KR20100066742A - 안정화된 프로톤 펌프 억제제 함유 약학 조성물 - Google Patents

안정화된 프로톤 펌프 억제제 함유 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 불활성 코어; 상기 코어 상에 형성된 알칼리 안정화층; 상기 알칼리 안정화층 상에 형성된, 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 약물 코팅층; 및 장용 코팅층을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 코어 상에 형성된 알칼리 안정화층을 포함함으로써, 코어 물질이 에스오메프라졸 등의 활성성분과 상호작용을 일으켜 활성성분의 장기간의 저장 안정성을 저하시키는 문제점을 해결할 수 있으며, 특히 40℃ 75% RH의 가속조건에서 6개월 이상의 장기간 동안 활성성분, 특히 에스오메프라졸의 함량을 90% 이상으로 높게 유지할 수 있다.
프로톤펌프 억제제, 안정성

Description

안정화된 프로톤 펌프 억제제 함유 약학 조성물 {Stabilized pharmaceutical composition containing a proton pump inhibitor}
본 발명은 프로톤 펌프 억제제를 함유하는 안정화된 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 불활성 코어; 상기 코어 상에 형성된 알칼리 안정화층; 상기 알칼리 안정화층 상에 형성된, 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 약물 코팅층; 및 장용 코팅층을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
프로톤 펌프 억제제는 위벽세포 내에서 프로톤 펌프를 차단함으로써, 위산 분비의 최종 단계를 억제하여, 위궤양 및 십이지장궤양을 비롯한 역류성 위식도 질환, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 감염된 위·십이지장궤양의 재발 방지, 졸링거 엘리슨(Zolinger Ellison) 증후군 등 다양한 위장관 질환의 치료제로 사용된다. 이러한 프로톤 펌프 억제제는 예를 들어, 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 이들의 염, 및 이들의 이성질체가 알려져 있다.
한편, 오메프라졸, 에스오메프라졸 등의 프로톤 펌프 억제제는 산성 내지 중성 조건에서 매우 불안정한 약물로서 제제화가 곤란하여, 이를 해결하기 위한 다양한 제제학적 방법이 개시된 바 있다.
예를 들어, 대한민국 특허공고 제91-4579호는 오메프라졸 및 알칼리 반응 화합물을 포함하는 코어를 형성시키고, 이를 불활성 반응 내피층으로 피복한 후, 장용피로 추가로 피복한 경구용 제제를 개시한 바 있다. 상기 불활성 반응 내피층은 약산성인 장용피와의 접촉에 의한 오메프라졸의 분해를 피하는 역할을 수행한다. 또한, 대한민국 특허공고 제91-4579호에 따르면, 보관 안정성을 증대시키기 위하여는 오메프라졸을 함유하는 코어도 반드시 알칼리 반응 성분을 함유하여야 한다고 개시되어 있다.
이외에도, 대한민국 특허공개 제93-12016호는 오메프라졸을 알칼리성 용액 중에서 사이클로덱스트린과 함께 포접 복합체를 형성시킨 다음, 그 위에 장용피를 피복한 제제를 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허등록 제10-0283538호는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 또는 아르긴산 나트륨을 사용하여 오메프라졸 또는 그의 염을 포함하는 코어를 제조한 후, 염기성 무기 또는 유기물질이 혼합된 장용성 코팅물질로 코팅하여 제조한 오메프라졸의 경구용 제제를 개시한 바 있다.
상기한 바와 같이 종래의 오메프라졸 등의 프로톤펌프 억제제를 함유하는 안정화된 제제로서 다층 구조를 갖는 제제는 모두 프로톤펌프 억제제의 안정성을 증가시키기 위하여 알칼리 반응 성분 또는 카르복시메틸셀룰로오스의 염 등을 오메프라졸 등의 프로톤펌프 억제제와 함께 코어를 제조한 후, 불활성 반응 내피층 및/또는 장용피층을 형성하고 있다.
그러나, 종래의 방법에 따라 프로톤펌프 억제제를 포함하는 다층 구조의 제 제로 제제화할 지라도, 여전히 활성성분의 저장 안정성을 확보하는데 있어서 만족스럽지 못하다. 예를 들어, 오메프라졸 및 알칼리 반응 성분을 포함하는 코어; 불활성 반응 내피층; 및 장용피층으로 이루어진 다층 펠렛의 경우, HDPE 용기 포장으로 60℃ 75% RH의 가혹조건에서 7주 이후부터는 오메프라졸이 검출되지 않아 저장 안정성이 크게 떨어지는 것으로 확인되었다.
본 발명자들은 장기간의 저장 안정성이 확보될 수 있는 프로톤펌프 억제제 를 함유하는 경구용 제제를 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 활성성분을 함유하는 코어를 불활성 코어; 알칼리 안정화층; 및 약물 코팅층으로 별도로 설계한 후, 이를 장용피로 코팅하여 장용피층을 형성하였을 때, 40℃ 75% RH의 가속조건에서 6개월 이상 보관하더라도 활성성분의 함량이 90% 이상을 나타내고, 60℃ 75% RH의 가혹조건에서도 7주 이상의 안정성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 프로톤 펌프 억제제를 함유하는 안정화된 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 불활성 코어; 상기 코어 상에 형성된 알칼리 안정화층; 상기 알칼리 안정화층 상에 형성된, 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 약물 코팅층; 및 장용 코팅층을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 알칼리 안정화층이 메글루민, 에글루민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 탈크, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 탄산 알루미늄, 시트르산 알루미늄, 수산화칼슘, 탄산 칼슘, 시트르산 칼슘, 탄산나트륨, 인산일수소나트륨, 인산일수소칼륨, 트리히드록시메틸 아미노메탄, 아르기닌, 리신, 및 히스티딘으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 알칼리화제(alkalizing agent)를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 약물 코팅층 및 장용 코팅층 사이에 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용성 중합체를 포함하는 불활성 반응 내피층을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 프로톤 펌프 억제제는 오메프라졸, 에스오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있다. 또한, 상기 알칼리화제는 산화마그네슘을 바람직하게 사용할 수 있으며, 상기 알칼리화제의 함량은 상기 불활성 코어 100 중량부에 대하여 1∼10 중량부일 수 있다. 또한, 상기 알칼리 안정화층은 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 결합제의 함량은 상기 불활성 코어 100 중량부에 대하여 2∼10 중량부일 수 있다. 또한, 상기 불활성 코어는 설탕, 전분, 락토오스, 말토오스, 수크로오스, 덱스트로오스 및 미결정 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
본 발명의 약학 조성물의 제형(dosage form)은 펠렛일 수 있으며, 또한, 상기 펠렛이 충진된 캅셀제 또는 상기 펠렛을 타정하여 얻어진 정제일 수 있다.
본 발명의 약학 약학 조성물은 불활성 코어; 상기 코어 상에 형성된 알칼리 안정화층; 상기 알칼리 안정화층 상에 형성된, 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 약물 코팅층; 및 장용 코팅층을 포함한다. 상기 코어 상에 형성된 알칼리 안정화층에 의해 코어 물질이 에스오메프라졸 등의 활성성분과 상호작용을 일으켜 활성성분의 장기간의 저장 안정성을 저하시키는 문제점을 해결할 수 있으며, 특히 HDPE 용기 포장으로 6개월 이상의 장기간 동안 40℃ 75% RH의 가속조건에 보관하더라도 활성성분, 특히 에스오메프라졸의 함량을 90% 이상으로 높게 유지할 수 있다.
본 발명은 불활성 코어; 상기 코어 상에 형성된 알칼리 안정화층; 상기 알칼리 안정화층 상에 형성된, 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 약물 코팅층; 및 장용 코팅층을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 알칼리 안정화층이 메글루민, 에글루민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 탈크, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 탄산 알루미늄, 시트르산 알루미늄, 수산화칼슘, 탄산 칼슘, 시트르산 칼슘, 탄산나트륨, 인산일수소나트륨, 인산일수소칼륨, 트리히드록시메틸 아미노메탄, 아르기닌, 리신, 및 히스티딘으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 알칼리화제(alkalizing agent)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 선택적으로 상기 약물 코팅층 및 장용 코팅층 사이에 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용성 중합체를 포함하는 불활성 반응 내피층을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 프로톤 펌프 억제제는 오메프라졸, 에스오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 소듐염 등의 알칼리염을 포함한다. 또한, 상기 프로톤 펌프 억제제는 1수화물, 2수화물, 세스퀴 수화물 등의 수화물 형태일 수도 있다. 바람직하게는, 상기 프로톤 펌프 억제제는 에스오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 소듐, 또는 판토프라졸 소듐 세스퀴수화물일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에스오메프라졸일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 불활성 코어 및 약물 코팅층 사이에 알칼리화제를 포함하는 알칼리 안정화층을 포함함으로써, 불활성 코어로 사용되는 물질, 예를 들어 설탕, 수크로오스 등의 당류와 활성성분(즉, 프로톤 펌프 억제제)과의 상호작용으로 인한 활성성분의 함량 변화를 크게 줄일 수 있으며, 따라서 우수한 안정성을 가진다. 특히 HDPE 용기 포장으로 6개월 이상의 장기간 동안 40℃ 75% RH의 가속조건에 보관하더라도 활성성분, 특히 에스오메프라졸의 함량을 90%이상으로 높게 유지할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 불활성 코어와 활성성분과의 상호작용을 방지하기위하여 알칼리 안정화층을 포함하며, 상기 알칼리 안정화층에 함유되는 알칼리화제는 상기한 바와 같이, 메글루민, 에글루민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 탈크, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 탄산 알루미늄, 시트르산 알루미늄, 수산화칼슘, 탄산 칼슘, 시트르산 칼슘, 탄산나트륨, 인산일수소나트륨, 인산일수소칼륨, 트리히드록시메틸 아미노메탄, 아르기 닌, 리신, 및 히스티딘으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는 산화마그네슘을 알칼리화제로서 사용할 수 있다. 상기 알칼리화제의 함량은 상기 불활성 코어 100 중량부에 대하여 1∼10 중량부, 바람직하게는 2∼6 중량부일 수 있다.
또한, 상기 알칼리 안정화층은 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 결합제의 함량은 상기 불활성 코어 100 중량부에 대하여 2∼10 중량부일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 불활성 코어로 사용되는 물질은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 코어 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 설탕, 전분, 락토오스, 말토오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 미결정 셀룰로오스 등을 사용할 수 있다. 본 발명에 의해 상기 불활성 코어 물질이 에스오메프라졸 등의 활성성분과 상호작용을 일으켜 활성성분의 장기간의 저장 안정성을 저하시킨다는 것이 밝혀졌으며, 또한 상기 안정성 저하의 문제점은 알칼리 안정화층을 도입함으로써 해결할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 상기 불활성 코어 물질의 사용량은 크게 제한되는 것은 아니며, 원하는 제형(예를 들어, 펠렛, 정제 등)에 따라 적절히 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물을 펠렛 형태로 제제화할 경우, 상기 불활성 코어 물질의 사용량은 펠렛 100 중량부에 대하여 40∼70 중량부의 범위일 수 있다.
상기 오메프라졸, 오메프라졸의 알칼리염, 에스오메프라졸, 또는 에스오메프 라졸의 알칼리염을 포함하는 약물 코팅층은 상기 활성성분에 추가하여 산화마그네슘, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 등의 알칼리화제 및/또는 결합제를 포함할 수 있다. 상기 알칼리화제 및/또는 결합제는 활성성분을 더욱 안정화시킨다.
또한, 상기한 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물은 선택적으로 상기 약물 코팅층 및 장용 코팅층 사이에 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용성 중합체를 포함하는 불활성 반응 내피층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 불활성 반응 내피층은 대한민국 특허공고 제1991-0004579호에 따라 형성시킬 수 있다. 필요에 따라, 상기 불활성 반응 내피층은 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 나트륨 라우릴 설페이트 등의 수용성 가소제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 장용 코팅층은 통상의 장용성 중합체, 예를 들어 쉘락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 아크릴레이트 중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산/메타크릴산 메틸에스테르 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등을 사용할 수 있으며, 상기 장용 코팅층은 공지의 방법, 예를 들어 대한민국 특허공고 제1991-0004579호 및/또는 대한민국 특허등록 제10-0283538호에 개시된 바에 따라 형성시킬 수 있다. 또한, 필요에 따라, 기계적 특성, 연질 및 경질의 장용 코팅층을 얻기 위하여 약학적 분야에서 통상적으로 사용되는 가소제를 추가로 함유할 수 있으며, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 디부틸 프탈레이트, 캐스터 오일, 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 공중합체 등을 포함한다. 또한, 필요에 따라, 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 경질 무수 규산, 탈크, 라우릴 황산나트륨 등의 활택제 및/또는 황산철과 같은 착색제 등을 함유할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기한 바와 같이 다층 구조를 갖는 형태를 가지며, 다층 구조의 정제 또는 다층 구조의 펠렛 형태일 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 약학 조성물은 다층 구조의 펠렛 형태를 갖는 제형을 가질 수 있으며, 또한, 상기 펠렛이 충진된 캅셀제 또는 상기 펠렛을 타정하여 얻어진 정제 형태를 가질 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기한 바와 같이, 불활성 코어에 알칼리화제를 포함하는 알칼리 안정화층을 형성시킨 후, 약물 코팅층 및 장용 코팅층을 순차적으로 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 선택적으로 약물 코팅층 상에 불활성 반응 내피층을 형성한 후 장용 코팅층을 형성시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 알칼리 안정화층은 상기한 산화마그네슘 등의 알칼리화제를 물, 아세톤, 에탄올, 또는 이들의 혼합용매와 같은 용매, 바람직하게는 물에 용해시켜 코팅액을 제조한 후, 이를 통상의 코팅방법, 예를 들어 불활성 코어 물질을 유동시키면서 분무 코팅하는 방법에 의해 형성시킬 수 있다. 상기 코팅액은 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 공중합체와 같은 결합제를 추가로 함유할 수 있으며, 그 함량은 상기한 바와 같다.
상기 약물 코팅층은 오메프라졸, 오메프라졸의 알칼리염, 에스오메프라졸, 또는 에스오메프라졸의 알칼리염 등의 활성성분을 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합용매와 같은 용매에 용해시켜 코팅액을 제조한 후, 이를 통상의 코팅방법, 예를 들어 불활성 코어 상에 알칼리 안정층이 형성된 생성물을 유동시키면서 분무 코팅하는 방법에 의해 형성시킬 수 있다. 상기 코팅액은 상기 활성성분에 추가하여 산화마그네슘, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 등의 알칼리화제 및/또는 결합제를 포함할 수 있다.
선택적으로 포함될 수 있는 상기 불활성 반응 내피층은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용성 중합체를 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합용매와 같은 용매에 용해시켜 코팅액을 제조한 후, 이를 통상의 코팅방법, 예를 들어 상기 약물 코팅층이 형성된 생성물을 유동시키면서 분무 코팅하는 방법에 의해 형성시킬 수 있다. 상기 코팅액은 상기 수용성 중합체에 추가하여 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 나트륨 라우릴 설페이트 등의 수용성 가소제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 장용 코팅층은 통상의 장용성 중합체, 예를 들어 쉘락, 셀룰로오스 아 세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 아크릴레이트 중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산/메타크릴산 메틸에스테르 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등을 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합용매와 같은 용매에 용해시켜 코팅액을 제조한 후, 이를 통상의 코팅방법, 예를 들어 상기 약물 코팅층이 형성된 생성물 또는 불활성 내피층이 형성된 생성물을 유동시키면서 분무 코팅하는 방법에 의해 형성시킬 수 있다. 상기 코팅액은 상기 장용성 중합체에 추가하여 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 디부틸 프탈레이트, 캐스터 오일, 또는 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드와의 공중합체 등의 가소제, 스테아르산 마그네슘, 경질 무수 규산, 탈크, 라우릴 황산나트륨 등의 활택제, 및/또는 황산철과 같은 착색제 등을 함유할 수도 있다.
상기와 같이 제조된 본 발명의 약학 조성물은 다층 구조의 정제 또는 다층 구조의 펠렛 형태로 얻어질 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 다층 구조의 펠렛 형태로 얻어지며, 상기 펠렛이 충진된 캅셀제 또는 상기 펠렛을 타정하여 얻어진 정제 형태로 얻어질 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 및 2.
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 펠렛을 제조하였다. 즉, 설탕을 유동층 과립기(모델명 GPGC-1 Glatt Gmbh)의 내부온도 70 ℃, 순환압력 0.4 bar로 설정하여 유동시킨 후, 분무압력을 1.5 bar로 설정하여 산화마그네슘 및 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 분산시킨 코팅액으로 분무 코팅하여 알칼리 안정화층을 형성하였다. 코팅 완료 후, 유동층 과립기의 내부온도 60℃, 순환압력 0.5 bar로 설정하여 유동시킨 후, 분무압력을 1.8 bar로 설정하여 에스오메프라졸, 산화마그네슘 및 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올 및 정제수의 5:5(w/w) 혼합액에 분산시킨 코팅액으로 분무 코팅하여 약물 코팅층을 형성하였다. 코팅완료 후, 유동층 과립기의 내부온도 70℃, 순환압력 0.4 bar로 설정하여 유동시킨 후, 분무압력을 1.5 bar로 설정하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 폴리에틸렌글리콜을 정제수에 용해시킨 코팅액으로 분무 코팅하여 불활성 반응 내피층을 형성하였다. 코팅완료 후, 유동층 과립기의 내부온도 55℃, 순환압력 0.7bar로 설정하여 유동시킨 후, 분무압력을 1.5bar로 설정하여 메타크릴산/메타크릴산메틸에스테르 공중합체, 트리에틸시트르산염, 및 탈크를 정제수에 분산시킨 코팅액으로 분무 코팅하여 장용 코팅층을 형성하였다 (실시예 1의 펠렛).
상기에서 불활성 반응 내피층 형성 단계를 제외하고는 동일한 방법으로 펠렛을 제조하였다 (실시예 2의 펠렛)
층 성분 실시예 1 실시예 2
코어 설탕 500 g 500 g
알칼리
안정화층		 산화마그네슘 25 g 25 g
히드록시프로필셀룰로오스 10 g 10 g
정제수 300 g 300 g
약물코팅층 에스오메프라졸 100 g 100 g
산화마그네슘 60 g 60 g
히드록시프로필셀룰로오스 30 g 30 g
에탄올:정제수 (w/w=5:5) 1500 g 1500 g
불활성 반응 내피층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 50 g -
폴리에틸렌글리콜 20 g -
정제수 800 g -
장용코팅층
 메타크릴산/메타크릴산메틸에스테르 공중합체 100 g 100 g
트리에틸시트레이트 6 g 6 g
탈크 50 g 50 g
정제수 500 g 500 g
실시예 3 및 4.
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 각각 실시예 1 및 2와 동일한 방법으로 펠렛을 제조하였다.
층 성분 실시예 3 실시예 4
코어 설탕 500 g 500 g
알칼리
안정화층		 산화마그네슘 10 g 10 g
히드록시프로필셀룰로오스 10 g 10 g
정제수 300 g 300 g
약물코팅층 란소프라졸 75 g 75 g
산화마그네슘 20 g 20 g
히드록시프로필셀룰로오스 24 g 24 g
에탄올:정제수 (w/w=5:5) 1200 g 1200 g
불활성 반응 내피층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 50 g -
폴리에틸렌글리콜 20 g -
정제수 800 g -
장용코팅층 히드록시프로필 메틸셀룰로오스
프탈레이트		 80 g 80 g
트리에틸시트레이트 16 g 16 g
에탄올:정제수 (w/w=8:2) 800 g 800 g
실시예 5 및 6.
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라, 각각 실시예 1 및 2와 동일한 방법으로 펠렛을 제조하였다.
층 성분 실시예 5 실시예 6
코어 설탕 500 g 500 g
알칼리
안정화층		 산화마그네슘 5 g 5 g
히드록시프로필셀룰로오스 10 g 10 g
정제수 300 g 300 g
약물코팅층 라베프라졸나트륨 50 g 50 g
산화마그네슘 50 g 50 g
히드록시프로필셀룰로오스 15 g 15 g
에탄올:정제수 (w/w=5:5) 800 g 800 g
불활성 반응 내피층
 히드록시프로필메틸셀룰로오스 50 g -
폴리에틸렌글리콜 20 g -
정제수 800 g -
장용코팅층 메타크릴산/메타크릴산메틸에스테르 공중합체 80 g 80 g
트리에틸시트르산염 5 g 5 g
탈크 40 g 40 g
정제수 400 g 400 g
실시예 7 및 8.
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라, 각각 실시예 1 및 2와 동일한 방법으로 펠렛을 제조하였다.
층 성분 실시예 7 실시예 8
코어 설탕 500 g 500 g
안정화층 산화마그네슘 30 g 30 g
히드록시프로필셀룰로오스 10 g 10 g
정제수 300 g 300 g
약물코팅층 판토프라졸나트륨세스키히드레이트 120 g 120 g
산화마그네슘 30 g 30 g
히드록시프로필셀룰로오스 30 g 30 g
에탄올:정제수 (w/w=5:5) 1800 g 1800 g
불활성 반응 내피층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 50 g -
폴리에틸렌글리콜 10 g -
정제수 800 g -
장용코팅층 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 80 g 80 g
트리에틸시트레이트 8 g 8 g
에탄올:정제수 (w/w=8:2) 800 g 800 g
실시예 9 및 10.
실시예 1 및 2에서 얻어진 펠렛을 각각 182mg과 167mg 씩 취하여, 3 호 캡슐에 충진하여 캡슐제(에스오메프라졸 20mg/캡슐)를 제조하였다.
실시예 11 및 12
실시예 1 및 2에서 얻어진 펠렛을 각각 182mg과 167mg 씩 취한 다음, 하기 표 5의 성분 및 함량에 따라 혼합한 후 타정하여 정제(에스오메프라졸 20mg/정)를 제조하였다.
성분 실시예 11
450mg/T % 100g/222T
실시예1에서 얻은 펠렛 182 mg 40.4 40.4 g
락토오스 205 mg 45.6 45.6 g
미결정셀룰로오스 22.5 mg 5 5 g
프리모젤 22.5 mg 5 5 g
소디움 스테아릴 푸마레이트 18 mg 4 4 g
성분 실시예 12
420mg/T % 100g/238T
실시예2에서 얻은 펠렛 167 mg 39.8 39.8 g
락토오스 194.2 mg 46.2 46.2 g
미결정셀룰로오스 21 mg 5 5 g
프리모젤 21 mg 5 5 g
소디움 스테아릴 푸마레이트 16.8 mg 4 4 g
비교예
알칼리 안정화층 형성 단계를 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 펠렛을 제조하였으며, 얻어진 펠렛의 성분 및 함량은 다음 표 6과 같다. 또한, 얻어진 펠렛을 174mg 취하여, 3 호 캡슐에 충진하여 캡슐제(에스오메프라졸 20mg/캡슐)를 제조하였다.
층 성분 비교예
코어 설탕 500 g
약물코팅층 에스오메프라졸 100 g
산화마그네슘 60 g
히드록시프로필셀룰로오스 30 g
에탄올:정제수 (w/w=5:5) 1500 g
불활성 반응 내피층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 50 g
폴리에틸렌글리콜 20 g
정제수 800 g
장용코팅층
 메타크릴산/메타크릴산메틸에스테르 공중합체 100 g
트리에틸시트레이트 6 g
탈크 50 g
정제수 500 g
시험예. 안정성 시험
실시예 10, 비교예에서 얻어진 캡슐에 대하여, 40℃ 75% RH의 가속조건 및 60℃ 75% RH의 가혹조건에서 6개월 동안 안정성 시험을 수행하였다. 미국약전(USP)의 오메프라졸의 함량시험법에 따라 시험하였으며, 평가는 280nm 파장에서 C8 150X4.6mm 컬럼을 사용하여 HPLC로 분석하였다. 컬럼의 온도는 30℃, 유속은 0.8 ml/min이었다.
안정성 시험결과는 도 1 및 도 2와 같다. 도 1 및 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 펠렛은 HDPE 용기 포장으로 40℃ 75% RH 가속시험조건에서 6개월 경과 후에도 활성성분인 에소메프라졸이 90% 이상의 함량을 나타냈지만, 알칼리 안정화층을 함유하지 않는 펠렛은 HDPE 용기 포장으로 40℃ 75% RH 가속시험조건에서 6개월 경과 후 60% 정도의 낮은 함량을 나타냈고, HDPE 용기 포장으로 60℃ 75% RH 가혹시험조건에서 7주 이후부터 오메프라졸이 검출되지 않았다. 따라서, 본 본 발명에 따른 조성물은 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.
도 1은 HDPE 용기 포장으로 40℃ 75% RH 가속조건에서 6개월 동안 안정성 시험을 수행한 결과를 나타낸다.
도 2는 HDPE 용기 포장으로 60℃ 75% RH 가혹조건에서 6개월 동안 안정성 시험을 수행한 결과를 나타낸다.

Claims (10)

  1. 불활성 코어; 상기 코어 상에 형성된 알칼리 안정화층; 상기 알칼리 안정화층 상에 형성된, 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 약물 코팅층; 및 장용 코팅층을 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 알칼리 안정화층이 메글루민, 에글루민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 탈크, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 탄산 알루미늄, 시트르산 알루미늄, 수산화칼슘, 탄산 칼슘, 시트르산 칼슘, 탄산나트륨, 인산일수소나트륨, 인산일수소칼륨, 트리히드록시메틸 아미노메탄, 아르기닌, 리신, 및 히스티딘으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 알칼리화제(alkalizing agent)를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물 코팅층 및 장용 코팅층 사이에 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용성 중합체를 포함하는 불활성 반응 내피층을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 프로톤 펌프 억제제가 오메프라졸, 에스오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알칼리화제가 산화마그네슘인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알칼리화제의 함량이 상기 불활성 코어 100 중량부에 대하여 1∼10 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알칼리 안정화층이 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 결합제의 함량이 상기 불활성 코어 100 중량부에 대하여 2∼10 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 불활성 코어가 설탕, 전분, 락토오스, 말토오스, 수크로오스, 덱스트로오스 및 미결정 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물의 제형(dosage form)이 펠렛임을 특징으 로 하는 약학 조성물.
  10. 제9항에 따른 펠렛이 충진된 캅셀제 또는 제9항에 따른 펠렛을 타정하여 얻어진 정제.
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