ES2897449T3 - Sistema terapéutico transdérmico transparente que contiene nicotina - Google Patents

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Abstract

Sistema terapéutico transdérmico (TTS), que comprende a) una capa posterior impermeable a la nicotina, b) una capa que contiene principio activo, que comprende nicotina como principio activo, estando presente la nicotina como base libre, y al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral, siendo el polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, y c) una capa protectora desprendible.

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema terapéutico transdérmico transparente que contiene nicotina
La invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS) que contiene el principio activo de la nicotina, a un procedimiento de preparación del TTS así como al uso de un polímero especial para estabilizar la nicotina en el TTS.
En el estado de la técnica se conocen los TTS con nicotina. Estos han sido aprobados durante años como medicamentos para combatir la dependencia de la nicotina bajo los nombres comerciales de Nicotinell (Habitrol), Nicorette o Niquitin y se comercializan en todo el mundo, pero no son óptimos en todos los aspectos porque, o bien quedan cantidades demasiado grandes de la base de nicotina tóxica en el TTS utilizado, o bien la decoloración de la base de nicotina da lugar a un TTS poco estético. En este sentido cabe señalar que la fotosensibilidad de la nicotina es generalmente conocida y se describe, por ejemplo, en el Índice Merck (Índice Merck, 13a edición, 6551. Nicotina).
La aplicación de los medicamentos debe tener en cuenta la necesidad de discreción del paciente. Por tanto, hay que evitar los TTS especialmente visibles. Debido a la necesidad de comercializar el TTS a nivel internacional, sería muy deseable poder utilizar láminas transparentes, es decir, traslúcidas, en lugar de las denominadas láminas opacas “del color de la piel” como capas posteriores, para tener en cuenta los diferentes colores de piel de las personas en un mundo global. Se describirán brevemente las desventajas del TTS de nicotina según el estado de la técnica: el producto comercial Niquitin, un TTS con una capa posterior transparente descrito en el documento EP-A-0525105, contiene 114 mg de nicotina en una matriz de poliisobutileno y, según la información para el paciente, sólo libera 21 mg de principio activo en 24 horas. Esto supone sólo el 18,4% del contenido declarado, lo que significa que 93 mg de nicotina permanecen en el TTS utilizado y acaban en la basura doméstica. Esto no es aceptable debido a la altísima toxicidad de la nicotina.
Con los productos comerciales Nicorette y Nicotinell, la utilización del principio activo es mucho mejor que con Niquitin. Nicotinell, por ejemplo, que libera 21 mg de nicotina, contiene sólo 52,5 mg de nicotina, de modo que sólo 31,5 mg de nicotina quedan sin utilizar en el TTS y al menos el 40% del principio activo se utiliza terapéuticamente.
Las relaciones son similares con Nicorette. Este TTS sólo se lleva durante 16 en lugar de 24 horas, contiene 40 mg de nicotina y libera 14 mg, lo que corresponde a un 35% y significa que sólo 26 mg de nicotina quedan sin utilizar en el TTS. Ninguno de los dos productos comerciales tiene una capa posterior transparente, sino una capa posterior lacada beige o mate.
Sin embargo, la falta de aprovechamiento del principio activo no sólo se debe a que el principio activo permanezca en el TTS, sino también a la preparación de TTS cuando se troquelan a partir de un material en forma de banda, como es el caso de Niquitin y Nicorette, ya que los medicamentos en forma de parche y los parches adhesivos con esquinas redondeadas se troquelan a partir de material en forma de banda, y el material en forma de rejilla que contiene el principio activo entre los parches individuales tiene que ser desechado y eliminado como residuo peligroso.
El documento US 4.908.213 da a conocer un TTS para la administración de nicotina, que contiene adicionalmente un agente antiprurítico. Preferiblemente se utiliza una lámina de polipropileno metalizado como capa de cobertura impermeable al principio activo.
El documento JP 2007 - 262007 A da a conocer un TTS para la administración de nicotina, en el que debe garantizarse que el principio activo se libere de forma continua y constante.
El documento DE 602 01 134 T2 se refiere a un gel que contiene nicotina para dejar de fumar, cuyo objetivo es proporcionar una liberación lenta y retardada de nicotina.
El documento US 2015/0 190349 A1 da a conocer un TTS de varias capas para la administración de nicotina, cuyo objetivo es garantizar que el TTS se adhiera de forma estable a la piel del paciente.
Por tanto, el objetivo de la presente invención es, en particular, proporcionar un TTS que contenga nicotina, en el que se evite una decoloración durante el almacenamiento o al menos se reduzca de manera importante. De este modo serán posibles TTS transparentes, que no se volverán poco estéticos debido a dicha decoloración. A este respecto se conservará el procedimiento para su preparación porque la utilización del principio activo es óptima y pueden evitarse en gran medida o por completo las pérdidas del principio activo relacionadas con la producción.
Este objetivo se alcanza sorprendentemente mediante un sistema terapéutico transdérmico (TTS) con nicotina, que comprende una capa posterior impermeable a la nicotina, una capa que contiene principio activo, que comprende nicotina como principio activo, estando presente la nicotina como base libre, y al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral, en el que el polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, y una capa protectora desprendible.
Así, la invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS) que contiene el principio activo de la nicotina como se define en la reivindicación 1. El TTS según la invención muestra sorprendentemente una decoloración claramente retardada con el tiempo en comparación con el TTS que contiene nicotina según el estado de la técnica, de modo que puede proporcionarse un TTS que contiene nicotina que no se decolora durante la vida útil mínima del medicamento de 36 meses.
La invención se refiere también a procedimientos de preparación de estos sistemas terapéuticos transdérmicos, en los que en una forma de realización preferida los sistemas se cargan con principio activo por medio de un procedimiento de impresión, por el que se evitan las pérdidas de producción de material que contiene principio activo, en forma de rejilla, que suelen ser inevitables al troquelar parches individuales a partir de material en forma de banda, mediante un procedimiento de ajuste en el que tiene lugar la dosificación individual. A este respecto, el material en forma de rejilla se refiere al material residual que queda tras la separación por corte y/o troquelado, que suele tener la forma geométrica de una rejilla.
A continuación se explicará la invención en más detalle.
TTS se utiliza como abreviatura para “sistema terapéutico transdérmico”.
Por capa traslúcida se entiende una capa transparente. Una capa transparente permite el paso de luz casi sin obstáculos, mientras que una capa traslúcida deja pasar la mayor parte de a luz, aunque la difunde.
Una superficie se denomina mate cuando sólo alcanza unas pocas unidades de brillo (GE) en la escala de brillo, que va desde 100 GE para el brillo del vidrio negro estándar hasta 0 GE para una superficie absolutamente mate. Para ello, puede determinarse el valor reflectométrico de la superficie midiendo el brillo con un reflectómetro en geometría de 85°C. Una superficie mate tiene preferiblemente un valor reflectométrico < 10 unidades de brillo (GE).
Las capas de una forma de realización preferida del TTS según la invención son claramente transparentes. En una forma de realización preferida el TTS según la invención es transparente, en particular transparente e incoloro. En una forma de realización alternativa el TTS también puede presentar una capa posterior con superficie mate.
La transparencia de un material como un TTS o una lámina o capa puede determinarse mediante la determinación de la luz transmitida o absorbida por el material, por ejemplo mediante un sistema de medición del color Macbeth 1500/Plus (Kollmorgen Instruments Corp., Newburgh, N.Y., EE.UU.). El porcentaje de luz incidente que se absorbe al atravesar el material es el índice de opacidad.
Un material como un TTS o una lámina o capa se considera en este caso transparente si el índice de opacidad es inferior al 50%. En una forma de realización preferida, el TTS o el TTS del que se ha retirado la lámina desprendible tiene un índice de opacidad inferior al 50% y preferiblemente inferior al 35%. En una forma de realización preferida, la capa posterior tiene un índice de opacidad inferior al 50%, más preferiblemente inferior al 35% y de manera particularmente preferida inferior al 20%.
A menos que se indique lo contrario, se prefieren los polímeros farmacéuticamente aceptables para todos los polímeros mencionados a continuación.
Los sistemas terapéuticos transdérmicos son sistemas para la administración controlada de principios activos farmacéuticos a través de la piel. Se han utilizado durante mucho tiempo para el tratamiento de diversas enfermedades, disfunciones físicas y mentales, dolencias y trastornos. Los sistemas terapéuticos transdérmicos suelen ser productos en capas en forma de parches que comprenden una capa posterior impermeable a un principio activo, al menos un depósito o capa matriz que contiene principio activo, opcionalmente una membrana que controla la velocidad de liberación del principio activo y una capa protectora desprendible que se despega del TTS antes de su uso.
La invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS), que comprende
a) una capa posterior impermeable a la nicotina,
b) una capa que contiene principio activo, que comprende nicotina como principio activo, estando presente la nicotina como base libre, y al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral, en el que el polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, y
c) una capa protectora desprendible.
La capa que contiene principio activo comprende nicotina como principio activo. La nicotina está presente como base libre. Por tanto, no hay formas protonadas ni formas salinas. La nicotina pura es un líquido incoloro y aceitoso a temperatura ambiente que se vuelve rápidamente marrón cuando se expone al aire.
El TTS contiene por ejemplo de 10 a 400 mg, preferiblemente de 15 a 300 mg, en particular de 20 a 150 mg de nicotina.
La capa que contiene principio activo comprende además al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral. El polímero es un polímero orgánico. El polímero es un polímero farmacéuticamente aceptable con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral.
El grupo amida de ácido está presente como grupo funcional lateral, es decir, el grupo amida de ácido se encuentra en una cadena lateral del polímero. En cambio, las poliamidas, por ejemplo, tienen un grupo amida de ácido en la cadena principal. El grupo amida de ácido, también conocido como grupo amida, tiene generalmente la unidad estructural -NR-C(=O)-, donde R puede ser hidrógeno o un grupo orgánico como alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. El grupo amida de ácido es un grupo lactama, es decir, un grupo amida de ácido cíclico.
El átomo de nitrógeno del grupo amida de ácido, en particular el átomo de nitrógeno del grupo lactama, está directamente unido a un átomo de carbono de la cadena principal, del polímero. El polímero que tiene al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral es un copolímero de N-vinil-lactama.
También se dan a conocer polímeros en los que el grupo amida de ácido está directamente unido a la cadena principal, en particular a un átomo de carbono de la cadena principal, del polímero a través del carbono carbonilo del grupo amida de ácido. Ejemplos son un homopolímero de acrilamida o un copolímero de acrilamida. También es posible que el grupo amida de ácido no esté directamente unido a la cadena principal del polímero, sino que se encuentre en la cadena lateral y esté unido a la cadena principal a través de un grupo de enlace, como un grupo alquileno.
El polímero con al menos un grupo de amida de ácido como grupo funcional lateral es un copolímero, es decir, puede estar formado por uno o varios monómeros. Sólo una parte de las unidades de repetición o de las unidades monoméricas del polímero presenta un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral.
La proporción de monómeros, que presentan un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral, con respecto a todos los monómeros, que forman el polímero, se encuentra preferiblemente en el intervalo del 30 al 100% en peso, preferiblemente del 50 al 100% en peso. Por consiguiente, la proporción de monómeros, que no presentan grupos amida de ácido como grupo funcional lateral, se encuentra en el intervalo del 0 al 70% en peso, preferiblemente del 0 al 50% en peso. En un copolímero, que también contiene una parte de monómeros, que no presentan ningún grupo amida de ácido como grupo lateral, la relación de peso de uno o varios monómeros, que presentan un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral, con respecto a uno o varios monómeros, que no presentan ningún grupo amida de ácido como grupo funcional lateral, se encuentra preferiblemente en el intervalo de 80:20 a 30:70, más preferiblemente 70:30 a 50:50. Esto se aplica en particular a un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo.
El polímero puede formarse a partir de uno o varios monómeros, que presentan un grupo de amida de ácido como grupo funcional lateral, y opcionalmente uno o varios monómeros, que no presentan ningún grupo de amida de ácido como grupo funcional lateral.
Ejemplos de monómeros, que presentan un grupo de amida de ácido como grupo funcional lateral, son acrilamida y N-vinilamidas, en particular N-vinil-lactamas. Ejemplos de N-vinilamidas o N-vinil-lactamas son N-vinilamida, N-vinilmetilacetamida, viniletilacetamida, N-vinilmetil-isobutiramida, N-vinil-2-pirrolidona, N-vinil-3-pirrolidona, N-vinil-2-piperidona, N-vinil-caprolactama, N-vinil-5-metil-2-pirrolidona, N-vinil-3-metil-2-pirrolidona y N-vinilimida, como N-vinilsuccinimida y N-vinilftalimida. Se prefiere particularmente la N-vinil-2-pirrolidona.
Ejemplos de monómeros, que no presentan ningún grupo de amida de ácido como grupo funcional lateral, son acetato de vinilo o N-vinilimidazol.
Ejemplos de homopolímeros, que presentan un grupo de amida de ácido como grupo funcional lateral, son poliacrilamida y poli-N-vinilamida, en particular poli-N-vinil-lactama. Ejemplos de poli-N-vinilamida o poli-N-vinil-lactama son poli-N-vinilamida, poli-N-vinilmetilacetamida, poli-N-viniletilacetamida, poli-N-vinilmetil-isobutiramida, poli-N-vinil-2-pirrolidona, poli-N-vinil-3-pirrolidona, poli-N-vinil-2-piperidona, poli-N-vinil-caprolactama, poli-N-vinil-5-metil-2-pirrolidona, poli-N-vinil-3-metil-2-pirrolidona y poli-N-vinilimida, como poli-N-vinilsuccinimida y poli-N-vinilftalimida.
El polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral es un copolímero de vinilpirrolidona, en el que el copolímero está formado por vinilpirrolidona y el comonómero acetato de vinilo. A menos que se indique lo contrario, en el caso de la vinilpirrolidona se trata preferiblemente de N-vinil-2-pirrolidona, como es habitual en la técnica.
El polímero es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, que puede estar parcialmente hidrolizado, en particular un copolímero de N-vinil-2-pirrolidona-acetato de vinilo, que puede estar parcialmente hidrolizado. A este respecto, la hidrólisis parcial se refiere a la hidrólisis parcial del grupo acetato. La polivinilpirrolidona también se denomina PVP o povidona y puede obtenerse en el mercado por ejemplo con el nombre comercial Kollidon de BASF. El polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral es preferiblemente hidrosoluble. Un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo adecuado se comercializa por ejemplo por BASF con el nombre comercial Kollidon VA 64 (relación de peso de vinilpirrolidona con respecto a acetato de vinilo de 60 a 40). Los copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo también pueden obtenerse comercialmente de Ashland Inc., EE.UU.
La masa molar media de las polivinilpirrolidonas solubles se describe en las farmacopeas actuales Ph.Eur., USP y JP a través del valor K. Este valor se calcula mediante la viscosidad relativa de las soluciones acuosas de polivinilpirrolidona y siempre forma parte del nombre comercial de las polivinilpirrolidonas de BASF. El PVP K 90, por ejemplo, tiene un valor K medio de 90 (81,0 - 97,2).
La base de los métodos de ensayo viscométricos es el conocimiento de que un líquido experimenta un aumento de la viscosidad debido a una partícula introducida, que es proporcional al volumen de la partícula. Dado que en las series homólogas de polímeros el volumen de las macromoléculas aumenta con la masa molar, debe existir una correlación entre el aumento de la viscosidad y la masa molar. El aumento relativo de la viscosidad se denomina generalmente viscosidad específica. Por tanto, el valor k es la viscosidad específica de las soluciones de polivinilpirrolidona, cuando el contenido de sólidos es del 1 o del 5%.
La cantidad del al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral en el TTS asciende por ejemplo al menos a 10 mg, preferiblemente al menos a 15 mg, y/o por ejemplo a no más de 100 mg, preferiblemente a no más de 60 mg.
La relación de peso de nicotina con respecto al al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral en el TTS asciende preferiblemente a de 10 : 1 a 1 : 2, de manera particularmente preferida a de 5 : 1 a 1 : 1, aún más preferiblemente a de 3 : 1 a 1 : 1.
Sorprendentemente mediante la adición del polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral se consigue estabilizar la nicotina contenida en el TTS de modo que no se decolore o lo haga de una manera claramente más lenta. Además de esta función estabilizadora, el polímero también sirve para ajustar una viscosidad adecuada de la composición que contiene principio activo, que es necesaria para la dosificación individual en la preparación preferida del TTS.
Los productos comerciales mencionados anteriormente de Kollidon (polivinilpirrolidona) o Kollidon VA 64 (copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo) figuran como excipientes farmacéuticos en las farmacopeas comunes Ph.Eur. USP y JPE; véase también, por ejemplo, Bühler, Volker, Kollidon® Polyvinylpyrrolidone excipients for the pharmaceutical industry BASF SE 9a edición, marzo de 2008. Ambos tipos de polímeros forman compuestos de adición con sustancias protónicas o ácidos a través de enlaces de hidrógeno, pero su uso para estabilizar sustancias polares apróticas sensibles a la oxidación era desconocido hasta ahora, por lo que su efecto para estabilizar la nicotina es aún más sorprendente y representa una innovación en el sector farmacéutico.
Sorprendentemente, el uso de los polímeros con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral hace que la decoloración de la nicotina se evite o se retarde con el paso del tiempo, de modo que es posible utilizar una capa o lámina traslúcida como capa posterior sin que se haga visible la decoloración antiestética.
El TTS comprende una capa posterior impermeable a la nicotina. La capa posterior de un TTS tiene que ser impermeable al principio activo contenido en el TTS para evitar una salida no deseada del principio activo del lado del TTS orientado en sentido opuesto a la piel.
La capa posterior del TTS es preferiblemente traslúcida, en particular transparente. En una forma de realización alternativa la capa posterior puede ser mate, de modo que en el TTS la superficie de la capa posterior orientada hacia fuera es una superficie mate.
Las capas posteriores más adecuadas son las capas o láminas de plástico, como el poli(tereftalato de etileno) (PET). La ventaja de estas capas de plástico o láminas de plástico es que son baratas de producir e impermeables a casi todos los principios activos farmacéuticos. Preferiblemente, la capa posterior impermeable a la nicotina es una lámina de plástico, en particular una lámina de plástico transparente.
Los plásticos adecuados para la capa posterior impermeable al principio activo, en particular para la capa posterior transparente impermeable al principio activo, son los poliésteres, especialmente los poliésteres caracterizados por una resistencia particular, como el poli(tereftalato de etileno) y el poli(tereftalato de butileno), pero también otros plásticos compatibles con la piel, como los copolímeros de acrilonitrilo-acrilato de metilo, por ejemplo, las láminas de Barex® de arbo plastic AG, Suiza. También pueden utilizarse laminados compuestos de dos o más láminas de plástico para la capa posterior.
De manera particularmente preferida para la capa posterior se utiliza una lámina de poli(tereftalato de etileno) (PET), en particular una lámina transparente de PET. Mitsubishi Polyester Film GmbH ofrece un gran número de diferentes tipos de láminas de PET adecuadas bajo la marca Hostaphan®.
En el estado de la técnica como capa posterior se utilizan a menudo capas que comprenden aluminio metálico, en particular en forma de laminados compuestos de lámina de aluminio y láminas de plástico. Sin embargo, esto no se prefiere según la invención, es decir, en la capa posterior preferiblemente no está contenido ningún aluminio metálico, por ejemplo en forma de una lámina de aluminio. Además, preferiblemente la capa posterior está libre o esencialmente libre de pigmentos de color y colorantes.
La capa posterior es preferiblemente incolora, en particular transparente e incolora. De manera particularmente preferida la capa posterior es clara o transparente. Existen láminas transparentes o láminas claras adecuadas en el mercado.
El TTS comprende además una capa protectora desprendible. Este tipo de capas protectoras desprendibles están disponibles en el mercado. La capa protectora desprendible también es impermeable a la nicotina.
En principio, para la capa protectora desprendible pueden utilizarse los mismos materiales que para la capa posterior, siempre que se haga desprendible mediante un tratamiento de superficie adecuado, como el siliconado. No obstante, también pueden utilizarse otras capas protectoras desprendibles, como el papel tratado con politetrafluoroetileno o el ®Cellophane (hidrato de celulosa).
Las capas y los dispositivos de fijación discutidos a continuación están dispuestos en el TTS entre la capa posterior impermeable a la nicotina y la capa protectora desprendible.
Para fijar un sistema terapéutico transdérmico sobre la piel y para garantizar la administración controlada del principio activo, el TTS está dotado en particular de una capa adhesiva. Esta capa adhesiva puede ser idéntica, por ejemplo a la capa matriz descrita a continuación o la capa que contiene principio activo, en el lado de la piel, aunque, en principio, también puede estar presente adicionalmente siempre que la capa que contiene principio activo o una membrana presente opcionalmente o la capa matriz no sea adhesiva.
Así el sistema terapéutico transdérmico según la invención comprende en particular una capa o un dispositivo de fijación, que son adhesivos y que están dispuestos sobre la superficie de la capa protectora desprendible, que está orientada hacia la capa posterior impermeable a la nicotina, pudiendo tratarse en el caso de la capa o el dispositivo de fijación adhesivos por ejemplo de la capa que contiene principio activo o una capa o un dispositivo de fijación adhesivos diferentes de ésta. Esta capa o este dispositivo de fijación adhesivos, diferentes de la capa que contiene principio activo pueden ser, por ejemplo, la capa matriz explicada a continuación o una capa o un dispositivo de fijación adhesivos adicionales. Qué capa o dispositivo de fijación está dispuesta/o sobre la superficie de la capa protectora desprendible, orientada hacia la capa posterior, y es adhesiva/o depende del tipo de TTS respectivo, como se explicará más tarde. Opcionalmente también otras capas pueden ser adhesivas.
La capa protectora desprendible se desprende durante la aplicación y el TTS liberado de la capa protectora desprendible se adhiere entonces con la capa o el dispositivo de fijación indicados anteriormente, que son adhesivos, sobre la zona deseada sobre la piel.
Independientemente de si en el caso de la capa o el dispositivo de fijación, que están configurados de manera adhesiva, se trata de la capa que contiene principio activo, la capa matriz o una capa o un dispositivo de fijación adhesivos adicionales, la capa o el dispositivo de fijación, que son adhesivos, comprenden en particular un adhesivo sensible a la presión. El adhesivo sensible a la presión se basa en al menos un polímero. Estos polímeros se conocen bien en la técnica. A continuación se indican ejemplos adecuados de polímeros para el adhesivo sensible a la presión.
El adhesivo sensible a la presión comprende preferiblemente al menos un polímero seleccionado de poli(met)acrilatos, poliisobutileno, poli(acetato de vinilo), copolímero de etileno-acetato de vinilo, cauchos naturales y/o sintéticos, copolímeros de estireno-dieno como copolímeros en bloque de estireno-butadieno, poliésteres, policloroprenos, poli(éteres de vinilo), poliuretanos, polímeros de silicona, que también se denominan polisiloxanos, o un adhesivo de fusión en caliente.
Ejemplos de cauchos naturales y/o sintéticos son el caucho de acrilonitrilo-butadieno, caucho de butilo o caucho de neopreno. Los poli(met)acrilatos son polímeros de uno o varios monómeros seleccionados de ésteres de ácido acrílico y/o ésteres de ácido metacrílico y/o ácido acrílico y/o ácido metacrílico y, opcionalmente, comonómeros adicionales como el acetato de vinilo, estando contenido preferiblemente al menos un éster de ácido acrílico o un éster de ácido metacrílico. Se prefieren los poliacrilatos de uno o más ésteres del ácido acrílico y, opcionalmente, el ácido acrílico y/o un comonómero adicional como el acetato de vinilo. El polímero de silicona puede ser, por ejemplo, un caucho de silicona.
En el caso de los polímeros para el adhesivo sensible a la presión se trata en particular de polímeros con una temperatura de transición vítrea (Tg) < 0°C, que son adecuados como polímeros formadores de matriz. El al menos un polímero para el adhesivo sensible a la presión es preferiblemente traslúcido o transparente. Además del polímero mencionado anteriormente, el adhesivo sensible a la presión puede comprender opcionalmente otros componentes, por ejemplo, al menos una resina y/o un plastificante. Un ejemplo de ello son los triglicéridos de ácidos grasos.
La capa o el dispositivo de fijación adhesivos adicionales pueden estar configurados como capa. Alternativamente puede tratarse de un dispositivo de fijación adhesivo, dispuesto entre la capa protectora desprendible y la capa situada por encima. El dispositivo de fijación puede estar formado, por ejemplo, por segmentos de adhesivo sensible a la presión insertados en la capa situada por encima, como un borde adhesivo circunferencial o incluso puntos adhesivos.
Opcionalmente el TTS puede comprender una membrana. Mientras que la capa que contiene principio activo o capa matriz en particular comprende uno o varios polímeros con una Tg < 0°C, en la que pueden disolverse sustancias, una membrana opcional se forma por uno o varios polímeros con una Tg > 0°C. Las sustancias no se disuelven por una membrana hecha de tales polímeros, por lo que la membrana presenta oricios o poros a través de los cuales puede difundir la sustancia. La liberación del principio activo desde una capa matriz y una membrana sigue cinéticas diferentes. La membrana, si está presente, puede estar dispuesta, por ejemplo, entre la capa que contiene principio activo o la capa matriz y un dispositivo de fijación.
El TTS según la invención puede utilizarse para los tipos de TTS más diferentes conocidos en la técnica. En función del tipo pueden obtenerse diferentes formas de realización, que se explicarán a continuación.
En una primera forma de realización la capa que contiene principio activo, además de nicotina y el al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral, puede comprender además al menos un polímero para la formación de una matriz, preferiblemente una matriz adhesiva. Sin embargo, la matriz también puede no ser adhesiva. En el caso del al menos un polímero para la formación de una matriz puede tratarse de un polímero para el adhesivo sensible a la presión, definido anteriormente. Se remite a los ejemplos indicados. Otros polímeros adecuados para el al menos un polímero para la formación de una matriz son en principio polímeros con una temperatura de transición vítrea Tg < 0°C, porque el polímero sólo actúa como matriz cuando se encuentra en estado de goma.
En la primera forma de realización la capa que contiene principio activo puede ser adhesiva. Entonces comprende preferiblemente un adhesivo sensible a la presión con el al menos un polímero para el adhesivo sensible a la presión como se definió anteriormente. En este caso el TTS puede comprender la capa posterior, la capa adhesiva que contiene principio activo y la capa protectora desprendible o estar formado a partir de las mismas. Un TTS de este tipo también se denomina TTS de matriz monolítico.
En la primera forma de realización, además de la capa que contiene principio activo, que comprende el al menos un polímero para la formación de una matriz, pueden estar contenidos además una capa o un dispositivo de fijación adhesivos adicionales, que están dispuestos entre la capa que contiene principio activo y la capa protectora desprendible. En esta variante la capa que contiene principio activo no tiene que ser adhesiva. La capa o el dispositivo de fijación adhesivos adicionales se han definido anteriormente y entonces comprenden preferiblemente un adhesivo sensible a la presión con el al menos un polímero para el adhesivo sensible a la presión como se explicó anteriormente. Un TTS de este tipo también se denomina TTS de matriz multicapa.
En la primera forma de realización la proporción común de nicotina y el al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral en la capa que contiene principio activo asciende por ejemplo a del 1 al 20% en peso, preferiblemente del 5 al 15% en peso, con respecto al peso de la capa que contiene principio activo.
En una segunda forma de realización preferida el TTS comprende además una capa matriz para controlar la liberación del principio activo o de la nicotina y opcionalmente una capa o un dispositivo de fijación adhesivos adicionales, que están dispuestos entre la capa matriz y la capa protectora desprendible. La capa matriz puede ser adhesiva. En este caso la capa o el dispositivo de fijación adhesivos adicionales no son necesarios. En la segunda forma de realización se prefiere que el TTS comprenda la capa o el dispositivo de fijación adhesivos entre la capa protectora desprendible y la capa matriz. En este caso la capa matriz no tiene que ser adhesiva.
La capa matriz y la capa o el dispositivo de fijación adhesivos del TTS según la invención pueden estar compuestos por el mismo material o por materiales diferentes.
La capa matriz para controlar la liberación del principio activo comprende preferiblemente al menos un polímero para la formación de una matriz, preferiblemente una matriz adhesiva. En el caso del al menos un polímero para la formación de una matriz puede tratarse de un polímero para el adhesivo, que se explicó anteriormente. Se remite a los ejemplos allí indicados. Los polímeros formadores de matriz también son adhesivos.
Preferiblemente, en el estado original la capa matriz para controlar la liberación del principio activo está libre de principio activo.
La capa o el dispositivo de fijación adhesivos adicionales presentes opcional y preferiblemente en la segunda forma de realización ya se definieron anteriormente y comprenden preferiblemente un adhesivo sensible a la presión con el al menos un polímero para el adhesivo sensible a la presión como se explicó anteriormente. Se remite a los ejemplos allí indicados.
La capa matriz y/o la capa o el dispositivo de fijación adhesivos adicionales, siempre que estén presentes, pueden comprender opcionalmente un material seleccionado de copolímeros catiónicos a base de metacrilato de dimetilaminoetilo y ésteres neutros del ácido metacrílico, y copolímeros neutros a base de metacrilato de butilo y metacrilatos de metilo. Un ejemplo es Eudragit® E 100 (copolímero catiónico a base de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo en una proporción de 2:1:1).
Cuando la capa matriz es adhesiva, comprende preferiblemente un adhesivo sensible a la presión con el al menos un polímero para el adhesivo sensible a la presión como se explicó anteriormente. La capa matriz también puede estar configurada con varias capas, por ejemplo dos capas, conteniendo las subcapas por ejemplo diferentes tipos de sustancias o diferentes concentraciones de sustancias para, por ejemplo, formar un gradiente.
En la segunda forma de realización la capa que contiene principio activo puede estar insertada en la capa matriz para controlar la liberación de la nicotina y/o estar dispuesta sobre la superficie de la capa matriz, orientada hacia la capa posterior. A este respecto se prefiere que la capa que contiene principio activo sólo esté parcialmente insertada en la capa posterior o dispuesta sobre la superficie de la capa matriz, por ejemplo en una zona central de la capa matriz. También es posible que la capa que contiene principio activo no esté insertada como una capa anexa, sino en forma de dos o más subcapas en la capa posterior o dispuesta sobre la superficie de la capa matriz.
Como ya se mencionó anteriormente, se prefiere que en esta forma de realización entre la capa matriz y la capa protectora desprendible esté presente una capa o un dispositivo de fijación adhesivos adicionales como se definió anteriormente.
En la segunda forma de realización la capa que contiene principio activo comprende además de nicotina y el al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral preferiblemente sólo una baja proporción de componentes adicionales o ningún componente adicional.
Por consiguiente, en la segunda forma de realización la proporción común de nicotina y el al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral en la capa que contiene principio activo asciende por ejemplo a del 1 al 100% en peso, preferiblemente del 5 al 100% en peso, más preferiblemente del 5 al 75% en peso, con respecto al peso de la capa que contiene principio activo. En una forma de realización preferida la proporción común de nicotina y el al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral en la capa que contiene principio activo asciende a del 60 al 100% en peso, preferiblemente del 80 al 100% en peso, más preferiblemente del 90 al 100% en peso, con respecto al peso de la capa que contiene principio activo.
La capa matriz controla la liberación de la nicotina. En el estado original la capa matriz está preferiblemente libre de principio activo. La nicotina contenida en la capa que contiene principio activo difunde o fluye con el tiempo a la capa matriz, hasta que opcionalmente se alcanza una concentración de saturación. Durante la aplicación del TTS se reduce la concentración de nicotina en la capa matriz por absorción a través de la piel. Entonces, opcionalmente puede difundir más nicotina desde la capa que contiene principio activo a la capa matriz. La difusión de nicotina a la capa matriz comienza directamente tras la aplicación de la capa que contiene principio activo sobre la capa matriz. Por tanto, se entiende que la composición de la capa que contiene principio activo puede cambiar con el tiempo. Por tanto, los siguientes datos con respecto a la capa que contiene principio activo se refieren en particular a la composición que contiene principio activo utilizada para la formación de la capa que contiene principio activo, sin embargo, por regla general, también se aplican para la capa que contiene principio activo tras la preparación del TTS.
En la segunda forma de realización, en el caso de la capa que contiene principio activo se trata preferiblemente de una capa semisólida. La capa que contiene principio activo puede obtenerse preferiblemente mediante la aplicación de una composición que contiene principio activo, que presenta una viscosidad de Brookfield en el intervalo de 10 a 100 dPa s, de manera particularmente preferida en un intervalo de 15 a 30 dPa s, determinada a temperatura ambiente (20°C).
El sistema terapéutico transdérmico puede contener opcionalmente al menos un ácido, por ejemplo un ácido orgánico, como ácido tartárico y ácido salicílico, o un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, aunque esto no se prefiere. El TTS, en particular la capa que contiene principio activo, están de manera preferible esencialmente libres de ácido. La proporción de ácido en el TTS sin capa posterior ni lámina protectora desprendible no debería ascender por ejemplo a más del 2% en peso, preferiblemente a no más del 0,5% en peso, más preferiblemente a no más del 0,02% en peso, con respecto al peso del sistema terapéutico transdérmico sin capa posterior ni lámina protectora desprendible. Esto se aplica en particular para la proporción de ácido en el TTS sin capa posterior ni capa protectora desprendible. De manera particularmente preferida el TTS está libre de ácido, porque las sales de nicotina no difunden a través de la piel.
El sistema terapéutico transdérmico puede contener opcionalmente uno o varios antioxidantes en una o varias de las capas mencionadas anteriormente. Sin embargo, preferiblemente el TTS está libre de antioxidantes, al menos en las capas, que son diferentes de la capa protectora desprendible y la capa posterior.
Dimensiones de grosor típicas para TTS según la invención son: grosor total de aproximadamente 123 |im a 5550 |im, preferiblemente 285 |im a 1550 |im; grosor de la capa posterior impermeable a la nicotina de 8 a 50 |im, preferiblemente 15 a 25 |im.
Mediante la estabilización según la invención de la nicotina mediante el polímero que contiene amida de ácido no se produce ninguna decoloración o sólo una decoloración muy lenta. Por tanto, pueden proporcionarse TTS transparentes según la invención. Por tanto, en una forma de realización particularmente preferida se utiliza una capa posterior transparente, en la que también las capas adicionales del TTS son traslúcidas, independientemente de la capa protectora desprendible, que no necesariamente tiene que ser traslúcida. En esta aplicación el TTS es casi invisible con respecto a la piel, a la que está adherido, porque el color natural de la piel del usuario es visible a través del TTS.
La invención se refiere además a un procedimiento de preparación de un sistema terapéutico transdérmico según la invención como se describió anteriormente, en el que el procedimiento comprende las etapas siguientes
- proporcionar una primera capa de soporte o preparar un laminado de partida que comprende una primera capa de soporte,
- aplicar una composición fluida que contiene principio activo, que comprende nicotina como principio activo, estando presente la nicotina como base libre, y al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral, en el que el polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, sobre la primera capa de soporte o el laminado de partida y - aplicar mediante laminación las capas restantes del sistema terapéutico transdérmico, que comprende una segunda capa de soporte, sobre la primera capa de soporte dotada de la composición que contiene principio activo o el laminado de partida dotado de la composición que contiene principio activo,
en el que es posible separar los sistemas terapéuticos transdérmicos mediante corte y/o troquelado antes o después de aplicar la composición que contiene principio activo a partir del producto o laminado formado hasta ese momento, y la primera capa de soporte forma la capa protectora desprendible, que preferiblemente es impermeable a la nicotina, y la segunda capa de soporte forma la capa posterior impermeable a la nicotina o al revés.
La proporción común de nicotina y el al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral en la composición fluida que contiene principio activo asciende por ejemplo a del 1 al 100% en peso, preferiblemente del 5 al 100% en peso. En otra forma de realización preferida la proporción común de nicotina y el al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral en la composición fluida que contiene principio activo asciende a del 60 al 100% en peso, preferiblemente del 80 al 100% en peso, más preferiblemente del 90 al 100% en peso, con respecto al peso de la composición fluida que contiene principio activo.
La primera capa de soporte es preferiblemente la capa protectora desprendible, que preferiblemente es impermeable a la nicotina. La segunda capa de soporte es preferiblemente la capa posterior impermeable a la nicotina, que preferiblemente es transparente.
A este respecto, la aplicación mediante laminación de las capas restantes del sistema terapéutico transdérmico, que comprende una segunda capa de soporte, puede producirse mediante aplicación individual de las capas restantes una tras otra o preferiblemente por aplicación mediante laminación de las capas restantes como compuesto. Evidentemente, la aplicación mediante laminación también puede producirse mediante combinación de aplicación mediante laminación de una o varias capas restantes individualmente y/o de dos o más capas restantes en el compuesto.
La separación mediante corte y/o troquelado se produce preferiblemente tras la aplicación de la composición que contiene principio activo, por ejemplo después de haber unido todas las capas del TTS entre sí. Sin embargo, también es posible separar el TTS del laminado compuesto formado hasta ese momento tras la aplicación de la preparación que contiene principio activo, pero antes de la aplicación de la capa posterior, y a continuación cubrirlo con una capa posterior.
En una forma de realización preferida el procedimiento según la invención comprende las etapas siguientes
- preparar el laminado de partida que comprende la primera capa de soporte y una capa matriz o una parte de una capa matriz, en el que opcionalmente se dispone una capa o dispositivo de fijación adhesivos entre la primera capa de soporte y la capa matriz,
- aplicar la composición fluida que contiene principio activo sobre la capa matriz o la parte de la capa matriz, y - aplicar mediante laminación las capas restantes del sistema terapéutico transdérmico, que comprende la segunda capa de soporte, sobre la capa matriz dotada de la composición que contiene principio activo, en el que, siempre que el laminado de partida sólo comprenda una parte de la capa matriz, la parte restante de la capa matriz se aplica como primera capa sobre la capa matriz parcial dotada de la composición de principio activo.
A este respecto, la parte de la capa matriz se refiere a una parte en el sentido del grosor. Por ejemplo, en primer lugar puede aplicarse aproximadamente la mitad o dos terceras partes o alguna otra parte del grosor total de la capa matriz y, tras aplicar la composición que contiene principio activo, la parte restante del grosor de la capa matriz. La aplicación de la composición fluida que contiene principio activo se produce preferiblemente por medio de un procedimiento de impresión de porciones dosificadas individualmente de la composición fluida, que contiene principio activo sobre el laminado de partida o la capa matriz o la parte de la capa matriz. A este respecto, la aplicación de las porciones dosificadas individualmente se produce en particular parcialmente.
En el caso del procedimiento de impresión anterior puede tratarse de un procedimiento de tampografía. Un procedimiento de este tipo se conoce, por ejemplo, por la patente estadounidense 5110599.
En el caso del procedimiento de impresión anterior puede tratarse además de un procedimiento en el que la preparación que contiene principio activo se transfiere mediante una placa de distribución, dotada de al menos un orificio, de un dispositivo de aplicación sobre la capa matriz prevista para recibir el principio activo. Un procedimiento de este tipo se conoce por la patente estadounidense 6187322.
El principio activo de la nicotina puede aplicarse directamente por medio de los dos procedimientos de impresión anteriores. Sin embargo, según la invención el principio activo se utiliza en forma de solución que, mediante la adición del al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral, presenta la viscosidad deseada. La viscosidad de Brookfield de la composición que contiene principio activo que se utilizará como medio de impresión se encuentra preferiblemente en el intervalo de 10 a 100 dPas, de manera particularmente preferida en un intervalo de 15 a 30 dPas, medido en una muestra templada a 20°C.
Para determinar la viscosidad de Brookfield se utiliza un viscosímetro rotacional, por ejemplo el VT 500 de Haake, con las siguientes condiciones: Sistema número 25, velocidad 8, cuerpo giratorio ISO 3 d6.
La separación se produce preferiblemente de modo que sólo se corta y/o troquela fuera de la superficie, sobre la que se ha impreso o se ha impreso parcialmente la solución de nicotina. De este modo pueden evitarse en su mayor parte pérdidas del principio activo relacionadas con la producción. De este modo la capa que contiene principio activo se encuentra preferiblemente en la zona central del TTS formado, mientras que la zona de borde del TTS no presenta ninguna capa que contiene principio activo.
En una forma de realización particularmente preferida el procedimiento de preparación del TTS según la invención se caracteriza por que
- se prepara un laminado a partir de una capa de soporte impermeable al principio activo (para la capa protectora desprendible), una capa de fijación adhesiva y una capa matriz o una parte de la capa matriz,
- por medio de un procedimiento de impresión de porciones dosificadas individualmente de la preparación fluida, que contiene principio activo se aplica sobre esta capa matriz, en particular parcialmente,
- encima se lamina opcionalmente otra capa matriz o la parte restante de la capa matriz y
- finalmente se dota el laminado así obtenido de una capa posterior impermeable al principio activo,
en el que los sistemas terapéuticos transdérmicos pueden separarse mediante corte y/o troquelado antes o después de aplicar la preparación que contiene principio activo a partir del laminado compuesto formado hasta ese momento.
La separación se produce en particular de modo que sólo se corta y/o troquela fuera de la superficie sobre la que se imprimió la solución de nicotina.
La invención se refiere además al uso de un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral, en el que el polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, para estabilizar la nicotina en un sistema terapéutico transdérmico que contiene nicotina, en particular en el TTS según la invención.
En particular, mediante la estabilización de la nicotina se retarda o evita la decoloración de nicotina en el TTS, que se produciría durante el almacenamiento de un TTS sin esta estabilización. Por retardar o evitar la decoloración de nicotina se entiende en particular que la decoloración de incoloro a amarillo claro no supera el tono Pantone 1215, de manera particularmente preferida Pantone 2015 C, por ejemplo, después de un almacenamiento de más de 3 meses en ausencia de luz al aire a 25°C, más preferiblemente a 40°C y de manera particularmente preferida a 60°C.
La invención se refiere además a un procedimiento para estabilizar la nicotina en un sistema terapéutico transdérmico que contiene nicotina, que comprende cargar el sistema terapéutico transdérmico con un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral, en el que el polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, durante la preparación.
La invención se refiere además al uso de un TTS según la invención para un sistema terapéutico sobre la piel, en el que el principio activo se libera por vía transdérmica en una cantidad eficaz desde el punto de vista profiláctico o terapéutico, preferiblemente por un periodo de tiempo de al menos 24 horas.
El TTS según la invención muestra un muy buen rendimiento del principio activo. Así, el contenido de nicotina residual en el TTS después de 24 horas de uso sobre la piel puede ascender como máximo al 60% (en un entorno a temperatura ambiente).
A continuación se explicará la invención mediante un ejemplo de realización así como los dibujos adjuntos, en los que esquemáticamente se representa la estructura de un ejemplo de un TTS según la invención, sin que la invención se limite al mismo. A este respecto muestra:
la figura 1, un corte a través de una forma de realización preferida de un TTS según la invención; y
la figura 2, un corte a través de otra forma de realización preferida de un sistema terapéutico, en el que la capa que contiene principio activo se encuentra entre la capa posterior y la capa matriz como depósito para nicotina. A este respecto, el TTS se representa adherido sobre la piel en cada caso tras retirar la capa protectora desprendible.
La capa que contiene principio activo de la figura 1 y la figura 2 comprende nicotina y el polímero con al menos un grupo amida de ácido.
En la figura 1 se representa esquemáticamente un corte a través de un sistema terapéutico según la invención, que está fijado sobre la piel 18 mediante una capa de fijación 16 adhesiva. Sobre la capa 16 adhesiva se encuentra la capa matriz 12, que preferiblemente en el momento de la preparación está libre de principio activo (la saturación del principio activo se produce durante el almacenamiento). En la capa matriz se ha insertado una capa 14 que contiene principio activo, desde la que se disuelve o difunde nicotina a la capa matriz y a través de la capa 16 adhesiva se libera hacia la piel. El sistema terapéutico se cierra hacia fuera mediante una capa posterior 10 transparente, que es impermeable al principio activo de la nicotina y preferiblemente también a la humedad y al mismo tiempo realiza una función de soporte para el sistema.
En la figura 2 se encuentra la capa 14 que contiene principio activo entre la capa posterior 10 y la capa matriz 12. La capa matriz 12 está configurada de manera adhesiva y se fija sobre la piel 18. Alternativamente, entre la capa matriz 12 y la piel 18 podría estar dispuesta una capa adhesiva (de manera correspondiente a la capa 16 de la figura 1) o un dispositivo adhesivo entre la capa matriz 12 y la piel 18 (no representado). En este caso la capa matriz no es necesariamente adhesiva.
Ejemplos
Ejemplos de referencia
Como los poliisobutilenos contienen dobles enlaces terminales y, por tanto, tienen que estabilizarse por el antioxidante hidroxitolueno butilado, se comprobó si puede lograrse la prevención de la decoloración de la nicotina mediante antioxidantes. Por tanto, en 2 series de experimentos, se añadieron antioxidantes farmacéuticamente aceptables en concentraciones graduadas a soluciones de Eudragit E 100 (copolímero catiónico a base de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo en una proporción de 2:1:1) en nicotina. Estas soluciones se almacenaron en ausencia de luz durante 4 semanas a 60°C y 80°C, respectivamente.
Como antioxidantes se sometieron a prueba el hidroxitolueno butilado (BHT), el palmitato de ascorbilo y el tocoferol. La tabla 1 resume las composiciones de las muestras sometidas a prueba.
Figure imgf000012_0001
___ Las muestras se inspeccionaron visualmente después del almacenamiento y se determinó el correspondiente código de color Pantone para el color de la muestra. El código de color Pantone es un sistema de colores utilizado internacionalmente por la empresa Pantone LLC, de Estados Unidos. Como resultado, puede afirmarse que los antioxidantes no pudieron suprimir la decoloración de la nicotina. Por ejemplo, la solución de nicotina/Eudragit con 0,05, 0,15 y 0,5% de palmitato de ascorbilo (AP, Nic 0005 - Nic 0007) a 80°C mostró una clara coloración marrón después de 4 semanas:
Nic 0005 (+ 0,05% AP) código de color Pantone: 7580C
Nic 0006 (+ 0,15% AP) código de color Pantone: 7675C
Nic 0007 (+ 0,5% AP) código de color Pantone: 7589C
Para comprobar qué productos de descomposición de la nicotina causan la coloración marrón, se analizó la muestra Nic 0007. Los resultados se resumen en la tabla 2.
Tabla 2: Comparación de los productos de degradación (valores medios de n=3) [%]
Figure imgf000013_0001
Se observa que el palmitato de ascorbilo no evita la coloración marrón de la nicotina, sino su descomposición.
Por tanto, también se comprobó el efecto estabilizador de la nicotina de Irganox en comparación con el BHT, utilizando temperaturas más bajas para su almacenamiento. Las composiciones y proporciones de mezcla de las muestras se muestran en la tabla 3.
Figure imgf000014_0001
_ Como resultado puede afirmarse que la decoloración de la nicotina tampoco pudo suprimirse en esta serie de experimentos. Por ejemplo, la nicotina Eudragit E 100 con 0,03% de Irganox mostró la siguiente decoloración tras 3 meses de almacenamiento:
997Nic0005-1 almacenada a 25°C código de color Pantone: 120C
997Nic0005-3 almacenada a 40°C código de color Pantone: 7549C
997Nic0005-5 almacenada a 60°C código de color Pantone: 7618C
Como obviamente la decoloración de la nicotina no puede suprimirse por los antioxidantes, se buscaron otras vías. Los polímeros neutros se disolvieron en nicotina para conseguir una alta viscosidad para el procedimiento de impresión.
Los polímeros enumerados a continuación se sometieron a prueba en mezclas con nicotina. Las mezclas se almacenaron al aire a 25°C, 40°C y 60°C durante un período de 3 meses en ausencia de luz. Las composiciones y las proporciones de mezcla de las muestras se indican en la tabla 4.
Polímeros utilizados para la mezcla con nicotina:
Plastoid B copolímero de metacrilato de metilo-metacrilato de butilo (1:1) de Evonik Eudragit L100-55 copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1) de Evonik Industries Aceite de silicona 12500 cST aceite de silicona
Povidona K-90 polivinilpirrolidona, Kollidon® 90 F de BASF
Povidona VA 64 copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, Kollidon® VA 6:4 de BASF
Figure imgf000016_0001
Eudragit L100-55 y el aceite de silicona 12500 cST no son compatibles con la nicotina. Plastoid B muestra separación de fases.
En el caso de la nicotina con un 10% de PVP (Kollidon K-90 F), incluso la muestra almacenada a 60°C sólo se decolora ligeramente después de 3 meses de almacenamiento. Las muestras almacenadas a 25°C y 40°C se decoloran aún menos y prácticamente no se modifican. A continuación se muestran los colores según el código de color Pantone para las muestras con PVP:
997Nic0013-1 código de color Pantone inicial: 7401C
997Nic0013-1 almacenada a 25°C código de color Pantone: 2015C
997Nic0013-3 almacenada a 40°C código de color Pantone: 2015C
997Nic0013-5 almacenada a 60°C código de color Pantone: 7549C
La solución de nicotina Eudragit E 100 tiene el tono Pantone 1205 inmediatamente después de su preparación y se decolora a Pantone 1215 C en 3 meses a 25° o 40°C, mientras que el marrón se consigue a 60°C.
Las soluciones de nicotina con PVP VA 64 comienzan, al igual que las soluciones de PVP, a 7401C y sólo alcanzan el tono Pantone 1215 C independientemente de la temperatura de almacenamiento de 25°C, 40°C o 60°C.
Por tanto, se preparó un TTS de nicotina utilizando un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (Kollidon® VA 6:4 (relación en peso de vinilpirrolidona y acetato de vinilo de 60 a 40, de BASF)) en lugar de Eudragit E 100 para aumentar la viscosidad de la base de nicotina.
Ejemplo
En primer lugar se preparó una masa adhesiva HS sensible a la presión mediante la homogeneización de a) 933 g de un producto comercial (®Duro-Tak 387-2516 de Henkel, Düsseldorf, Alemania - se trata de una solución al 40% de un polímero de acrilato autorreticulante a base de acrilato de 2-etilhexilo, acetato de vinilo, ácido acrílico y éster de quelato de titanio en una mezcla de disolventes de acetato de etilo, etanol, heptano y metanol) con b) 8 g de un triglicérido de ácidos grasos de coco fraccionados (C8-C10; ®Miglyol 812 de Evonik Witten, Alemania). Además, se mezclan 6210 g de ®Duro-Tak 387-2516, 553 g de acetato de etilo y 311 g de etanol con 66 g del triglicérido mencionado anteriormente y 626 g de una resina acrílica de metacrilato de dimetilaminoetilo y ésteres neutros de ácido metacrílico (®Eudragit E 100 de Rohm-Pharma, Darmstadt, Alemania) y se homogeneizan (masa adhesiva MS).
Además, se añaden 33 g de copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (Kollidon® VA 64) a 66 g de nicotina y se disuelven en ésta. Esto da lugar a la preparación del principio activo.
La masa adhesiva HS sensible a la presión se aplica a una capa protectora (A) con un acabado no adhesivo de tal manera que, tras la evaporación de los disolventes, se forma una capa adhesiva sensible a la presión con un peso por unidad de superficie de 40 g/m2.
La masa adhesiva MS se aplica a otra capa protectora (B) con un acabado no adhesivo de manera que, tras la evaporación de los disolventes, se forma una película con un peso por unidad de superficie de 220 g/m2. Esta película se lamina sobre la capa adhesiva sensible a la presión aplicada a la capa protectora (A). Esto da lugar a la banda inferior.
En otra etapa de recubrimiento, la masa adhesiva MS se aplica a otra capa protectora (C) con un acabado no adhesivo de tal manera que, tras la evaporación de los disolventes, se forma una película con un peso por unidad de superficie de 110 g/m2, sobre la que se lamina la capa posterior transparente impermeable al principio activo. De este modo se forma la banda superior.
Tras despegar la capa protectora (B) con un acabado no adhesivo de la banda inferior, se imprime el preparado de principio activo sobre la banda adhesiva mediante un tampón de espuma de silicona con forma de huevo y una dureza Shore de 6. La cantidad de preparado de principio activo se mide de manera que cada TTS contiene posteriormente 30 mg de copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo de nicotina.
La banda superior se lamina sobre la banda inferior (dotada de un preparado de principio activo dopado) después de despegar la capa protectora (C) con un acabado no adhesivo y se troquelan TTS.
Se obtiene un TTS según la estructura esquemática de la figura 1.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Sistema terapéutico transdérmico (TTS), que comprende
a) una capa posterior impermeable a la nicotina,
b) una capa que contiene principio activo, que comprende nicotina como principio activo, estando presente la nicotina como base libre, y al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral, siendo el polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, y
c) una capa protectora desprendible.
2. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, en el que el copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo está parcialmente hidrolizado.
3. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1 o 2, que contiene de 5 a 400 mg, preferiblemente de 10 a 300 mg, en particular de 14 a 150 mg de nicotina.
4. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que sobre la superficie de la capa protectora desprendible, orientada hacia la capa posterior, están dispuestos una capa o un dispositivo de fijación, que son adhesivos, en el que en el caso de la capa o el dispositivo de fijación adhesivos puede tratarse de la capa que contiene principio activo o una capa o un dispositivo de fijación adhesivos diferentes de ésta.
5. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el sistema terapéutico transdérmico comprende además d) una capa matriz para controlar la liberación del principio activo, en el que la capa matriz es una capa adhesiva y/o el sistema terapéutico transdérmico comprende además e) una capa o un dispositivo de fijación adhesivos, que están dispuestos entre la capa protectora desprendible y la capa matriz.
6. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 5, que comprende la capa matriz y la capa o el dispositivo de fijación adhesivos entre la capa protectora desprendible y la capa matriz.
7. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la capa que contiene principio activo es una capa adhesiva.
8. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 4 a 7, en el que la capa o el dispositivo de fijación, que son adhesivos, comprenden un adhesivo sensible a la presión que comprende al menos un polímero seleccionado de cauchos naturales o sintéticos, poli(met)acrilatos, poliésteres, policloroprenos, poliisobutenos, poli(éteres de vinilo), poliuretanos, poli(acetatos de vinilo), copolímeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de estireno-dieno como copolímeros en bloque de estireno-butadieno, y siliconas o un adhesivo de fusión en caliente.
9. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la capa posterior impermeable a la nicotina es transparente.
10. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la proporción de ácido en el sistema terapéutico transdérmico sin capa posterior ni lámina protectora desprendible no asciende a más del 2% en peso, preferiblemente a no más del 0,5% en peso, más preferiblemente a no más del 0,02% en peso, con respecto al peso del sistema terapéutico transdérmico sin capa posterior ni lámina protectora desprendible, en el que la capa que contiene principio activo preferiblemente está esencialmente libre de ácido.
11. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la relación de peso de nicotina con respecto al al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral se encuentra en el intervalo de 10 : 1 a 1 : 2, preferiblemente 5 : 1 a 1 : 1.
12. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el sistema terapéutico transdérmico es transparente.
13. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la relación de peso de vinilpirrolidona con respecto a acetato de vinilo en el copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo asciende a 60 con respecto a 40.
14. Procedimiento de preparación de un sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el procedimiento comprende las etapas siguientes
- proporcionar una primera capa de soporte o preparar un laminado de partida que comprende una primera capa de soporte,
- aplicar una composición fluida que contiene principio activo, que comprende nicotina como principio activo, estando presente la nicotina como base libre, al menos un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral, en el que el polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, sobre la primera capa de soporte o el laminado de partida y - aplicar mediante laminación las capas restantes del sistema terapéutico transdérmico, que comprende una segunda capa de soporte, sobre la primera capa de soporte dotada de la composición que contiene principio activo o el laminado de partida dotado de la composición que contiene principio activo,
en el que es posible separar los sistemas terapéuticos transdérmicos mediante corte y/o troquelado antes o después de aplicar la composición que contiene principio activo a partir del producto o laminado formado hasta ese momento, y la primera capa de soporte forma la capa protectora desprendible, que preferiblemente es impermeable a la nicotina, y la segunda capa de soporte forma la capa posterior impermeable a la nicotina o al revés.
15. Uso de un polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral, en el que el polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, para estabilizar la nicotina en un sistema terapéutico transdérmico que contiene nicotina, preferiblemente, para retardar o evitar la decoloración de la nicotina.
16. Procedimiento para estabilizar la nicotina en un sistema terapéutico transdérmico que contiene nicotina, que comprende cargar el sistema terapéutico transdérmico con un polímero con al menos un grupo amida de ácido, como grupo funcional lateral, en el que el polímero con al menos un grupo amida de ácido como grupo funcional lateral es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, durante la preparación.
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