BR112019017151B1 - Sistema terapêutico transdérmico, método para produzir o mesmo, uso de um polímero e método para estabilizar nicotina - Google Patents

Abstract

A invenção refere-se a sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) transparentes que contêm a substância ativa nicotina e que contêm ainda um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral. O TTS pode ser transparente para uso discreto. A invenção também refere-se a métodos para produzir estes TTS, os ditos TTS sendo produzidos pelos ditos métodos usando os ditos polímeros e sendo carregados com substância ativa por via de um método de impressão.

Description

Descrição

[001] A invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (TTS) contendo a substância ativa nicotina, um método para produzir o TTS, e ao uso de um polímero específico para estabilizar nicotina no TTS.

[002] TTS com nicotina são conhecidos no estado da técnica. Eles já foram aprovados e vendidos globalmente por anos sob os nomes comerciais Nicotinell (Habitrol), Nicorette e Niquitin como produtos medicinais para combater a dependência de nicotina, mas não são, ainda de modo algum, ideais, porque quantidades excessivamente grandes da base de nicotina tóxica permanecem no TTS gasto ou a descoloração da base de nicotina leva a um TTS que não é esteticamente atraente. Sob esse aspecto, deve ser observado que a sensibilidade à luz de nicotina é geralmente conhecida e é descrita, por exemplo, no Merck Index (Merck Index, 13a edição, 6551. Nicotine).

[003] A aplicação de produtos medicinais deveria tomar em consideração a necessidade de discrição do paciente. Assim, TTS chamativo, claramente visível especialmente deve ser evitado. Devido à necessidade de comercializar TTS internacionalmente, seria muito desejável não usar o que são conhecidas como películas opacas “da cor-da-pele” como camadas de base, mas, ao invés, transparentes, isto é, películas permeáveis à luz, de modo a considerar as diferentes cores da pele de pessoas em todo o mundo. As desvantagens do TTS de nicotina de acordo com o estado da técnica serão agora descritas brevemente:

[004] O produto comercial Niquitin, que é um TTS com camada de apoio transparente, que é descrito em EP-A-0525105, contém 114 mg de nicotina em uma matriz de poliisobutileno e, de acordo com a informação do paciente, libera apenas 21 mg de substância ativa em 24 horas. Isto representa meramente 18,4% do teor declarado, o que significa que 93 mg de nicotina permanecem no TTS gasto e termina em resíduo doméstico. Isto é inaceitável devido à toxicidade extremamente alta de nicotina.

[005] No caso dos produtos comerciais Nicorette e Nicotinall a utilização da substância ativa é muito melhor do que no caso de Niquitin. Nicotinall, que libera 21 mg de nicotina, contém apenas 52,5 mg de nicotina, e, portanto, apenas 31,5 mg de nicotina permanecem não usados no TTS e 40 % de substância ativa são usados terapeuticamente.

[006] A situação é similar no caso de Nicorette. Este TTS é gasto por apenas 16 horas ao invés de 24 horas, contém 40 mg de nicotina e libera 14 mg, que corresponde a 35 % e significa que apenas 26 mg de nicotina permanecem não usados no TTS. Ambos os produtos comerciais não têm nenhuma camada de apoio transparente, mas, ao invés, uma camada de apoio laqueada bege ou uma camada de apoio mate.

[007] A utilização inadequada da substância ativa, entretanto, é ocasionada não apenas pela substância ativa que permanece no TTS, mas também é causada durante a produção de TTS, quando estes são puncionados do material semelhante à rede, como é o caso com Niquitin e Nicorette, porque produtos medicinais semelhantes a emplastro e emplastros adesivos com cantos arredondados são puncionados do material semelhante à rede, em que o material contendo substância ativa, semelhante à grade entre os emplastros individuais tem que ser descartado e eliminado como resíduo perigoso.

[008] US 4,908,213 divulga um TTS para administrar nicotina, em que uma substância ativa antiprurítica é adicionalmente contida. Uma película de polipropileno metalizada é preferivelmente usada como camada de topo impermeável à substância ativa.

[009] JP 2007-262 007 A divulga um TTS para administrar nicotina, em que o objetivo é garantir que a substância ativa seja liberada contínua e constantemente.

[010] DE 602 01 134 T2 refere-se a um gel contendo nicotina para cessação do tabagismo que pretende garantir uma liberação lenta e retardada de nicotina.

[011] US 2015/0 190 349 A1 divulga um TTS de multicamadas para administrar nicotina que é intencionado a garantir que o TTS adere em uma maneira estável à pele do paciente.

[012] O objetivo da presente invenção é, portanto, especialmente fornecer um TTS contendo nicotina com o qual uma descoloração durante o armazenamento é evitada ou pelo menos significativamente reduzida. Deste modo, deve ser possível fornecer TTS transparentes que não são feitos inestéticos por tal descoloração. O método para produzir o dito TTS deve permanecer o mesmo, porque a utilização da substância ativa é ideal e as perdas de substância ativa induzidas pela produção podem ser ampla ou completamente evitadas.

[013] Este objetivo é dirigido surpreendentemente por um sistema terapêutico transdérmico (TTS) compreendendo nicotina e contendo um polímero com um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral para estabilizar a nicotina.

[014] A invenção, portanto, refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (ETS) contendo a substância ativa nicotina como definido na reivindicação 1. O TTS de acordo com a invenção surpreendentemente demonstra uma descoloração significativamente lenta com o passar do tempo quando comparado a TTS contendo nicotina de acordo com o estado da técnica, e, portanto, um TTS contendo nicotina que não descolore durante a vida de prateleira mínima do produto medicinal de 36 meses pode ser fornecido.

[015] A invenção também refere-se a métodos para produzir estes sistemas terapêuticos transdérmicos, em que em uma modalidade preferida os sistemas são carregados com substância ativa por via de um método de impressão, em que, por um processo de ajuste, em que a dosagem individual é realizada, perdas de produção de material semelhante à grade, contendo substância ativa, que usualmente são inevitáveis quando do puncionamento de emplastros individuais de material semelhante à grade, são evitadas. Aqui, o material semelhante à grade refere-se ao material remanescente adjacente que permanece depois da separação por corte e/ou estampagem e que geralmente tem a forma geométrica de uma grade.

[016] A invenção será explicada em detalhe em seguida.

[017] TTS será usado como uma abreviação para “sistema terapêutico transdérmico”.

[018] Uma camada permeável à luz será entendida como significando uma camada transparente (= transparente) ou translúcida (= parcialmente transparente). Uma camada transparente permite que a luz passe através quase desimpedida, ao passo que uma camada translúcida permite que a maioria da luz passe através, mas ao fazê-lo a luz dispersa difusamente.

[019] Uma superfície é referida como sendo mate se ela obtiver apenas algumas unidades de brilho (GU) na escala de brilho, que varia de 100 GU para o brilho do padrão de vidro preto a 0 GU para uma superfície absolutamente mate. Para esta finalidade, o valor de refletômetro da superfície pode ser determinado por uma medição de brilho usando um refletômetro em geometria de 85 °C. Uma superfície mate preferivelmente tem um valor de refletômetro < 10 unidades de brilho (GU).

[020] As camadas de uma modalidade preferida do TTS de acordo com a invenção são claras e transparentes. Em uma modalidade preferida o TTS de acordo com a invenção é transparente, especialmente transparente e incolor. Em uma modalidade alternativa o TTS também pode ter uma camada de apoio com superfície mate.

[021] A transparência de um material, tal como um TTS ou uma película ou camada, pode ser determinada determinando-se a luz transmitida através ou absorvida pelo material, por exemplo por meio de um sistema de medição de cor Macbeth 1500/Plus (Kollmorgen Instruments Corp., Newburgh, N.Y., USA). A porcentagem de luz incidente que é absorvida conforme ela passa através do material é o índice de opacidade.

[022] Um material tal como um TTS ou uma película ou camada é considerado aqui como sendo transparente se o índice de opacidade for menos do que 50 %. O TTS, ou o TTS do qual a película de destacamento foi removida, em uma modalidade preferida tem um índice de opacidade de menos do que 50 % e preferivelmente menos do que 35 %. A camada de apoio em uma modalidade preferida tem um índice de opacidade de menos do que 50 %, mais preferivelmente menos do que 35 %, e especialmente preferivelmente menos do que 20 %.

[023] A menos que de outro modo especificado, polímeros que são farmaceuticamente aceitáveis são preferidos para todos os polímeros citados em seguida.

[024] Sistemas terapêuticos transdérmicos são sistemas para a administração controlada de substâncias ativas farmacêuticas por intermédio da pele. Eles foram usados por um tempo relativamente longo para o tratamento de várias doenças, transtornos funcionais físicos assim como mentais, enfermidades e indisposições. Sistemas terapêuticos transdérmicos são geralmente produtos em camadas na forma de emplastros, que compreendem uma camada de apoio impermeável à substância ativa, pelo menos um reservatório contendo substância ativa ou camada de matriz, opcionalmente uma membrana que controla a taxa de liberação de substância ativa, e uma camada protetora destacável, que é removida do TTS antes de seu uso.

[025] A invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (TTS) compreendendo a) uma camada de apoio impermeável à nicotina, b) uma camada contendo substância ativa, compreendendo nicotina como substância ativa, em que a nicotina está na forma de uma base livre, e pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral, e c) uma camada protetora destacável.

[026] A camada contendo substância ativa compreende nicotina como substância ativa. A nicotina está na forma de uma base livre. Assim, não existe nenhuma forma protonada ou forma salina presente. Nicotina pura na temperatura ambiente é um líquido oleoso, incolor, que facilmente fica marrom quando exposta ao ar.

[027] O TTS contém por exemplo 10 a 400 mg, preferivelmente 15 a 300 mg, especialmente 20 a 150 mg de nicotina.

[028] A camada contendo substância ativa também compreende pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral. O polímero é especialmente um polímero orgânico. O polímero é preferivelmente um polímero farmaceuticamente aceitável com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral.

[029] O grupo amida ácido está na forma de um grupo funcional lateral, isto é, o grupo amida ácido está localizado em uma cadeia lateral do polímero. Ao contrário, poliamidas por exemplo têm um grupo amida ácido na cadeia principal. O grupo amida ácido, que é também referido como um grupo amida, geralmente tem a unidade estrutural -NR-C(=O)-, em que R pode ser hidrogênio ou um grupo orgânico, tal como alquila substituído ou não substituído ou arila substituído ou não substituído. O grupo amida ácido pode ser um grupo lactama, isto é um grupo amida ácido cíclico. O grupo amida ácido é preferivelmente um grupo lactama. O grupo amida ácido também pode ser um grupo imida ácido, especialmente um grupo imida ácido cíclico.

[030] É preferido que o átomo de nitrogênio do grupo amida ácido, especialmente o átomo de nitrogênio do grupo lactama, seja diretamente ligado à cadeia principal, especialmente um átomo de carbono da cadeia principal, do polímero. O polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral é, portanto, preferivelmente um homopolímero de N- vinilamida ou um copolímero de N-vinilamida, especialmente um homopolímero de N-vinil lactama ou um copolímero de N-vinil lactama.

[031] Também é possível que o grupo amida ácido seja ligado diretamente à cadeia principal, especialmente um átomo de carbono da cadeia principal, do polímero por intermédio do carbono da carbonila do grupo amida ácido. Exemplos são homopolímero de acrilamida ou copolímero de acrilamida. Também é possível que o grupo amida ácido não seja localizado diretamente na cadeia principal do polímero, mas na cadeia lateral, e seja ligado à cadeia principal por intermédio de um grupo de ligação, por exemplo um grupo alquileno.

[032] O polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral pode ser um homopolímero ou um copolímero, isto é, formado a partir de um ou mais monômeros. Todas, ou apenas parte das unidades de repetição ou unidades monoméricas do polímero podem ter um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral.

[033] A proporção de monômeros que têm um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral, em relação a todos os monômeros que formam o polímero, preferivelmente encontra-se na faixa de 30 a 100 % em peso, preferivelmente 50 a 100 % em peso. A proporção de monômeros que não têm um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral encontra-se consequentemente na faixa de 0 a 70 % em peso, preferivelmente 0 a 50 % em peso. No caso de um polímero que também contém uma proporção de monômeros que não têm um grupo amida ácido como um grupo lateral, a razão em peso de um ou mais monômeros que têm um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral para um ou mais monômeros que não têm um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral encontra-se preferivelmente na faixa de 80:20 a 30:70, mais preferivelmente 70:30 a 50:50. Isto é verdade especialmente para um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila.

[034] O polímero pode ser formado a partir de um ou mais monômeros que têm um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral e possivelmente um ou mais monômeros que não têm um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral.

[035] Exemplos de monômeros que têm um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral são acrilamida e N-vinilamida, especialmente N-vinil lactamas. Exemplos de N-vinilamidas e N-vinil lactamas são N-vinilamida, N- vinilmetilacetamida, viniletilacetamida, N-vinilmetilisobutiramida, N-vinil-2- pirrolidona, N-vinil-3-pirrolidona, N-vinil-2-piperidona, N-vinilcaprolactama, N- vinil-5-metil-2-pirrolidona, N-vinil-3-metil-2-pirrolidona e N-vinilimidas, tais como N-vinilsuccinimida e N-vinilftalimida. N-vinil-2-pirrolidona é especialmente preferido.

[036] Exemplos de monômeros que não têm um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral são acetato de vinila ou N-vinilimidazol.

[037] Exemplos de homopolímeros que têm um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral são poliacrilamidas e poli-N-vinilamidas, especialmente poli-N-vinil lactamas. Exemplos de poli-N-vinilamidas e poli-N- vinil lactamas são poli-N-vinilamida, poli-N-vinil-metilacetamida, poli-N-vinil- etilacetamida, poli-N-vinil metil-isobutiramida, poli-N-vinil-2-pirrolidona, poli-N- vinil-3-pirrolidona, poli-N-vinil-2-piperidona, poli-N-vinilcaprolactama, poli-N- vinil-5-metil-2-pirrolidona, poli-N-vinil-3-metil-2-pirrolidona e poli-N-vinilimidas, tais como poli-N-vinilsuccinimida e poli-N-vinilftalimida.

[038] O polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral é especial e preferivelmente um homopolímero de vinilpirrolidona ou um copolímero de vinilpirrolidona, em que o copolímero é preferivelmente formado a partir de vinilpirrolidona e pelo menos um comonômero selecionado de N-vinilimidazol, acetato de vinila e/ou vinilcaprolactama. A menos que especificado de outro modo, vinilpirrolidona é preferivelmente N-vinil-2-pirrolidona, como é usual na técnica.

[039] O polímero é muito especial e preferivelmente uma polivinilpirrolidona, especialmente poli(N-vinil-2-pirrolidona), ou um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila que pode ser parcialmente hidrolisado, especialmente um copolímero de N-vinil-2-pirrolidona-acetato de vinila que pode ser parcialmente hidrolisado. A hidrólise parcial refere-se aqui à hidrólise parcial do grupo acetato. Polivinilpirrolidona também é referida como PVP ou povidina e está comercialmente disponível por exemplo sob o nome comercial Kollidon da BASF. O polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral, especialmente polivinilpirrolidona, é preferivelmente solúvel em água. A polivinilpirrolidona é especialmente uma polivinilpirrolidona não reticulada. Polivinilpirrolidonas reticuladas, que também são referidas como crospovidona, não são adequadas. Um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila adequado é vendido por exemplo pela BASF sob o nome comercial Kollidon VA 64 (razão em peso de vinilpirrolidona para acetato de vinila de 60 para 40). Copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila estão comercialmente disponíveis também da Ashland Inc., USA.

[040] A massa molar média de polivinilpirrolidonas solúveis é descrita nas farmacopeias comuns Ph. Eur, USP e JPE por via do valor de k. Este valor é calculado por via da viscosidade relativa de soluções de polivinilpirrolidona aquosas e no caso de polivinilpirrolidonas da BASF sempre forma parte do nome comercial. Assim, PVP K 90 tem um valor de k médio de 90 (81,0 a 97,2).

[041] Os métodos de examinação por viscosimetria são fundamentados no conhecimento de que um líquido, como um resultado de uma partícula introduzida, experiencia um aumento na viscosidade que é proporcional ao volume da partícula. Visto que no caso de série homóloga de polímero o volume das macromoléculas aumenta com a massa molar, deve haver uma correlação entre o aumento da viscosidade e massa molar. O aumento da viscosidade relativa é referido geralmente como viscosidade específica. O valor de k é, portanto, a viscosidade específica de soluções de polivinilpirrolidona, em que a fração sólida é 1 ou 5 %.

[042] A quantidade de pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral no TTS é por exemplo pelo menos 10 mg, preferivelmente pelo menos 15 mg, e/ou por exemplo não mais do que 100 mg, preferivelmente não mais do que 60 mg.

[043] A razão em peso de nicotina para o pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral no TTS é preferivelmente 10:1 a 1:2, especial e preferivelmente 5:1 a 1:1, ainda mais preferivelmente 3:1 a 1:1.

[044] Por via da adição de polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral, a nicotina contida no TTS surpreendentemente pode ser estabilizada tal que ela não descolora, ou descolora significativamente mais lentamente. Além desta função de estabilização, o polímero também é usado para ajustar uma viscosidade adequada da composição contendo substância ativa que é necessária no caso da produção preferida do TTS para dosagem individual.

[045] Os produtos comerciais mencionados acima Kollidon (polivinilpirrolidona) ou Kollidon VA 64 (copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila) são monografados como excipientes farmacêuticos nas farmacopeias comuns Ph. Eur., USP e JPE; ver também por exemplo Bühler, Volker, Kollidon® Polyvinylpyrrolidone excipients for the pharmaceutical industry BASF SE 9a edição, março de 2008. Ambos os tipos de polímero formam compostos de adição com substâncias protônicas ou ácidos por intermédio de ligações de ponte de hidrogênio, entretanto seu uso para a estabilização de substâncias sensíveis à oxidação apróticas-polares não foi previamente conhecido, e, portanto, seu efeito quanto à estabilização de nicotina é ainda mais surpreendente e constitui uma inovação no setor farmacêutico.

[046] Surpreendentemente, o uso dos polímeros com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral resulta em uma anulação ou diminuição da descoloração de nicotina com o passar do tempo, tal que é possível usar uma camada permeável à luz ou película como camada de apoio sem descolorações inestéticas sendo visíveis.

[047] O TTS compreende uma camada de apoio que é impermeável à nicotina. A camada de apoio de um TTS deve ser impermeável à substância ativa contida no TTS de modo a impedir um vazamento indesejável da substância ativa do lado do TTS de costas para a pele.

[048] A camada de apoio do TTS é preferivelmente permeável à luz, especialmente transparente. Em uma modalidade alternativa a camada de apoio pode ser mate, de modo que no TTS a superfície que aponta externamente da camada de apoio é uma superfície mate.

[049] Camadas ou películas feitas de plástico, por exemplo tereftalato de polietileno (PET), são as mais expedientes para a camada de apoio. A vantagem destas camadas de plástico ou películas de plástico encontra-se no fato de que elas podem ser produzidas economicamente e são impermeáveis a praticamente todas as substâncias ativas farmacêuticas. A camada de apoio impermeável à nicotina é preferivelmente uma película de plástico, especialmente uma película de plástico transparente.

[050] Poliésteres são adequados como plásticos para a camada de apoio impermeável à substância ativa, especialmente para a camada de apoio impermeável à substância ativa transparente, especialmente poliésteres que são caracterizados por resistência particular, por exemplo tereftalato de polietileno e tereftalato de polibutileno, entretanto outros plásticos compatíveis à pele, tais como copolímeros de acrilonitrila-acrilato de metila, por exemplo películas Barex® da arbo plastic AG, Switzerland, também são adequadas. Laminados compósitos formados a partir de duas ou mais películas de plástico também podem ser usados para a camada de apoio.

[051] Uma película formada a partir de tereftalato de polietileno (PET), especialmente uma película transparente formada a partir de PET, é especial e preferivelmente usada para a camada de apoio. Um grande número de diferentes tipos de películas de PET adequadas está comercialmente disponível da Mitsubishi Polyester Film GmbH sob o nome comercial Hostaphan®.

[052] Camadas compreendendo alumínio metálico são frequentemente usadas no estado da técnica como camada de apoio, especialmente na forma de laminados compósitos de folha de alumínio e películas de plástico. Entretanto, isto não é preferido de acordo com a invenção, isto é, preferivelmente nenhum alumínio metálico, por exemplo na forma de uma folha de alumínio, é fornecido na camada de apoio. A camada de apoio também é preferivelmente livre ou substancialmente livre de pigmentos de cor e corantes.

[053] A camada de apoio é preferivelmente incolor, especialmente transparente e incolor. A camada de apoio é especial e preferivelmente clara ou transparente. Películas transparentes adequadas estão comercialmente disponíveis.

[054] O TTS também compreende uma camada protetora destacável. Tais camadas protetoras destacáveis estão comercialmente disponíveis. A camada protetora destacável é do mesmo modo impermeável à nicotina.

[055] Em princípio, os mesmos materiais como são usados para a camada de apoio podem ser usados para a camada protetora destacável, assumindo que eles são fornecidos com um tratamento de superfície adequado destacável, por exemplo uma siliconização. Entretanto, outras camadas protetoras destacáveis também podem ser usadas, por exemplo papel ou Cellophan® (hidrato de celulose) tratado com politetrafluoroetileno.

[056] As camadas e dispositivo de fixação debatidos em seguida são arranjados no TTS entre a camada de apoio impermeável à nicotina e a camada protetora destacável.

[057] De modo a prender um sistema terapêutico transdérmico à pele e a garantir a administração controlada da substância ativa, o TTS é fornecido especialmente com uma camada autoadesiva. Esta camada autoadesiva pode ser idêntica por exemplo à camada de matriz descrita em seguida ou à camada do lado da pele contendo substância ativa, mas também adicionalmente pode ser fornecida se a camada contendo substância ativa ou uma membrana opcionalmente fornecida ou a camada de matriz não é autoadesiva.

[058] O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, portanto compreende especialmente uma camada ou um dispositivo de fixação que é autoadesivo e é arranjado na superfície da camada protetora destacável que defronta-se com a camada de apoio impermeável à nicotina, em que a camada autoadesiva ou dispositivo de fixação pode ser, por exemplo, a camada contendo substância ativa ou uma camada autoadesiva ou dispositivo de fixação diferente desta. Esta camada autoadesiva ou dispositivo de fixação diferente da camada contendo substância ativa pode ser, por exemplo, a camada de matriz explicada mais abaixo ou uma camada autoadesiva ou dispositivo de fixação adicional. O tipo particular de TTS determina que a camada autoadesiva ou dispositivo de fixação são arranjados na superfície da camada protetora destacável que defronta-se com a camada de apoio, como será explicado mais tarde. Outras camadas também podem ser autoadesivas conforme apropriado.

[059] A camada protetora destacável é destacada no momento do uso, e o TTS exposto pela camada protetora destacável depois é aderido à pele no local desejado por meio da camada ou dispositivo de fixação descritos acima, que são autoadesivos.

[060] Não obstante de se a camada ou dispositivo de fixação, que é autoadesiva, é a camada contendo substância ativa, a camada de matriz ou uma camada autoadesiva ou dispositivo de fixação adicional, a camada ou dispositivo de fixação que é autoadesiva compreende especialmente um adesivo sensível à pressão. O adesivo sensível à pressão é fundamentado em pelo menos um polímero. Tais polímeros são bem conhecidos na técnica. Exemplos adequados de polímeros para o adesivo sensível à pressão serão fornecidos em seguida.

[061] O adesivo sensível à pressão preferivelmente compreende pelo menos um polímero selecionado de poli(met)acrilatos, poliisobutileno, acetato de polivinila, copolímero de etileno-acetato de vinila, borrachas naturais e/ou sintéticas, copolímeros de estireno-dieno tais como copolímeros em bloco de estireno-butadieno, poliésteres, policloroprenos, éteres polivinílicos, poliuretanos, polímeros de silicona, que também são referidos como polissiloxanos, ou um adesivo de fusão a quente.

[062] Exemplos de borrachas naturais e/ou sintéticas são borracha de acrilonitrila e butadieno, borracha de butila ou borracha de neopreno. Poli(met)acrilatos são polímeros de um ou mais monômeros selecionados de ésteres acrílicos e/ou ésteres metacrílicos e/ou ácido acrílico e/ou ácido metacrílico e opcionalmente comonômero adicional, tal como acetato de vinila, em que pelo menos um éster acrílico ou éster metacrílico é preferivelmente contido. Os acrilatos de um ou mais ésteres acrílicos e opcionalmente ácido acrílico e/ou um comonômero adicional, tal como acetato de vinila, são preferidos. O polímero de silicona pode ser uma borracha de silicona, por exemplo.

[063] Os polímeros para o adesivo sensível à pressão são especialmente polímeros com uma temperatura de transição vítrea (Tg) < 0 °C, que são adequados como polímeros formadores de matriz. O pelo menos um polímero para o adesivo sensível à pressão é preferivelmente permeável à luz ou transparente. Além dos polímeros mencionados acima, o adesivo sensível à pressão também pode conter opcionalmente outros constituintes, por exemplo pelo menos uma resina e/ou plasticizador. Um exemplo é constituído por triglicerídeos de ácidos graxos.

[064] A camada adesiva ou dispositivo de fixação adicional pode ser configurada como uma camada. Alternativamente, ela pode ser um dispositivo de fixação autoadesivo, que é arranjado entre a camada protetora destacável e a camada acima deste. O dispositivo de fixação pode ser formado por exemplo por porções de adesivo sensível à pressão, por exemplo uma borda adesiva periférica ou também pontos adesivos, embutidos na camada acima deste.

[065] O TTS pode opcionalmente compreender adicionalmente uma membrana. Ao passo que a camada contendo substância ativa ou camada de matriz compreende especialmente um ou mais polímeros com uma Tg < 0 °C, em que as substâncias podem ser dissolvidas, uma membrana opcional é formada a partir de um ou mais polímeros com uma Tg > 0 °C. Substâncias não são dissolvidas por uma membrana formada a partir de tais polímeros, e, portanto, a membrana deve ter furos ou poros, através dos quais a substância pode difundir. A liberação da substância ativa de uma camada de matriz e uma membrana seguem diferentes princípios de cinética. A membrana, se fornecida, pode ser arranjada por exemplo entre a camada contendo substância ativa ou a camada de matriz e um dispositivo de fixação.

[066] O TTS de acordo com a invenção pode ser usado para diferentes tipos de TTS que são conhecidos na técnica. Diferentes modalidades são fornecidas dependendo do tipo e serão explicadas em seguida.

[067] Em uma primeira modalidade a camada contendo substância ativa, além de nicotina e o pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral, podem compreender adicionalmente pelo menos um polímero para formar uma matriz, preferivelmente uma matriz adesiva. Entretanto, a matriz também pode não ser autoadesiva. O pelo menos um polímero para formar uma matriz pode ser um polímero para o adesivo sensível à pressão definido acima. A referência será feita aos exemplos dados neste. Outros polímeros adequados para o pelo menos um polímero formar uma matriz são em princípio polímeros com uma temperatura de transição vítrea Tg < 0 °C, porque o polímero depois age como uma matriz quando ele está no estado de borracha.

[068] Na primeira modalidade a camada contendo substância ativa pode ser autoadesiva. Ela depois compreende preferivelmente um adesivo sensível à pressão contendo o pelo menos um polímero para o adesivo sensível à pressão como definido acima. Neste caso, o TTS pode compreender ou pode ser formado a partir da camada de apoio, da camada autoadesiva contendo substância ativa, e da camada protetora destacável. Um TTS deste tipo também é referido como um TTS de matriz monolítica.

[069] Na primeira modalidade, além da camada contendo substância ativa, que compreende o pelo menos um polímero para formar uma matriz, uma camada autoadesiva ou dispositivo de fixação adicional também pode ser compreendida, que é arranjada entre a camada contendo substância ativa e a camada protetora destacável. Nesta variante a camada contendo substância ativa não precisa ser necessariamente autoadesiva. A camada autoadesiva ou dispositivo de fixação adicional foi definida acima e depois preferivelmente compreende um adesivo sensível à pressão contendo o pelo menos um polímero para o adesivo sensível à pressão como descrito acima. Um TTS deste tipo também é referido como um TTS de matriz de multicamadas.

[070] Na primeira modalidade a fração de junção de nicotina e o pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral na camada contendo substância ativa é, por exemplo, 1 a 20 % em peso, preferivelmente 5 a 15 % em peso, em relação ao peso da camada contendo substância ativa.

[071] Em uma modalidade secundária e preferida o TTS adicionalmente compreende uma camada de matriz para controlar a liberação da substância ativa ou da nicotina e opcionalmente uma camada autoadesiva ou dispositivo de fixação adicional, que é arranjada entre a camada de matriz e a camada protetora destacável. A camada de matriz pode ser autoadesiva. Neste caso a camada autoadesiva ou dispositivo de fixação adicional não é necessária. Na segunda modalidade é preferido que o TTS compreenda a camada autoadesiva ou dispositivo de fixação entre a camada protetora destacável e a camada de matriz. Neste caso a camada de matriz não precisa ser necessariamente autoadesiva.

[072] A camada de matriz e a camada autoadesiva ou dispositivo de fixação do TTS de acordo com a invenção pode consistir no mesmo material ou pode consistir em materiais diferentes.

[073] A camada de matriz para controlar a liberação da substância ativa preferivelmente compreende pelo menos um polímero para formar uma matriz, preferivelmente uma matriz adesiva. O pelo menos um polímero para formar uma matriz pode ser um polímero para o adesivo explicado acima. A referência será feita aos exemplos fornecidos neste. Polímeros formadores de matriz também são autoadesivos.

[074] A camada de matriz para controlar a liberação da substância ativa é preferivelmente livre de substância ativa no estado original.

[075] A camada autoadesiva ou dispositivo de fixação adicional fornecida opcionalmente e preferivelmente na segunda modalidade já foi definida acima e preferivelmente compreende um adesivo sensível à pressão contendo pelo menos um polímero para o adesivo sensível à pressão como descrito acima. A referência será feita aos exemplos fornecidos neste.

[076] A camada de matriz e/ou a camada autoadesiva ou dispositivo de fixação adicional, se fornecidas, podem compreender opcionalmente um material selecionado de copolímeros catiônicos com base em metacrilato de dimetilaminoetila e ésteres metacrílicos neutros, e copolímeros neutros com base em metacrilato de butila e metacrilatos de metila. Um exemplo é Eudragit® E 100 (copolímero catiônico com base em metacrilato de dimetilaminoetila, metacrilato de butila e metacrilato de metila em uma razão de 2:1:1).

[077] Se a camada de matriz for autoadesiva, ela preferivelmente compreende um adesivo sensível à pressão contendo o pelo menos um polímero para o adesivo sensível à pressão como descrito acima. A camada de matriz também pode ser formada em várias camadas, por exemplo duas camadas, em que as camadas individuais, por exemplo, contêm diferentes tipos de ingredientes ou concentrações diferentes dos ingredientes, por exemplo, de modo a formar um gradiente.

[078] Na segunda modalidade a camada contendo substância ativa pode ser embutida na camada de matriz para controlar a liberação da nicotina e/ou pode ser arranjada na superfície da camada de matriz que defronta-se com a camada de apoio. É preferido aqui que a camada contendo substância ativa seja embutida na camada de apoio ou seja arranjada na superfície da camada de matriz apenas sobre parte da área, por exemplo em uma região central da camada de matriz. Também é possível que a camada contendo substância ativa não seja embutida na camada de apoio ou arranjada na superfície da camada de matriz na forma de uma camada contínua, mas ao invés, na forma de duas ou mais camadas parciais.

[079] Como já mencionado acima, é preferido que nesta modalidade uma camada autoadesiva ou dispositivo de fixação adicional como definido acima seja fornecida entre a camada de matriz e a camada protetora destacável.

[080] Na segunda modalidade a camada contendo substância ativa, além de nicotina e o pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral, preferivelmente compreende apenas uma pequena proporção de constituintes adicionais, ou nenhum constituinte adicional.

[081] Na segunda modalidade a fração de junção de nicotina e o pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral na camada contendo substância ativa é consequentemente, por exemplo, 1 a 100 % em peso, preferivelmente 5 a 100 % em peso, mais preferivelmente 5 a 75 % em peso, em relação ao peso da camada contendo substância ativa. Em uma modalidade preferida a fração de junção de nicotina e o pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral na camada contendo substância ativa é 60 a 100 % em peso, preferivelmente 80 a 100 % em peso, mais preferivelmente 90 a 100 % em peso, em relação ao peso da camada contendo substância ativa.

[082] A camada de matriz controla a liberação da nicotina. No estado original a camada de matriz é preferivelmente livre de substância ativa. A nicotina contida em uma camada contendo substância ativa difunde ou flui na camada de matriz com o passar do tempo, possivelmente até que uma concentração de saturação seja atingida. Quando o TTS é usado, a concentração de nicotina na camada de matriz reduz como um resultado de ser absorvida pela pele. Mais nicotina depois pode difundir na camada de matriz da camada contendo substância ativa conforme apropriado. A difusão de nicotina na camada de matriz começa diretamente depois da aplicação da camada contendo substância ativa à camada de matriz. Portanto, é desnecessário dizer que a composição da camada contendo substância ativa pode mudar com o passar do tempo. Os detalhes fornecidos acima em relação à camada contendo substância ativa, portanto referem-se especialmente à composição contendo substância ativa usada de modo a formar a camada contendo substância ativa, mas geralmente aplica-se também à camada contendo substância ativa a seguir da produção do TTS.

[083] Na segunda modalidade a camada contendo substância ativa é preferivelmente uma camada semissólida. A camada contendo substância ativa é preferivelmente obtenível aplicando-se uma composição contendo substância ativa que tem uma viscosidade de Brookfield na faixa de 10 a 100 dPa.s, especial e preferivelmente em uma faixa de 15 a 30 dPa.s, determinada na temperatura ambiente (20 °C).

[084] O sistema terapêutico transdérmico pode conter opcionalmente pelo menos um ácido, por exemplo um ácido orgânico, tal como ácido tartárico e ácido salicílico, ou um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, entretanto este não é preferido. O TTS, especialmente a camada contendo substância ativa, é preferivelmente substancialmente livre de ácido. A proporção de ácido no TTS sem camada de apoio e película protetora destacável por exemplo deve ser não mais do que 2 % em peso, preferivelmente não mais do que 0,5 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 0,02 % em peso, em relação ao peso do sistema terapêutico transdérmico sem camada de apoio e película protetora destacável. Isto é verdade especialmente para a proporção de ácido no TTS sem camada de apoio e camada protetora destacável. O TTS é especial e preferivelmente livre de ácido porque sais de nicotina não difundem através da pele.

[085] O sistema terapêutico transdérmico pode conter opcionalmente um ou mais antioxidantes em uma ou mais das camadas mencionadas acima. Entretanto, o TTS é preferivelmente livre de antioxidantes, pelo menos nas camadas que são diferentes da camada protetora destacável e da camada de apoio.

[086] Espessuras típicas para TTS de acordo com a invenção são: espessura total de aproximadamente 123 μm a 5550 μm, preferivelmente 285 μm a 1550 μm; espessura da camada de apoio impermeável à nicotina de 8 a 50 μm, preferivelmente 15 a 25 μm.

[087] Devido à estabilização de acordo com a invenção da nicotina pelo polímero contendo amida ácido, não existe nenhuma descoloração ou apenas uma descoloração muito lenta. TTS transparente, portanto, pode ser fornecido de acordo com a invenção. Em uma modalidade especialmente preferida uma camada de apoio transparente é, portanto, usada, em que as outras camadas do TTS também são permeáveis à luz, além da camada protetora destacável, que não precisa ser necessariamente permeável à luz. Nesta aplicação o TTS é quase invisível em relação à pele à qual ele é aderido, visto que a cor natural da pele do usuário é visível através do TTS.

[088] A invenção também refere-se a um método para produzir um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção como descrito acima, em que o método compreende as etapas seguintes - fornecer uma primeira camada carreadora ou produzir um laminado de partida compreendendo uma primeira camada carreadora, - aplicar uma composição fluível contendo substância ativa, compreendendo nicotina como substância ativa, em que a nicotina está na forma de uma base livre, e pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral, à primeira camada carreadora ou ao laminado de partida, e - laminar o restante das camadas do sistema terapêutico transdérmico, compreendendo uma segunda camada carreadora, sobre a primeira camada carreadora fornecida com a composição contendo substância ativa ou o laminado de partida fornecido com a composição contendo substância ativa, em que os sistemas terapêuticos transdérmicos podem ser separados por serem cortados e/ou puncionados do produto ou laminado criado até este ponto, antes ou depois da aplicação da composição contendo substância ativa, e a primeira camada carreadora forma a camada protetora destacável, que preferivelmente é impermeável à nicotina, e a segunda camada carreadora forma a camada de apoio impermeável à nicotina, ou vice-versa.

[089] A fração de junção de nicotina e o pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral na composição fluível contendo substância ativa é, por exemplo, 1 a 100 % em peso, preferivelmente 5 a 100 % em peso. Em uma outra modalidade preferida a ação de junção de nicotina e o pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral na composição fluível contendo substância ativa é 60 a 100 % em peso, preferivelmente 80 a 100 % em peso, mais preferivelmente 90 a 100 % em peso, em relação ao peso da composição fluível contendo substância ativa.

[090] A primeira camada carreadora é preferivelmente a camada protetora destacável, que preferivelmente é impermeável à nicotina. A segunda camada carreadora é preferivelmente a camada de apoio, que é impermeável à nicotina e preferivelmente é transparente.

[091] A laminação do restante das camadas do sistema terapêutico transdérmico, compreendendo uma segunda camada carreadora, pode ser realizado aqui aplicando-se o restante das camadas individualmente em sucessão ou preferivelmente laminando-se o restante das camadas entre si como um todo. Certamente, a laminação também pode ser realizada por uma combinação de laminação de um ou mais do restante das camadas individualmente e/ou de duas ou mais do restante das camadas entre si.

[092] A separação por corte e/ou puncionamento é preferivelmente realizada a seguir da aplicação da composição contendo substância ativa, por exemplo uma vez que todas as camadas do TTS foram conectadas entre si. Entretanto, também é possível separar o TTS do laminado compósito formado até este ponto, depois da aplicação da preparação contendo substância ativa, mas antes da aplicação da camada de apoio, e apenas depois cobrir o TTS com uma camada de apoio.

[093] Em uma modalidade preferida o método de acordo com a invenção compreende as etapas seguintes - produzir o laminado de partida compreendendo a primeira camada carreadora e uma camada de matriz ou parte de uma camada de matriz, em que uma camada autoadesiva ou dispositivo de fixação é arranjada opcionalmente entre a primeira camada carreadora e a camada de matriz, - aplicar a composição fluível contendo substância ativa à camada de matriz ou à parte da camada de matriz, e - laminar o restante das camadas do sistema terapêutico transdérmico, compreendendo a segunda camada carreadora, sobre a camada de matriz fornecida com a composição contendo substância ativa, em que, se o laminado de partida compreende apenas uma parte da camada de matriz, o restante da camada de matriz é aplicado como primeira camada à camada de matriz parcial fornecida com a composição de substância ativa.

[094] A parte da camada de matriz refere-se aqui a uma parte na direção da espessura. Por exemplo, aproximadamente metade ou dois terços ou qualquer outra parte da espessura total da camada de matriz podem ser aplicados primeiro, e o restante da espessura da camada de matriz pode ser aplicado a seguir da aplicação da composição contendo substância ativa.

[095] A composição fluível contendo substância ativa é aplicada preferivelmente por via de um método de impressão em que porções individualmente dosadas da composição contendo substância ativa, fluível são aplicadas ao laminado de partida ou à camada de matriz ou à parte da camada de matriz. Especialmente, as porções individualmente dosadas são aplicadas sobre parte da área.

[096] O método de impressão acima mencionado pode ser um método de impressão por almofada. Um tal método é conhecido por exemplo do documento de patente US 5,110,599, ao qual referência é feita totalmente.

[097] O método de impressão acima mencionado pode ser adicionalmente um método em que a preparação contendo substância ativa é transferida, por uma placa de distribuição de um dispositivo de aplicação fornecido com pelo menos uma abertura, à camada de matriz intencionada a receber a substância ativa. Um método deste tipo é conhecido do documento de patente US 6,187,322, ao qual referência é feita totalmente.

[098] A substância ativa nicotina pode ser diretamente aplicada por meio dos dois métodos de impressão acima mencionados. Entretanto, de acordo com a invenção, a substância ativa é usada na forma de uma solução, que tem a viscosidade desejada como um resultado da adição de pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral. A viscosidade de Brookfield da composição contendo substância ativa a ser usada como meio de impressão encontra-se preferivelmente na faixa de 10 a 100 dPa.s, especial e preferivelmente em uma faixa de 15 a 30 dPa.s, medida em uma amostra da qual a temperatura foi controlada para 20 °C.

[099] De modo a determinar a viscosidade de Brookfield um viscosímetro rotacional é usado, por exemplo o VT 500 da companhia Haake, sob as condições seguintes: número do sistema 25, velocidade 8, corpo rotativo ISO 3 d6.

[0100] A separação é preferivelmente realizada tal que o corte e/ou puncionamento são realizados apenas fora da área sobre a qual a solução de nicotina foi impressa ou parcialmente impressa. Deste modo, perdas de substância ativa induzidas pela produção podem ser amplamente evitadas. Deste modo, a camada contendo substância ativa é preferivelmente localizada na região central do TTS formado, ao passo que a região da borda do TTS não compreende qualquer camada contendo substância ativa.

[0101] O método para produzir o TTS de acordo com a invenção é caracterizado em uma modalidade especialmente preferida em que - um laminado formado a partir de uma camada carreadora impermeável à substância ativa (para a camada protetora destacável), uma camada de fixação autoadesiva, e uma camada de matriz ou parte da camada de matriz é produzido, - porções individualmente dosadas da preparação contendo substância ativa, fluível são aplicadas a esta camada de matriz, especialmente sobre parte da área, por meio de um método de impressão, - uma outra camada de matriz ou o restante da camada de matriz é laminada nesta opcionalmente, e - o laminado resultante é finalmente fornecido com uma camada de apoio impermeável à substância ativa, em que os sistemas terapêuticos transdérmicos podem ser separados por corte e/ou puncionamento do laminado compósito produzido até este ponto, antes ou depois da aplicação da preparação contendo substância ativa.

[0102] A separação é realizada especialmente tal que o corte e/ou puncionamento são realizados apenas fora da área sobre a qual a solução de nicotina foi impressa.

[0103] A invenção também refere-se ao uso de um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral para estabilizar nicotina em um sistema terapêutico transdérmico contendo nicotina, especialmente no TTS de acordo com a invenção.

[0104] Como um resultado da estabilização da nicotina, especialmente a descoloração de nicotina no TTS que ocorreria durante o armazenamento de um TTS sem esta estabilização é lenta ou evitada. Uma diminuição ou anulação da descoloração de nicotina deve ser entendida como significando especialmente que a descoloração de incolor a amarelo claro não excede a cor Pantone 1215, especial e preferivelmente Pantone 2015 C, por exemplo depois do armazenamento por 3 meses no escuro em ar a 25 °C, mais preferivelmente a 40 °C, e especial e preferivelmente a 60 °C.

[0105] A invenção também refere-se a um método para estabilizar nicotina em um sistema terapêutico transdérmico contendo nicotina, compreendendo o carregamento do sistema terapêutico transdérmico com um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral durante a produção.

[0106] A invenção também refere-se ao uso de um TTS de acordo com a invenção para um sistema terapêutico sobre a pele, em que a substância ativa é liberada transdermicamente em uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz, preferivelmente durante um período de tempo de pelo menos 24 horas.

[0107] O TTS de acordo com a invenção demonstra um rendimento de substância ativa muito bom. O teor de nicotina residual no TTS depois de 24 horas de uso na pele pode ser no máximo 60 % (em um ambiente na temperatura ambiente).

[0108] A invenção será explicada em seguida com referência a um exemplo prático e os desenhos anexos, que esquematicamente mostra a estrutura de um exemplo de um TTS de acordo com a invenção, sem a invenção ser limitada a isto. Nos desenhos:

[0109] A Fig. 1 mostra uma seção através de uma modalidade preferida de um TTS de acordo com a invenção; e

[0110] A Fig. 2 mostra uma seção através de uma outra modalidade preferida de um sistema terapêutico em que a camada contendo substância ativa está localizada entre a camada de apoio e camada de matriz na forma de um reservatório para nicotina. O TTS é mostrado aderido à pele a seguir da remoção da camada protetora destacável.

[0111] A camada contendo substância ativa da Fig. 1 e Fig. 2 compreende nicotina e o polímero com pelo menos um grupo amida ácido.

[0112] A Fig. 1 mostra esquematicamente uma seção através de um sistema terapêutico de acordo com a invenção que é preso à pele 18 por uma camada de fixação autoadesiva 16. A camada de matriz 12, que é preferivelmente livre de substância ativa no momento da produção (a saturação com substância ativa ocorre durante o armazenamento) está localizada na camada autoadesiva 16. Uma camada contendo substância ativa 14 é embutida na camada de matriz, e a nicotina dissolve ou difunde da camada contendo substância ativa e é liberada à pele através da camada autoadesiva 16. O sistema terapêutico é terminado externamente por uma camada de apoio transparente 10, que é impermeável à substância ativa nicotina e preferivelmente também à umidade e ao mesmo tempo realiza uma função de sustentação para o sistema.

[0113] Na Fig. 2 a camada contendo substância ativa 14 está localizada entre a camada de apoio 10 e a camada de matriz 12. A camada de matriz 12 é autoadesiva e é presa à pele 18. Alternativamente, uma camada autoadesiva (correspondendo à camada 16 da Fig. 1) ou um dispositivo autoadesivo pode ser arranjada entre a camada de matriz 12 e a pele 18 (não mostrado). Neste caso a camada de matriz não é necessariamente autoadesiva.

Exemplos Exemplos de Referência

[0114] Visto que poliisobutilenos contêm ligações duplas terminais e, portanto, têm que ser estabilizados pelo antioxidante butilhidroxitolueno, foi examinado se a anulação de descoloração de nicotina pode ser obtida por antioxidantes. Antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis foram, portanto, adicionados à nicotina em concentrações graduadas em 2 séries de teste para formar soluções de Eudragit E 100 (copolímero catiônico com base em metacrilato de dimetilaminoetila, metacrilato de butila e metacrilato de metila em uma razão de 2:1:1). Estas soluções foram armazenadas no escuro por 4 semanas a 60 °C ou 80 °C.

[0115] Butil hidroxitolueno (BHT), palmitato de ascorbila e tocoferol foram testados como antioxidantes. As composições das amostras testadas são resumidas na Tabela 1. Tabela 1: Soluções de nicotina Eudragit E 100, que foram armazenadas a 60 °C e 80 °C *inundado em N2

[0116] As amostras foram examinadas visualmente depois do armazenamento, e o Pantone Colour Code relevante para a cor da amostra foi determinado. O Pantone Colour Code é um sistema de cor internacionalmente usado desenvolvido pela companhia Pantone LLC, USA. Como um resultado é possível determinar que os antioxidantes foram incapazes de suprimir a descoloração da nicotina. Por exemplo, a solução de nicotina/Eudragit com 0,05, 0,15 e 0,5 % de palmitato de ascorbila (AP, Nic 0005 - Nic 0007) a 80 °C demonstrou uma coloração marrom significativa depois de 4 semanas:

[0117] De modo a verificar que produtos de decomposição de nicotina causam a cor marrom, a amostra Nic 0007 foi analisada. Os resultados são resumidos na Tabela 2. Tab. 2: Comparação dos produtos de degradação (valores médios a partir de n = 3) [%]

[0118] Pode ser observado que palmitato de ascorbila não impede a coloração marrom de nicotina, mas impede sua decomposição.

[0119] Irganox foi, portanto, também examinado em comparação a BHT em relação a um efeito de estabilização de nicotina, em que temperaturas mais baixas foram usadas para o armazenamento. As composições e razões de mistura das amostras são mostradas na Tabela 3. Tabela 3: Soluções de Nicotina Eudragit E 100, que foram armazenadas a 25 °C, 40 °C e 60 ° a Razão de nicotina (58,30 p/p %) e Eudragit E 100 (41,70 p/p %)

[0120] Como um resultado pode ser determinado que nesta série de testes também não foi possível suprimir a descoloração de nicotina. Por exemplo, nicotina Eudragit E 100 com 0,03 % de Irganox demonstrou a descoloração seguinte depois de 3 meses de armazenamento:

[0121] Visto que, claramente, a descoloração da nicotina não pode ser suprimida por antioxidantes, outros modos de obter isto foram solicitados. Polímeros neutros foram dissolvidos em nicotina de modo a obter viscosidade alta para o método de impressão.

[0122] Os polímeros mencionados abaixo foram testados misturados com nicotina. As misturas foram armazenadas a 25 °C, 40 °C e 60 °C por um período de 3 meses no escuro em ar. As composições e razões de mistura das amostras são mostradas na Tabela 4.

[0123] Polímeros usados para a mistura com nicotina: Tabela 4: Soluções poliméricas de nicotina, que foram armazenadas a 25 °C, 40 °C e 60 °C * nicotina pura ** Eudragit L100-55 e silicone oil 12500 cST não são compatíveis com nicotina

[0124] Eudragit L100-55 e silicone oil 12500 cST não são compatíveis com nicotina. Plastoid B demonstra separação de fase.

[0125] No caso de nicotina com 10 % de PVP (Kollidon K-90 F) a amostra que foi armazenada a 60 °C foi apenas levemente descolorida depois de 3 meses de armazenamento. As amostras armazenadas a 25 °C e 40 °C foram descoloridas ainda menos e foram praticamente inalteradas. As cores são estabelecidas abaixo de acordo com os Pantone Colour Codes para as amostras com PVP:

[0126] A solução de nicotina Eudragit E 100, imediatamente depois da produção, tem a cor Pantone 1205 e descolore dentro de 3 meses de armazenamento a 25 °C ou 40 °C a Pantone 1215 C, ao passo que a cor marrom foi obtida a 60 °C.

[0127] Soluções de nicotina com PVP VA 64 similarmente às soluções de PVP iniciam em 7401C e, não obstante da temperatura de armazenamento de 25 °C, 40 °C ou 60 °C, atingem apenas a cor Pantone 1215 C.

[0128] Um TTS de nicotina foi, portanto, produzido em que Eudragit E 100 não foi usado para aumentar a viscosidade da base de nicotina, mas, ao invés, copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila (Kollidon® VA 6:4 (razão em peso de vinilpirrolidona para acetato de vinila de 60 a 40, da BASF)).

Exemplo

[0129] Um composto adesivo sensível à pressão HS foi primeiramente produzido homogeneizando-se a) 933 g de um produto comercial (®Duro-Tak 387-2516 da companhia Henkel, Düsseldorf, Germany - esta é uma solução a 40 % de polímero de acrilato auto- reticulante com base em acrilato de 2-etilhexila, acetato de vinila, ácido acrílico e éster de quelato de titânio em uma mistura de solvente de acetato de etila, etanol, heptano e metanol) com b) 8 g de um triglicerídeo de ácidos graxos de coco fracionados (C8-C10; ®Miglyol 812 da companhia Evonik Witten, Germany).

[0130] Além disso, 6210 g de ®Duro-Tak 387-2516, 553 g de acetato de etila e 311 g de etanol foram misturados e homogeneizados com 66 g do triglicerídeo anteriormente mencionado e 626 g de uma resina acrílica formada a partir de metacrilato de dimetilaminoetila e ésteres metacrílicos neutros (®Eudragit E 100 da companhia Rohm-Pharma, Darmstadt, Germany) (composto adesivo MS).

[0131] Além disso, 33 g de copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila (Kollidon® VA 64) foram introduzidos em 66 g de nicotina e dissolvidos nesta. Isto resultou na preparação da substância ativa.

[0132] O composto adesivo sensível à pressão HS foi aplicado a uma camada adesiva protetora (A) tal que, depois da evaporação do solvente, uma camada adesiva sensível à pressão com um peso por área unitária de 40 g/m2 foi formada.

[0133] O composto adesivo MS foi aplicado a uma outra camada adesiva protetora (B) tal que, depois da evaporação do solvente, uma película com um peso por área unitária de 220 g/m2 foi produzida. Esta película foi laminada sobre a camada adesiva sensível à pressão aplicada à camada protetora (A). Isto resultou na rede de fundo.

[0134] Em uma outra etapa de revestimento o composto adesivo MS foi aplicado a uma outra camada adesiva protetora (C) tal que, depois da evaporação do solvente, uma película com um peso por área unitária de 110 g/m2 foi produzida, sobre a qual a camada de apoio transparente impermeável à substância ativa foi laminada. A rede de topo foi assim formada.

[0135] A seguir da remoção da camada adesiva protetora (B) da rede de fundo, a preparação da substância ativa foi impressa por meio de uma almofada de borracha de espuma de silicona em forma oval com uma dureza Shore de 6 sobre a rede adesiva. A quantidade de preparação de substância ativa foi tal que cada TTS mais tarde continha 30 mg de copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila nicotínico.

[0136] A rede de topo foi laminada sobre a rede de fundo (fornecida com preparação dopada com substância ativa) a seguir da remoção da camada adesiva protetora (C), e TTS foram puncionados.

[0137] Um TTS de acordo com a estrutura esquemática da Fig. 1 foi obtido.

Claims (22)

1. Sistema terapêutico transdérmico (TTS), caracterizado pelo fato de que compreende a) uma camada de apoio, impermeável à nicotina; b) uma camada contendo substância ativa, que compreende nicotina como substância ativa, em que a nicotina está na forma de uma base livre, e pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral, em que o polímero é um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila, em que a razão em peso de nicotina para o pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral está na faixa de 5:1 a 1:1 e em que a fração de junção de nicotina e o copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila é 60 a 100 % em peso, em relação ao peso da camada contendo substância ativa; e c) uma camada protetora destacável.

2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila é parcialmente hidrolisado.

3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que contém 5 a 400 mg, preferivelmente 10 a 300 mg, especialmente 14 a 150 mg de nicotina.

4. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a camada de apoio compreende pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo de poliésteres, especialmente tereftalato de polietileno e tereftalato de polibutileno.

5. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que uma camada ou dispositivo de fixação, que é autoadesiva, é colocada na superfície da camada protetora destacável, de frente para a camada de apoio, em que a camada autoadesiva ou dispositivo de fixação pode ser a camada contendo substância ativa ou uma camada autoadesiva ou dispositivo de fixação diferente.

6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico também compreende d) uma camada matriz para controlar a liberação da substância ativa, em que a camada matriz é uma camada autoadesiva e/ou o sistema terapêutico transdérmico também compreende e) uma camada autoadesiva ou dispositivo de fixação que é colocada entre a camada protetora destacável e a camada matriz.

7. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende a camada matriz e a camada autoadesiva ou dispositivo de fixação entre a camada protetora destacável e a camada matriz.

8. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a camada contendo substância ativa é uma camada autoadesiva.

9. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado pelo fato de que a camada ou dispositivo de fixação, que é autoadesiva, compreende um adesivo sensível à pressão que compreende um polímero selecionado a partir de borrachas naturais ou sintéticas, poli(met)acrilatos, poliésteres, policloroprenos, poliisobutenos, éteres polivinílicos, poliuretanos, acetatos de polivinila, copolímeros de etileno- acetato de vinila, copolímeros de estireno-dieno, tais como copolímeros em bloco de estireno-butadieno, e silicones, ou um adesivo de fusão a quente.

10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, caracterizado pelo fato de que a camada matriz e/ou a camada autoadesiva ou dispositivo de fixação, se fornecidas, compreendem um material que é selecionado a partir do grupo que consiste em copolímeros catiônicos com base em metacrilato de dimetilaminoetila e ésteres metacrílicos neutros, e copolímeros neutros com base em metacrilato de butila e metacrilatos de metila.

11. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo fato de que a camada contendo substância ativa é embutida na matriz e/ou é colocada na superfície da camada matriz de frente para a camada de apoio.

12. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a camada de apoio impermeável à nicotina é transparente.

13. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a proporção de ácido no sistema terapêutico transdérmico sem camada de apoio e película protetora destacável é não mais do que 2 % em peso, preferivelmente não mais do que 0,5 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 0,02 % em peso, em relação ao peso do sistema terapêutico transdérmico sem camada de apoio e película protetora destacável, em que a camada contendo substância ativa é preferivelmente substancialmente livre de ácido.

14. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico é transparente.

15. Método para produzir um sistema terapêutico transdérmico definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas - fornecer uma primeira camada carreadora ou produzir um laminado de partida que compreende uma primeira camada carreadora, - aplicar uma composição fluível contendo substância ativa, que compreende nicotina como substância ativa, em que a nicotina está na forma de uma base livre, e pelo menos um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral, em que o polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral é um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila, à primeira camada carreadora ou ao laminado de partida, e - laminar o restante das camadas do sistema terapêutico transdérmico, que compreende uma segunda camada carreadora, sobre a primeira camada carreadora fornecida com a composição contendo substância ativa ou o laminado de partida fornecido com a composição contendo substância ativa, em que os sistemas terapêuticos transdérmicos podem ser separados ao serem cortados e/ou puncionados do produto ou laminado criado até este ponto, antes ou depois da aplicação da composição contendo substância ativa, e a primeira camada carreadora forma a camada protetora destacável, que preferivelmente é impermeável à nicotina, e a segunda camada carreadora forma a camada de apoio impermeável à nicotina, ou vice-versa.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas - produzir o laminado de partida que compreende a primeira camada carreadora e uma camada matriz ou parte de uma camada matriz, em que uma camada autoadesiva ou dispositivo de fixação é colocado opcionalmente entre a primeira camada carreadora e a camada matriz, - aplicar a composição fluível contendo substância ativa à camada matriz ou à parte da camada matriz, e - laminar o restante das camadas do sistema terapêutico transdérmico, que compreende a segunda camada carreadora, sobre a camada matriz fornecida com a composição contendo substância ativa, em que, se o laminado de partida compreende apenas uma parte da camada matriz, o restante da camada matriz é aplicado como primeira camada à camada matriz parcial fornecida com a composição de substância ativa.

17. Método de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que, de modo a aplicar a composição fluível contendo substância ativa por meio de um método de impressão, porções individualmente dosadas da composição contendo substância ativa, fluível são aplicadas à primeira camada carreadora ou à camada matriz ou à parte da camada matriz.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o método de impressão é um método de impressão por almofada, ou pelo fato de que o método de impressão é um método em que a composição fluível contendo substância ativa é transferida para a primeira camada carreadora ou para a camada matriz ou para a parte da camada matriz por uma placa distribuidora de um dispositivo de aplicação fornecido com pelo menos uma abertura.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo fato de que a primeira camada carreadora é impermeável à nicotina e forma a camada protetora destacável.

20. Uso de um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral, caracterizado pelo fato de ser para estabilizar nicotina em um sistema terapêutico transdérmico contendo nicotina, em que o polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral é um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser para retardar ou evitar a descoloração da nicotina.

22. Método para estabilizar nicotina em um sistema terapêutico transdérmico contendo nicotina, caracterizado pelo fato de que compreende carregar o sistema terapêutico transdérmico com um polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral, em que o polímero com pelo menos um grupo amida ácido como um grupo funcional lateral é um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila, durante a produção.