BR112021018452B1 - Comprimido de revestimento entérico e seu método de preparação - Google Patents
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Abstract
COMPRIMIDO DE REVESTIMENTO ENTÉRICO E SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO. A presente invenção se refere a um comprimido de revestimento entérico compreendendo: um núcleo contendo, como um ingrediente ativo, fumarato de dimetila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma camada de revestimento entérico, e provê um comprimido, que exibe um efeito igual àquele de uma forma de dosagem de cápsula atualmente no mercado, pode ser preparada através de um simples processo de preparação, e é uma forma de dosagem que tem excelentes estabilidade em armazenamento e conveniência de administração e, assim, pode ser aplicado em vários grupos de paciente.
Description
[001] A presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica contendo fumarato de dimetila. Particularmente, a presente invenção se refere a um comprimido entérico compreendendo fumarato de dimetila e uma camada de revestimento entérico, e o comprimido da presente invenção permite que o fumarato de dimetila seja distribuído de forma estável para o local de absorção e rapidamente dissipado, de forma que um desejado efeito terapêutico possa ser obtido in vivo. O comprimido da presente invenção exibe um efeito igual àquele de uma forma de dosagem de cápsula atualmente no mercado, tem vantagens em termos de produtividade e economia em virtude de o processo de preparação ser mais simples do que aquele de uma forma de dosagem de cápsula atualmente no mercado, e tem um tamanho menor do que a cápsula, de forma que a conformidade da medicação do paciente possa ser melhorada. Em particular, o comprimido da presente invenção não contém ingredientes derivados de animal, portanto, o mesmo pode ser usado em um grupo de pacientes que são contraindicados a tomar cápsulas devido a questões religiosas.
[002] O fumarato de dimetila (DMF), um ingrediente ativo da presente invenção, é um composto representado pela seguinte fórmula 1, que foi proposto pela primeira vez por um químico alemão nos anos 1950 para o tratamento de psoríase e foi usado para o tratamento de psoríase por muitos anos. Em 1994, Fumaderm® (Fumapharm AG), uma mistura de sais de cálcio, magnésio e zinco de fumarato de dimetila (DMF) e fumarato de monoetila (MEF), foi aprovado na Alemanha para o tratamento de psoríase. [Fórmula 1]
[003] Além destes usos para o tratamento de psoríase, a Patente US 6.509.376 descreve que o composto do fumarato de dialquila ao qual o fumarato de dimetila pertence é usado para o tratamento de doenças autoimunes, tais como artrite múltipla, esclerose múltipla, diabetes mellitus juvenil, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), psoríase, artrite psoriática e neurodermatite. Em particular, a Patente US 7.320.999 descreve que fumarato de dimetila é efetivo em esclerose múltipla. O fumarato de dimetila foi aprovado pela primeira vez por FDA como um agente terapêutico para esclerose múltipla em março de 2013, e é atualmente vendido sob o nome comercial Tecfidera® nos Estados Unidos e na Coreia. Além do mais, a Publicação de Patente Coreana 2009-0028047 descreve que o fumarato de dimetila tem um efeito inibitório na proliferação de células do músculo liso vascular, e a Patente Coreana 1379427 descreve que o mesmo tem um efeito de prevenção ou tratamento da fibrose renal.
[004] US 6.355.676 e US 6.509.376 descreve composições farmacêuticas na forma de microcomprimidos ou micropelotas revestidos entéricos compreendendo fumarato de dimetila, e WO2010/126605 descreve uma composição farmacêutica compreendendo fumarato de dimetila na forma de uma cápsula contendo um microcomprimido revestido entérico. Atualmente no mercado, Tecfidera® é uma cápsula de liberação atrasada de gelatina dura cheia com micropelotas contendo fumarato de dimetila, o ingrediente ativo.
[005] Entretanto, o método de enchimento de um microcomprimido ou micropelota revestidos entéricos em uma base de cápsula ou fabricação de um microcomprimido tem uma desvantagem em que a custo da produção aumenta em virtude de um processo e equipamento de fabricação adicionais serem exigidos, e haver um problema em que uma perda do componente principal pode ocorrer no processo de fabricação das pelotas devido à característica de sublimação do fumarato de dimetila. Além do mais, já que a base de cápsula contém um componente derivado de animal (cartilagem da vaca), há uma possibilidade de deterioração microbiana, e há um problema em que a administração é impossível para um grupo de pacientes que são contraindicados em tomar componentes derivados de animal devido a questões religiosas. Portanto, exige-se desenvolver uma formulação capaz de resolver os problemas de uma forma de dosagem de cápsula e que exibe um efeito in vivo igual àquele de uma forma de dosagem de cápsula atualmente no mercado.
[006] É no geral conhecido que a camada de revestimento entérico é revestida em uma quantidade de 10 a 12% em peso com base no peso total do núcleo do comprimido (Singh Deep Hussan et al., 2012, IOSR Journal of Pharmacy, A review on recent advances of enteric coating). Neste particular, os presentes inventores identificaram um comprimido entérico que tem uma razão em peso ideal da camada de revestimento entérico com excelente biodisponibilidade, ao mesmo tempo em que resolve os problemas existentes pelo ajuste da razão em peso da camada de revestimento entérico.
[007] Patente US 6.509.376
[008] Patente US 7.320.999
[009] Patente US 6.355.676
[010] Publicação Internacional WO2010/126605
[011] Publicação de Patente Coreana 2009-0028047
[012] Patente Coreana 1379427
[013] Singh Deep Hussan et al., 2012.
[014] Desta maneira, os presentes inventores estudaram para resolver os problemas expostos, e, em decorrência disto, os presentes inventores completaram a presente invenção pela confirmação de que, quando a camada de revestimento entérico que circunda o núcleo contendo fumarato de dimetila for usada em uma quantidade ideal, os problemas de uma forma de dosagem de cápsula, tais como sublimação de ingredientes ativos e complicados processos de fabricação, podem ser resolvidos, e uma formulação de comprimido que tem excelente biodisponibilidade in vivo pode ser preparada.
[015] É um objetivo da presente invenção prover um comprimido entérico para prevenir ou tratar doenças ou disfunções inflamatórias ou autoimunes, doenças causadas pela proliferação de células do músculo liso vascular, fibrose renal, e similares. Especificamente, é um objetivo da presente invenção prover um comprimido entérico compreendendo fumarato de dimetila como um ingrediente ativo, e contendo uma camada de revestimento entérico em uma quantidade de 6 a 9% em peso com base no peso do núcleo contendo o ingrediente ativo, de forma que o fumarato de dimetila possa ser distribuído de forma estável até o local de absorção e rapidamente dissipado, e um desejado efeito terapêutico possa ser esperado in vivo.
[016] Além do mais, um outro objetivo da presente invenção é prover uma formulação que tem excelente estabilidade em armazenamento, conveniência de administração, vários grupos de pacientes aplicáveis, e uma biodisponibilidade equivalente àquela de uma formulação de cápsula comercialmente disponível, ao mesmo tempo em que exige um baixo custo da produção devido a um simples processo de preparação.
[017] Para alcançar os objetivos expostos, em um aspecto da presente invenção, a presente invenção provê um comprimido de revestimento entérico compreendendo um núcleo contendo fumarato de dimetila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo; e uma camada de revestimento entérico, em que a camada de revestimento entérico é incluída em uma quantidade de 6 a 9 partes em peso com base em 100 partes em peso do núcleo.
[018] Em um outro aspecto da presente invenção, a presente invenção provê um método para preparar um comprimido de revestimento entérico compreendendo as seguintes etapas: uma etapa de preparar uma mistura pela mistura de fumarato de dimetila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um aditivo farmaceuticamente aceitável; uma etapa de preparar um núcleo pela formação de comprimido direta da mistura; e uma etapa de revestimento entérico do núcleo; em que o revestimento entérico é realizado com 6 a 9 partes em peso da camada de revestimento entérico com base em 100 partes em peso do núcleo.
[019] O comprimido entérico de acordo com a presente invenção exibe um efeito preventivo ou terapêutico nas doenças ou disfunções inflamatórias ou autoimunes, doenças causadas pela proliferação de células do músculo liso vascular, fibrose renal, e similares. Mais particularmente, é possível prover um comprimido, uma forma de dosagem que tem excelente estabilidade em armazenamento, conveniência de administração, e pode ser aplicado em vários grupos de pacientes, através de um simples processo de preparação sem perda de ingredientes ativos que pode ocorrer durante um processo de preparação de micropelota. Em particular, o comprimido entérico da presente invenção pode garantir um padrão de liberação do fármaco equivalente àquele de uma formulação de cápsula comercialmente disponível in vivo, desse modo, exibindo excelente biodisponibilidade.
[020] A figura 1 é um diagrama que ilustra os resultados de observação através de um microscópio eletrônico de varredura para confirmar a espessura da camada de revestimento primária (camada de revestimento de vedação) e das camadas de revestimento de acordo com os Exemplos 11 e 12, e o Exemplo Comparativo 4.
[021] A figura 2 é um gráfico que ilustra os resultados de confirmação das taxas de eluição dos comprimidos de revestimento entérico de acordo com os Exemplos 1 a 3 a fim de comparar e analisar a taxa de eluição do comprimido de acordo com a razão de revestimento entérico.
[022] A figura 3 é um gráfico que ilustra os resultados de confirmação das taxas de eluição dos comprimidos de revestimento entérico de acordo com os Exemplos 2 e 4 a fim de comparar e analisar a taxa de eluição do comprimido de acordo com a razão de copolímero da base de revestimento entérico.
[023] A figura 4 é um gráfico que mostra os resultados de confirmação das taxas de eluição dos comprimidos de revestimento entérico de acordo com os Exemplos 4 e 5 a fim de comparar e analisar a taxa de eluição do comprimido de acordo com a razão de revestimento da base de revestimento entérico.
[024] A figura 5 é um gráfico que ilustra os resultados de avaliação da taxa de perda de peso (%) de fumarato de dimetila (ingrediente principal) e uma mistura contendo fumarato de dimetila e um aditivo farmaceuticamente aceitável a fim de estabelecer uma apropriada faixa de temperatura para a etapa de secagem pela avaliação da taxa de perda de peso no processo de revestimento.
[025] A figura 6 é um gráfico que ilustra os resultados de confirmação das taxas de eluição dos comprimidos de revestimento entérico de acordo com os Exemplos 5 e 6 a fim de avaliar a taxa de eluição de acordo com o tamanho de partícula de fumarato de dimetila.
[026] A figura 7 é um gráfico que ilustra os resultados de confirmação das taxas de eluição das formulações de acordo com os Exemplos 5 e 7 e o Exemplo Comparativo 1 a fim de avaliar a taxa de eluição de acordo com o uso de um agente alcalinizante.
[027] A figura 8 é um gráfico que ilustra os resultados de confirmação das taxas de eluição das formulações de acordo com o Exemplo 5 e o Exemplo Comparativo 1 sob a condição de solução em pH 1,2 (condição de suco gástrico artificial, solução desintegrante 1, The Korean Pharmacopoeia) a fim de avaliar a taxa de eluição da formulação contendo 120 mg de fumarato de dimetila.
[028] A figura 9 é um gráfico que ilustra os resultados de confirmação das taxas de eluição das formulações de acordo com o Exemplo 5 e o Exemplo Comparativo 1 sob a condição de solução em pH 6,8 (suco intestinal artificial) a fim de avaliar a taxa de eluição da formulação contendo 120 mg de fumarato de dimetila.
[029] A figura 10 é um gráfico que ilustra os resultados de confirmação das taxas de eluição dos comprimidos de revestimento entérico de acordo com os Exemplos 5 e 8 a fim de confirmar a taxa de eluição do comprimido contendo 240 mg de fumarato de dimetila.
[030] A figura 11 é um gráfico que ilustra os resultados de confirmação da cinética in vivo do fármaco pela administração oral das formulações de acordo com o Exemplo 11 e os Exemplos Comparativos 1 a 4 em cães beagle para a avaliação farmacocinética do comprimido de revestimento entérico de acordo com a presente invenção.
[031] A seguir, a presente invenção é descrita com detalhes.
[032] Em um aspecto da presente invenção, a presente invenção provê um comprimido de revestimento entérico compreendendo um núcleo contendo fumarato de dimetila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo; e uma camada de revestimento entérico, em que a camada de revestimento entérico é incluída em uma quantidade de 6 a 9 partes em peso com base em 100 partes em peso do núcleo.
[033] No caso de formulações de cápsula comercialmente disponíveis, a perda de fumarato de dimetila pode ocorrer durante o processo de preparação, e há problema em que a administração é impossível para um grupo de pacientes que são contraindicados em tomar componentes derivados de animal devido a questões religiosas, conveniência de administração, e similares. Por outro lado, o comprimido de revestimento entérico da presente invenção é feito com base em que o fumarato de dimetila é distribuído de forma estável até o local de absorção e rapidamente dissipado para exibir um efeito terapêutico pelo ajuste do conteúdo da camada de revestimento entérico. Em particular, a camada de revestimento entérico é tipicamente usada em uma quantidade de 10 a 12% em peso ou 10 a 13% em peso em relação ao peso total do núcleo do comprimido. Na presente invenção, pelo uso de 6 a 9 partes em peso com base em 100 partes em peso do núcleo do comprimido contendo fumarato de dimetila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a dissolução prossegue rapidamente no local de absorção, desse modo, garantindo excelente biodisponibilidade.
[034] Neste momento, o ingrediente ativo pode ser incluído em uma quantidade de 20 a 60% em peso, preferivelmente 25 a 55% em peso, 30 a 50% em peso, 35 a 45% em peso, 40 a 45% em peso, 43 a 45% em peso, ou cerca de 44% em peso com base no núcleo.
[035] Além do mais, o ingrediente ativo pode ser incluído no núcleo em uma quantidade de 50 mg a 500 mg, preferivelmente 60 mg a 480 mg, 100 mg a 400 mg, 50 mg a 400 mg, 100 mg a 350 mg, 100 mg a 300 mg, 100 mg a 250 mg, 100 mg a 150 mg, 200 mg a 250 mg, 330 mg a 400 mg, 330 mg a 480 mg, 50 mg a 100 mg, cerca de 60 mg, cerca de 120 mg, cerca de 240 mg, cerca de 360 mg, cerca de 480 mg, mais preferivelmente 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg ou 480 mg. A cinética de eliminação linear proporcional à dose de fumarato de dimetila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo demonstrou de 120 mg a 360 mg.
[036] O núcleo inclui um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste em excipientes, desintegrantes e lubrificantes. Os aditivos farmaceuticamente aceitáveis não são limitados aos excipientes, desintegrantes, e lubrificantes, e podem ser usados desde que os mesmos sejam aditivos farmacêuticos comumente usados. Por exemplo, aditivos, tais como excipientes, aglutinantes, desintegrantes, antioxidantes, tensoativos, lubrificantes, plastificantes, e pigmentos, podem ser incluídos.
[037] Exemplos do excipiente incluem amido, lactose, lactose anidra, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, hipromelose, anidrido silícico, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio anidro, hidrogênio fosfato de cálcio, hidrogênio fosfato de cálcio anidro, silicato de cálcio, dextrina, dextrose, dextrato, manitol, maltose, sorbitol, sacarose, polietileno glicol, cloreto de sódio, e similares, e os mesmos podem ser usados individualmente ou em combinação de dois ou mais. Preferivelmente, a celulose microcristalina silicificada pode ser usada.
[038] O desintegrante pode incluir crospovidona, croscarmelose de sódio, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose com baixa substituição, amido em grão e similares, e os mesmos podem ser usados individualmente ou em combinação de dois ou mais. Preferivelmente, croscarmelose de sódio pode ser usada.
[039] Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, estearil fumarato de sódio, lauril sulfato de sódio, poloxâmero, e similares, e os mesmos podem ser usados individualmente ou em combinação de dois ou mais. Preferivelmente, dióxido de silício coloidal ou estearato de magnésio podem ser usados, e, mais preferivelmente, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio podem ser usados.
[040] Exemplos do plastificante incluem trietil citrato, acetil tributil citrato, glicerol ácido acético ácido graxo éster, triacetina, dibutil ftalato, polissorbato 80, polietileno glicol, propileno glicol, e similares, e os mesmos podem ser usados individualmente ou em combinação de dois ou mais.
[041] Exemplos do aglutinante incluem povidona, copovidona, metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, gelatina, goma guar, goma xantana, e similares, e os mesmos podem ser usados individualmente ou em combinação de dois ou mais.
[042] Exemplos do antioxidante incluem dibutil-hidróxi tolueno, butil-hidróxi tolueno, butil hidroxianisol, terc-butil-hidroquinona, propil galato, vitamina C, e similares, e os mesmos podem ser usados individualmente ou em combinação de dois ou mais.
[043] Exemplos do tensoativo incluem lauril sulfato de sódio, estearato de sódio, polissorbato 80, poloxâmero, e similares, e os mesmos podem ser usados individualmente ou em combinação de dois ou mais.
[044] Uma camada de revestimento de vedação pode ser adicionalmente incluída entre o núcleo e a camada de revestimento entérico. Neste momento, a camada de revestimento de vedação também é referida como uma camada de revestimento intermediária, uma camada de revestimento primária, ou uma camada de revestimento não entérico. A camada de revestimento de vedação pode incluir um polímero com base em celulose, preferivelmente hidroxipropil metil celulose, mas não sempre limitada à mesma, e não é particularmente limitada, desde que a mesma seja uma base de revestimento não entérico. O polímero com base em celulose pode ser pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em álcool polivinílico (PVA), polietileno glicol, copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol (por exemplo Kollicoat-IR), etil celulose, hidroxipropil celulose (HPC), lactose e manitol. A camada de revestimento de vedação pode ser incluída em uma quantidade de 1 a 3 partes em peso com base em 100 partes em peso do núcleo, preferivelmente 1 a 2 partes em peso, cerca de 1,5 partes em peso, ou cerca de 2 partes em peso.
[045] O núcleo pode incluir adicionalmente um agente alcalinizante, em que a razão em peso do ingrediente ativo e do agente alcalinizante pode ser 12:0,5 a 12:2, 12:0,7 a 12:1,8, 12:0,8 a 12:1,5, 12:0,9 a 12:1,3, ou 12:0,9 a 12:1,1, e preferivelmente pode ser 12:1.
[046] O agente alcalinizante pode ser incluído em uma quantidade de 2 a 5% em peso, 2,5 a 4,5% em peso, 3 a 4% em peso, 3,5 a 4% em peso, ou cerca de 3,7% em peso com base no núcleo.
[047] Como o agente alcalinizante, um conhecido agente alcalinizante pode ser usado a fim de aumentar a solubilidade aquosa do ingrediente ativo. Preferivelmente, meglumina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser usado como o agente alcalinizante para melhorar a moldabilidade por compressão, a adsorção, a desintegração, a estabilidade, etc. adequadas para comprimidos.
[048] Para a camada de revestimento entérico, um ou mais polímeros de revestimento entérico selecionados a partir do grupo que consiste em copolímeros com base em ácido acrílico entéricos selecionados a partir do grupo que consiste em copolímero do ácido acrílico de estireno, copolímero de etil metacrilato de ácido metacrílico, copolímero de octil metacrilato de ácido metacrílico de metil acrilato e copolímero de etil acrilato de ácido metacrílico; polímeros entéricos com base em celulose selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato, hidroxipropilmetilcelulose ftalato, hidroximetiletilcelulose ftalato, celulose acetato ftalato, celulose acetato maleato, celulose acetato succinato, celulose benzoato ftalato, celulose propionato ftalato, metil celulose ftalato, carboximetil etil celulose, etil-hidróxi etil celulose ftalato, carboximetil etil celulose e etil hidroxietil celulose ftalato; copolímeros com base em ácido maleico entéricos selecionados a partir do grupo que consiste em copolímero de vinila acetato maleico ácido anidrido, copolímero de anidrido estireno de ácido maleico, copolímero do monoesterol estireno de ácido maleico, copolímero de anidrido vinil metil éter de ácido maleico, copolímero de anidrido etileno de ácido maleico, copolímero de anidrido vinil butil éter de ácido maleico, copolímero de anidrido acrilonitril metil acrilato de ácido maleico e copolímero de anidrido butil acrilato estireno de ácido maleico; e polímeros com base em polivinila entéricos selecionados a partir do grupo que consiste em ftalato de álcool polivinílico, polivinil acetato ftalato, polivinil butirato ftalato e polivinil acetoacetato ftalato; podem ser usados, mas o polímero de revestimento entérico não é particularmente limitado, desde que o mesmo seja uma base de revestimento entérico farmaceuticamente aceitável. O comprimido entérico de acordo com a presente invenção pode resolver a diferença na qualidade entre lotes devido à não uniformidade da mistura que pode ocorrer quando dois ou mais tipos de bases de revestimento forem misturados pela mistura dos aditivos diferentes da base de revestimento entérico.
[049] Uma camada de revestimento entérico pode ser formada usando uma base de revestimento entérico compreendendo o polímero de revestimento entérico em uma quantidade de 20 a 80% em peso. Neste momento, o polímero incluído na base de revestimento entérico pode ser incluído em uma quantidade de 20 a 60% em peso, 40 a 80% em peso, 40 a 60% em peso, 35 a 45% em peso, 55 a 65% em peso, cerca de 40% em peso, ou cerca de 60% em peso.
[050] Quando a camada de revestimento entérico for 5 partes em peso ou menos com base em 100 partes em peso do núcleo, pode haver um problema em que o fármaco é eluído e decomposto no estômago. Por outro lado, quando a camada de revestimento entérico for 9 partes em peso ou mais com base em 100 partes em peso do núcleo, a taxa de absorção do fármaco no corpo é abaixada, e leva um longo tempo para alcançar a efetiva concentração, o que pode causar um problema em que o efeito terapêutico não pode ser apropriadamente exibido. A faixa de conteúdo da camada de revestimento entérico de acordo com a presente invenção é preferível para controlar a taxa de eluição de forma que o fármaco fumarato de dimetila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo seja distribuído de forma estável até o local de absorção in vivo e a dissolução seja possível de forma que o efeito terapêutico possa ser suficientemente exibido.
[051] A distribuição do tamanho de partícula do fumarato de dimetila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que (a) o tamanho de partícula médio dos 90% inferiores das partículas (D90) é 100 μm ou menor; (b) o tamanho de partícula médio dos 50% inferiores das partículas (D50) é 50 μm ou menor; e (c) o tamanho de partícula médio dos 10% inferiores das partículas (D10) é 20 μm ou menor, (a) o tamanho de partícula médio dos 90% inferiores das partículas (D90) é 80 μm ou menor; (b) o tamanho de partícula médio dos 50% inferiores das partículas (D50) é 40 μm ou menor; e (c) o tamanho de partícula médio dos 10% inferiores das partículas (D10) é 15 μm ou menor, ou (a) o tamanho de partícula médio dos 90% inferiores das partículas (D90) é 50 μm ou menor; (b) o tamanho de partícula médio dos 50% inferiores das partículas (D50) é 30 μm ou menor; e (c) o tamanho de partícula médio dos 10% inferiores das partículas (D10) é 10 μm ou menor.
[052] A espessura da camada de revestimento do comprimido de revestimento entérico pode ser 20 μm a 90 μm, 30 μm a 80 μm, 30 μm a 50 μm, 60 μm a 80 μm, 35 μm a 50 μm, 65 μm a 80 μm, 35 μm a 80 μm, ou 40 μm a 75 μm. Neste momento, a espessura da camada de revestimento do comprimido de revestimento entérico pode ser a espessura da camada de revestimento entérico, ou a espessura da camada de revestimento incluindo a camada de revestimento de vedação e a camada de revestimento entérico.
[053] O comprimido de revestimento entérico pode ser preparado por um método de fabricação de comprimido convencional, tal como um método de granulação seca/molhada convencional, um método de compressão de pó direta ou um método de compressão direta e, preferivelmente, pode ser preparado por um método de compressão direta.
[054] O comprimido de revestimento entérico pode ser usado para a prevenção ou o tratamento de fibrose de órgão, doença neurodegenerativa, psoríase, poliartrite, diabetes juvenil, doença de Hashimoto, doença de Grave, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, anemia perniciosa, hepatite crônica ativa, hepatite tipo lúpus, artrite reumatoide, doença autoimune, doença inflamatória, doenças causadas pela proliferação de células do músculo liso vascular ou neurite óptica. Neste momento, a fibrose de órgão é pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste em fibrose renal, fibrose cardíaca, fibrose pancreática, fibrose do pulmão, fibrose vascular, fibrose da pele, fibrose da medula óssea, fibrose do fígado, esclerodermia, fibrose cística, fibrose pancreática e fibrose intestinal; a fibrose renal é pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste em falha renal, nefropatia diabética, glomeruloesclerose, fibrose tubular renal, glomerulonefrite, falha renal crônica, lesão renal aguda, doença crônica do rim, doença renal em estágio terminal e albuminúria; a fibrose do fígado é pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste em cirrose, nefropatia hepática, púrpura hepática, doença metabólica do fígado, doença crônica do fígado, infecção pelo vírus da hepatite B, infecção pelo vírus da hepatite C, infecção pelo vírus da hepatite D, esquistossomose, doença alcoólica do fígado, hepatite gordurosa não alcoólica, obesidade, diabetes, deficiência de proteína, doença da artéria coronária, hepatite autoimune, fibrose cística, deficiência de alfa-1 antitripsina e cirrose biliar primária; a fibrose do pulmão é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em bronquite, bronquite aguda, panbronquiolite difusa (DPB), bronquiolite, fibrose pulmonar idiopática (IPF), pneumonia intersticial aguda, transplante de pulmão, fibrose pulmonar induzida por radiação, síndrome da aflição respiratória aguda (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, bronquiectasia, tuberculose pulmonar, pneumonia, pneumoconiose, pneumonia de hipersensibilidade, edema pulmonar e sarcoidose; a fibrose da pele é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em cicatrização, cicatrização hipertrófica, cicatrização queloide, disfunção da fibrose cutânea, cicatrização de ferida, cicatrização de ferida atrasada, psoríase e esclerodermia; e as doenças neurodegenerativas compreendem pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste em esclerose múltipla, esclerose sistêmica, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, mielite transversa aguda, encefalomielite disseminada aguda, neurite óptica, retinite necrosante aguda, mielite transversa, mielopatia progressiva crônica, leucoencefalopatia multifocal progressiva, mielopatia de radiação, mielinólise pontina central, leucodistrofia, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP) e polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda (AIDP). Entretanto, os mesmos são apenas exemplos e as indicações do comprimido de revestimento entérico não são necessariamente limitadas aos mesmos.
[055] O comprimido de revestimento entérico pode incluir a forma de pó, e é preferivelmente preparado como um comprimido de revestimento entérico em forma sólida, mas não é impossível a fabricação em forma líquida, e isto não é excluído do escopo dos direitos.
[056] O comprimido de revestimento entérico pode ser administrado como um agente terapêutico individual ou pode ser administrado em combinação com outros agentes terapêuticos, pode ser administrado sequencialmente ou simultaneamente com os agentes terapêuticos convencionais, e pode ser administrado individualmente ou em múltiplos.
[057] O termo "administração" usado nesta especificação significa introduzir o comprimido entérico em um paciente por qualquer método adequado. O comprimido entérico pode ser administrado através de várias rotas, ou oral ou parenteral, desde que o mesmo possa alcançar o tecido alvo. Preferivelmente, o comprimido entérico pode ser administrado oralmente. Além do mais, o comprimido entérico pode ser preparado em várias formas de dosagem, dependendo do método de administração desejado.
[058] A frequência de administração do comprimido de revestimento entérico não é particularmente limitada, mas pode ser administrada uma vez ou duas vezes ao dia, ou pode ser administrada diversas vezes pela divisão da dose. Por exemplo, um comprimido de 120 mg pode ser administrado como um comprimido, cada qual de manhã e de tarde, ou um comprimido de 240 mg pode ser administrado como um comprimido de manhã ou de tarde. O sujeito a ser administrado pode ser qualquer animal, incluindo humanos, e o animal pode ser um mamífero, tais como gado, cavalos, ovelhas, porcos, cabras, camelos, antílopes, cães, gatos, e similares, mas não sempre limitado aos mesmos.
[059] Em um outro aspecto da presente invenção, a presente invenção provê um método para preparar um comprimido de revestimento entérico compreendendo as seguintes etapas: uma etapa de preparar uma mistura pela mistura de fumarato de dimetila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um aditivo farmaceuticamente aceitável; uma etapa de preparar um núcleo pela formação de comprimido diretamente da mistura; e uma etapa de revestimento entérico do núcleo.
[060] Neste momento, o revestimento entérico é realizado com 6 a 9 partes em peso da camada de revestimento entérico com base em 100 partes em peso do núcleo.
[061] O método pode incluir adicionalmente uma etapa de revestimento de vedação antes da etapa de revestimento entérico.
[062] Neste momento, a etapa de revestimento entérico e/ou a etapa de revestimento de vedação podem ser conduzidas em 20°C a 50°C, 20°C a 40°C, e preferivelmente em cerca de 25°C a 35°C.
[063] A camada de revestimento entérico pode incluir adicionalmente aditivos, tais como excipientes, aglutinantes, desintegrantes, antioxidantes, tensoativos, lubrificantes, plastificantes, e pigmentos.
[064] A etapa de revestimento entérico pode ser a com uma solução de revestimento em que uma base de revestimento entérico e/ou um aditivo farmaceuticamente aceitável são dissolvidos em um solvente. O solvente pode ser usado como um ou uma combinação de dois ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em água purificada, álcool, acetato de alquila, dimetil formamida, dimetil sulfóxido, acetona, anisol, ácido acético, butilmetil éter, etil éter, etil formato, ácido fórmico, pentano, heptano, metiletil cetona e metilisobutil cetona.
[065] O revestimento pode ser realizado através de meios conhecidos. Por exemplo, no caso de revestimento por aspersão, um dispositivo revestimento por panela, um dispositivo de revestimento por tambor, um dispositivo de revestimento por leito fluidizado, ou um dispositivo de revestimento por leito fluidizado agitado podem ser usados. Como um aspersor anexado em um dispositivo como este, um aspersor com ar, um aspersor sem ar ou um aspersor de 3 fluidos podem ser usados. No caso do tipo seco, por exemplo, um dispositivo de revestimento fluidizado centrífugo, um dispositivo revestimento por panela, um dispositivo de revestimento por leito fluidizado, um dispositivo de revestimento por leito fluidizado motorizado centrífugo e similares podem ser usados.
[066] Em relação ao método de preparação do comprimido de revestimento entérico, o supradescrito conteúdo para o comprimido de revestimento entérico pode ser aplicado.
[067] A seguir, a presente invenção será descrita com detalhes pelos seguintes exemplos e exemplos experimentais.
[068] Entretanto, os seguintes exemplos e exemplos experimentais são apenas para ilustrar a presente invenção, e os conteúdos da presente invenção não são limitados aos memos. EXEMPLO: PREPARAÇÃO DE COMPRIMIDO DE REVESTIMENTO ENTÉRICO Tabela 1
Tabela 2 
[069] O ângulo de descanso da mistura contendo fumarato de dimetila é 40° ou menos, e é usualmente avaliado que a fluidez é boa o suficiente para permitir formação de comprimido direta se o ângulo de descanso for menor do que 40°. Por outro lado, quando o método de granulação molhada for aplicado para melhorar a fluidez, há um problema sobre a perda devido à sublimação de fumarato de dimetila causada pelo uso de um solvente e secagem. Portanto, um comprimido de revestimento entérico compreendendo fumarato de dimetila foi preparado como segue pela minimização do contato com a água e aplicação de um método de formação de comprimido direta com um processo de preparação simples.
[070] De acordo com as composições das Tabelas 1 e 2, os comprimidos de revestimento entérico de acordo com os Exemplos 1 a 12 foram preparados através das seguintes etapas: preparar um núcleo (comprimido não revestido, isto é, um comprimido em um estado comprimido sem revestimento) pela mistura de fumarato de dimetila e aditivos farmaceuticamente aceitáveis (excipientes (celulose microcristalina silicificada), desintegrantes (croscarmelose de sódio e/ou crospovidona), lubrificantes (dióxido de silício coloidal e/ou estearato de magnésio) e agentes alcalinizantes (meglumina)), e compressão da mistura; revestir primariamente (revestimento de vedação) o núcleo com uma solução de revestimento na qual uma base de revestimento não entérico é dissolvida em um solvente; e revestir secundariamente o núcleo com uma solução de revestimento na qual uma base de revestimento entérico é dissolvida em um solvente.
[071] Quando o revestimento de vedação (revestimento primário) for aplicado antes do revestimento entérico, há uma vantagem em que a adesão à superfície do comprimido da base de revestimento entérico pode aumentar e a resistência ao ácido pode ser aumentada. Neste momento, uma base de álcool polivinílico (PVA) base pode ser usada como a base de revestimento de vedação, mas durante o uso da base de PVA, a razão de polímero na base de revestimento é baixa, portanto, a mesma deve ser revestida com cerca de 6 a 10% do peso do comprimido não revestido mais espesso do que a base de HPMC. Além do mais, neste caso, há uma alta possibilidade de que o filme de revestimento entérico não seja uniformemente aplicado, dependendo da superfície e da curva do comprimido, de forma que seja altamente provável que a resistência ao ácido seja prejudicada. A base de PVA deve ser revestida com revestimento com base em água usando água como um solvente e seca por um longo tempo em uma alta temperatura de 45 °C ou superior. Portanto, o revestimento com base em água não é um método de revestimento apropriado.
[072] Por outro lado, no caso de revestimento de vedação com uma base de hidroxipropil metilcelulose (HPMC), é possível revestir finamente com uma razão de revestimento de cerca de 1,5 a 3% do peso do comprimido não revestido, e revestimento com base em óleo usando um solvente orgânico de etanol é possível. A perda de fumarato de dimetila pode ser minimizada pela secagem por um tempo curto em uma baixa temperatura de cerca de 25 ~ 35°C. Além do mais, durante o uso da base de HPMC, há uma vantagem em que o filme de revestimento entérico é mantido de forma estável, ao mesmo tempo em que a base de revestimento entérico contendo copolímero é bem aderida à superfície do filme de revestimento de vedação. Portanto, no comprimido de revestimento entérico contendo fumarato de dimetila de acordo com o Exemplo, OPADRY 03K19229 principalmente composto de HPMC foi usado como uma base de revestimento de vedação.
[073] ACRYL-EZE MP, que é uma base de revestimento entérico, é classificado em ACRYL-EZE MP 93O18508 e ACRYL-EZE MP 93O18509 de acordo com a razão de composição de copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato. Da forma mostrada na Tabela 3, quando a razão em peso de ácido metacrílico e etil acrilato for 60% p/p, a mesma é classificada como ACRYL-EZE MP 93O18508, e, quando a razão em peso de ácido metacrílico e etil acrilato for 40% p/p, a mesma é classificada como ACRYL- EZE MP 93O18509. Como uma base de revestimento entérico, também há um base de revestimento com base em hidroxipropil metilcelulose ftalato, além do copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato. Por outro lado, a base de revestimento com base em hidroxipropil metilcelulose ftalato tem um alto uso de solvente orgânico, portanto, é altamente possível detectar o solvente residual, e o tempo de revestimento também é mais longo do que aquele da base de revestimento com base em copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato, portanto, a mesma é, no geral, não adequada para uso.
[074] No Exemplo Comparativo 1, 120 mg da cápsula Tekpidera com fármaco de referência comercialmente disponível (Tecfidera®, Eisai Korea Inc.) foram usados. No Exemplo Comparativo 2 até o Exemplo Comparativo 4, comprimidos foram preparados da mesma maneira descrita no Exemplo de acordo com a tabela de ingredientes da Tabela 4. Tabela 4
[075] Para medir a espessura da camada de revestimento entérico dos comprimidos entericamente revestidos de acordo com o Exemplo 11, o Exemplo 12 e o Exemplo Comparativo 4, a camada de revestimento primária (revestimento de vedação), as camadas de revestimento dos comprimidos do Exemplo 11, do Exemplo 12 e do Exemplo Comparativo 4 foram observadas sob microscópio eletrônico de varredura (SEM) usando ESEM (Thermo Fisher, Quattro S). Neste momento, o peso da camada de revestimento entérico (camada de revestimento secundária) do comprimido do Exemplo 11 foi 6% com base no peso total do núcleo, 8% no Exemplo 12, e 12% no Exemplo Comparativo 4. Para observação por SEM, a camada de revestimento primária (revestimento de vedação), as camadas de revestimento dos comprimidos do Exemplo 11, do Exemplo 12 e do Exemplo Comparativo 4 foram pré- tratadas pela deposição de Os tão fino quanto 10 nm ou menos usando um revestidor de Os. Os resultados são mostrados na Tabela 5 e na figura 1. Tabela 5
[076] Nos resultados da Tabela 5, a espessura do filme da camada de revestimento entérico dos Exemplos 11, 12, e do Exemplo Comparativo 4 é o valor obtido pela subtração da espessura da camada de revestimento primária (camada de revestimento de vedação) a partir de cada valor medido médio. Da forma mostrada nos resultados expostos, a espessura da camada de revestimento entérico do Exemplo 11 foi a mais fina, seguida por aquelas do Exemplo 12 e do Exemplo Comparativo 4. Isto é, a camada de revestimento entérico foi mais fina à medida que a razão em peso pelo peso total do núcleo foi mais baixa. Foi confirmado que a avaliação da taxa de eluição e os resultados da farmacocinética foram afetados pela espessura da camada de revestimento. Portanto, foi confirmado que a avaliação da taxa de eluição e os resultados da farmacocinética foram afetados de acordo com a espessura da camada de revestimento.
[077] A fim de avaliar a taxa de eluição do comprimido de acordo com a razão de revestimento entérico, a taxa de eluição dos comprimidos de revestimento entérico de acordo com os Exemplos 1 a 3 na solução em pH 6,8 foi avaliada. Os comprimidos dos Exemplos 1 a 3 continham 10,8 mg/comprimido, 16,2 mg/comprimido, e 21,6 mg/comprimido de ACRYL-EZE MP 93O18508 (copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato 60% p/p) como uma base de revestimento entérico, respectivamente.
[078] Para avaliar a taxa de eluição, uma solução de tampão de pH 6,8 (tampão Mcilvane) foi preparada, e um teste de dissolução foi realizado em cada eluato de acordo com o segundo método (método da palheta). Particularmente, a solução de tampão foi mantida em 900 mL, a velocidade da agitação foi mantida em 75 rpm, e a temperatura da solução de tampão foi mantida em 37 ± 0,5°C. Depois do início do teste de dissolução durante o teste, o ponto no tempo final foi ajustado com base no tempo geral a ficar no órgão interno (intestino) representando pH 6,8, e a solução da amostra foi coletada pelo ajuste do ponto no tempo intermediário em intervalos regulares. A solução da amostra coletada foi filtrada através de um filtro e analisada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Os resultados são mostrados na Tabela 6 e na figura 2.
[079] Da forma mostrada na Tabela 6 e na figura 2, foi confirmado que quanto mais alta a razão de revestimento entérico, mais atrasada a taxa de eluição inicial do comprimido. Isto é, a dissolução do comprimido de acordo com o Exemplo 1 contendo 10,8 mg/comprimido de ACRYL-EZE MP 93O18508 (copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato 60% p/p) como uma base de revestimento entérico prosseguiu mais rapidamente.
[080] A fim de avaliar a taxa de eluição do comprimido de acordo com a razão de copolímero da base de revestimento entérico, a taxa de eluição em pH 6,8 dos comprimidos de revestimento entérico de acordo com os Exemplos 2 e 4 foi medida. O comprimido do Exemplo 2 continha 16,2 mg/comprimido de ACRYL-EZE MP 93O18508 (copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato 60% p/p) como uma base de revestimento entérico, e o comprimido do Exemplo 4 continha 16,2 mg/comprimido de ACRYL-EZE MP 93O18509 (copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato 40% p/p) como uma base de revestimento entérico.
[081] A avaliação da taxa de eluição foi realizada da mesma maneira descrita no Exemplo 2-1, e os resultados são mostrados na Tabela 7 e na figura 3.
[082] Da forma mostrada na Tabela 7 e na figura 3, foi confirmado que a taxa de eluição inicial do comprimido do Exemplo 2 contendo ACRYL-EZE MP 93018508 que tem uma alta razão de composição de copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato como uma base de revestimento entérico foi relativamente atrasada. Isto é, os comprimidos do Exemplo 2 e do Exemplo 4 continham, ambos, 16,2 mg/comprimido da base de revestimento entérico, ao mesmo tempo em que a dissolução do comprimido de revestimento entérico do Exemplo 4 contendo ACRYL-EZE MP 93018509 que tem uma razão de composição relativamente baixa de copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato (40% p/p) prosseguiu melhor.
[083] A fim de avaliar a taxa de eluição do comprimido de acordo com a razão de revestimento da base de revestimento entérico ACRYL-EZE MP 93018509, que confirmou ter dissolução relativamente melhor através do Exemplo 2-2, a taxa de eluição em pH 6,8 dos comprimidos de revestimento entérico de acordo com os Exemplos 4 e 5 foi medida. Os comprimidos dos Exemplos 4 e 5 continham 16,2 mg/comprimido, e 21,6 mg/comprimido de ACRYL-EZE MP 93018509 (copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato 40% p/p) como uma base de revestimento entérico, respectivamente.
[084] A avaliação da taxa de eluição foi realizada da mesma maneira descrita no Exemplo 2-1, e os resultados são mostrados na Tabela 8 e na figura 4.
[085] Da forma mostrada na Tabela 8 e na figura 4, foi confirmado que a taxa de eluição do comprimido do Exemplo 4 com uma razão de revestimento entérico de 6% e do comprimido do Exemplo 5 com uma razão de revestimento entérico de 8% mostrou uma tendência similar. Entretanto, em consideração da estabilidade das propriedades do comprimido, é preferível ajustar a razão de revestimento em 8%. Portanto, através dos resultados de 2-1 a 2-3, foi confirmado que o comprimido do Exemplo 5 no qual a razão de revestimento da base de revestimento entérico ACRYL- EZE MP 93018509 foi 8% foi o comprimido de revestimento entérico mais ideal.
[086] O fumarato de dimetila tem uma propriedade de ser perdido pela sublimação dependendo da temperatura de armazenamento. Desta maneira, a fim de confirmar o grau da perda de peso de acordo com a temperatura de secagem do revestimento, o grau de perda de peso foi repetidamente avaliado por 2 semanas em uma temperatura de 60°C para fumarato de dimetila e uma mistura do mesmo. Neste momento, a mistura de fumarato de dimetila foi uma mistura na qual o fumarato de dimetila e outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis foram misturados. Os resultados são mostrados na figura 5.
[087] Da forma mostrada na figura 5, o fumarato de dimetila (componente principal) e uma mistura do mesmo continuaram a perder peso durante a secagem e a sublimação durante o processo de revestimento. Portanto, é necessário abaixar a temperatura do ar de suprimento para impedir a perda de fumarato de dimetila. Neste momento, quando a temperatura do ar de suprimento durante o processo de revestimento foi cerca de 55 a 60°C, a temperatura do produto foi cerca de 35 a 40°C, portanto, secagem estável e rápida pode ser alcançada durante revestimento de vedação e revestimento entérico, ao mesmo tempo em que a temperatura foi muito baixa para secar o revestimento. Portanto, a temperatura da secagem do produto foi apropriada na faixa de temperatura de cerca de 25 a 35°C.
[088] O grau de solubilização de um fármaco fracamente solúvel aumenta à medida que o tamanho de partícula do fármaco aumenta de acordo com a "equação de Noyes-Whitney" e, assim, a solubilidade do fármaco tende a melhorar. Portanto, o tamanho de partícula do fumarato de dimetila foi ajustado sob as condições mostradas na Tabela 9, e os padrões de eluição comparativos do comprimido do Exemplo 5 contendo fumarato de dimetila micronizado (isto é, fumarato de dimetila finamente pulverizado até D90 100 μm ou menor) e do comprimido do Exemplo 6 contendo fumarato de dimetila não micronizado foram avaliados em pH 6,8. Além do mais, a avaliação da taxa de eluição foi realizada da mesma maneira descrita no Exemplo 21. Os resultados são mostrados na Tabela 10 e na figura 6.
[089] Em decorrência disto, foi confirmado que a taxa de eluição do comprimido de revestimento entérico contendo fumarato de dimetila na solução em pH 6,8 foi significativamente afetada pelo tamanho de partícula dos pontos no tempo inicial até mediano. Particularmente, quando D90 foi maior do que 100 μm (Exemplo 6), a taxa de eluição foi diminuída significativamente. Portanto, é preferível que o tamanho de partícula médio dos 90% inferiores das partículas de fumarato de dimetila (D90) seja 100 μm ou menor para a rápida liberação inicial do fármaco.
[090] Já que o fumarato de dimetila é um fármaco que tem uma forte basicidade com um valor de pKa de -6,5, o mesmo tem uma característica em que a taxa de bioabsorção é diminuída, ao mesmo tempo em que a razão iônica aumenta de acordo com a "equação de Henderson-Hasselbalch" em baixo pH. Portanto, a fim de aumentar a taxa de bioabsorção do fumarato de dimetila, é desejável desenhar o fármaco para ser rapidamente liberado a partir da formulação na faixa de pH de 6,5 a 6,8 no duodeno, o conhecido local de absorção do fármaco. Desta maneira, o padrão de eluição comparativo na solução em pH 6,8 foi avaliado para a composição contendo meglumina (C7H17NO5), um agente alcalinizante (Exemplo 5), a composição excluindo meglumina (Exemplo 7), e o fármaco de controle comercialmente disponível (Exemplo Comparativo 1) dentre as composições dos comprimidos de revestimento entérico contendo 120 mg de fumarato de dimetila dos Exemplos 1 a 7 e do Exemplo Comparativo 1. Os resultados são mostrados na Tabela 11 e na figura 7.
[091] Em decorrência disto, a composição do Exemplo 5 contendo agente alcalinizante mostrou a taxa de eluição inicial melhorada, se comparada às composições do Exemplo 7 e do Exemplo Comparativo 1 sem agente alcalinizante. Portanto, o efeito de permitir que a taxa de eluição inicial do fármaco seja rapidamente liberada a partir do comprimido em pH 6,8 (suco intestinal artificial) foi confirmado por conter meglumina, que é usada como um solubilizador alcalino dentre os aditivos incluídos no comprimido de revestimento entérico do Exemplo 5.
[092] O padrão de eluição comparativo foi avaliado na solução em pH 1,2 (condição de suco gástrico artificial, solução desintegrante 1, The Korean Pharmacopoeia) e na solução em pH 6,8 (suco intestinal artificial) para o comprimido de revestimento entérico contendo 120 mg de fumarato de dimetila (Exemplo 5), que mostrou uma excelente taxa de eluição no Exemplo Experimental 5, e o fármaco de controle (Exemplo Comparativo 1). Os resultados são mostrados na Tabela 12, na Tabela 13, e nas figuras 8 e 9, respectivamente. Tabela 12 Solução em pH 1,2 (condição de suco gástrico artificial)
Tabela 13 Solução em pH 6,8 (condição do suco intestinal artificial) 
[093] Em decorrência disto, sob a condição do suco gástrico artificial, pH 1,2, quase todo o comprimido de revestimento entérico do Exemplo 5 e o fármaco de controle comercialmente disponível de acordo com o Exemplo Comparativo 1 não eluíram. Por outro lado, sob a condição de suco intestinal artificial, pH 6,8, ambas as formulações de acordo com o Exemplo 5 e o Exemplo Comparativo 1 foram eluídas, ao mesmo tempo em que o comprimido de revestimento entérico de acordo com o Exemplo 5 foi eluído mais rápido do que a formulação do Exemplo Comparativo 1.
[094] Para confirmar se o comprimido de revestimento entérico de acordo com o Exemplo 5 exibiu o padrão de eluição similar àquele da formulação comercialmente disponível do Exemplo Comparativo 1, o seguinte experimento foi realizado.
[095] Para determinar a similaridade dos padrões de eluição do comprimido do Exemplo 5 (fármaco de teste) e da formulação do Exemplo Comparativo 1 (fármaco de controle) nas soluções em pH 1,2 e em pH 6,8, o fator de similaridade (f2) foi calculado e comparado. O fator de similaridade é a transformação da raiz quadrada recíproca logarítmica da soma de erros ao quadrado, e é um valor obtido pela medição da similaridade na taxa de eluição (%) entre duas curvas, e é derivado através da seguinte fórmula matemática. [Fórmula Matemática]
n: número de pontos no tempo Rt: taxa de eluição média do fármaco de controle Tt: taxa de eluição média do fármaco de teste. Neste momento, o ponto no tempo apropriado ao redor da taxa de eluição média do fármaco de controle (Exemplo Comparativo 1) foi cerca de 85% foi tomado como Ta, e as taxas de eluição em 1/4Ta, 2/4Ta, 3/4Ta, e Ta foram comparadas. Os resultados são mostrados na Tabela 14. Em decorrência disto, nas soluções em pH 1,2 e em pH 6,8, todas as formulações do Exemplo 5 e do Exemplo Comparativo 1 foram farmaceuticamente equivalentes no comportamento de liberação do fármaco in vitro. Tabela 14 
[096] Já que a cinética de eliminação linear proporcional à dose de fumarato de dimetila foi provada de 120 mg a 360 mg, um teste de eluição comparativa é possível de acordo com o Padrão no Estudo de Equivalência Farmacêutica do Ministério da Segurança Alimentar e de Fármaco com base na dose do ingrediente ativo na faixa de dose terapêutica previamente aprovada durante o desenvolvimento de uma formulação de alta dose. Portanto, a fim de avaliar comparativamente a quantidade de eluição de acordo com o conteúdo do fumarato de dimetila, a quantidade de eluição dos comprimidos do Exemplo 5 e do Exemplo 8 foi avaliada. O comprimido do Exemplo 5 continha 120 mg de fumarato de dimetila, e o comprimido do Exemplo 8 continha 240 mg de fumarato de dimetila.
[097] A avaliação da taxa de eluição foi realizada da mesma maneira descrita no Exemplo 2-1, e os resultados são mostrados na Tabela 15 e na figura 10. Tabela 15
[098] Para determinar a similaridade dos padrões de eluição dos comprimidos do Exemplo 8 (fármaco de teste) e do Exemplo 5 (fármaco de controle) na solução em pH 6,8, o fator de similaridade (f2) foi calculado e comparado. A avaliação da similaridade foi realizada de acordo com o Padrão no Estudo de Equivalência Farmacêutica do Ministério da Segurança Alimentar e de Fármaco, como no Exemplo Experimental 6. Os resultados da avaliação da similaridade para os comprimidos do Exemplo 5 e do Exemplo 8 são mostrados na Tabela 16. Em decorrência disto, na solução em pH 6,8, o comportamento de liberação do fármaco do comprimido do Exemplo 8 in vitro foi farmaceuticamente equivalente àquele do comprimido do Exemplo 5.
[099] Depois da administração oral das formulações de acordo com o Exemplo 11 e os Exemplos Comparativos 1 a 4 em cães beagle, um teste não clínico foi realizado para examinar a cinética in vivo do fármaco. Neste momento, a razão em peso da camada de revestimento entérico da formulação do Exemplo 11 foi 6% com base no peso total do núcleo, a razão em peso da camada de revestimento entérico da formulação do Exemplo Comparativo 2 foi 5%, a razão em peso da camada de revestimento entérico da formulação do Exemplo Comparativo 3 foi 10%, e a razão em peso da camada de revestimento entérico da formulação do Exemplo Comparativo 4 foi 12%. Particularmente, 1 comprimido entérico preparado no Exemplo 11 e nos Exemplos Comparativos 2 a 4 ou 1 cápsula de acordo com o Exemplo Comparativo 1 foi oralmente administrada em cães beagle, e a amostra sanguínea foi coletada em um tempo ajustado e analisada por LC-MSMS. Os resultados são mostrados na Tabela 17 e na figura 11. Neste momento, os valores do resultado do Exemplo Comparativo 3 e do Exemplo Comparativo 4 foram muito baixos para serem calculados, portanto, os mesmos não são mostrados na Tabela 17.
AUC (nghr/mL, inf) 14.539,7313.008,0 2 15.517,5611452,83 11.073,9411.399,4 1 Cmax (ng/mL) 6.783,7211.746,61 6.096,6411.962,29 5.319,2211.071,96 Tmax (hr) 1,6711,26 1,8310,29 2,0011,00 AUC: área sob a curva de tempo versus concentração plasmática Cmax: máxima concentração plasmática Tmax: tempo para alcançar a concentração plasmática de pico
[0100] Da forma mostrada na Tabela 17 e na figura 11, foi confirmado que o comprimido entérico de acordo com o Exemplo 11 exibiu parâmetro farmacocinético similar àquele do produto comercial (Exemplo Comparativo 1), e que as formulações dos Exemplos Comparativos 2 a 4, em que a razão em peso da camada de revestimento entérico foi 5%, 10%, e 12%, respectivamente, com base no peso total do núcleo, não exibiram eficácia similar àquela do produto comercial (Exemplo Comparativo 1) in vivo.
[0101] Particularmente, da forma mostrada na Tabela 17 e na figura 11, o comprimido do Exemplo 11 mostrou valores de AUC e Cmax quase similares com uma diferença de menos do que 10% da formulação do Exemplo Comparativo 1, mas foi não similar com a formulação do Exemplo Comparativo 2 em mais do que 10% de diferença. Além do mais, as composições do Exemplo Comparativo 3 e do Exemplo Comparativo 4 mostraram quase nenhuma absorção de fármaco até cerca de 12 h. A partir dos resultados expostos, foi confirmado que, quando a razão em peso da camada de revestimento entérico do comprimido entérico contendo fumarato de dimetila como um componente principal foi menor do que 6% ou maior do que 9% com base no peso total do núcleo, excelentes resultados da farmacocinética não puderam ser obtidos.
[0102] Anteriormente, a presente invenção foi descrita com detalhes através dos exemplos preparativos, exemplos e exemplos experimentais preferidos, mas o escopo da presente invenção não é limitado a um exemplo específico, e deve ser interpretado pelas reivindicações anexas. Além do mais, os versados na técnica irão entender que muitas modificações e variações são possíveis sem fugir do escopo da presente invenção.
Claims (15)
1. Comprimido de revestimento entérico, caracterizado por compreender: um núcleo contendo fumarato de dimetila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo; uma camada de revestimento entérico; e uma camada de revestimento de vedação compreendendo um polímero com base em celulose entre o núcleo e a camada de revestimento entérico, em que o ingrediente ativo é incluído em uma quantidade de 60 mg a 480 mg no núcleo, a camada de revestimento entérico é incluída em uma quantidade de 6 a 9 partes em peso com base em 100 partes em peso do núcleo, a camada de revestimento de vedação é incluída em uma quantidade de 1 a 3 partes em peso com base em 100 partes em peso do núcleo, e a distribuição do tamanho de partícula de fumarato de dimetila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo satisfaz uma das seguintes condições: (a) D90 é de até 100 μm; (b) D50 é de até 50 μm; (c) D10 é de até 20 μm; (d) D90 é até 100 μm e D50 é até 50 μm; (e) D90 é até 100 μm e D10 é até 20 μm; (f) D50 é até 50 μm e D10 é até 20 μm; (g) D90 é de até 100 μm, D50 é de até 50 μm e D10 é de até 20 μm.
2. Comprimido de revestimento entérico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ingrediente ativo ser incluído em uma quantidade de 20 a 60% em peso com base no núcleo.
3. Comprimido de revestimento entérico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o núcleo conter um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste em excipientes, desintegrantes e lubrificantes.
4. Comprimido de revestimento entérico de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o excipiente ser incluído em uma quantidade de 30 a 45% em peso, o desintegrante ser incluído em uma quantidade de 10 a 20% em peso, e o lubrificante ser incluído em uma quantidade de 0,1 a 2% em peso com base no núcleo.
5. Comprimido de revestimento entérico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o núcleo compreender adicionalmente um agente alcalinizante.
6. Comprimido de revestimento entérico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a razão em peso do ingrediente ativo e do agente alcalinizante ser 12:0,5 a 12:2.
7. Comprimido de revestimento entérico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o agente alcalinizante ser incluído em uma quantidade de 2 a 5% em peso com base no núcleo.
8. Comprimido de revestimento entérico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o agente alcalinizante ser meglumina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
9. Comprimido de revestimento entérico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a camada de revestimento entérico compreender um ou mais polímeros de revestimento entérico selecionados a partir do grupo que consiste em copolímeros com base em ácido acrílico entérico selecionados a partir do grupo que consiste em copolímero do ácido acrílico de estireno, copolímero de etil metacrilato de ácido metacrílico, copolímero de octil metacrilato de ácido metacrílico de metil acrilato e copolímero de etil acrilato de ácido metacrílico; polímeros entéricos com base em celulose selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato, hidroxipropilmetilcelulose ftalato, hidroximetiletilcelulose ftalato, celulose acetato ftalato, celulose acetato maleato, celulose acetato succinato, celulose benzoato ftalato, celulose propionato ftalato, metil celulose ftalato, carboximetil etil celulose, etil-hidróxi etil celulose ftalato, carboximetil etil celulose e etil hidroxietil celulose ftalato; copolímeros com base em ácido maleico entéricos selecionados a partir do grupo que consiste em copolímero de vinila acetato maleico ácido anidrido, copolímero de anidrido estireno de ácido maleico, copolímero do monoesterol estireno de ácido maleico, copolímero de anidrido vinil metil éter de ácido maleico, copolímero de anidrido etileno de ácido maleico, copolímero de anidrido vinil butil éter de ácido maleico, copolímero de anidrido acrilonitril metil acrilato de ácido maleico e copolímero de anidrido butil acrilato estireno de ácido maleico; e polímeros com base em polivinila entéricos selecionados a partir do grupo que consiste em ftalato de álcool polivinílico, polivinil acetato ftalato, polivinil butirato ftalato e polivinil acetoacetato ftalato.
10. Comprimido de revestimento entérico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a espessura da camada de revestimento do comprimido de revestimento entérico ser 20 μm a 90 μm.
11. Comprimido de revestimento entérico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o núcleo ser fabricado por compressão direta.
12. Comprimido de revestimento entérico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o comprimido ser usado para a prevenção ou o tratamento de fibrose de órgão, doença neurodegenerativa, psoríase, poliartrite, diabetes juvenil, doença de Hashimoto, doença de Grave, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, anemia perniciosa, hepatite crônica ativa, hepatite tipo lúpus, artrite reumatoide ou neurite óptica.
13. Comprimido de revestimento entérico de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a fibrose de órgão ser pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste em fibrose renal, fibrose cardíaca, fibrose pancreática, fibrose do pulmão, fibrose vascular, fibrose da pele, fibrose da medula óssea, fibrose do fígado, esclerodermia, fibrose cística, fibrose pancreática e fibrose intestinal; a fibrose renal é pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste em falha renal, nefropatia diabética, glomeruloesclerose, fibrose tubular renal, glomerulonefrite, falha renal crônica, lesão renal aguda, doença crônica do rim, doença renal em estágio terminal e albuminúria; a fibrose do fígado é pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste em cirrose, nefropatia hepática, púrpura hepática, doença metabólica do fígado, doença crônica do fígado, infecção pelo vírus da hepatite B, infecção pelo vírus da hepatite C, infecção pelo vírus da hepatite D, esquistossomose, doença alcoólica do fígado, hepatite gordurosa não alcoólica, obesidade, diabetes, deficiência de proteína, doença da artéria coronária, hepatite autoimune, fibrose cística, deficiência de alfa-1 antitripsina e cirrose biliar primária; a fibrose do pulmão é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em bronquite, bronquite aguda, panbronquiolite difusa (DPB), bronquiolite, fibrose pulmonar idiopática (IPF), pneumonia intersticial aguda, transplante de pulmão, fibrose pulmonar induzida por radiação, síndrome da aflição respiratória aguda (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, bronquiectasia, tuberculose pulmonar, pneumonia, pneumoconiose, pneumonia de hipersensibilidade, edema pulmonar e sarcoidose; a fibrose da pele é pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste em cicatrização, cicatrização hipertrófica, cicatrização queloide, disfunção da fibrose cutânea, cicatrização de ferida, cicatrização de ferida atrasada, psoríase e esclerodermia; e as doenças neurodegenerativas compreendem pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste em esclerose múltipla, esclerose sistêmica, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, mielite transversa aguda, encefalomielite disseminada aguda, neurite óptica, retinite necrosante aguda, mielite transversa, mielopatia progressiva crônica, leucoencefalopatia multifocal progressiva, mielopatia de radiação, mielinólise pontina central, leucodistrofia, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP) e polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda (AIDP).
14. Método para preparar um comprimido de revestimento entérico, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender as seguintes etapas: uma etapa de preparar uma mistura pela mistura de fumarato de dimetila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um aditivo farmaceuticamente aceitável; uma etapa de preparar um núcleo por formação de comprimido diretamente da mistura; uma etapa de revestimento de vedação do núcleo; e uma etapa de revestimento entérico do núcleo, em que o revestimento entérico é realizado com 6 a 9 partes em peso da camada de revestimento entérico com base em 100 partes em peso do núcleo.
15. Método para preparar um comprimido de revestimento entérico de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a etapa de revestimento ser realizada em 20°C a 50°C.
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