KR20240069303A - 방출 제어형 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특정 PRS 저해체의 초기 방출을 억제할 수 있는 제형에 관한 것으로, 초기에 지나치게 많은 유효 성분이 흡수되는 경우에 발생하게 되는 오심 또는 구토의 부작용을 방지할 수 있다는 효과가 있다.
Description
본 발명은 특정 PRS 저해제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 특히 초기 방출 제어형 약학적 조성물에 관한 것이다.
PRS(prolyl-tRNA synthetase)는 아미노아실-tRNA 합성효소(aminoacyl-tRNA synthetase; ARS) 패밀리 효소군 중의 하나로서, 단백질 합성을 위해 아미노산을 활성화시키는 역할을 한다. 즉, ARS는 아미노아실 아데닐레이트(AA-AMP)를 형성한 후 활성화된 아미노산을 대응하는 tRNA의 3번 말단으로 이동시키는 역할(translational function)을 수행한다. ARS는 단백질 합성에 핵심적인 역할을 수행하기 때문에, ARS 저해는 모든 세포의 생장과 성장을 억제한다. 이에 따라, ARS는 항생제나 세포 과발현을 억제해야 하는 질병 치료제의 유망한 타겟으로 인식되고 있다(Nature, 2013, 494: 121-125).
PRS는 EPRS(Glutamyl-Prolyl-tRNA Synthetase) 형태의 다중합성효소 복합체(multisynthetase complex, MSC) 상태로 존재하고 기능한다. 특히, 다양한 MSC 중에서도 EPRS는 혈관신생(angiogenesis)의 핵심인자인 VEGF A(vascular endothelial growth factor A)의 생성을 억제하는 전사침묵자(translational silencer)로서 기능을 하며, 또한 다양한 고형암과 밀접한 관련성이 있다고 보고되었다(Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 708-718).
한편, 한국특허 등록번호 제10-2084772호에는 하기 구조를 가지는 PRS 저해제가 기재되어 있으며, PRS 관련 질환, 특히 섬유화증의 예방 또는 치료제로서 주목받고 있는 물질이다.
그러나, 상기 물질에 대한 다양한 임상 결과, 오심 또는 구토의 부작용이 있음이 확인되었으며, 이에 본 발명자들은 이러한 부작용을 개선하기 위한 방법을 예의 연구한 결과, 특정 조건을 가지도록 상기 물질을 포함하는 제형을 제조할 경우 이를 해결할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 초기 방출 제어가 가능한 특정 PRS 저해제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 결합제; 및 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 포함하고, 나정 기준 37℃의 pH 6.8 용액에서 5분 내에 75% 이하의 용출율을 나타내는, 방출 제어형 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 한국특허 등록번호 제10-2084772호에 기재된 화합물로서, 구체적으로 해당 명세서의 실시예 40으로 기재된 물질이다. 상기 물질은 PRS 저해제로서 섬유화증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있을 것으로 기대되나, 다양한 임상 결과, 오심 또는 구토의 부작용으로 인하여 내약성이 좋지 않은 문제가 있었다. 따라서, 약물 순응도를 개선하기 위하여 이러한 부작용의 개선이 필요하였으며, 상기 부작용의 원인을 다각적으로 검토한 결과, 위장관 자극에 의한 부작용임을 파악하였고, 특히 초기에 지나치게 많은 약물이 흡수되는 경우에 부작용의 가능성이 더 높게 나타나는 것이 확인되었다.
이에 본 발명에서는 상기 물질을 포함하는 제형을 제조함에 있어, 초기 방출율을 낮게 제어하여 제형을 제조할 경우 초기에 지나치게 많은 약물이 흡수되는 경우에 발생하는 부작용을 현저히 줄일 수 있음을 확인하였다.
특히, 본 발명에서는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(이하 '유효 성분'이라 함)을 포함하는 제형에 있어, 나정 기준 37℃의 pH 6.8 용액에서 5분 내에 75% 이하의 용출율을 나타내는, 방출 제어형 약학적 조성물을 제공하는 것을 특징으로 한다. 특히, 상기 결합제를 사용하여 유효 성분 및 상기 제형에 포함되는 성분들이 물리적으로 결합되어 초기 방출을 제어하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방출 제어형 약학적 조성물은, 나정 기준 37℃의 pH 6.8 용액에서 5분 내에 65% 이하의 용출율을 낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 방출 제어형 약학적 조성물은, 나정 기준 37℃의 pH 6.8 용액에서 30분 내에 90% 이상의 용출율을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 방출 제어형 약학적 조성물은, 나정 기준 37℃의 pH 1.2 용액에서 용출이 일어나지 않는다. 다시 말해, 본 발명에 따른 방출 제어형 약학적 조성물은 내산성이 있으며, 초기 용출율을 억제하되 일정 시간 이후에는 약물이 모두 방출되는 특징이 있다.
또한, 본 발명에 따른 방출 제어형 약학적 조성물은 코팅제를 포함할 수 있으며, 구체적으로 나정 상에 코팅제로 형성된 코팅층을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 방출 제어형 약학적 조성물은 코팅제를 포함하는 코팅정이고, 상기 코팅정 기준 37℃의 pH 6.8 용액에서 10분 내에 20% 이하의 용출율을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 방출 제어형 약학적 조성물은, 상기 코팅정 기준 37℃의 pH 6.8 용액에서 15분 내에 60% 미만의 용출율을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 방출 제어형 약학적 조성물은, 상기 코팅정 기준 37℃의 pH 6.8 용액에서 30분 내에 90% 이상의 용출율을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 방출 제어형 약학적 조성물은, 상기 코팅정 기준 37℃의 pH 1.2 용액에서 용출이 일어나지 않는다. 다시 말해, 본 발명에 따른 방출 제어형 약학적 조성물은 내산성이 있으며, 초기 용출율을 억제하되 일정 시간 이후에는 약물이 모두 방출되는 특징이 있다. 바람직하게는, 상기 코팅정은 장용코팅정이다. 또한, 바람직하게는, 상기 나정 100 중량부 대비 상기 코팅제를 6 내지 12 중량부로 포함한다.
한편, 상기 결합제의 사용량을 조절하여 본 발명에 따른 방출 제어형 약학적 조성물의 초기 방출율을 조절할 수 있다. 이러한 관점에서, 바람직하게는, 상기 나정 100 중량부 대비 상기 결합제를 1 내지 20 중량부로 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 나정 100 중량부 대비 상기 결합제를 1.5 중량부 이상, 또는 2.0 중량부 이상으로 포함하고, 19 중량부 이하, 18 중량부 이하, 17 중량부 이하, 16 중량부 이하, 15 중량부 이하, 14 중량부 이하, 13 중량부 이하, 12 중량부 이하, 11 중량부 이하, 또는 10 중량부 이하로 포함한다.
상기 결합제로는, 상술한 초기 방출율을 나타낼 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아 고무, 또는 잔탄검을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 상기 결합제의 점도는, 20℃의 10% w/v 수용액에서 5 내지 1000 mPa·s이다. 상기 결합제의 점도가 20℃의 10% w/v 수용액에서 5 mPa·s 미만이면 점도가 너무 낮아 결합제의 역할이 불충분하여 초기 방출 제어가 어렵고, 1000 mPa·s 초과이면 점도가 너무 높아 유효 성분이 방출되는데 지나치게 긴 시간이 필요하게 된다. 바람직하게는, 상기 결합제의 점도는, 20℃의 10% w/v 수용액에서 10 mPa·s 이상, 50 mPa·s 이상, 100 mPa·s 이상, 150 mPa·s 이상, 200 mPa·s 이상, 250 mPa·s 이상, 또는 300 mPa·s 이상이고, 950 mPa·s 이하, 900 mPa·s 이하, 850 mPa·s 이하, 800 mPa·s 이하, 750 mPa·s 이하, 또는 700 mPa·s 이하이다. 바람직하게는, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈이고, 상술한 점도를 적용할 수 있다.
바람직하게는, 상기 결합제의 점도는 20℃의 2% w/v 수용액에서 5 내지 500 mPa·s이다. 앞서 설명한 바와 유사하게, 상기 결합제의 점도가 20℃의 2% w/v 수용액에서 5 mPa·s 미만이면 점도가 너무 낮아 결합제의 역할이 불충분하여 초기 방출 제어가 어렵고, 500 mPa·s 초과이면 점도가 너무 높아 유효 성분이 방출되는데 지나치게 긴 시간이 필요하게 된다. 바람직하게는, 상기 결합제의 점도는, 20℃의 2% w/v 수용액에서 5.5 mPa·s 이상, 또는 6 mPa·s 이상이고, 400 mPa·s 이하, 300 mPa·s 이하, 200 mPa·s 이하, 100 mPa·s 이하, 50 mPa·s 이하, 40 mPa·s 이하, 30 mPa·s 이하, 20 mPa·s 이하, 또는 10 mPa·s 이하이다. 바람직하게는, 상기 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스이고, 상술한 점도를 적용할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제는, 상술한 초기 방출 제어 효과가 유지된다면 특별히 제한되지 않는다. 일례로, 상기 첨가제는 붕해제, 부형제, 활택제, 희석제 등을 들 수 있다.
상기 첨가제 중에서 붕해제는 결합제와 반대되는 역할을 하므로, 붕해제는 사용하지 않는 것이 바람직하다. 또는, 붕해제를 사용할 경우에는 상기 결합제 사용에 따른 초기 방출 효과를 저해하지 않는 범위에서 사용하여야 한다. 예를 들어, 붕해효과가 낮은 붕해제를 사용하거나, 가능한 적은 양으로 사용한다. 이러한 관점에서, 바람직하게는, 본 발명에 따른 방출 제어형 약학적 조성물은 상기 나정 100 중량부 대비 상기 붕해제를 0 내지 10 중량부로 포함한다. 즉, 붕해제를 포함하지 않거나, 상기 나정 100 중량부 대비 상기 붕해제를 10 중량부 이하로 포함한다. 또한, 상기 붕해제가 붕해효과가 높은 슈퍼붕해제인 경우에는, 상기 결합제 100 중량부 대비 상기 붕해제를 50 중량부 이하로 포함힌다. 즉, 슈퍼붕해제를 포함하지 않거나, 상기 결합제 100 중량부 대비 슈퍼붕해제를 50 중량부 이하로 포함한다.
상기 첨가제 중에 부형제는 약학적 조성물의 제조에 사용되는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 약물의 방출 제어와는 밀접한 관련은 없으나 약학적 조성물 제조시 주성분 함량이 균일한 정도를 나타내는 제제 균일성에 영향을 미칠 수 있다. 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 상기 부형제를 100 내지 200 중량부로 포함한다. 보다 바람직하게는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 상기 부형제를 110 중량부 이상, 120 중량부 이상, 또는 130 중량부 이상이고, 190 중량부 이하, 180 중량부 이하, 170 중량부 이하, 또는 160 중량부 이하로 포함한다.
한편, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 (i) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 결합제; 및 부형제를 포함하는 전혼합과립, 및 (ii) 부형제를 포함하는 후혼합물질을 포함할 수 있다. 후술할 바와 같이, 상기 전혼합과립을 먼저 제조한 후, 이를 후혼합물질과 함께 타정하여 약학적 조성물을 제조할 수 있다. 이때, 상기 전혼합과립과 후혼합물질에 포함되는 부형제의 중량비는 제제 균일성에 일정 부분 영향을 미칠 수 있다. 이러한 관점에서, 본 발명에서는 제제 균일성을 확보할 수 있다는 점에서, 바람직하게는 상기 전혼합과립과 후혼합물질에 포함되는 부형제의 중량비는 4:6 내지 6:4이다.
한편, 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 결합제; 및 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 단계, 및 상기 제조한 혼합물을 압축 성형하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 결합제; 및 부형제를 포함하는 성분들을 혼합하여 전혼합과립을 제조하는 단계, 상기 전혼합과립과 부형제를 포함하는 후혼합물질을 혼합한 후 압축 성형하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물이 코팅정인 경우에는 상기 방법으로 제조한 제형에 코팅기제를 코팅하여 코팅정으로 제조할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 상기 유효 성분의 초기 방출을 억제할 수 있는 제형을 제조함으로써, 초기에 지나치게 많은 약물이 흡수되는 경우에 발생하게 되는 오심 또는 구토의 부작용을 방지할 수 있다는 효과가 있다.
도 1은, 본 발명의 실험예 1의 결과를 나타낸 것이다.
도 2 및 3은, 본 발명의 실험예 2의 결과를 나타낸 것이다.
도 2 및 3은, 본 발명의 실험예 2의 결과를 나타낸 것이다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예
단계 1) 화합물 1-3의 제조
화합물 1-1인 터트-부틸 (2R, 3S)-2-(3-아미노프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(100.0 g, 0.27 mol, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 1000 mL에 녹이고, 상기 화합물 1-2인 1,2-디클로로-4-플루오로-3-나이트로벤젠(56.4 g, 0.27 mol, 1.0 eq)과 포타슘 카보네이트(K2CO3, 74.2g, 0.54 mol, 2.0 eq)을 넣고, 테트라하이드로퓨란 환류 조건(80~100℃)에서 1~3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 정제수 1000 mL를 투입하여 유기층을 추출한 다음, 에틸아세테이트 1000 mL을 넣어 재 추출하였다. 감압 농축 완료 후, 농축 잔사물에 에탄올 100 mL를 넣어, 재 농축하였다. 농축 잔사물에 에탄올 400 mL를 넣어, 용해 후 결정화를 진행하였다. 결정이 생성된 다음 정제수 400 mL를 넣고, 0-5℃에서 2 시간 동안 결정화를 진행하였다. 여과기를 이용해 감압 여과하고, 0-5℃로 냉각된 EtOH 100 mL과 정제수 100 mL 혼합액으로 세척하였다. 이를 45-55℃에서 12시간 진공 건조하여 주황색 또는 붉은색 고체의 화합물 1-3인, 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-((3,4-디클로로-2-나이트로-페닐)아미노)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(143.0 g, 수율: 95 %)를 얻었다.
단계 2) 화합물 1-4의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 1-3(120.0 g, 0.21 mol, 1.0 eq)을 에탄올 1200 mL에 녹인 후, 포타슘 카보네이트(176.9 g, 1.28 mol, 6.0 eq)을 넣고, 소듐 하이드로설파이트 수용액 1400 mL(수용액 내 Na2S2O4의 함량: 222.8 g, 1.28 mol, 6.0 eq)를 넣은 다음, 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 완결되면 에탄올을 감압 농축 후, 정제수 600 mL와 에틸아세테이트 1200 mL를 투입하여 추출하였다. 에틸아세테이트 600 mL를 넣어 재추출하였다. 브라인 1200 mL를 투입하여 유기층을 세척하였다. 수분 건조를 위해 소듐 설페이트를 넣어, 여분의 수분을 제거하였다. 이를 감압 농축하여 갈색 액체의 화합물 1-4인, 터트-부틸 (2R, 3S)-2-(3-((2-아미노-3,4-디클로로페닐)아미노)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(113.6 g, 수율: 100%)를 얻었다. 얻은 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3) 화합물 1-5의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 1-4(113.6 g, 0.21 mol, 1.0 eq)를 톨루엔 1136 mL에 녹인 후, 트리메틸 오르쏘포메이트(Trimethyl orthoformate; TMOF, 30.3 mL, 0.28 mol, 1.3eq)와 파라톨루엔설포닐산(0.4 g, 0.02 mol, 0.1 eq)을 넣고, 50-60℃에서 1~2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응에 사용된 톨루엔 1136 mL을 감압 농축으로 제거하였다. 소듐 바이카보네이트 수용액 122 mL 와 에틸아세테이트 1136 mL와 정제수 1136 mL를 투입하여 추출하였고, 이때 층분리는 용이하게 이루어졌다. 이 후, 수 층에 EA 568 mL를 넣어 재추출하였다. 유기층에 색을 잡기 위해 활성탄(11.4g, 0.1 eq)을 넣어 15 분 교반하고, 수분 제거를 위해 소듐설페이트를 넣어 15분 교반한 다음, 셀라이트 필터를 하였다. 여액을 감압 농축 완료 후, 농축 잔사물에 노말 헥산 227 mL를 넣고, 감압 농축 후, 노말 헥산 340 mL를 넣고 환류 교반을 30분간 진행하여 결정을 풀어주고 난 다음, 0-5℃로 냉각하고 동 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 여과기를 이용해 감압 여과하여 0-5℃로 냉각된 노말 헥산 113 mL로 세척하였다. 45-55℃에서 12시간 진공 건조하여 흰색 고체의 화합물 1-5인, 터트-부틸 (2R, 3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(100 g, 수율: 86%)을 얻었다. 또한 여액을 농축하여 결정화 과정을 동일하게 진행하여 흰색 고체의 상기 화합물 1-5(8.0 g, 수율: 8%)를 추가로 얻어, 최종 상기 화합물 1-5(108 g, 수율: 94%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.30 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.70 (t, 2H), 1.55 (d, 1H), 1.45 (m, 10H), 1.42 (s, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (d, 6H)
단계 4) 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조
상기 단계 3에서 얻은 화합물 1-5(90.0 g, 0.17 mol, 1.0 eq)를 에틸아세테이트 540 mL에 녹이고, 0-10℃로 냉각하였다. 농염산(146.4 mL, 10.0 eq)을 넣고, 1~2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 정제수 540 mL을 넣고, 실온에서 추출하였다(acidic 조건에서 product 수 층에 존재). 수 층에 에틸아세테이트 540 mL를 다시 넣고, 재 추출하였다(EA로 불순물 제거). 유기층은 폐기하고, 8N 수산화 나트륨 수용액을 천천히 넣어, pH 12.5 이상으로 맞추었다. 디클로로메탄 900 mL을 넣고, 추출하였다(basic 조건에서 product MC층에 존재). 디클로로메탄 450 mL을 넣고 재 추출하였다. 감압 농축 완료 후, 농축 잔사물인 freebase(무염) (2R, 3S)-2-(3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올에 아세톤 1100 mL과 정제수 54 mL 투입하여 용해시켰다. 1 당량의 농염산을 3번에 나누어 적가하고, 생성된 결정을 4 시간 동안 0-5℃에서 교반하여 결정화 진행하였다. 여과기를 이용해 감압 여과하고, 0-5℃로 냉각된 아세톤 109 mL로 세척하였다. 45-55℃에서 12시간 진공 건조하여 흰색 고체의 화학식 1로 표시되는 화합물인, (2R, 3S)-2-(3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 1HCl(58.5 g, 수율: 97 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.45 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)
단계 5) 추가 정제 공정
상기 단계 4에서 얻은 화학식 1로 표시되는 화합물(55 g, 0.15 mol, 1.0 eq)에 정제수 110 mL를 넣고, 70-75℃에서 1 시간 교반 후, 0-5℃로 냉각하고 동 온도에서 4 시간 교반하였다. 여과기를 이용해 감압 여과하고 0-5℃로 냉각된 아세톤 55 mL로 세척하였다. 45-55℃에서 12 시간 진공 건조하여 정제된 흰색 고체의 화학식 1로 표시되는 화합물(52.0 g, 수율: 94 %)을 얻었다. 이하에서, 화학식 1로 표시되는 화합물은 'API' 또는 '유효 성분'으로 명명하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.45 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)
실험예 1
상기 유효 성분에 대한 인체에 대한 안전성/내성을 확인하기 위하여, 건강한 성인 대상으로 부작용을 확인하였다.
하기 표 1과 같이 건강한 성인 32명을 대상으로 무작위, 이중맹검, 위약대조, 단회투여 용량 상승 방식으로 임상을 설계하였다. 본 임상에서 사용된 캡슐정은 유효 성분의 염산염 형태에 추가 부형제 없이 주성분만을 Vcaps® 장용코팅캡슐을 사용하여 용량별로 캡슐에 충전하여 제조하였으며, 임상시험에 사용된 장용코팅정제(1정)의 성분은 하기 표 2와 같으며 '비교예 1'로 명명하였다. 또한, 장용코팅정제 투여군은 1회 5정 투여하였다.
| 구분 | 그룹 | 유효 성분 | 제형 | 투여 방법 |
| 단회투여 | SAD1 | 100 mg | 장용코팅캡슐 | 공복 상태에서 단회 경구 투여 |
| SAD2 | 300 mg | |||
| SAD3 | 600 mg | |||
| SAD4 | 500 mg | 장용코팅정제 |
| 구분 | 성분 | 함량(mg) | |
| 전혼합 | 주성분 | API | 111.11 |
| 부형제 | MCC(JRS-101) | 80.00 | |
| Supertab 30GR | 80.00 | ||
| 붕해제 | Crospovidone | 10.00 | |
| 활택제 | Mg Stearate | 3.00 | |
| 후혼합 | 부형제 | MCC(JRS-101) | 56.95 |
| Supertab 30GR | 56.95 | ||
| 붕해제 | Crospovidone | 10.00 | |
| 결합제 | HPC-L | 10.00 | |
| 활택제 | Mg Stearate | 2.00 | |
| 나정 | 420.00 | ||
| 코팅 | 1차 코팅제 | Opadry white 03B28796 | 8.00 |
| 2차 코팅제 | Acryl EZE 93O18508 | 34.00 | |
| 코팅정 | 462.00 | ||
단회 투여에 대한 안전성 및 내약성 확인 결과, 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 오심, 구토, 설사 및 복통을 포함한 위장관 이상 반응이었다. 이중 오심과 구토가 안전성 및 약물 내성에 더 영향이 큰 것으로 평가되는데, 이는 유효 성분 자체에 의하여 기인됨을 확인하였다.
이러한 오심, 구토 부작용의 발생시점과 체내 노출과의 관계를 도 1과 같이 확인 결과, 대부분 체내 혈중 농도가 올라가기 전 발생하는 것을 확인하였으며, 이는 곧 유효 성분 투여시 발생하는 오심 및 구토가 체내 혈중 노출에 의한 화학적 수용체 유도 부위 자극을 통한 구토 중추 활성화 경로가 아닌 위장관에 작용하여 미주 신경을 흥분시켜 구토 중추를 활성화하는 것임을 파악하였다.
실험예 2
앞서 실험예 1의 임상과 별개로, 하기 표 3와 같이 건강한 성인 32명을 대상으로 무작위, 이중맹검, 위약대조, 다회투여 용량 상승 방식으로 임상을 설계하였다. MAD1 및 MAD2 투여군은 하기 표 4와 같은 정제('비교예 2'로 명명하였다)를 각각 1정 및 2정 투여하였으며, MAD3 및 MAD4는 앞서 실험예 1의 장용코팅제형(비교예 1)을 각각 1정 및 2정 투여하였다.
| 구분 | 그룹 | 유효 성분 | 제형 | 투여 방법 |
| 다회투여 | MAD1 | 25 mg | 장용코팅정제 | 13일 연속 1일 2회 경구 투여 후 14일째 아침 단회 투여 |
| MAD2 | 50 mg | |||
| MAD3 | 100 mg | |||
| MAD4 | 200 mg |
| 구분 | 성분 | 함량(mg) | |
| 전혼합 | 주성분 | API | 27.80 |
| 부형제 | MCC(JRS-101) | 120.00 | |
| Supertab 30GR | 120.00 | ||
| 붕해제 | Crospovidone | 10.00 | |
| 활택제 | Mg Stearate | 3.00 | |
| 후혼합 | 부형제 | MCC(vivapur12) | 58.60 |
| Supertab 30GR | 58.60 | ||
| 붕해제 | Crospovidone | 10.00 | |
| 결합제 | HPC-L | 10.00 | |
| 활택제 | Mg Stearate | 2.00 | |
| 나정 | 420.00 | ||
| 코팅 | 1차 코팅제 | Opadry white 03B28796 | 8.00 |
| 2차 코팅제 | Acryl EZE 93O18508 | 34.00 | |
| 코팅정 | 462.00 | ||
그 결과, 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 오심/구토 부작용은 약물의 투여 용량과는 상관관계가 낮으며, 도 3과 같이 오히려 투여된 정제 개수와 부작용 발생 빈도에 상관관계가 있음을 확인하였다. 이는 정제 개수가 늘어남에 따라 표면적이 증가하여 초기용출이 증가한 영향인 것으로 유추된다
상기 임상 결과를 토대로, 오심/구토 부작용은 API의 투여 용량이 아닌, 초기 용출에 상관관계에 있음을 예상할 수 있었다. 이에 따라 이하에서 오심/구토 부작용을 개선하기 위한 정제를 개발하였다.
실시예 1
유효 성분을 건식 과립화 공정을 통하여 제제를 제조하였으며, 구체적으로 하기와 같다.
(단계 1)
유효 성분 166.65 mg, 미결정셀룰로오스(JRS-101) 62.20 mg, 유당수화물(Supertab 30GR) 62.15 mg, 포비돈(PVP K90) 10.00 mg, 및 스테아르산마그네슘 3.00 mg을 혼합하였다.
(단계 2)
상기 단계 1의 혼합물을 건식과립기를 이용하여 판상의 압축물로 제조하고, 오실레이터를 이용해 분쇄하여 건식과립물을 제조하였다.
(단계 3)
상기 단계 2의 과립물에 미결경셀룰로오스(Vivapur12) 57.00 mg, 유당수화물(Supertab 30GR) 57.00 mg, 및 스테아르산마그네슘 2.00 mg을 넣고 혼합하였다.
(단계 4)
상기 단계 3의 혼합물을 총 중량 420.00 mg이 되도록 압축 성형하여 정제(나정)로 제조하였다. 이를 '#1-1'로 명명하였으며, 정제에 포함된 성분의 함유량은 하기 표 5의 #1-1과 같다.
또한, 하기 표 5와 같이, 각 성분과 함량을 변경하여 #1-1과 동일하게, #1-2 및 #1-3을 제조하였다.
상기 제조한 각 나정에 대하여, 대한약전의 용출 제2법(패들법)에 따른 하기의 조건에서 용출 시험을 실시하였으며, 그 결과를 아래의 표 5에 나타내었다.
- 용출액: pH 6.8 완충 용액, 900 mL
- 회전 속도: 50 rpm
- 온도: 37.0 ±0.5℃
- 용출 검액 채취시점: 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분
- 분석 방법: HPLC 분석법
- 검출기 : 자외부 흡광광도계 (측정파장 : 260 nm)
- 컬럼 : C8 5 um / 4.6 x 250 mm 컬럼
- 이동상 : 증류수 + 메탄올 + 트리플루오로아세트산
| #1-1 | #1-2 | #1-3 | |||
| 전혼합 | 주성분 | API | 166.65 | 166.65 | 166.65 |
| 부형제 | MCC(JRS-101) | 62.20 | 62.20 | 62.20 | |
| Supertab 30GR | 62.15 | 62.15 | 62.15 | ||
| 결합제1) | PVP K90 | 10.00 | - | - | |
| HPC-L | - | 10.00 | - | ||
| PVP K30 | - | - | 10.00 | ||
| 활택제 | Mg Stearate | 3.00 | 3.00 | 3.00 | |
| 후혼합 | 부형제 | MCC(vivapur12) | 57.00 | 57.00 | 57.00 |
| Supertab 30GR | 57.00 | 57.00 | 57.00 | ||
| 붕해제 | Crospovidone | - | - | - | |
| L-HPC(LH-11) | - | - | - | ||
| SSG | - | - | - | ||
| croscarmellose sod. | - | - | - | ||
| 활택제 | Mg Stearate | 2.00 | 2.00 | 2.00 | |
| 나정(mg) | 420.00 | 420.00 | 420.00 | ||
| 나정 용출 프로파일 | 5분(%) | 57.50 | 57.62 | 72.80 | |
| 10분(%) | 83.24 | 89.03 | 89.32 | ||
| 15분(%) | 88.48 | 93.65 | 91.67 | ||
| 30분(%) | 91.73 | 95.90 | 93.16 | ||
| 45분(%) | 93.39 | 96.87 | 94.63 | ||
| 60분(%) | 94.65 | 97.91 | 95.36 | ||
| 1) 각 결합제의 점도는 하기와 같다: - PVP K90: 20℃의 10% w/v 수용액에서 300 ~ 700 mPa·s - HPC-L: 20℃의 2% w/v 수용액에서 6 ~ 10 mPa·s - PVP K30: 20℃의 10% w/v 수용액에서 5.5 ~ 8.5 mPa·s |
|||||
상기와 같이, 결합제의 종류만 달리한 경우, PVP K90, HPC-L 및 PVP K30 모두 5분 내 나정 용출율이 75% 이내로 나타났다. 또한, 결합제로 PVP K90 및 HPC-L를 사용한 경우(#1-1, 및 #1-2)가 PVP K30을 사용한 경우(#1-3)에 비하여 초기 방출 억제 효과가 더 높았다.
실시예 2
실시예 1의 결과에 이어, 붕해제의 사용에 따른 용출율을 평가하였다. 구체적으로, 나정 제조시 사용한 성분을 하기 표 6과 같이 변경하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 나정을 제조하고 용출율을 평가하였다.
| #2-1 | #2-2 | #2-3 | #2-4 | #2-5 | #2-6 | |||
| 전혼합 | 주성분 | API | 166.65 | 166.65 | 166.65 | 166.65 | 166.65 | 166.65 |
| 부형제 | MCC(JRS-101) | 62.20 | 62.20 | 57.20 | 52.20 | 62.20 | 62.20 | |
| Supertab 30GR | 62.15 | 62.15 | 57.15 | 52.15 | 62.15 | 62.15 | ||
| 결합제 | PVP K90 | 10.00 | 10.00 | 20.00 | 30.00 | - | - | |
| HPC-L | - | - | - | - | 10.00 | - | ||
| PVP K30 | - | - | - | - | - | 10.00 | ||
| 활택제 | Mg Stearate | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | |
| 후혼합 | 부형제 | MCC(vivapur12) | 57.00 | 57.00 | 57.00 | 57.00 | 57.00 | 57.00 |
| Supertab 30GR | 57.00 | 57.00 | 57.00 | 57.00 | 57.00 | 57.00 | ||
| 붕해제 | Crospovidone | 5.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | |
| L-HPC(LH-11) | - | - | - | - | - | - | ||
| SSG | - | - | - | - | - | - | ||
| croscarmellose sod. | - | - | - | - | - | - | ||
| 활택제 | Mg Stearate | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | |
| 나정(mg) | 425 | 430.0 | 430.0 | 430 | 430.0 | 430.0 | ||
| 나정 용출 프로파일 | 5분(%) | 72.14 | 79.49 | 62.25 | 57.88 | 80.64 | 89.11 | |
| 10분(%) | 81.73 | 86.78 | 76.01 | 74.70 | 88.08 | 95.39 | ||
| 15분(%) | 85.49 | 89.68 | 82.88 | 82.68 | 90.87 | 97.04 | ||
| 30분(%) | 89.16 | 92.47 | 90.03 | 90.38 | 92.62 | 97.67 | ||
| 45분(%) | 91.03 | 93.63 | 93.54 | 93.79 | 94.19 | 98.19 | ||
| 60분(%) | 92.48 | 94.75 | 95.42 | 95.12 | 94.79 | 98.39 | ||
#2-1과 #2-2를 비교하면, 붕해제 사용량이 증가할수록 초기 방출 억제 효과가 낮아졌으며, 다만 결합제 사용량을 높이면(#2-3, 및 #2-4) 초기 방출 억제 효과를 다시 높일 수 있다. 또한, 붕해제 사용시 결합제의 결합 정도가 낮으면(#2-5, 및 #2-6) 초기 방출 억제 효과가 낮아지며, 따라서 결합제의 결합력을 감안하여 붕해제의 종류 및 사용량을 조절하여야 한다.
실시예 3
실시예 2의 결과에 이어, 붕해제의 종류 및 사용량에 따른 용출율을 평가하였다. 구체적으로, 나정 제조시 사용한 성분을 하기 표 7과 같이 변경하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 나정을 제조하고 용출율을 평가하였다.
| #3-1 | #3-2 | #3-3 | #3-4 | #3-5 | |||
| 전혼합 | 주성분 | API | 166.65 | 166.65 | 166.65 | 166.65 | 166.65 |
| 부형제 | MCC(JRS-101) | 62.20 | 62.20 | 62.20 | 62.20 | 62.20 | |
| Supertab 30GR | 62.15 | 62.15 | 62.15 | 62.15 | 62.15 | ||
| 결합제 | PVP K90 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | |
| HPC-L | - | - | - | - | - | ||
| PVP K30 | - | - | - | - | - | ||
| 활택제 | Mg Stearate | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | |
| 후혼합 | 부형제 | MCC(vivapur12) | 57.00 | 54.50 | 48.50 | 57.00 | 57.00 |
| Supertab 30GR | 57.00 | 54.50 | 48.50 | 57.00 | 57.00 | ||
| 붕해제 | Crospovidone | - | - | - | - | - | |
| L-HPC(LH-11) | 5.00 | 10.00 | 22.00 | - | - | ||
| SSG | - | - | - | 10.00 | - | ||
| croscarmellose sod. | - | - | - | - | 10.00 | ||
| 활택제 | Mg Stearate | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | |
| 나정(mg) | 425.0 | 425.0 | 425.0 | 430.0 | 430.0 | ||
| 나정 용출 프로파일 | 5분(%) | 54.45 | 53.47 | 57.76 | 76.77 | 68.67 | |
| 10분(%) | 86.83 | 83.16 | 80.89 | 85.98 | 79.28 | ||
| 15분(%) | 92.79 | 89.64 | 88.37 | 88.34 | 82.13 | ||
| 30분(%) | 96.21 | 93.81 | 91.95 | 90.43 | 85.45 | ||
| 45분(%) | 97.82 | 95.57 | 93.78 | 92.08 | 86.67 | ||
| 60분(%) | 98.93 | 96.21 | 95.08 | 93.67 | 88.35 | ||
#3-1 내지 #3-3과 같이, 붕해제의 붕해효과가 낮은 경우에는 사용량이 증가하더라도 초기 방출 억제 효과가 높았으며, 다만 붕해제의 붕해효과가 높은 경우(#3-4, 및 #3-5)에는 초기 방출 억제 효과가 다소 낮아졌다. 따라서, 초기 방출 억제 효과를 높이기 위해서는 붕해제를 사용하지 않거나 또는 가능한 적은 양으로 사용하거나, 또는 붕해제의 붕해효과가 낮은 붕해제를 사용하여야 한다.
실시예 4
앞서 실시예 1에서는 결합제의 종류에 따라 초기 방출 효과를 평가하였다. 본 실시예 4에서는 실시예 1의 결과를 기반으로 하되 부형제를 혼합함에 있어 전혼합 및 후혼합시 사용량을 조절하였을때, 초기 방출 억제 효과를 확인하였다. 구체적으로, 나정 제조시 사용한 성분을 하기 표 8과 같이 변경하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 나정을 제조하고 용출율을 평가하였다.
| #4-1 | #4-2 | #4-3 | #4-4 | |||
| 전혼합 | 주성분 | API | 166.65 | 166.65 | 166.65 | 166.65 |
| 부형제 | MCC(JRS-101) | 11.90 | 40.05 | 79.20 | 107.30 | |
| Supertab 30GR | 11.85 | 40.00 | 79.15 | 107.25 | ||
| 결합제 | PVP K90 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | |
| HPC-L | - | - | - | - | ||
| PVP K30 | - | - | - | - | ||
| 활택제 | Mg Stearate | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | |
| 후혼합 | 부형제 | MCC(vivapur12) | 107.30 | 79.15 | 40.00 | 11.90 |
| Supertab 30GR | 107.30 | 79.15 | 40.00 | 11.90 | ||
| 붕해제 | Crospovidone | - | - | - | - | |
| L-HPC(LH-11) | - | - | - | - | ||
| SSG | - | - | - | - | ||
| croscarmellose sod. | - | - | - | - | ||
| 활택제 | Mg Stearate | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | |
| 나정(mg) | 420.0 | 420.0 | 420.0 | 420.0 | ||
| 나정 용출 프로파일 | 5분(%) | 70.08 | 72.30 | 36.57 | 41.17 | |
| 10분(%) | 86.87 | 88.25 | 73.64 | 79.43 | ||
| 15분(%) | 90.79 | 94.28 | 82.56 | 93.32 | ||
| 30분(%) | 93.69 | 97.50 | 87.95 | 96.74 | ||
| 45분(%) | 95.84 | 99.96 | 90.86 | 98.04 | ||
| 60분(%) | 97.18 | 101.51 | 93.04 | 98.61 | ||
상기와 같이, 부형제의 총 사용량은 동일하더라도, 전혼합에서 부형제를 더 많이 사용한 경우(#4-3, 및 #4-4)가, 후혼합에서 부형제를 더 많이 사용한 경우(#4-1, 및 #4-2)에 비하여 초기 방출 억제 효과가 높았다.
그러나, 전혼합부와 후혼합부의 비율이 어느 한 쪽으로 치우쳤을 경우, 타정 진행 시 나정 질량이 일정하지 않음을 확인하였고, 이를 평가하기 위해 제제 균일성 시험을 진행하였다. 제제균일성 시험은 하기에 따라 진행하였으며, 결과는 표 9에 정리하였다.
- 제제균일성 시험 방법: 제제 1정을 취하여 50 mL 용량 플라스크에 넣고 희석액 30 mL를 넣고 정제가 완전히 붕해될 때까지 교반한 후 15분 이상 초음파 추출한 다음 희석액으로 표선을 맞춘다. 이 액 적당량을 3000 rpm으로 10분간 원심분리한 후 상등액 7 mL을 정확하게 취하여 200 mL 용량 플라스크에 넣고 희석액을 가하여 표선을 맞춘다. 이 액 적당량을 취하여 0.45 um 멤브레인 필터로 여과하여 처음 2 mL은 버리고 여액을 검액으로 한다.
- 희석액: 물 + 메탄올
- 분석방법: HPLC 법
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 26 0nm)
- 컬럼: C8 5um / 4.6x250 mm 컬럼
- 이동상: 증류수 + 메탄올 + 트리플루오로아세트산
| #4-1 | #4-2 | #4-3 | #4-4 | #1-1 | |
| 1 | 90.17 | 106.27 | 104.75 | 84.76 | 100.88 |
| 2 | 100.26 | 104.36 | 103.84 | 84.86 | 100.46 |
| 3 | 89.95 | 103.28 | 102.81 | 107.99 | 102.58 |
| 4 | 99.43 | 100.28 | 103.19 | 108.33 | 99.90 |
| 5 | 109.50 | 99.89 | 101.96 | 102.57 | 99.31 |
| 6 | 85.62 | 98.93 | 101.77 | 96.41 | 99.81 |
| 7 | 114.74 | 98.56 | 101.29 | 85.18 | 100.92 |
| 8 | 109.66 | 99.14 | 101.75 | 96.34 | 101.63 |
| 9 | 100.24 | 102.46 | 101.32 | 103.95 | 100.89 |
| 10 | 108.74 | 102.97 | 101.15 | 104.14 | 100.77 |
| 평균 | 100.83 | 101.61 | 102.38 | 97.45 | 100.72 |
| SD | 9.86 | 2.62 | 1.22 | 9.52 | 0.94 |
| RSD | 9.78 | 2.58 | 1.19 | 9.77 | 0.93 |
| 판정값(L) | 23.55 | 6.27 | 3.28 | 24.26 | 2.25 |
상기와 같이 전혼합부와 후혼합부의 부형제 비율이 비슷하게 사용하였을 경우 제제 균일성이 우수하였음을 확인하였다. 초기방출 억제 효과와 함께 고려시 전혼합부와 후혼합부의 부형제 비율이 비슷하되, 전혼합부의 부형제 비율이 좀 더 높은 경우(#1-1, #4-3)가 초기방출 억제 효과를 가지면서 균등한 품질을 갖는 정제의 제조가 가능할 것으로 판단된다.
실시예 5
실시예 1 내지 4의 결과를 종합하여, 결합제의 점도가 높고, 붕해제를 가용하지 않으며, 전혼합과 후혼합에 부형제를 비슷한 양으로 사용하되 전혼합에서 부형제를 약간 더 많이 사용한 #1-1 나정이 가장 최적의 결과를 나타내었다. 본 실시예 5에서는 이를 기반으로 나정에 코팅제를 적용한 코팅정을 제조하여, 코팅정의 용출프로파일을 평가하였다.
구체적으로, 앞서 실시예 1-1에서 제조한 #1-1의 나정에, Opadry white 03B28796 코팅기제로 1차 코팅 후에 장용코팅기제인 Acryl EZE 93O18508로 2차 코팅 진행하였다. 코팅기제의 양은 하기 표 10과 같이 적용하여 제조하였다. 제조된 각 코팅정에 대하여 내산성 및 용출율을 확인하기 위하여 하기 방법 및 조건에 따라 시험을 수행하였다.
- 용출 방법: 대한약전의 용출 제2법(패들법)
- 용출액: Buffer transition (pH1.2 → pH6.8)
- 용출액양: 900 → 1000 mL
- 용출기 온도: 37.5℃ ± 0.5℃
- 패들 속도: 100 rpm
- 분석방법: HPLC 법
- 검출기: 자외부 흡광광도계 (측정파장 : 260 nm)
- 컬럼: C8 5um / 4.6x250 mm 컬럼
- 이동상: 증류수 + 메탄올 + 트리플루오로아세트산
| #5-1 | #5-2 | #5-3 | #5-4 | #5-5 | #5-6 | #5-7 | ||
| 1차 코팅제(mg) | 8.0 | - | 8.00 | 8.00 | 8.00 | 8.00 | 8.00 | |
| 2차 코팅제(mg) | 34.0 | 34.00 | - | 17.00 | 25.50 | 42.50 | 51.00 | |
| 코팅정 용출 프로파일 | pH 1.2, 2시간(%) | 0 | 0 | 97.5 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| pH 6.8, 5분(%) | 0 | 0.10 | 99.20 | 3.10 | 0.20 | 0 | 0 | |
| pH 6.8, 10분(%) | 6.3 | 23.00 | 99.20 | 60.30 | 15.00 | 5.90 | 1.20 | |
| pH 6.8, 15분(%) | 47.2 | 67.90 | 99.20 | 94.30 | 58.20 | 37.90 | 19.60 | |
| pH 6.8, 30분(%) | 97.5 | 100.00 | 99.20 | 101.20 | 96.10 | 97.70 | 94.70 | |
| pH 6.8, 45분(%) | 99.6 | 100.50 | 99.10 | 101.30 | 100.70 | 102.30 | 99.40 | |
| pH 6.8, 60분(%) | 99.7 | 102.00 | 99.00 | 101.40 | 101.70 | 102.70 | 99.50 | |
1차 코팅의 진행 유무에 따른 용출결과 확인 시(#5-1, #5-2), 장용기제인 2차 코팅을 동일하게 진행함에 따라 두 조건 모두 내산성은 확보되었으나, 1차 코팅을 진행한 #5-1에 비해 #5-2가 pH 6.8 조건에서 용출이 보다 빠르게 진행됨을 확인할 수 있었다. 2차 코팅을 진행하지 않은 #5-3은 예상대로 내산성을 확보하지 못하였음을 확인할 수 있었다. 1차 코팅을 동일하게 진행하고, 2차 코팅량에 따른 용출율 확인 결과, 나정 100 중량부 대비 4% 내지 12%까지 코팅을 진행하였을 때 모두 내산성은 확보되었으나. 나정 100 중량부 대비 4% 코팅 진행한 #5-4의 경우 용출기 안에서 수분을 머금에 부푼 정제가 일부 발견되었다. 결과로 보면 내산성은 확보되었으나, 산성 조건에서 정제 모양을 유지하지 못함에 따라 #5-4의 코팅량은 충분하지 않음을 확인하였다. 2차 코팅기제를 나정 100 중량부 대비 6% 내지 12%로 사용하였을 때 내산성도 확보되었으며, 산성조건에서 용출 후 성상 변화도 일어나지 않았다.
실시예 6
앞서 실험예 1 및 2에서 오심/구토가 부작용 확인되었던 비교예 1 및 2와 상기 실시예 5에서 제조한 #5-1 코팅정의 초기 용출율 차이를 확인하기 위하여, 하기와 같이 세 가지 조건에서 비교 용출을 확인하여, 그 결과를 각각 표 11 내지 13에 나타내었다.
1) 단순 비교 용출: 비교예 1, 비교예 2 및 #5-1 제형 각 1정에 대하여, 실시예 1의 용출 시험과 동일한 방법으로 실시하였으며, 그 결과를 표 11에 나타내었다.
2) 동일 용량 비교 용출: 비교예 1은 2정 및 비교예 2 1정을 함께 평가하고, 또한 #5-1 제형 1정을 평가하였으며, 실시예 1의 용출 시험과 동일한 방법으로 실시하였으며, 그 결과를 표 12에 나타내었다.
3) 체내 pH 조건 비교 용출: 비교예 1, 비교예 2 및 #5-1 제형 각 1정에 대하여, 실시예 5의 용출 시험과 동일한 방법으로 실시하였으며, 그 결과를 표 13에 나타내었다.
| Time(min) | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 |
| 비교예1 | 0.00 | 24.51 | 75.66 | 89.01 | 94.59 | 96.14 | 97.81 | 98.84 |
| 비교예2 | 0.00 | 16.10 | 52.38 | 88.39 | 95.84 | 97.70 | 99.77 | 101.47 |
| #5-1 | 0.00 | 0.85 | 19.36 | 91.40 | 100.59 | 101.12 | 101.54 | 102.12 |
| Time(min) | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 |
| 비교예1(2정)+비교예2(1정) | 0.00 | 23.50 | 65.32 | 89.80 | 91.75 | 92.70 | 93.64 | 94.20 |
| #5-1 (1정) | 0.00 | 4.55 | 27.86 | 89.96 | 92.90 | 94.58 | 95.26 | 95.79 |
| pH/Time(min) | pH1.2 | pH6.8 | ||||||
| 0 | 120 | 125 | 130 | 135 | 150 | 165 | 180 | |
| 비교예1 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 59.31 | 97.04 | 99.01 | 99.40 | 99.28 |
| 비교예2 | 0.00 | 0.00 | 0.09 | 64.35 | 96.56 | 100.36 | 100.51 | 100.29 |
| #5-1 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 5.37 | 38.79 | 99.83 | 101.74 | 102.06 |
상기와 같이, 본 발명에 따른 #5-1 제형은 비교예 1 및 2와 비교하였을 때, 초기 용출이 제어되어 있음을 확인하였다.
실험예 3
상기에서 코팅정으로 제조한 #5-1 제형의 부작용 개선 효과 확인하기 위하여 건강한 성인 대상으로 임상 1상을 진행하였다.
실험예 3-1
임상 1상 단회 투여 2건을 각 건강한 성인 24명 및 12명을 대상으로 공개, 2-파트, 고정 순서, 3-시기 방식으로 임상을 설계하였고 #5-1의 정제를 사용하여 단회투여를 진행하였다. 대조군으로서 임상 1상 단회투여 1건을 건강한 성인 36명을 대상으로 무작위배정, 공개, 교차 방식으로 임상을 설계하였고 비교예 1을 2정 단회투여한 임상 시험을 진행하였다. 하기 표 14는 해당 임상 결과에 따른 오심/구토 부작용 발생율 비교 결과이다.
| 제형 | 비교예 1 | #5-1 | #5-1 |
| 투여 용량(mg) | 200 | 150 | 150 |
| 투여일(일) | 1 | 1 | 1 |
| 대상 인원(명) | 36 | 24 | 12 |
| 오심 발생률 | 11% | 0% | 0% |
| 구토 발생률 | 6% | 0% | 0% |
실험예 3-2
상기에서 코팅정으로 제조한 #5-1 제형을 사용하여 임상 1상 다회투여 2건을 각 건강한 성인 48명 및 12명을 대상으로 공개, 2-파트, 고정 순서, 3-시기 방식으로 임상을 설계하였고 #5-1 제형을 사용하여 다회투여를 진행하였다. 하기 표 15는 실험예 1에서 확인하였던 비교예 1의 다회투여에 따른 오심/구토 부작용 발생율을 #5-1 제형의 다회투여 임상 2건의 결과와 비교하였다. 각각의 임상에서는 투여 용량을 1일 2회 투여하였다.
| 제형 | 비교예 1 | 비교예 1 | #5-1 | #5-1 |
| 투여 용량(mg) | 100 | 200 | 150 | 150 |
| 투여일(일) | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 대상 인원(명) | 6 | 6 | 48 | 12 |
| 오심 | 17% | 33% | 15% | 0% |
| 구토 | 17% | 0% | 0% | 0% |
상기와 같이, #5-1 제형을 투여하는 경우, 기존 제형보다 오심/구토 부작용 발생률이 크게 개선되었음을 확인할 수 있었다.
Claims (17)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 결합제; 및 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 포함하고,
나정 기준 37℃의 pH 6.8 용액에서 5분 내에 75% 이하의 용출율을 나타내는,
방출 제어형 약학적 조성물:
[화학식 1]
- 제1항에 있어서,
나정 기준 37℃의 pH 6.8 용액에서 5분 내에 65% 이하의 용출율을 나타내는,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
나정 기준 37℃의 pH 6.8 용액에서 30분 내에 90% 이상의 용출율을 나타내는,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 방출 제어형 약학적 조성물은 코팅제를 포함하는 코팅정이고,
상기 코팅정 기준 37℃의 pH 6.8 용액에서 10분 내에 20% 이하의 용출율을 나타내는,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 코팅정 기준 37℃의 pH 6.8 용액에서 15분 내에 60% 미만의 용출율을 나타내는,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 코팅정 기준 37℃의 pH 1.2 용액에서 용출이 일어나지 않는,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 코팅정은 장용코팅정인,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 나정 100 중량부 대비 상기 코팅제를 6 내지 12 중량부로 포함하는,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 나정 100 중량부 대비 상기 결합제를 1 내지 20 중량부로 포함하는,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아 고무, 또는 잔탄검인,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 결합제의 점도는, 20℃의 10% w/v 수용액에서 5 내지 1000 mPa·s인,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 결합제의 점도는, 20℃의 2% w/v 수용액에서 5 내지 500 mPa·s인,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 나정 100 중량부 대비 붕해제를 0 내지 10 중량부로 포함하는,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 붕해제가 슈퍼붕해제이고, 상기 결합제 100 중량부 대비 상기 붕해제를 50 중량부 이하로 포함하는,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제14항에 있어서,
상기 슈퍼붕해제는 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 또는 크로스포비돈인,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은, (i) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 결합제; 및 부형제를 포함하는 전혼합과립, 및 (ii) 부형제를 포함하는 후혼합물질을 포함하는,
방출 제어형 약학적 조성물.
- 제16항에 있어서,
상기 전혼합과립에 포함된 부형제와, 상기 후혼합물질에 포함된 부형제의 중량비가 4:6 내지 6:4인,
방출 제어형 약학적 조성물.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| KR1020220150695A KR20240069303A (ko) | 2022-11-11 | 2022-11-11 | 방출 제어형 약학적 조성물 |
| PCT/KR2023/018035 WO2024101937A1 (ko) | 2022-11-11 | 2023-11-10 | 방출 제어형 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220150695A KR20240069303A (ko) | 2022-11-11 | 2022-11-11 | 방출 제어형 약학적 조성물 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| KR20240069303A true KR20240069303A (ko) | 2024-05-20 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220150695A KR20240069303A (ko) | 2022-11-11 | 2022-11-11 | 방출 제어형 약학적 조성물 |
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2023
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