polibuteno con un promedio de peso molecular Mn de 2.500 g/mol y un polímero de polibuteno con un promedio de peso molecular Mn de 6.000 g/mol; y

e) una capa desprendible situada sobre la capa de adhesivo.

8. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es adecuado para la aplicación durante al menos 7 días.

9. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque durante un período de tiempo de al menos 72 horas muestra una permeación del principio activo esencialmente lineal en la piel, medida mediante una prueba in-vitro de permeación de la piel.

10. Procedimiento para la fabricación de un sistema transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende

i) la fabricación de un componente que contiene la capa de principio activo, que contiene la capa de recubrimiento y la capa de principio activo, el cual se encuentra sobre el lado de la capa de recubrimiento, que está determinado como el lado orientado hacia la piel;

ii) la fabricación de un componente que contiene la capa de adhesivo, que contiene la capa desprendible y la capa de adhesivo que se encuentra sobre la capa desprendible y dado el caso una membrana que controla la liberación del principio activo;

iii) la laminación uno sobre otro de los componentes de i) y ii), de modo que en el corte transversal del TTS terminado, la capa de recubrimiento y la capa desprendible representan las capas opuestas más exteriores.

11. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso en el tratamiento de Alzheimer y demencia por Parkinson, en el que el sistema terapéutico transdérmico es administrado preferiblemente en un intervalo de tiempo de al menos 72 horas.

12. Uso de un polímero o copolímero, que no exhibe grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres, para la estabilización de Rivastigmin en un TTS, o para la reducción de la degradación de Rivastigmin en un TTS.

13. Procedimiento para la estabilización de Rivastigmin en un TTS o para la reducción de la degradación de Rivastigmin en un TTS, caracterizado porque se incorpora Rivastigmin, o una sal o un solvato del mismo, en una matriz de polímero, que no exhibe grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres, y porque se introduce Rivastigmin, o una sal o un solvato del mismo, en una capa de principio activo, que no contiene grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres.

14. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, o sistema terapéutico transdérmico para el uso de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque exhibe un promedio de tasa de liberación in vivo de entre 0,1 mg/d/cm2 y 2 mg/d/cm2, y/o de al menos 0,3 mg/d/cm2