RU2320674C1 - Способ получения сополимера n-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, сополимер, полученный этим способом, гель для трансдермального введения никотина - Google Patents
Способ получения сополимера n-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, сополимер, полученный этим способом, гель для трансдермального введения никотина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2320674C1 RU2320674C1 RU2006125038/04A RU2006125038A RU2320674C1 RU 2320674 C1 RU2320674 C1 RU 2320674C1 RU 2006125038/04 A RU2006125038/04 A RU 2006125038/04A RU 2006125038 A RU2006125038 A RU 2006125038A RU 2320674 C1 RU2320674 C1 RU 2320674C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nicotine
- copolymer
- water
- vinylpyrrolidone
- lauryl methacrylate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к получению медицинских полимеров, используемых для изготовления никотинсодержащих препаратов для отвыкания от курения, обладающих пролонгированным стимулирующим действием, а также к самим никотинсодержащим препаратам. Описан способ получения сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, который заключается в радикальной сополимеризации сомономеров - N-винилпирролидона и лаурилметакрилата в присутствии эмульгатора, перекиси водорода в качестве инициатора, гидроокиси аммония и метабисульфита натрия при 70-75°С. В качестве эмульгатора используют аммониевую соль нонил-фенокси-(этокси)9-сульфокислоты. Процесс проводят путем предварительного приготовления смеси гидроокиси аммония, сомономеров, инициатора, метабисульфита натрия и воды и введения полученной смеси в реактор полимеризации, содержащий предварительно полученный раствор эмульгатора. Раствор эмульгатора получают последовательным введением в реактор полимеризации воды, барботированием азота, нагреванием воды до 80-85°С, охлаждением до температуры полимеризации после насыщения воды азотом и введением эмульгатора при массовом соотношении количества воды, используемого при приготовлении смеси, содержащей сомономеры, и количества воды, используемой для приготовления раствора эмульгатора, от 20:80 до 40:60, причем процесс полимеризации проводят при постоянном барботировании азота. Увеличение пролонгированного действия препарата для трансдермального введения никотина достигается тем, что его получают путем смешения полученного сополимера, пропиленгликоля, производного целлюлозы, изопропилмиристата, стеариновой кислоты, аэросила, цетилового спирта, никотина и этанола, причем предварительно растворяют нерастворимый в воде сополимер N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты в этаноле, вводят последовательно пропиленгликоль, этанол, перемешивают, в полученную смесь при постоянном перемешивании вводят остальные компоненты, а затем добавляют раствор никотина в оставшемся количестве этанола. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к получению медицинских полимеров, используемых при изготовлении никотинсодержащих препаратов для отвыкания от курения, а также к самим никотинсодержащим препаратам, обладающим пролонгированным стимулирующим действием.
При отвыкании от курения, когда концентрация никотина в плазме крови снижается, курильщики испытывают потребность в курении, в стимуляции никотином. С целью облегчения процесса отвыкания от курения путем удовлетворения потребности курильщика в никотиновой стимуляции используют никотинсодержащие препараты, представляющие собой таблетки (RU 2153338), растворы для введения в нос (RU 2118897), аэрозоли для орального использования (GB 1528391), жевательные резинки (US 3901248), пластыри (DE 3438284). Все перечисленные препараты не позволяют контролировать поступающую дозу никотина, а кроме того, имеют недостаточно пролонгированное действие.
Для пролонгирования действия препаратов их изготовляют в виде гелей для трансдермального введения никотина, причем в качестве основы для геля используют, в частности, сополимеры N-винилпирролидона, получаемые радикальной сополимеризацией. Так, известны способ получения сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина путем радикальной сополимеризации сомономеров - N-винилпирролидона и лаурилметакрилата в присутствии эмульгатора, перекиси водорода в качестве инициатора, гидроокиси аммония и метабисульфита натрия при 70-75°С, а также сополимер, полученный этим способом, и гель для трансдермального введения никотина, включающий полученный сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, изопропилмиристат, стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния, цетиловый спирт, этанол и никотин (US 6479076).
Процесс получения геля проводят путем одновременного смешения всех компонентов, за исключением никотина, с последующим введением никотина. В опытах с лабораторными крысами концентрация никотина в плазме снижалась через 24 часа более чем в 4 раза по сравнению с показателем через 2 часа после нанесения на кожу и более чем в 5 раз по сравнению с максимальной.
Наиболее близкими к предлагаемым изобретениям являются указанные известные способ получения сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина путем радикальной сополимеризации сомономеров - N-винилпирролидона и лаурилметакрилата в присутствии эмульгатора, перекиси водорода в качестве инициатора, гидроокиси аммония и метабисульфита натрия при 70-75°С, а также сополимер, полученный этим способом (US 6479076), и препарат для трансдермального введения никотина, представляющий собой гель (RU 2263503) и включающий полученный указанным выше способом сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом (в RU 2263503 имеется соответствующая ссылка на US 647907), гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, изопропилмиристат, стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния, цетиловый спирт, этанол и никотин.
Для повышения пролонгированного действия препарата при использовании известного сополимера требуется особая технология приготовления геля: готовят гель-основу путем введения в 10-13%-ный этанольный раствор полученного сополимера 2,5-3,0%-ного геля гидроксипропилцеллюлозы в этаноле при массовом соотношении сополимер тидрокипропилцеллюлоза в геле-основе от 7,0:1 до 7,5:1, затем при 30-35°С и постоянном перемешивании в полученный гель-основу последовательно вводят цетиловый спирт, изопропилмиристат, пропиленгликоль, предварительно расплавленную стеариновую кислоту, коллоидный диоксид кремния и никотин, причем процесс проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%:
гель-основа | 88,5-91,5 |
пропиленгликоль | 1,90-2,00 |
изопропилмиристат | 1,30-1,40 |
стеариновая кислота | 1,90-2,00 |
коллоидная двуокись кремния | 0,90-1,00 |
цетиловый спирт | 1,90-2,00 |
никотин | остальное |
Приготовление геля-основы с использованием сополимера, полученного известным способом, требует строгого контроля за течением процесса, в RU 2263503 отмечается, что отклонение любого из условий приводит к резкому падению длительности активного действия препарата.
Кроме того, полученный гель для трансдермального введения имеет недостаточно высокие показатели.
Техническим результатом предлагаемых изобретений является повышение пролонгированного действия геля и упрощение технологии его получения.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина путем радикальной сополимеризации сомономеров - N-винилпирролидона и лаурилметакрилата в присутствии эмульгатора, перекиси водорода в качестве инициатора, гидроокиси аммония и метабисульфита натрия при 70-75°С в качестве эмульгатора используют аммониевую соль нонил-фенокси-(этокси)9-сульфокислоты и процесс проводят путем предварительного приготовления смеси гидроокиси аммония, сомономеров, инициатора, метабисульфита натрия и воды и введения полученной смеси в реактор полимеризации, содержащий предварительно полученный раствор эмульгатора, причем раствор эмульгатора получают последовательным введением в реактор полимеризации воды, барботированием азота, нагреванием воды до 80-85°С, охлаждением до температуры полимеризации после насыщения воды азотом и введением эмульгатора при массовом соотношении количества воды, используемого при приготовлении смеси, содержащей сомономеры, и количества воды, используемой для приготовления раствора эмульгатора, от 20:80 до 40:60, причем процесс полимеризации проводят при постоянном барботировании азота.
Наилучшие результаты получены при проведении процесса при массовом отношении N-винилпирролидона и лаурилметакрилата от 1,5 до 4, однако технический результат достигается при любом соотношении сомономеров.
Указанный технический результат достигается за счет того, что сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, полученный указанным способом, имеет, очевидно, особое распределение сомономерных звеньев по цепи сополимера и особую надмолекулярную структуру, которые позволяют при использовании сополимера в качестве основы трансдермального препарата способствовать повышению лекарственных свойств последнего, что будет показано ниже. Поскольку характеристики макромолекулы сополимера и его надмолекулярные характеристики не были установлены, сополимер в предлагаемом изобретении охарактеризован способом получения.
Указанный технический результат достигается также тем, что гель для трансдермального введения никотина, включающий сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, изопропилмиристат, стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния, цетиловый спирт, этанол и никотин, в качестве сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом содержит полученный указанным способом сополимер при следующем соотношении компонентов, мас.%:
сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом | 5,8-6,5 |
гидроксипропилцеллюлоза | 0,8-1,0 |
этанол | 82,8-84,5 |
пропиленгликоль | 1,9-2,0 |
изопропилмиристат | 1,3-1,4 |
стеариновая кислота | 1,9-2,0 |
коллоидная двуокись кремния | 0,9-1,0 |
цетиловый спирт | 1,9-2,0 |
никотин | остальное |
В качестве коллоидной двуокиси кремния можно использовать аэросил 300, Cab-o-sil и др.
Следующие примеры иллюстрируют предлагаемые изобретения.
Пример 1 (получение сополимера)
В четырехгорлую колбу на 0,5 л с мешалкой, термометром, обратным холодильником и трубкой для подачи азота загружают 220 мл дистиллированной воды, барботируют азот, нагревают воду до 82°С, продолжая барботаж в течение 2-х часов, затем воду охлаждают до 73°С и загружают 3, 60 г эмульгатора - аммониевая соль нонил-фенокси-(этокси)9-сульфокислоты. Барботаж азота продолжают в течение всего времени получения полимера. После растворения эмульгатора постепенно порциями добавляют предварительно приготовленную смесь в 80 мл воды (массовое соотношение количества воды, используемого при приготовлении смеси, содержащей сомономеры, и количества воды, используемой для приготовления раствора эмульгатора, 36:64) гидроокиси аммония - 1,1 мл (в расчете на товарный 27%-ный раствор), N-винилпирролидона - 74,0 г, лаурилметакрилата - 32,0 г (массовое отношение сомономеров, соответственно 2,3), перекиси водорода- 2,7 г (в расчете на товарный 30%-ный раствор), метабисульфита натрия - 0,45 г. После загрузки всех компонентов реакционную смесь перемешивают при 73°С в течение 4,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры, приливают 60 мл воды, перемешивают 10 мин, выделенный полимер сушат на распылительной сушилке. Получено 101,8 г сополимера с молекулярной массой 73000, содержание N-винилпирролидона 70%.
Пример 2 (получение геля для трансдермального введения никотина)
При непрерывном перемешивании готовят смесь следующего состава, г:
сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом | 6,0 |
гидроксипропилцеллюлоза | 1,0 |
этанол | 82,8 |
пропиленгликоль | 1,9 |
изопропилмиристат | 1,4 |
стеариновая кислота | 2,0 |
коллоидная двуокись кремния | 1,0 |
цетиловый спирт | 1,9 |
В полученную смесь при перемешивании вводят 2,0 г никотина, полученную смесь перемешивают еще в течение 2-х часов и получают готовый гель с содержанием никотина 2,0 мас.%.
Полученный препарат был использован в клинических испытаниях на здоровых добровольцах в условиях по RU 2263503. На участок кожи каждого из добровольцев нанесли по 0,5 мл препарата. Пробы мочи были взяты до использования и непосредственно после 4, 16, 24 и 36 часов после нанесения препарата. Результаты испытания и сравнительные - по RU 2263503 показали, что препарат для трансдермального введения никотина по примеру 2, имеет более длительный активный эффект: известный гель для трансдермального введения никотина (пример 1 по RU 2263503), прекратил действие после 37 часов, а при этом препарат по изобретению еще оказывал активное действие. Содержание никотина в обоих препаратах было одинаковым - 2 мас.%.
Пример 3 (получение геля для трансдермального введения никотина)
При непрерывном перемешивании готовят смесь следующего состава, г:
сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом | 6,5 |
гидроксипропилцеллюлоза | 0,8 |
этанол | 84,0 |
пропиленгликоль | 2,0 |
изопропилмиристат | 1,4 |
стеариновая кислота | 2,0 |
коллоидная двуокись кремния | 1,0 |
цетиловый спирт | 1,95 |
В полученную смесь при перемешивании вводят 0,35 г никотина, полученную смесь перемешивают еще в течение 2-х часов и получают готовый гель с содержанием никотина 0,35 мас.%.
В таблице приведены результаты испытаний геля по изобретению с гелем по прототипу (пример 2 по RU 2263503) при одинаковом содержании никотина (0,35 мас.%).
Содержание никотина в плазме крови на 4-й день, нг/мл | ||
Время после использования препарата, час | Пример 3 по изобретению | Сравнительный пример |
2 | 49 | 47 |
4 | 57 | 53 |
6 | 61 | 59 |
16 | 50 | 43 |
24 | 46 | 37 |
Claims (4)
1. Способ получения сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина путем радикальной сополимеризации сомономеров - N-винилпирролидона и лаурилметакрилата в присутствии эмульгатора, перекиси водорода в качестве инициатора, гидроокиси аммония и метабисульфита натрия при 70-75°С, отличающийся тем, что в качестве эмульгатора используют аммониевую соль нонил-фенокси-(этокси)9-сульфокислоты и процесс проводят путем предварительного приготовления смеси гидроокиси аммония, сомономеров, инициатора, метабисульфита натрия и воды и введения полученной смеси в реактор полимеризации, содержащий предварительно полученный раствор эмульгатора, причем раствор эмульгатора получают последовательным введением в реактор полимеризации воды, барботированием азота, нагреванием воды до 80-85°С, охлаждением до температуры полимеризации после насыщения воды азотом и введением эмульгатора при массовом соотношении количества воды, используемого при приготовлении смеси, содержащей сомономеры, и количества воды, используемой для приготовления раствора эмульгатора, от 20:80 до 40:60, причем процесс полимеризации проводят при постоянном барботировании азота.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят при массовом отношении N-винилпирролидона и лаурилметакрилата от 1,5 до 4.
3. Сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, полученный способом по любому из пп.1 и 2.
4. Гель для трансдермального введения никотина, включающий сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, изопропилмиристат, стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния, цетиловый спирт, этанол и никотин, отличающийся тем, что в качестве сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом он содержит сополимер по п.3 при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006125038/04A RU2320674C1 (ru) | 2006-07-12 | 2006-07-12 | Способ получения сополимера n-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, сополимер, полученный этим способом, гель для трансдермального введения никотина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006125038/04A RU2320674C1 (ru) | 2006-07-12 | 2006-07-12 | Способ получения сополимера n-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, сополимер, полученный этим способом, гель для трансдермального введения никотина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2320674C1 true RU2320674C1 (ru) | 2008-03-27 |
Family
ID=39366272
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006125038/04A RU2320674C1 (ru) | 2006-07-12 | 2006-07-12 | Способ получения сополимера n-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, сополимер, полученный этим способом, гель для трансдермального введения никотина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2320674C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11964060B2 (en) | 2017-02-27 | 2024-04-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nicotine-containing transparent transdermal therapeutic system |
-
2006
- 2006-07-12 RU RU2006125038/04A patent/RU2320674C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11964060B2 (en) | 2017-02-27 | 2024-04-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nicotine-containing transparent transdermal therapeutic system |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2568202B2 (ja) | 制御放出型ジヒドロコデイン組成物 | |
CN101983055B (zh) | 以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法 | |
AU775112B2 (en) | Compositions and methods comprising morphine gluconate | |
EP1222923B1 (en) | Nicotine transdermal delivery composition for smoking cessation | |
TW200404549A (en) | Novel methods and compositions for alleviating pain | |
NZ264500A (en) | Controlled-release pharmaceutical composition comprising active ingredient, excipients, a methylvinylether/maleic anhydride polymer (derivative) and at least one of pvp, pva, peg, alginic acid, cellulose(s), starch(es) and various gums | |
AU2007201928A1 (en) | Methods and synthesis of 4-amino-thalidomide enantiomers | |
CN100593398C (zh) | 用于活性物质释放的可崩解的薄膜形制剂及其制备方法 | |
TW201010992A (en) | Pharmaceutical composition | |
JP2003530430A (ja) | αアドレナリン作動性受容体活性を調節するための方法および組成物 | |
US20030092766A1 (en) | Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity | |
RU2320674C1 (ru) | Способ получения сополимера n-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, сополимер, полученный этим способом, гель для трансдермального введения никотина | |
EP3653603A1 (en) | Fenlean (flz) crystal g form, preparation method, and composition and use thereof | |
RU2263503C1 (ru) | Способ получения препарата и препарат для трансдермального введения никотина | |
CN111346078B (zh) | 一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物及其制备方法和应用 | |
KR101244627B1 (ko) | 올란자핀을 함유하는 확산정 조성물 및 이에 의해 형성된 정제 | |
Potter et al. | Ocular and cardiac β-antagonism by timolol prodrugs, timolol and levobunolol | |
JPH0132205B2 (ru) | ||
CN114569601B (zh) | 新藤黄酸在制备预防和/或治疗肾脏病的药物中的应用 | |
US20240016745A1 (en) | Timed-elution masking particles and oral pharmaceutical composition containing the same | |
Mao et al. | Transdermal drug delivery of lidocaine as patient compliant local anesthesia in effective management of postoperative pain | |
JPS597115A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
WO2023203022A1 (en) | Treatment of neutrophilic dermatoses | |
CN116018147A (zh) | 用于治疗高尿酸血症的聚合物、组合物和方法 | |
RU2164796C1 (ru) | Противогистаминное средство и способ его получения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080713 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20100227 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120713 |