CN111346078B - 一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种经鼻粘膜给药的药物组合物，包含他喷他多或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，该经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法包括：将他喷他多或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂微粉化以及任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒。该经鼻粘膜给药的药物组合物用于抗抑郁症及其相关疾病等病症的治疗。

Description

一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组 合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术，更具体地涉及一种他喷他多或其药学上可接受的盐的经鼻粘膜给药的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
盐酸他喷他多是由美国强生制药和德国Gruenenthal GmbH公司联合研制的新型口服止痛药，其缓释片剂于2012年8月经美国FDA批准上市，用于治疗成人糖尿病周围神经病变(DPN)引起的相关的神经性疼痛。通过2次/日，口服镇痛的方式，可以起到连续、阿片样的镇痛作用并能够维持一段时间。
在现有技术中，延迟制剂适用于许多不同的活性成分。延迟的常规形式包括包衣延迟和基质延迟。包衣延迟是指给包含活性成分的药物组合物的核提供一种或多种亲水性和/或疏水性聚合物所组成并可以减缓活性成分的释放的包衣；基质延迟是指活性成分被包含在由一种或多种赋形剂所形成并可以控制活性成分的释放的基质中。
中国专利CN100402021C公开包含亲水性或疏水性聚合物的他喷他多药物组合物，该药物组合物具有缓慢释放效果，如在0.5小时，释放3～35％重量的他喷他多，1小时后，释放5～50％重量的他喷他多。
中国专利CN104434881A公开了包括肠溶层、隔离层的盐酸他喷他多缓释微丸，其中肠溶层包裹在隔离层外侧，但该缓释微丸制备工艺较为繁复。
目前，现有的他喷他多口服制剂由于有肝脏的首过效应，有生物利用度低、吸收分布较慢、起效慢等缺点。
中国专利CN201410042768.5公开了一种盐酸他喷他多的小容量注射液，直接静脉注射。但临床上需要在专业医生的指导下使用，且在注射时往往伴随着注射痛，患者用药不便，依从性较差。
因此，需要研发一种制剂，该制剂既可以使他喷他多或其药学上可接受的盐在室温下能够稳定储存，又可以降低制剂的生产周期和生产成本，减少副反应、给药次数，使患者用药方便，方便患者的自我管理。
发明内容
为克服上述现有技术中他喷他多或其药学上可接受的盐药物制剂制备和使用方面的不足，本发明人开发了一种他喷他多或其药学上可接受的盐的药物组合物，尤其是一种经鼻粘膜给药的药物制剂。
本发明的目的是提供一种他喷他多或其药学上可接受的盐的经鼻粘膜给药的药物组合物。
本发明的第二目的是提供上述经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供经鼻粘膜给药的药物组合物的应用。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种他喷他多或其药学上可接受的盐的经鼻粘膜给药的药物组合物，该药物组合物包含他喷他多或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，
其中，所述经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法包括所述他喷他多或其药学上可接受的盐与高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到所述他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐的经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述他喷他多药学上可接受的盐可以为盐酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙磺酸盐中的一种或几种。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐的经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述高分子分散载体材料选自聚维酮(PVP-VA64、聚维酮-S630、或K30)、羟丙甲纤维素(HPMC)或Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐的经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述热熔保护剂选自硬脂酸镁或滑石粉。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐的经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述增熔剂选自聚乙二醇，优选聚乙二醇分子量为2000-6000。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，在所述他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒中，他喷他多或其药学上可接受的盐的重量百分比为80～90％，高分子分散载体材料的重量百分比为5～9％，热熔保护剂的重量百分比为1～3％，增熔剂的重量百分比为2～15％。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述热熔挤出的温度为100～180℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒的直径(粒径)为100～300nm，优选150～250nm。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，在所述他喷他多经鼻粘膜给药的药物组合物中，所述他喷他多或其药学上可接受的盐的含量为5～600mg/ml，优选25～300mg/ml。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述他喷他多经鼻粘膜给药的药物组合物还包括磷脂、胆固醇、缓冲液、和水、抗氧剂。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述药物组合物的制备方法还包括将所述他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒制备成脂质体。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述药物组合物的制备方法还包括向所述脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加水。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他喷他多经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述脂质体由所述他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒、磷脂、胆固醇、缓冲液、抗氧剂和水组成；优选地，所述脂质体的重量体积比为：10～500mg/ml他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒、5～65mg/ml磷脂、2～20mg/ml胆固醇、10～25mg/ml缓冲液、0.1～4mg/ml抗氧剂，余量为水；更优选地，30～400mg/ml他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒、10～50mg/ml磷脂、5～18mg/ml胆固醇、12～24mg/ml缓冲液、0.5～3mg/ml抗氧剂，余量为水。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述磷脂选自大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述缓冲液中的缓冲剂可选自NaOH、柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、硼酸、硼酸钠、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、乳酸和富马酸中一种或几种；优选地，缓冲剂选自NaOH、柠檬酸、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述抗氧剂选自BHT、抗氧剂1010、双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚、对苯二胺和二氢喹啉、双十二炭醇酯、双十四炭醇酯和双十八炭醇酯中的一种或几种；这里，BHT：又称2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、抗氧剂264、二丁基羟基甲苯；抗氧剂1010为四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，所述温敏型即型凝胶可选自但不限于泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物如PEG-PLA(PLGA)-PEG、纤维素类衍生物(例如羧甲基纤维素钠、或羟丙基甲基纤维素)、多糖类衍生物如木聚糖、卡波姆、去乙酰结冷胶、海藻酸钠中的一种或几种。所述温敏型即型凝胶占组合物的重量体积比为20～200mg/ml。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，该药物组合物可以不含抗菌防腐剂或者包含抗菌防腐剂；所述抗菌防腐剂选自但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯已定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、山梨酸和山梨酸钾中一种或几种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物，其中，该药物组合物可以用作滴鼻剂、鼻喷剂、鼻用乳剂、软膏、或凝胶。
另一方面，本发明提供了上述他喷他多经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述他喷他多或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，得到物理混合物，再经热熔挤出并微粉化，得到所述他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒；
(2)将步骤(1)得到微粒制备成脂质体。
在本发明的实施方案中，本发明提供的他喷他多经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法，其中，所述微粒制备工艺包括：
(i)将他喷他多或其药学上可接受的盐、高分子材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，制得物理混合物；
(ii)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100～180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(i)得到的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化，得到微粉化无定形微粒。
在本发明的实施方案中，本发明提供的他喷他多经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法，其中，所述脂质体的制备方法包括：
(i')称取磷脂、胆固醇、缓冲液、抗氧剂、他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒、和水；
(ii')将磷脂、胆固醇、他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒溶解于水中，超声使其溶解得混合溶液；
(iii')将步骤(ii')中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液，加入完毕后继续搅拌1.2～5.0h，用0.2～0.8μm微孔滤膜过滤(优选3次)，整粒，即得脂质体。这里，所述搅拌的速度可以为200～500r/min。
在本发明的优选实施方案中，发明提供的他喷他多经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述他喷他多或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，任选地加入增熔剂，混合均匀，得到物理混合物，再经热熔挤出并微粉化，得到所述他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒；
(2)将步骤(1)得到微粒、抗氧剂、磷脂、胆固醇、缓冲液、和水制备成脂质体；
(3)向步骤(2)得到的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加水得到混悬液；
(4)将所述混悬液进行分装。
在本发明的优选实施方案中，发明提供的他喷他多经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法，其中，步骤(1)包括：他喷他多或其药学上可接受的盐与高分子载体材料、热熔保护剂混合后再微粉化，再和增熔剂混合均匀，在这个步骤中，加入少量的热熔保护剂，微粉化时可以使他喷他多或其药学上可接受的盐与高分子载体材料充分混合均匀，改善其粉体学性质和流动性，同时可保护他喷他多或其药学上可接受的盐的稳定性，避免热熔挤出的高温使他喷他多或其药学上可接受的盐产生分解、产生杂质，使他喷他多或其药学上可接受的盐在形成无定形形态时避免形成混晶的现象，进而避免出现他喷他多或其药学上可接受的盐释放不符合本发明目的(释放均匀、稳定、充分)的现象。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法，其中，所述混悬液的制备工艺包括：向所述的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加水，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法，其中，所述分装工艺包括：将所述混悬液边搅拌边定量分装至玻璃瓶中，核定每瓶装量，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得他喷他多或其药学上可接受的盐鼻用即型凝胶喷雾剂。
第三方面，本发明提供了上述他喷他多经鼻粘膜给药的药物组合物的用途，所述用途包括治疗抑郁症或谵妄症，优选地为顽固性抑郁症或难治性抑郁症的方法，该治疗方法包括将如上所述的根据本发明的药物组合物或如上所述的根据本发明的药物剂量经鼻施用给需要其的受试者。
本发明的“抑郁症”包括重性抑郁障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症、顽固性抑郁症、焦虑性抑郁症、双相抑郁症和心境恶劣(也称为心境恶劣障碍)。
与安慰剂相比，本发明提供的药物组合物使病人的总睡眠时间延长了0.8倍、睡眠效率提高了85％左右、睡眠百分比增加了2.4倍，可见，本申请的药物组合物明显延长了病人的总睡眠时间，改善了术后病人的主观睡眠质量。
本发明在研究中发现，他喷他多在表现为镇静的同时，还在抑郁症的治疗中有效，尤其在患有重性抑郁障碍的患者中，他喷他多在数小时内可产生抗抑郁疗效的作用。
本发明的药物组合物也可以为滴鼻剂直接滴入鼻腔中，或将该药物组合物借助于雾化吸入器吸入达到治疗的目的，该组合物不含防腐剂，减少了防腐剂对人体肝肾功能的损害，并可适用于未成年人、儿童等人群。
本发明的剂量适于鼻腔给药。优选地，根据本发明的剂量适于每几天给药一次，或一天一次给药。
本发明的优点是，本发明可以控制他喷他多的血药浓度，并获得治疗效果，有效地治疗了抑郁症患者；同时，该组合物减轻了术后的疼痛程度、改善了主观睡眠质量、减少了术后的谵妄发生率、减少了术后住院期间非谵妄并发症发生率。延长了患者的总睡眠时间，改善了术后病人的主观睡眠质量。
本发明的经鼻粘膜给药药物组合物具有良好的生物相容性，可增强自身免疫力等；通过加入即型凝胶能显著提高药物滞留在鼻黏膜的时间，使药物的作用时间延长，维持较高的平稳的血药浓度以达到治疗浓度，保证药效的持续发挥，生物利用度与注射剂型相当。脂质体为经鼻黏膜给药的载体可避免口服给药的肝首过效应、生物利用度低等不良反应；给药剂量可自我管理；本发明经鼻粘膜给药组合物化学稳定性良好，制备的条件容易满足，使用方便，满足临床用药要求，具有很好的实用价值。
附图说明
图1表示的是盐酸他喷他多的DSC图谱；
图2表示的是盐酸他喷他多与Soluplus形成的微粒的DSC图谱；
图3表示的是盐酸他喷他多的X-粉末衍射图谱；
图4表示的是盐酸他喷他多与Soluplus物理混合状态下X-粉末衍射图谱；
图5表示的是盐酸他喷他多与Soluplus形成微粒的X-粉末衍射图谱；
图6表示的是盐酸他喷他多鼻喷组和注射液组给药后动物血浆中主药的平均浓度-时间曲线；
图7表示的是盐酸他喷他多鼻喷剂本发明实施例1样品和对比实施例1样品、对比实施例2样品给药后动物血浆中主药的平均浓度-时间曲线。
具体实施方式
结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。以下结合实例对本发明作进一步描述：
仪器：
药物热熔挤出机hartek HTGD-16、MS-Ⅱ小型共混挤出试验机、GSH-01反应釜、TX2003－1型热熔涂布机、XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)、Pyris 1热分析仪(美国PerkinElmer公司)。
实施例1盐酸他喷他多的经鼻粘膜给药药物组合物制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915403350000091
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将盐酸他喷他多和Soluplus、硬脂酸镁微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P6000.
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、卵磷脂、胆固醇、缓冲液、BHT，以及处方量80％水。
(2)将卵磷脂、胆固醇、BHT、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(0.8％氢氧化钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得盐酸他喷他多鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例2他喷他多经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915403350000101
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将他喷他多和K30、硬脂酸镁微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P4000.
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为160±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、卵磷脂、胆固醇、缓冲液、抗氧剂1010，以及处方量80％水。
(2)将卵磷脂、胆固醇、抗氧剂1010、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(9％磷酸二氢钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得他喷他多鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例3盐酸他喷他多经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915403350000111
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将盐酸他喷他多和K90、滑石粉微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P2000.
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、对苯二胺，以及处方量80％水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、对苯二胺、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(7.5％磷酸氢二钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得盐酸他喷他多鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例4甲磺酸他喷他多经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915403350000121
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将甲磺酸他喷他多和HPMC、硬脂酸镁微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P2000.
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、二氢奎啉，以及处方量80％水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、二氢奎啉、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(9％磷酸二氢钠水溶液+0.8％氢氧化钠水溶液(1：1))，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得甲磺酸他喷他多鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例5甲苯磺酸他喷他多经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915403350000131
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将甲苯磺酸他喷他多和聚维酮-S630、滑石粉微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P2000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、双十二炭醇酯，以及处方量80％水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、双十二炭醇酯、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(2％柠檬酸水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得甲苯磺酸他喷他多鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例6氢溴酸他喷他多经鼻粘膜给药药物组合物的粒制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915403350000141
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将氢溴酸他喷他多和K30、滑石粉微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P2000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为120±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、卵磷脂、胆固醇、缓冲液、BHT，以及处方量80％水。
(2)将卵磷脂、胆固醇、BHT、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(2％柠檬酸水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得氢溴酸他喷他多鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例7马来酸他喷他多经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915403350000151
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将马来酸他喷他多和k90、硬脂酸镁微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P6000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为130±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、双十八炭醇酯，以及处方量80％水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、双十八炭醇酯、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(0.8％氢氧化钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得马来酸他喷他多鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例8他喷他多经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915403350000161
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将他喷他多和k90、硬脂酸镁微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P6000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、对苯二胺，以及处方量80％水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、对苯二胺、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(7.5％磷酸氢二钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得他喷他多鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例9他喷他多苹果酸盐鼻粘膜给药药物组合物制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915403350000171
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将他喷他多.苹果酸盐和PVP-VA64、滑石粉微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P3000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、卵磷脂、胆固醇、缓冲液、双十四炭醇酯，以及处方量80％水。
(2)将卵磷脂、胆固醇、双十四炭醇酯、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(0.8％氢氧化钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得他喷他多苹果酸盐鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例10他喷他多酒石酸盐的经鼻粘膜给药药物组合物制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915403350000181
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将他喷他多酒石酸盐和K90、滑石粉微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P2000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、BHT，以及处方量80％水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、BHT、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(0.8％氢氧化钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得他喷他多酒石酸盐鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例11他喷他多乙磺酸盐经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915403350000191
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将他喷他多乙磺酸盐和聚维酮-S630、硬脂酸镁微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P2000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为170±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、对苯二胺，以及处方量80％水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、对苯二胺、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(0.8％氢氧化钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得他喷他多乙磺酸盐鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例12他喷他多富马酸盐经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915403350000201
Figure BDA0001915403350000211
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将他喷他多富马酸盐和k90、滑石粉微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P6000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、二氢喹啉，以及处方量80％水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、二氢喹啉、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(0.8％氢氧化钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得他喷他多富马酸盐鼻用即型凝胶喷雾剂。
实施例13他喷他多经鼻粘膜给药药物组合物的制备
该脂质体处方如表所示，
Figure BDA0001915403350000212
Figure BDA0001915403350000221
制备工艺：
1.微粒制备：
(1)将他喷他多和k90、硬脂酸镁微粉化，混合均匀，制得物理混合物后，加入聚乙二醇P6000。
(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150±10℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化制得直径小于150nm的微粒。
2.脂质体制备：
(1)称取处方量的微粒、磷脂酰胆碱、胆固醇、缓冲液、抗氧剂1010，以及处方量80％水。
(2)将磷脂酰胆碱、胆固醇、抗氧剂1010、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(7.5％磷酸氢二钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
3.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得他喷他多鼻用即型凝胶喷雾剂。
对比实施例1盐酸他喷他多(X-粉末衍射图如图3所示)经鼻粘膜给药药物组合物的制备
Figure BDA0001915403350000222
Figure BDA0001915403350000231
制备工艺：
1.脂质体制备：
(1)称取处方量的盐酸他喷他多、卵磷脂、胆固醇、缓冲液、BHT，以及处方量80％水。
(2)将卵磷脂、胆固醇、BHT、微粒溶解于水中，超声溶解。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液(0.8％氢氧化钠水溶液)，加入完毕后室温条件下以200r/min的速度继续搅拌4h，使磷脂膜完全水化，用0.8μm微孔滤膜过滤3次，整粒，即得脂质体。
2.经鼻粘膜给药药物组合物的制备
(1)向上述制备的脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加去离子水至处方总量，使混悬液的pH值维持在4.0～6.0，搅拌至均一混悬液。
(2)将上述混悬液边搅拌边定量分装至10mL的玻璃瓶中，每瓶装量7.5mL，加盖定量鼻腔喷雾阀，即得盐酸他喷他多鼻用即型凝胶喷雾剂。
图3晶型制备方法：
15g盐酸他喷他多加于12ml乙醇和异丙醇(2：1)混合液中，加热至回流至全部溶解，加入活性炭0.75g，继续回流10min，过滤，自然冷却至室温，继续冷却析晶(0～5℃)，过滤，并用少量冰丙酮洗涤；45℃减压干燥，得12g，进行X-粉末衍射检测，得图3所示晶型。本申请中采用盐酸他喷他多上述晶型作为API(活性成分，或原料药)。
对比实施例2盐酸他喷他多经鼻粘膜给药药物组合物的制备(现有技术)
参照CN201110107172.5专利中的实施例1的制备方法制备该样品。
一种盐酸他喷他多载药脂质体的制备方法，包括下述步骤：
a、准确称他喷他多，用pH＝7.2-7.6的PBS(磷酸盐缓冲液)配制成体积浓度为80mg/100ml的药液；
b、称取卵磷脂400mg，胆固醇160mg，膜材PEG2000-DSPE(长循环脂质体)96mg，溶解于100ml三氯甲烷中得到混合液；
c、将上述混合液于30℃水浴减压旋转蒸发；
d、蒸干后滴加PBS溶液10ml，制得水性混悬液；
e、探头式超声仪超声3min，冷至室温；
f、将药液5ml加入水性混悬液中超声1min后，再加入药液2.5ml，室温下磁力搅拌30min，0.45μm滤膜过滤2次，即得载药脂质体。
对所制备的载药脂质体进行冷冻干燥即得鼻喷剂。
实施例14本发明的脂质体的经鼻粘膜给药药物组合物的稳定性测试
他喷他多在制备和储存过程中易产生如下4个杂质：
Figure BDA0001915403350000241
上述3个杂质均可通过商业渠道购买获得。
本发明人对实施例1制备得到的样品在20～30℃和60％±5％湿度的环境中进行了长期稳定性实验。
HPLC检测条件如下：
柱：YMC ODS-AQ,250x 4.6mm,5μm粒径
流动相：A：0.5％三氟乙酸水溶液
B：0.05％三乙胺的甲醇溶液
梯度：
Figure BDA0001915403350000242
Figure BDA0001915403350000251
流速：1.0ml/min
柱温：35℃
检测：250nm的UV
注射体积：10μl
放置条件：25℃±5℃；RH60％±5％
Figure BDA0001915403350000252
由此可见，本发明所得的药物制剂在室温下放置长达三年时间，其质量仍符合质量标准非常的稳定。
实施例15本发明他喷他多(实施例1样品)鼻喷剂和注射液在食蟹猴体内药代动力学比较
试验选用12只食蟹猴，雌雄各半，根据给药方式随机分为本发明实施例1的盐酸他喷他多鼻喷组(A组)和盐酸他喷他多注射液组(B组，根据专利CN201410042768.5实施例1制备)两组，每组6只进行试验。A组食蟹猴鼻内喷洒含有他喷他多递送量10mg的药物；B组食蟹猴以30mg/kg/h的速度经静脉注射给予等量的注射液。给药结束后A组的取血点为：0.083、0.167、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、18、24h；B组的取血点为：0.083、0.167、0.5、1、2、3、4、6、8、10h这些时间点从前/后肢(给药时非给药肢)静脉采集全血约0.4ml。血样采集后，置于放有肝素钠的抗凝管中(1000IU/ml，约10μl)，4℃、4000rpm离心5min，分离血浆并用LC-MS/MS的方法检测血浆中主药的浓度。使用WinNonlin(V6.2)计算主要代谢动力学参数t1/2，Tmax，Cmax，AUC。
实验结果如下：
Figure BDA0001915403350000261
表1.注射液组和鼻喷剂组动物体内需要的代谢动力学参数
比较他喷他多鼻喷剂组和注射液组在食蟹猴体内的药代动力学参数t1/2、Tmax、Cmax、AUC后发现，鼻喷剂组的t1/2明显较注射液组的长，同时两组剂型的AUC无显著性差异。即鼻喷剂组在体内的作用时间显著长于注射液组且这两种剂型的生物利用度无明显差异。
实施例16本发明他喷他多(实施例1样品)对小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型试验的影响。
选取体重18～22g昆明种小鼠20只，雌雄各半，随机分为2组，每组10只，即安慰剂组(A组)和供试品组(本发明实施例1样品)(B组)。B组小鼠在鼻内喷洒包含他喷他多递送量0.45mg的供试品，A组小鼠在鼻内施用与B组同体积的不含他喷他多的安慰剂。将单个小鼠尾端(在距尾尖部2cm处)用胶布粘于悬尾箱(30cm×30cm×25cm)上部支架上，使其成倒挂状态，头部离箱底约5cm，一次悬挂2只小鼠，中间用隔板隔开。小鼠为了克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间出现间断性不动，显示失望状态。悬挂时间为6min，统计后4min内悬尾累计不动时间(不动状态即小鼠停止挣扎不动或无任何活动)。
实验结果见表2：
表2本发明对小鼠悬尾试验的影响
组别 剂量(mg/只) 悬尾不动时间(秒)
安慰剂组 - 108.6±11.3
供试品组 0.45 68.2±7.8**
注：与安慰剂组比较，**P＜0.01。
实验结果表明，与模型组比较，含他喷他多的鼻喷剂可使小鼠的悬尾不动时间显著降低。
实施例17本发明他喷他多(实施例1样品)对小鼠强迫游泳法获得性绝望抑郁模型的影响。
选取体重18～22g昆明种小鼠20只，雌雄各半，随机分为2组，每组10只，即安慰剂组(A组)和供试品组(B组，本发明实施例1样品)。B组小鼠在鼻内喷洒包含他喷他多递送量0.45mg的供试品，A组小鼠在鼻内施用与B组同体积的不含他喷他多的安慰剂。将小鼠单独放入高20cm、直径14cm的圆柱形玻璃缸中，缸内水深10cm，水温(25±2)℃，从小鼠入水后计时6min，记录后4min内游泳累计不动时间(指小鼠在水中停止挣扎，或显漂浮状态，仅有微小的肢体运动以保持头部浮在水面)。
实验结果见表3：
表3本发明对小鼠强迫游泳试验的影响
组别 剂量(mg/只) 游泳不动时间(秒)
安慰剂组 - 167.3±12.6
供试品组 0.45 84.3±8.7***
注：与安慰剂组比较，***P＜0.001。
实验结果表明，与安慰剂组比较，含他喷他多的鼻喷剂可使小鼠的游泳不动时间显著降低。
实施例18本发明他喷他多(实施例1样品)对药物诱导抑郁状态的影响。
选取体重18～22g昆明种小鼠60只，雌雄各半，随机分为3组，每组20只，即为正常对照组(A组)、安慰剂组(B组)、供试品组(C组，本发明实施例1样品)。除A组外B、C两组给予利血平1mg/kg，60min后眼睑下垂，180min后体温下降、活动抑制。C组小鼠在鼻内喷洒包含他喷他多递送量0.45mg的供试品，A、B两组组小鼠在鼻内施用与C组同体积的不含他喷他多的安慰剂。给药后将小鼠放入开场实验箱中，适应2min，观察随后4min内小鼠的水平、垂直活动次数，即爬行格子数和站立次数。
实验结果见表4：
表4各组对小鼠开场实验爬行格子数和站立次数的影响
组别 剂量(mg/只) 爬行格子数 站立次数
正常对照组 - 58.64±10.56** 18.32±2.34**
安慰剂组 - 12.98±3.56 3.12±0.32
供试品组 0.45 57.64±9.32** 18.23±2.36**
注：与安慰剂组比较，**P<0.01；
实验结果表明，与安慰剂组比较，含他喷他多的鼻喷剂对利血平所致小鼠抑郁模型具有明显的抗抑郁作用。
实施例19本发明他喷他多(实施例1样品)对小鼠自主活动的影响。
选取体重18～22g昆明种小鼠60只，雌雄各半，随机分为3组，每组20只，即为正常对照组(A组)、安慰剂组(B组)、供试品(C组，本发明实施例1样品)。除正常对照组外各组给予利血平1mg/kg，60min后眼睑下垂，180min后体温下降、活动抑制。C组小鼠在鼻内喷洒包含他喷他多递送量0.45mg的供试品，A、B两组组小鼠在鼻内施用与C组同体积的不含他喷他多的安慰剂。末次给药后将小鼠放入自主活动仪，记录5min内的活动次数。实验结果见表5：
表5各组对小鼠自主活动次数的影响
组别 剂量(mg/只) 自主活动次数
正常对照组 - 98.72±14.32*
安慰剂组 - 60.57±15.32
供试品组 0.45 90.32±14.25*
注：与安慰剂组比较，*P<0.05
实验结果表明，他喷他多可显著提高小鼠自主活动次数。
实施例20他喷他多的实施例1的样品与对比实施例1、对比实施例2的药代动力学比较
试验选用18只食蟹猴，雌雄各半，随机分为他喷他多本发明实施例1样品组(A组)、盐酸他喷他多对比实施例1样品组(B组)和盐酸他喷他多对比实施例2样品组(C组)三组，每组6只进行试验。A、B、C三组各鼻内喷洒含有不同样品的他喷他多递送量10mg的药物。给药结束后取血点为：0.083、0.167、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、18、24h。这些时间点从前/后肢(给药时非给药肢)静脉采集全血约0.4ml。血样采集后，置于放有肝素钠的抗凝管中(1000IU/ml，约10μl)，4℃、4000rpm离心5min，分离血浆并用LC-MS/MS的方法检测血浆中主药的浓度。使用WinNonlin(V6.2)计算主要代谢动力学参数t1/2，Tmax，Cmax，AUC。
实验结果如下：
Figure BDA0001915403350000291
表1.不同样品的他喷他多鼻喷剂组动物体内的药代动力学参数
比较不同样品他喷他多鼻喷剂A、B、C组在食蟹猴体内的药代动力学参数t1/2、Tmax、Cmax、AUC后发现，食蟹猴对A组他喷他多样品的吸收速度较B、C两组的快，生物利用度比B组、C组高。
实施例22他喷他多的DSC、X-粉末衍射检测
分别取盐酸他喷他多、盐酸他喷他多与Soluplus形成微粒以及盐酸他喷他多与Soluplus的物理混合物进行DSC、X-粉末衍射进行检测，结果如图1～5所示，从图中可以看出，经热熔挤出后，盐酸他喷他多由多晶型态转变为了无定形态，更有利于药物的吸收，在制剂研究中也证明了该无定形态的稳定。
检测条件：检测条件：
粉末X射线衍射(PXRD)
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min
差示扫描量热法(DSC)
仪器：Pyris 1热分析仪(美国PerkinElmer公司)
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (14)

1.一种经鼻粘膜给药的药物组合物，所述药物组合物包含他喷他多或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂，其中，所述高分子分散载体材料为聚维酮、羟丙甲纤维素、或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；任选地，所述增熔剂为聚乙二醇；所述经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法包括：将所述他喷他多或其药学上可接受的盐与高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到所述他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒；所述的热熔保护剂为硬脂酸镁或滑石粉；所述热熔挤出的温度为100~180℃；并且所述经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法还包括：将所述他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒制备成脂质体；所述脂质体由所述他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒、磷脂、胆固醇、缓冲液、抗氧剂和水组成；并且所述经鼻粘膜给药的药物组合物的制备方法还包括：向所述脂质体中加入温敏型即型凝胶，并添加水；并且所述药物组合物还包括磷脂、胆固醇、缓冲液、和水、抗氧剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，他喷他多的药学上可接受的盐为盐酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、或乙磺酸盐中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述聚乙二醇分子量为2000-6000。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，在所述他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒中，他喷他多或其药学上可接受的盐的重量百分比为80~90%，高分子分散载体材料的重量百分比为5~9%，热熔保护剂的重量百分比为1~3%，增熔剂的重量百分比为2~15%。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒的直径为100~300nm。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒的直径为150~250nm。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的磷脂选自大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或几种；
所述缓冲液中的缓冲剂选自NaOH、柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、硼酸、硼酸钠、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、乳酸和富马酸中一种或几种；
所述抗氧剂选自BHT、抗氧剂1010、双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚、对苯二胺、二氢喹啉、双十二炭醇酯、双十四炭醇酯和双十八炭醇酯中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述缓冲剂选自NaOH、柠檬酸、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的一种或几种。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中，在所述的药物组合物中，他喷他多或其药学上可接受的盐的含量为5~600mg/ml。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，在所述的药物组合物中，他喷他多或其药学上可接受的盐的含量25~300mg/ml。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将所述他喷他多或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料、热熔保护剂以及任选的增熔剂混合、再经热熔挤出并微粉化，得到所述他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒；
（2）将步骤（1）得到的微粒制备成脂质体。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，所述微粒的制备方法包括：
（i）将他喷他多或其药学上可接受的盐、高分子分散载体材料以及热熔保护剂微粉化，混合均匀，制得物理混合物，任选地加入增熔剂；
（ii）设定双螺杆挤出机的挤出温度为100~180℃，升至设定温度后启动螺杆，将步骤（i）得到的混合物加到挤出机中，经热熔、挤压，以圆球颗粒状挤出，制得无定形微粒，再将其进行微粉化。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其中，所述脂质体的制备方法包括以下步骤：
（i'）称取磷脂、胆固醇、缓冲液、抗氧剂、他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒、和水；
（ii'）将磷脂、胆固醇、他喷他多或其药学上可接受的盐的微粒溶解于水中，超声使其溶解得混合溶液；
（iii'）将步骤（ii'）中得到的混合溶液在搅拌条件下加入缓冲液，加入完毕后继续搅拌1.2～3.0h，用0.2~0.8μm的微孔滤膜过滤，整粒，即得脂质体。
14.权利要求1-10中任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗抗抑郁药物中的应用。
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变应性鼻炎用辛夷油-穿心莲内酯脂质体温敏凝胶的研究;刘芳;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士) 医药卫生科技辑》;20170415(第04期);摘要，正文第39页4.2.1部分 *

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