FI119141B - Menetelmä farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI119141B
FI119141B FI964028A FI964028A FI119141B FI 119141 B FI119141 B FI 119141B FI 964028 A FI964028 A FI 964028A FI 964028 A FI964028 A FI 964028A FI 119141 B FI119141 B FI 119141B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkaline
process according
salt
enteric coating
enteric
Prior art date
Application number
FI964028A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI964028A0 (fi
FI964028A (fi
Inventor
Kurt Ingmar Loevgren
Per Johan Lundberg
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20397154&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI119141(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of FI964028A0 publication Critical patent/FI964028A0/fi
Publication of FI964028A publication Critical patent/FI964028A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI119141B publication Critical patent/FI119141B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

119141
Menetelmä farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi Förfarande för framställning av en farmaceutisk formulering 5 Keksinnön ala
Keksintö koskee uutta menetelmää valmistaa farmaseuttisia formulaatioita, jotka käsittävät happoherkkiä heterosyklisiä yhdisteitä, joilla on mahahapon eritystä estävää vaikutusta, ja joita kutsutaan seuraavassa protonipumpunestäjiksi. Uudet 10 formulaatiot on tarkoitettu oraaliseen käyttöön. Lisäksi keksintö koskee uusien formulaatioiden käyttöä lääketieteessä.
Keksinnön tausta
Protonipumpunestäjät ovat esimerkiksi yleisen kaavan I mu-15 kaisia yhdisteitä
O
II
HetrX-S-Het2 τ jossa 20 Het. on • · · 1 1 ^ ... 0^.
• # · h ♦ · · w • : Het3 on • · * R6 N-
S J
V·': h "· H κ,-τϋ * · · • «· • · 35 2 X = 119141 > T - jossa N bentsimidatsoliosassa tarkoittaa, että yksi hiiliatomeista, 10 joka on substituoitu ryhmillä R6-R,, voi mahdollisesti olla vaihdettu typpiatomiin, jossa ei ole mitään substituentteja;
Rl# R2 ja R3 ovat samat tai erilaisia ja ovat vetyjä, alkyyle-jä, alkokseja, jotka on mahdollisesti substituoitu fluorilla, 15 alkyylitioja, alkoksialkokseja, dialkyyliaminoja, piperidino-ja, morfolinoja, halogeenejä, fenyylejä tai fenyylialkokseja; R4 ja R5 ovat samat tai erilaisia ja ovat vetyjä, alkyylejä ja aralkyylejä; 20 R\ on vety, halogeeni, trifluorometyyli, alkyyli tai alkok- • 9 • * * ·.*.* si; • · ·.*·* R6-R9 °vat samat tai erilaisia ja ovat vetyjä, alkyylejä, al- Γ1: kokseja, halogeeneja, halogeeni-alkokseja, alkyylikarbonyy- ··· 25 lejä, alkoksikarbonyylejä, oksatsolyylejä, trif luorialkyyle- ···· . .·. jä, tai vierekkäiset ryhmät R6~R9 muodostavat rengasrakentei- ··♦ ta, jotka voivat olla edelleen substituoituja, • · « . . R10 on vety tai muodostaa alkyleeniketjun yhdessä R,:n kanssa • · * Αυ J • · 1 » * * 30 ja
M» - J
• · • · ♦ 1· ·*·1: Ru ja R12 ovat samat tai erilaisia ja ovat vetyjä, halogeenejä :***; tai alkyylejä ja alkyyli ryhmiä, alkoksiryhmät ja niiden osat ·· voivat olla haaroittuneita ja suoraketjuisia C^,-ketjuja tai • · · *”·] 35 käsittävät syklisiä alkyyliryhmät, esimerkiksi sykloalkyyli- ‘ί alkyylejä.
3 119141
Esimerkkejä kaavan I mukaisista protonipump- nestäjistä ovat OCHj 5 I ni 0 ^ OCH, Omepratsoli
10 H
5 0 o «—fY*™* - ^-^ΛΑοη, I 3
H
·:· 25 ,
H
• · · • · • * * OCH2CFj :Y: JL ^CH, 30 (of 0 st^ch "j-ίΠ : * : 2 S Lansopratsoli
• · N
·*· » \··: l
H
• · · 35 • · * · * • · * • · 4 119141 och3 1/0CH3 5 [OT j| N Pantopratsoli
N CH2— e -A 2 b N
H
10 ^CH2 —OCH3 p ^ the s «-τι N ^ch_„ _J J* A Paripratsoli
2 S
15 I
H
20 (ÖL II N-^
T s AnA^J
:V: CH3—'N\ I
! *. CH, Leminopratsoli
": I H
.*··. CH
* 25 / N
...T CH, CH, • * · • · · • * * och3 s “ ά_<·,-!χχ> :·.·. N s 11 • ' ·
;·”: I
H
• · · 35 • * • · · • *« 4 · 5 119141 ί^Ν 5 ^ ϊ V Ν-^ν CHscrX/lv_§_> | vy /
H
10 20 OCH3 V·: I ^ 9 'ϊ - r^^ooH,
.... H
• · · * · · • ·· och3
H3C\^\/CH3 O-V
I “ ΧΧ,-UXyO
**· I
H
: :’: 35 ··1 · * 1 · • · · • · 6 119141
Keksinnön mukaisissa annostelumuodoissa käytettyjä protoni-pumpunestäjia voidaan käyttää neutraalissa muodossa tai alka-lisuolan muodossa, kuten esimerkiksi Mg2*-, Ca2t-, Na+-, K*- tai Li*-suolojen, edullisesti Mg2+-suolojen. Edelleen mikäli so-5 vellettavissa, edellä lueteltuja yhdisteitä voidaan käyttää raseemisessa muodossa tai näiden oleellisen puhtaan enantio-meerin, rasemaattien tai yksittäisten enantiomeerien alkali-suolojen muodossa.
10 Sopivia protonipumpunestäjiä kuvataan esimerkiksi julkaisuissa EP-A1-0005129, EP-Al-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 ja W090/06925, W091/19711, W091/19712, ja edelleen erityisen sopivia yhdisteitä kuvataan julkaisuissa W094/27988 ja WO95/01977.
15 Nämä protonipumpunestäjät ovat, kuten jo mainittiin, käyttökelpoisia mahahapon erittymisen estoon nisäkkäillä ja ihmisellä. Yleisessä mielessä niitä voidaan käyttää estämään ja hoitamaan mahahappoon liittyviä sairauksia nisäkkäillä ja 20 ihmisellä, mukaan lukien esimerkiksi mahan sisällön takaisin vuotoa, mahakatarria, pohjukaissuolen tulehdusta, mahahaavaa • · · *·*·* ja pohjukaissuolen haavaa. Lisäksi niitä voidaan käyttää hoi- • · *: tamaan muita ruoansulatuskanavan häiriöitä, joissa mahahapon ··· eritystä estävä vaikutus on toivottava, esimerkiksi potilail- •j· 25 la, NSAID-terapiapotilailla, potilailla, joilla on toiminnal- i : linen dyspepsia, potilailla, joilla on symptomaattinen maha- • « · ' ruokatoreven takaisinvuotosairaus, ja potilailla, joilla on m gastrinoomia. Niitä voidaan käyttää myös potilailla tehohoi- .*t*t totilanteissa, potilailla, joilla on akuuttia ylemmän ruoan- * · · I.I 3 0 sulatuskanavan verenvuotoa, ennen leikkausta ja sen jälkeen • · • » estämään mahahapon henkeen vetämistä, ja estämään ja hoita- *« · • maan stressihaavaumia. Edelleen ne voivat olla käyttökelpoi-siä Helicobacter-infektioiden ja niihin liittyvien sairauk- ··* sien hoitamisessa.
• * · • · * :**. 35 * · · * * Nämä protonipumpunestäjät ovat kuitenkin alttiita hajoamisel- le/muuttumiselle happamasti reagoivissa ja neutraaleissa 7 119141 väliaineissa. Hajoamista katalysoivat happamasti reagoivat yhdisteet, ja protonipumpunestäjät stabiloidaan tavallisesti seoksissa alkalisesti reagoivilla yhdisteillä.
5 Edellä mainittujen protonipumpunestäjien stabiilisuusominai-suuksien suhteen on selvää, että oraalisessa kiinteässä annos telumuodossa oleva protonipumpunestäjä on suojattava kontaktilta happamasti reagoivan mahanesteen kanssa, ja aktiivinen aine on kuljetettava* ehjässä muodossa ruoansulatuska-10 navan siihen osaan, jossa pH-arvo on vähemmän hapan, neutraali tai alkalinen, ja jossa farmaseuttisesti aktiivisen aineen, ts. protonipumpunestäjän nopea imeytyminen voi tapahtua .
15 Näiden protonipumpunestäjien farmaseuttinen annostelumuoto on parhaiten suojattu kontaktilta happaman mahanesteen kanssa suolistossa liukenevalla päällystekerroksella. Julkaisussa US-A 4,853,230 kuvataan sellaisia eri happoherkkien aineiden suolistossa liukenevalla päällysteellä päällystettyjä valmis-20 teitä. Mainitut valmisteet sisältävät alkalista ydinmateriaalia, joka käsittää aktiivisen aineen, erotuskerroksen ja suo- • · · *»*»* listossa liukenevan päällystekerroksen.
• « • · · • *· • · ··* ϊ.ι#ί Tavalliset suolistossa liukenevat päällystekerrokset käsittä- #i*j· 25 vät kuitenkin yhdisteitä, jotka sisältävät happamia ryhmiä.
• Jos happoherkkä aine päällystetään sellaisella suolistossa ··· liukenevalla päällystekerroksella, se voi hajota nopeasti suoralla tai epäsuoralla kontaktilla happamien ryhmien kans- t*t*t sa, jolloin tulokseksi saadaan sisällön värin huononemista ja • · · *..l 30 aktiivisen yhdisteen sisällön menetystä ajan kuluessa. Värin • · * · *" huononeminen voidaan välttää käyttämällä alttiin protonipum- • · · • *,ϊ punestäjän käsittävän ydinmateriaalin ja suolistossa liukene- van päällystekerroksen välissä jonkin tyyppistä erotuskerros-. ta.
• · · • * ♦ :**. 35 • *·* •*· Täten on olemassa joukko patenttihakemuksia, joissa kuvataan sellainen farmaseuttisesti aktiivisen aineen käsittävän ydin- 8 119141 materiaalin ja suolistossa liukenevan päällystekerroksen välinen erotuskerros. Katso esimerkiksi julkaisuja US-A 4 786 505, EP 0 277 741 ja EP 0 342 522. Tekniikan tason tekniikat, joissa käytetään ainakin kahta eri kerrosta pel-5 lettiytimellä tai happoherkän yhdisteen käsittävällä tabletilla, ovat melko monimutkaiset, ja on olemassa tarvetta keksiä uusia menetelmiä ja formulaatioita sellaisten suolistossa liukenevalla päällysteellä päällystettyjen, happoherk-kiä aineita käsittävien tuotteiden valmistuksen yksinker-10 taistamiseksi.
Keksinnön yhteenveto
Keksinnön mukaan aikaansaadaan menetelmä kahden funktionaalisesta erilaisen kerroksen valmistamiseksi yhdessä valmistus-15 vaiheessa. Sellaisella menetelmällä saadaan erotuskerros, joka käsittää suolistossa liukenevan päällystyspolymeerin vesiliukoista suolaa, samoin kuin itse suolistossa liukeneva päällystekerros.
20 Keksintö yksinkertaistaa ydinmateriaalin ja suolistossa liukenevan päällystekerroksen välisen erotuskerroksen käsittä- *.1.2 vien, suolistossa liukenevalla päällysteellä päällystettyjen « « !,1·· tuotteiden valmistusta aikaansaamalla uuden menetelmän • 2 · sellaisten annostelumuotojen valmistamiseksi. Mainitun mene- *·· 25 telmän mukaisesti erotuskerros muodostetaan suolistossa liu- ··· ·1. kenevan polymeerin, ja farmaseuttisesti aktiivisen aineen ··· käsittävän alkalisen ydinmateriaalin välisellä in situ-reak- i « · tiolla.
• 2 • i » • · · ί.1 30 Keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaatu tuote on uusi • · **;·2 farmaseuttinen annostelumuoto suolistossa liukenevalla pääl- lysteella päällystetyn tabletin muodossa. Vaihtoehtoisesti :***; valmistetaan yksitellen suolistossa liukenevalla päällys- * 1 Φ *. teellä päällystettyjä yksiköitä ja täytetään kapseliin, • · 1 35 pussiin tai sisällytetään tabletoituun moniyksikköiseen • · t 2 1· annostelumuotoon.
9 119141
Keksinnölle on tunnusomaista farmaseuttisesti aktiivinen happoherkän aineen käsittävän alkalisesti reagoivan ydinmateriaalin ja suolistossa liukenevan päällystekerroksen välisen erotuskerroksen läsnäolo, jolloin erotuskerros käsittää 5 suolistossa liukenevan päällystyspolymeerin vesiliukoista suolaa.
Piirrosten lyhyt kuvaus
Kuvio 1 on valokuva, jossa esitetään poikkileikkaus table-10 tista, joka on valmistettu selityksessä kuvatun keksinnön mukaisesti.
Kuviossa 2 esitetään kaaviomaisesti kuviossa 1 esitetty valokuva. Tabletissa on suolistossa liukeneva päällystekerros 3, 15 joka on lisätty alkaliselle ydinmateriaalille 1, joka käsittää farmaseuttisesti aktiivista ainetta. Suolistossa liukenevan päällystekerroksen 3 ja ydinmateriaalin 1 välissä esitetään erotuskerros 2. Erotuskerros 2 on värjätty valokuvassa fluoresoivalla värillä.
20
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus • · • * · * * * * 4 * · :,‘*i Keksinnön kohteena on aikaansaada uusi menetelmä sellaisten suolistossa liukenevalla päällysteellä päällystettyjen farma-··· 25 seuttisten formulaatioiden valmistamiseksi, jotka käsittävät 4*44 . .*. protonipumpunestäjäydinmateriaalia, jolloin erotuskerros muo- *4# dostetaan in situ suolistossa liukenevan päällysteen päällys- • 4 · tyksen aikana suolistossa liukenev(a/ie)n polymeeri(e)n ja . . yhden tai usean alkalisesti reagoivan yhdisteen välisellä • 4 4 30 reaktiolla ydinmateriaalissa, ts. täten muodostuu suolaa suo- • * *”·* listossa liukenev(a/ie)n polymeeri(e)n ja alkalisesti rea- !** : goiv(a/ie)n yhdiste (id) en välillä.
• * 444 • 4 • 4 #44 *. Keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaatu tuote on uusi 4*4 *;!*| 35 suolistossa liukenevalla päällysteellä päällystetty farma- *·# *· '· seuttinen formulaatio, joka käsittää ydinmateriaalia, joka sisältää protonipumpunestäjää, yhtä tai useaa alkalisesti 10 119141 reagoivaa yhdistettä, ja mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita, jossa formulaatiossa on vesiliukoinen erotuskerros ja suolistossa liukeneva päällystekerros, ja jossa ydinmateriaali on alkalinen ja erotuskerros muodos-5 tetaan in situ suolistossa liukenevan päällysteen päällysteellä suolistossa liukenev(a/ie)n polymeeri(e)n ja alkali-sesti reagoiv(a/ie)n yhdiste(id)en välisenä suolana ydinmateriaalissa .
10 Farmaseuttista annostelumuotoa luonnehditaan edelleen seuraa-valla tavalla. Puristettuja tabletteja tai yksittäisiä ytimiä (pienten tablettien, pienten helmien, rakeiden tai pellettien muodossa), jotka sisältävät protonipumpunestäjän rasemaatin tai yhden sen yksittäisistä enantiomeereistä muodossa tai 15 mainitun yhdisteen tai yhden sen yksittäisistä enantiomeereistä alkalisuolaa. Tabletit tai yksittäiset ytimet, jotka käsittävät myös yhtä tai useaa alkalisesti reagoivaa yhdistettä, jotka voivat muodostaa vesiliukoista suolaa reaktiolla suolistossa, liukenevan päällystemateriaalin kanssa, päällys-20 tetään yhdellä tai usealla suolistossa liukenevalla pääl-lystekerroksella.
« * • · « • · · • ·
Erotuskerros muodostetaan in situ suolistossa liukenev (a/ie) n • · ·***· polymeeri (e) n ja alkalisesti reagoiv (a/ie) n yhdiste (id) en ·*· : 25 välisellä reaktiolla ydinmateriaalissa suolistossa liukene- • · · · j , valla päällysteellä päällystämisen prosessin aikana.
; · · · ··· ·*· • · · • · · ydinmateriaali suolistossa liukenevalla päällysteellä pääl- t , lystettyjen pellettien valmistusta varten voidaan valmistaa « « · *·*·* 30 kahdella pääperiaatteella. Ensiksi, siemeniä voidaan päällys- • * · *...* tää protonipumpunestäjällä, alkalisesti reagoiv(a/i) 11a yh- i ;V. diste(i/e)llä ja välttämättömillä täyteaineilla, jolloin • · .···. saadaan alkalisesti reagoivaa ydinmateriaalia, tai alkali- • » ··· • sestx reagoiva ydinmateriaali voidaan valmistaa oleellisen • · I *···* 35 homogeenisiksi ytimiksi tai tableteiksi, jotka käsittävät protonipumpunestäjän ja alkalisesti reagoiva (n/t) yhdis-tee(n/y).
11 119141
Alkalisesti reagoiva(t) yhdiste(et) ydinmateriaalissa tai tablettiytimissä, joka on välttämätön in situ-reaktioon suolistossa liukenevan polymeerin kanssa, on/ovat ainetta, joka pystyy muodostamaan vesiliukoista suolaa suolistossa liuke-5 nevan päällystyspolymeerin kanssa. Sellaisia alkalisesti reagoivia yhdisteitä ovat esimerkiksi aminohapot, kuten lysiini, arginiini, ornitiini, histidiini, orgaaniset puskurointi-yhdisteet kuten trometamiini (ts. Tris-puskuri), N-aminosoke-rit kuten N-metyyli-D-glukamiini (ts. Meglumine), N-etyyli-D-10 glukamiini (ts. Eglumine), glukosamiini, dinatrium-N-stea-royyli-glutamaatti, heterosykliset amiinijohdannaiset kuten piperatsiini tai sen heksahydraatti, N-metyylipiperatsiini, morfoliini, 1-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini, sitruunahapon, viinihapon, kaproiinihapon tai rasvahappojen alkalisuolat, 15 alkalimetallifosfaatit, -silikaatit tai -karbonaatit, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium- tai alumiinihydroksidi ja orgaaniset amiinit kuten etyyliamiini, disykloheksyyli-amiini tai trietanoliamiini, tai alkaliset ammoniumsuolat.
20 Ydinmateriaalin sellaisenaan pitäisi olla alkalisesti reagoivaa ydinmateriaalia, ts. saatavilla olev(a/ie)n alkali- « · ·.*.· sesti reagoiv (a/ie)n yhdiste (id) en määrän ydinmateriaalissa • m *t*.{ pitäisi olla riittävä muodostamaan suolaa suolistossa liu- kenev(a/ie)n polymeeri(e) n ja alkalisesti reagoiv(a/ie)n
Mt .·· 25 yhdiste (id) en välillä. Täten alkalisesti reagoivien yhdis- ·♦·· ,,·, teiden konsentraation ydinmateriaalissa (ennen suolistossa ,··!, liukenevan polymeerin lisäystä) oh noin 0,1-15 mmol/g kuivia » 4 · valmistusaineita ydinmateriaalin alkalia sisältävässä osassa, ,, edullisesti konsentraation on oltava yli 0,3 mmol/g kuivia • t · **’·* 30 valmistusaineita ydinmateriaalin alkalisessa osassa.
' · · • · ··» "·*· Ylärajaa rajoittaa vain tarve sisällyttää alkaliseen ydinma- • · .*·*. teriaaliin farmaseuttisesti aktiivista valmistusainetta ja • * • · · ·, täyteaineita kuten sideaineita ja vastaavia.
• · · • · · p- ··· 35 • • · · • ·· 12 119141
Alkalisesti reagoivien yhdisteiden konsentraatiota voidaan kuvata seuraavasti. Ydinmateriaalilla, jossa esimerkiksi 10 % paino/paino protonipumpunestäjää ja 5 % paino/paino täyteaineita (sideaineita, surfaktantteja ja vastaavia) on määrä 5 sisällyttää, 85 % paino/paino jää alkalisesti reagoiv(a/ie) yhdiste(id)en mahdolliseen käyttöön. Sellaisella ydinmateriaalilla tämä tarkoittaa, että jos alkalisesti reagoiva yhdiste on natriumbikarbonaattia, jolla on melko alhainen molekyylimassa 84 u, alkalisen materiaalin konsentraatio 10 ydinmateriaalissa on [(85/84)/100] x 1000, ts. noin 9,9 mmol/g alkalia sisältävässä osassa/kerroksessa.
Valmistetulle ydinmateriaalille tai tableteille lisätään yksi tai useita suolistossa liukenevia päällystekerroksia käyttä-15 mällä sopivaa vesipohjaista päällystystekniikkaa. Suolistossa liukeneva päällystemateriaali dispergoidaan ja/tai liuotetaan vesipohjaiseen vesikkeliin. Suolistossa liukenev(a/i)na polymeereinä voidaan käyttää yhtä tai useaa seuraavista, erikseen tai yhdistelmänä: metakryylihappokopolymeerit, selluloo-20 sa-asetaattiftalaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosafta-laatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosa-asetaattisukkinaat-*.*.* ti, polyvinyyliasetaattif talaatti, selluloosa-asetaattif ta- • i laatti, karboksimetyylietyyliselluloosa, sellakka tai muut ··« sopivat suolistossa liukenevat päällystyspolymeerit.
·;· 25 ' · ·*. Suolistossa liukeneva(t) päällystekerro (k) s (et) voi(vat) si- ' sältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä pehmittimiä suolistossa • * liukenev(a/ie) päällystekerro(ks/st)en haluttujen mekaanisten . . ominaisuuksien kuten joustavuuden ja kovuuden saavuttamisek- • · · * · · 30 si. Pehmittimen määrä optimoidaan kullekin suolistossa liuke- • · *·“* nevalle paällysteformulaatiolle, suhteessa valittu(u/ihi)n ·· jh* suolistossa liukenev(aa/ii)n polymeer(e)i(h)in, valit- tu (u/ihi) n pehmittim(ee/ii)n ja mainit (t)u( je)n polymeeri (e) n «« *, käytettyyn määrään. Suolistossa liukenevan päällysteen mekaa- • · · **· 35 niset ominaisuudet ovat erityisen tärkeät tabletoidulle moni- • » i ** *· yksikköiselle annostelumuodolle, ts. yksittäin suolistossa liukenevalla päällysteellä päällystettyjen yksiköiden on 13 119141 kestettävä puristaminen tabletoituun moniyksikköiseen annos-telumuotoon ilman mitään merkittävää vaikutusta haponkestoon. Sopivia pehmittimiä ovat esimerkiksi, mutta näihin rajoittumatta, triasetiini, sitruunahappoesterit, ftaalihappoesterit, 5 dibutyylisebasaatti, setyylialkoholi, polyetyleeniglykolit, polysorbaatit tai muut pehmittimet.
Protonipumpunestäjää ja alkalisesti reagoiv(i)a yhdiste(t/i)-tä sisältävän ydinmateriaalin valmistus kuvataan alla yksi-10 tyiskohtaisemmin. Yksittäin suolistossa liukenevalla pääl lysteellä päällystetyt ytimet voidaan muodostaa eri periaatteiden mukaisesti.
Aktiivinen aine, protonipumpunestäjä, jota käytetään rase-15 maattina tai yhtenä sen yksittäisistä enantiomeereistä tai mainitun yhdisteen tai yhden sen yksittäisistä enantiomeereistä alkalisuolana, sekoitettuna alkalisesti reagoiv(a/ie)n yhdiste(id)en kanssa, lisätään siemenille ja käytetään edelleen käsittelyyn.
20
Siemenet, jotka on määrä päällystää aktiivisilla aineilla, • · V.: voivat olla veteenliukenemattomia siemeniä, jotka käsittävät • · ·,*·· eri oksideja, selluloosalajeja, orgaanisia polymeerejä ja *·· i : muita materiaaleja, yksinään tai seoksina, tai vesiliukoisia *·· 25 siemeniä, jotka käsittävät eri epäorgaanisia suoloja, soke- *··* • .·. reita, nonpareilleja ja muita materiaaleja, yksinään tai ··· seoksina. Edelleen siemenet voivat käsittää aktiivisen aineen • · · kiteiden, agglomeraattien, puristeiden ja vastaavien muo-.. dossa. Siementen koko ei ole keksinnölle oleellinen, mutta se • t · *.* 30 voi vaihdella välillä noin 0,1 ja 2 mm. Aktiivisella aineella • · *·;»* päällystetty siemenet tuotetaan joko jauhe- tai liuos/sus- | 1! pensio-päällystyksellä käyttäen esimerkiksi granulointi- tai suihkupäällystys/kerrostus-laitteistoa.
• · * • · » *·*[ 35 Ennen siementen päällystystä aktiivinen aine sekoitetaan • i * *· 1 alkalisesti reagoiv (a/ie) n yhdiste (id) en ja muiden komponent tien kanssa edullisten käsittely- ja prosessointiominai- 14 119141 suuksien ja aktiivisen aineen sopivan konsentraation saamiseksi. Voidaan käyttää farmaseuttisia ainesosia, kuten täyteaineita, voiteluaineita, hajoamista edistäviä aineita, surfaktantteja ja muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisä-5 aineita. Sideaineita ovat esimerkiksi selluloosat kuten hyd-roksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa ja karboksimetyyliselluloosanatrium, polyvinyylipyrrolidoni, sokerit, tärkkelykset ja muut farmaseuttisesti hyväksyttävät aineet, joilla on koossapitäviä ominaisuuksia. Sopivia 10 surfaktantteja esiintyy farmaseuttiseswti hyväksyttävien ionittomien tai ionisten surfaktanttien ryhmissä, kuten esimerkiksi natriumlauryylisulfaatti tai polysorbaatit.
Vaihtoehtoisesti aktiivinen aine sekoitettuna alkalis(t)en 15 yhdiste(id)en kanssa ja sekoitettuna edelleen sopivien ainesosien kanssa voidaan formuloida tableteiksi tai yksittäisiksi ytimiksi. Mainitut tabletit tai ytimet voidaan tuottaa puristuksella/suulakepuristuksella/sferonisoinnilla tai pal-lonmuodostuksella eri prosessointilaitteistoja käyttäen. 20 Valmistetut tabletit tai ytimet voidaan päällystää edelleen muilla valmistusaineilla, jotka käsittävät aktiivista ainetta :.V ja alkalisesti reagoiv(a/i)a yhdiste (t/i) tä ja/tai käyttää • · !#*.j edelleenkäsi ttelyyn.
«I* • « • m ·«· ·!. 25 Aktiivinen aine voidaan mahdollisesti sekoittaa alkalisen m ·»<· . .*. farmaseuttisesti hyväksyttävän aineen (tai aineiden) kanssa i · · .···, edelleen s tabi loimi seksi. Sellaisia aineita voivat olla, • · · mutta näihin rajoittumatta, aineet, kuten esimerkiksi sel- . , laiset, jotka mainittiin edellä alkalisesti reagoivien yh- • · · 30 disteiden yhteydessä, tai muut alkalisesti reagoivat aineet, • * *···* jotka ammattimies tietää happoherkkien aineiden stabiloijina ;*·*; käyttökelpoiseksi.
• · ··· * t • · ·· *. Vaihtoehtoisesti edellä mainittu alkalisesti reagoiva ydin- • · · *“·* 35 materiaali voidaan valmistaa käyttämällä suihkukuivaus- tai • · • · · 1 ‘i suihkujähmetystekniikkaa.
15 119141
Valmistettu alkalisesti reagoiva ydinmateriaali tablettien tai pellettien muodossa suihkupäällystetään vesipohjaisella suolistossa liukenevan päällystyspolymeerin dispersiolla/li-uoksella. Prosessiparametrit kuten sisääntulevan ilman lämpö-5 tila, ilmavirtaus, atomisoijan ilmavirtaus ja suihkutusnopeus säädetään prosessiin käytetyn laitteiston samoin kuin erityis (t) en suolistossa liukenev(a/ie)n päällystyspolymeeri(e)n mukaan. Sisääntulevan ilman lämpötila ei saa olla sellainen, että suolistossa liukeneva(t) polymeeri(t) tukki(i/vat) suih-10 kusuuttimet. Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraa-villa esimerkeillä, joita ei kuitenkaan ole tarkoitettu keksinnön suoja-alaa rajoittaviksi.
Esimerkki 1 15 Tabletit, jotka sisältävät lansopratsolia ja argiininia, tuotetaan seuraavan menettelytavan mukaisesti. Ensin, kuivat valmistusaineet sekoitetaan läpikotaisin, ja granuloidaan sitten liuoksen kanssa laboratoriosekoittimessa. Kuivatut rakeet sekoitetaan voiteluaineiden ja vastaavien aineiden 20 kanssa lopullisessa sekoitusvaiheessa.
* · ·.1.1 Kuivat valmistusaineet granu- Konsentraatio (mmol/g kui- • · \1·! laattia varten (noin 4000 via valmistusaineita alka- ί2’: tabletille) lisessa tablettiytimessä) ··· ··· 25 ···· • .1. Lansopratsoli 40,4 g *·· L-arginiini 365,4 g 4,2 • » · (joka läpäisee 120 mesh) .. Mikrokiteinen selluloosa 38,5 g • · · • 2 » • · 30 ·1· • t • 2···' Granulointiliuos ;1·2: Tislattu vesi 173 g • · ·***; Maissitärkkelys 7,7 g «·« · · *···] 3 5 Liuos kaadetaan esisekoitetun jauhemassan päälle sekoittaen.
• · · 2 Märät rakeet kuivataan kaukalossa kuivauskaapissa. Kuivatut 16 119141 rakeet jauhetaan 1,O-mm:isen seulan läpäisemiseksi. Rakeet sekoitetaan
Talkin 3,1 g 5 Natriumdodekyylisulfaatin 20,8 g
Mikrokiteinen selluloosan 19,2 g
Magnesiumstearaatin 5,0 g kanssa laboratoriosekoittimessa, ja puristetaan sitten tab-10 leteiksi, joiden halkaisija on 7 mm ja paino noin 125 mg. Saatujen tablettien lansopratsolipitoisuus on 10 mg/tabletti.
Saadut tabletit suihkupäällystetään alla määritellyllä suolistossa liukenevan päällysteen dispersiolla, Wurster-lait-15 teella varustetussa leijupedissä.
Suolistossa liukenevan päällysteen dispersio
Vesi 80,0 g
Trietyylisitraatti 1,3 g 20 Na-lauryylisulfaatti 0,2 g . . Hydroksipropyylimetyyliselluloosa- • · · ***** asetaattisukkinaatti LF 6,3 g *· " Talkki 1,9 g • * · • · * · • · · * 25 Tämä yksi ainoa päällystysvaihe antoi tulokseksi tabletteja, ; !#·#ϊ joissa oli kaksi polymeerikerrosta, joilla oli erilaiset ' :*:*: ominaispiirteet. Sisäkerros ei ole asetoniin liukoinen, kuten ulkokerros, mutta on vesiliukoinen. Kuviossa 1, joka saatiin .*.*. konfokaalisella laserpyyhkäisymikroskopialla (CLSM) , nähdään * · .···, 30 poikkileikkaus tabletista, jossa erotuskerros on helposti • · '·* havaittavissa kerroksena, jolla on intensiivinen fluoresens- • · · • · · : .* si.
• · · • · • · ··· . . .*. Erotuskerros muodostuu spontaanisti in situ prosessin aikana, • · · ,·. ; 35 alkalisesti reagoivan yhdisteen ja suolistossa liukenevan * · · polymeerin välisenä suolana.
17 119141
Esimerkki 2
Ydinmateriaali, joka sisältää (-)-omepratsolin magnesium-suolaa ja alkalisesti reagoivaa yhdistettä trometamiinia (= tris-puskuri), valmistetaan suulakepuristuksella ja sfero-5 nisoinnilla.
Jauhemassa sekoitetaan laboratoriosekoittimessa, ja sitten lisätään vettä.
10 Jauheseos Konsentraatio (mmol/g kuivia valmistusaineita alka- lisessa ydinmateriaalissa) (-)-omepratsolin magnesiumsuola 400 g
Mikrokiteinen selluloosa 300 g 15 Trometamiini 1000 g 4,1 PVP-XL 100 g
Mannitoli, jauhettu 195 g
Hydroksipropyylimetyyli-selluloosa 6 cps 5 g 20 Vesi tarpeen mukaan • « • · · * \ Jauheseos sekoitetaan veden kanssa, ja märkä massa sekoite- • · Φ * *· taan, jolloin saadaan massan sopiva konsistenssi.
• · · • · • · ·*· 25 Suulakepuristus suoritetaan suulakepuristimella, johon on sovitettu l,0-mm:inen seula. Ekstrudaatti muodostetaan pel-leteiksi sferonisoijalla, ja kuivataan leijupetikuivauslait-teessä.
m 9 • · · * · * .···. 30 200 g saatuja pellettejä suihkupäällystetään alla määritel- • · "* lyllä suolistossa liukenevan päällysteen dispersiolla, Wurs- • · * : .· ter-laitteella varustetussa leijupedissä.
• · « * * • · ··♦ . .·. Suolistossa liukenevan päällysteen dispersio • « · 35 Vesi 93,9 g • « * ·
Polyetyleeniglykoli 400 4,6 g
Eudragit™ L30D-55 5 g 18 119141 Tämä yksi ainoa päällystysvaihe antoi tulokseksi pellettejä, joissa oli kaksi polymeerikerrosta, joilla oli erilaiset ominaispiirteet. Sisäkerros ei ole asetoniin liukoinen, kuten ulkokerros, mutta on vesiliukoinen. Erotuskerros muodostuu 5 spontaanisti in situ prosessin aikana, alkalisesti reagoivan yhdisteen ja suolistossa liukenevan polymeerin välisenä suolana.
Saadaan suolistossa liukenevalla päällysteellä päällystettyjä 10 pellettejä, joissa on erotuskerros. Nämä pelletit voidaan täyttää kapseleihin tai lääkepusseihin oraalista antoa varten.
Esimerkki 3 15 Ydinmateriaali, joka sisältää omepratsolia ja N-metyyli-D-glukamiinia (=meglumine), valmistetaan alla kuvatun koostumuksen suulakepuristuksella ja sferonisoinnilla käyttäen samaa menettelytapaa kuin esimerkissä 2; 20 Jauheseos Konsentraatio (mmol/g kuivia valmistusaineita alka- lisessa ydinmateriaalissa) *·*·* Omepratsoli 100,0 g • · ·.*·: Mikrokiteinen selluloosa 50,0 g
Meglumine 500,0 g 2,6 *:* 25 Mannitoli, jauhettu 297,0 g ··· | : Natriumtärkkelysglykolaatti 48,0 g • · * ' ·*·*· Natriumlauryylisulfaatti 5,0 g
Vesi tarpeen mukaan • « 9 m m 9 9 9 *.* . 30 Saadut kuivat pelletit/ytimet suihkupäällystetään alla kuva- • · ;** tulla suolistossa liukenevan päällysteen dispersiolla, Wurs- j \l ter-laitteella varustetussa leijupedissä.
999 9 9 9 9 999
Suolistossa liukenevan päällysteen dispersio • · · ! 35 Vesi 93,9 g • ♦ *· *· Polyetyleeniglykoli 400 4,6 g
Eudragit ™ L30D-55 151,5 g i 19 119141 Tämä yksi ainoa päällystysvaihe antoi tulokseksi tabletteja, joissa oli kaksi polymeerikerrosta, joilla oli erilaiset ominaispiirteet. Sisäkerros ei ole asetoniin liukoinen, kuten 5 ulompi, vaan on vesiliukoista. Erotuskerros muodostuu spontaanisti in situ prosessin aikana, alkalisesti reagoivan yhdisteen ja suolistossa liukenevan polymeerin välisenä suolana.
10 Saadut pelletit, joissa on erotuskerros ja suolistossa liukeneva päällystekerros, ovat sopivia täytettäväksi kovakuorisiin gelatiinikapseleihin tai säkkeihin, jotka on tarkoitettu oraaliseen antoon.
15 Esimerkki 4
Ydinmateriaali, joka sisältää omepratsolin magnesiumsuolaa ja N-metyyli-D-glukamiinia (meglumine), valmistetaan kerros-päällystämällä Wurster-laitteella varustetussa leijupedissä sokerisiemenille. Tähän operaatioon käytetään seuraavia mate-20 riaaleja: ♦ * • · '·*·[ Aine Määrä Konsentraatio (mmol/g · · *· *ϊ kuivia valmistusaineita ··· alkalia sisältävässä ker- 25 roksessa) ί ϊ : Puhdistettu vesi 102 g *·* ;T: Etanoli 99-% (paino/tilavuus) 102 g * HPMC 6 cps 2 g N-metyyli-D-glukamiini 3,3 g 0,37 ***** /··, 30 Omepratsolin magnesiumsuola 40 g • ·
Nonpareilli 500 g ·· * • · · * · • · • · · ί.,,ϊ Vesi ja etanoli sekoitetaan ensin, minkä jälkeen HPMC liuo- , ,*. tettiin saatuun liuokseen. N-metyyli-D-glukamiini ja ome- • · · ; ^ . 35 pratsolin magnesiumsuola liuotettiin/suspendoitiin liuokseen.
• · · i * * Sokeriytimiä (Non Pareille) käytettiin alkusiemeninä ydin materiaalin muodostuksessa. Suihkutussuspension syöttöön 20 119141 käytettiin peristalttista pumppua syöttäen suspensiota nopeudella 3,9 g/min.
Wurster-laite varustettiin 60 mm korkealla insertioputkella, 5 jonka halkaisija oli 50 mm, ja joka sijoitettiin niin, että sen alle jäi 10-mm:inen rako. Käytettiin suihkutussuutinta, jonka aukko oli 0,8 mm. Atomi sointi-ilmavirtaus oli 2,3 NmVtunti, ja käytetty ilmanpaine oli 190 kPa (1,9 bar). Sisääntuloilman lämpötila oli 50 °C, ja käytetty virtaus oli 10 43 mV tunti.
Ytimenmuodostusvaiheen jälkeen 100 g saatua ydinmateriaalia kalvopäällystettiin suihkuttamalla alla kuvatulla suolistossa liukenevan päällysteen dispersiolla käyttäen samaa lait-15 teistoa kuin ytimenmuodostusvaiheessa.
Suolistossa liukenevan päällysteen dispersio Puhdistettu vesi 183 g
Trietyylisitraatti 2,9 g 20 Natriumlauryylisulfaatti 0,4 g , . Hydroksipropyylimetyyliselluloosa- • t · **"·1 asetaattisukkinaatti LF 14,4 g • · V1: Talkki 4,3 g I1» • · • · ··· ,.1·1 25 Trietyylisitraatti liuotettiin ensin veteen, ja lisättiin sen jälkeen natriumlauryylisulfaatti. Hydroksipropyylimetyylisel- :1·1; luloosa-asetaattisukkinaatti dispergoitiin liuokseen, ja sit- * ten lisättiin talkki. Dispersio syötettiin nopeudella 3,8 g/min.
« · t 30 • · *!1 Käytetty sisääntuloilman lämpötila oli 42 °C, ja virtaussää- ♦ · i :V dettiin tasolle 40 NmVtunti. Käytetty atomisointi-ilmavir- V..· taus oli 2,1 NmVtunti, joka saatiin paineella 170 kPa (1,7 . !·. bar) .
• · · 35 « · • · · # · 21 119141
Suihkutuksen päättymisen jälkeen sisääntuloilman lämpötila kohotetaan 60 °C:seen, ja tuotetta pidetään tässä lämpötilassa noin 5 min ajan.
5 Tämä yksi ainoa kalvopäällystysvaihe antoi tulokseksi ytimiä, joissa oli kaksi polymeerikerrosta, joilla oli erilaiset ominaispiirteet. Sisäkerros ei ole asetoniin liukoista, kuten ulkokerros, vaan liukenee veteen.
10 Sisäkerroksen läsnäolo varmistettiin käyttämällä CLSM:ää tästä esimerkistä olevien ytimien poikkileikkauksen tutkimiseen .
Erotuskerros muodostuu spontaanisti in situ prosessin aikana, 15 alkalisesti reagoivan yhdisteen ja suolistossa liukenevan polymeerin välisenä suolana.
Esimerkki 5 Käytettiin rotogranulaattoria pantopratsolia sisältävien 20 pallomaisten ydinyksiköiden tuottamiseen. Lähtöaineena käy- , , tettiin inerttejä sokerisiemeniä (Non-Pareille) , joiden kes- • · · ’*'·* kimääräinen halkaisija oli välillä 0,6-0,71 mm. Sokerisieme- • · · ** *5 net päällystettiin alla kuvatulla jauheseoksella suihkutta- *· maila 5-%:ista HPMC 6 cps-liuosta vedessä.
• * · _ _ • 25 ···· " —> m
Saatua, pantopratsolia sisältävää ydinmateriaalia kuivattiin :*♦*: 40 °C:ssa 16 tunnin ajan tyhjössä, ja seulottiin sitten, jolloin saatiin rakeita, joiden halkaisija oli välillä 0,6 -1,25 mm.
e · * 30 • ♦ *·* Lähtömateriaali ·· · * · · : .* Non-Pareille 110 paino-osaa ··« • · • ♦ ··» * . .·, Jauheseos Määrä Konsentraatio (mmol/g ··· * j 35 kuivia valmistusaineita alkalia sisältävässä kerroksessa) 22 119141
Pantopratsoli 29,3 paino-osaa L-lysiini 22,0 " 0,88
Sakkaroosi 36,7 "
Maissitärkkelys 42,5 " 5 Mikrokiteinen selluloosa 36,7 "
Liuos
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 2,9 "
Vesi (58,7 ") 10 250 g tällä tavalla tuotettua ydinmateriaalia suihkupäällys-tettiin suolistossa liukenevan päällysteen dispersiolla Wurster-laitteella varustetussa leijupetilaitteessa. Dispersio valmistettiin lisäämällä mainitut valmistusaineet maini-15 tussa järjestyksessä sekoittaen.
Dispersio
Vesi 626,8 g
Trietyylisitraatti 9,8 g 20 Natriumlauryylisulfaatti 1,5 g
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa- * * * **‘·' . asetaattisukkinaatti LF 49,2 g « ·
Talkki 14,8 g • · » f • · • · · 25 Saatiin suolistossa liukenevalla päällysteellä päällystettyjä : : :*· pellettejä, joissa oli vesiliukoinen erotuskerros. Nämä pelletit voidaan täyttää kapseleihin tai lääkepusseihin oraalista antoa varten.
• · • * · • · · M 30 Esimerkki 6 • · • · ”* Omepratsolitabletteja, joiden halkaisija oli 6 mm, ja joissa ·· ♦ • *,5 oli 20 mg omepratsolia, valmistettiin sekoittamalla ja gra- • · : : nuloimalla kuivat jauhemaiset valmistusaineet veden kanssa ··«
Kenwood-sekoittimessa. Tähän operaatioon käytewttiin seuraa- t # · 35 via materiaaleja; • · • ** * # 23 119141
Aine Määrä Konsentraatio (mmol/g kuivia valmistusaineita alkalisessa tablettiytimessä) 5 Omepratsoli 40,0 g
Mannitoli, jauhettu 68,0 g
Mikrokiteinen selluloosa 35,0 g Pölyvinyylipyrrolidoni, verkkoutettu 30,0 g 10 Hydroksipropyyliselluloosa, vähän substituoitu 20,0 g L-arginiini 5,3 g 0,14
Natriumlauryylisulfaatti 2,0 g Puhdistettu vesi tarpeen mukaan noin 50 g 15 Natriumstearyylifumaraatti (SSF) 1,0 g
Kuivat jauheet SSF:ää lukuun ottamatta sekoitettiin homogeeniseksi, Tämä seos kostutettiin vedellä, ja märkä massa kuivattiin kaukalossa kuivausuunissa. Saadut rakeet jauhettiin 20 niin, että ne läpäisivät 0,8-mm:iset aukot omaavan verkon.
, , Sitten voiteluaine SSF sekoitettiin rakeiden kanssa samalla • * · *·*·" Kenwood-sekoittimellä kuin edellä.
« · • · · • ·· • » • ti
Ytimiä, joiden keskipaino oli 101 mg, puristettiin tabletoin- ,.*·* 25 tikoneella, joka oli varustettu tablettimuoteilla, joiden : halkaisija oli 6 mm.
··· I·· • · · • · ·
Ytimenmuodostusvaiheen jälkeen 50 g saatuja ytimiä kalvo- • · 30 päällystettiin suihkuttamalla alla kuvattua suolistossa liu-*!* kenevan päällysteen vesidispersiota käyttäen Wurster-lait- «t · • V teella varustettua leijupetiä.
• «· • i • · *·· , ,·, Suolistossa liukenevan päällysteen dispersio • · t 35 Aine Määrä * * Puhdistettu vesi 183 g
Trietyylisitraatti 2,9 g •t 24 119141
Natriumlauryylisulfaatti 0,4 g
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa-asetaattisukkinaatti, LF 14,4 g
Talkki 4,3 g 5 Tämä yksi ainoa kalvopäällystysvaihe antoi tulokseksi ytimiä, joissa oli kaksi polymeeripäällyskerrosta, joilla oli erilaiset ominaispiirteet. Sisäkerros ei ole asetoniin liukoista, kuten ulkokerros, vaan vesiliukoista.
10
Erotuskerros muodostuu spontaanisti in situ prosessin aikana alkalisesti reagoivan yhdisteen ja suolistossa liukenevan polymeerin välisenä suolana.
15 Esimerkki 7
Tabletteja, joiden halkaisija on 7 mm, ja jotka sisältävät omepratsolia ja dinatriumvetyfosfaattia, valmistettiin sekoittamalla ja granuloimalla kuivat jauhemaiset valmistusaineet vesiliuoksen kanssa, joka sisältää natriumlauryylisul-20 faattia, Kenwood-sekoittimessa. Tähän operaatioon käytetään seuraavia materiaaleja: • · • · · • · ♦ • · • · ·.*·! Aine ' Määrä Konsentraatio ··· ·#φ#· (mmol/g kuivia valmis- *!1 25 tusaineita alkalisessa ···· • ·*; tablettiytimessä) ··· : ;1i*. Omepratsoli 80 g
Mannitoli, jauhettu 88 g •· Mikrokiteinen selluloosa 132 g • · · *:!:1 30 L-HPC 53 g • · • * *·· Dinatriumvetyf os- • faattidihydraatti 104 g 1,12 :***: Granulointineste ···
Puhdistettu vesi 80 g • · | ***, 35 Natriumlauryylisulfaatti 3 g • · ·
Puhdistettu vesi tarpeen mukaan 25 119141
Lopullinen sekoitus
Natriumstearyylifuma- raatti (SSF) 10 g
Polyvinyylipyrrolidoni, 5 verkkoutettu 50 g
Kuivat jauheet SSF:ää lukuun ottamatta sekoitettiin homogee niseksi. Tämä seos kostutettiin ensin granulointiliuoksella, ja sitten vedellä, kunnes saavutettiin massan tyydyttävä 10 konsistenssi. Märkä massa kuivattiin kaukalossa kuivaus-uunissa. Saadut rakeet jauhettiin niin, että ne kulkevat 0,8-mm:iset aukot omaavan verkon läpi, ja sekoitettiin sitten voiteluaine SSF ja hajoamista edistävä aine, verkkoutettu polyvinyylipyrrolidoni sekoittaen saatuja rakeita samalla 15 Kenwood-sekoittimella kuin edellä.
Ytimiä, joiden keskipaino oli 130 mg, puristettiin table-tointikoneella, joka oli varustettu tablettimuoteilla, joiden halkaisija oli 7 mm.
20 t t Ytimenmuodostusvaiheen jälkeen kalvopäällystettiin 50 g * · · ***** saatuja ytimiä suihkuttamalla alla kuvatulla, suolistossa • · *ϊ liukenevan päällysteen vesidispersiolla käyttämällä Wurster- ··· laitteella varustettua leijupetiä.
*1* 25 ···· : :*: Suolistossa liukenevan päällysteen dispersio ··* ;*·*. Puhdistettu vesi 183 g
Trietyylisitraatti 2,9 g
Natriumlauryylisulfaatti 0,4 g • * · 30 Hydroksipropyylimetyyliselluloosa-"* asetaattisukkinaatti LF 14,4 g • *,J Talkki 4,3 g ··· • · • · ··* , [·, Tämä yksi ainoa kalvopäällystysvaihe antoi tulokseksi ytimiä, • · · t“*. 35 joissa oli kaksi polymeeripäällyskerrosta, joilla oli
• «S
* * erilaiset ominaispiirteet. Sisäkerros ei ole asetoniin liu koista, kuten ulkokerros, vaan vesiliukoista. Erotuskerros 26 119141 muodostuu spontaanisti in situ prosessin aikana epäorgaanisen alkalisesti reagoivan yhdisteen ja suolistossa liukenevan polymeerin välisenä suolana.
5 Vertailuesimerkit 1 ja 2
Plasebotabletteja, joiden halkaisija oli 6 mm, valmistettiin sekoittamalla ja granuloimalla kuivat jauhemaiset valmistusaineet veden kanssa Kenwood-sekoittimessa. Tähän operaatioon käytettiin seuraavia materiaaleja: 10
Aine Määrä Konsentraatio (mmol/g kuivia valmistusaineita alkalia sisältävässä kerroksessa) 15
Vert. Vert. Vert. Vert.
esim.l esim.2 esim.l esim.2
Mannitoli, jauhettu 161,5 g 141,3 g
Mikrokiteinen selluloosa 38,5 g 38,5 g Νβ,ΗΡΟ,-Η,,Ο ----- 20,2 g ---- 0,56 ·*·'* Puhdistettu vesi tarpeen 45 g 45 g • · • mukaan noin 1,0 g 1,0 g f * ,***, Natriumstearyylifumaraatti (ssf) *··· • · ♦ • · * I!! Kuivat jauheet SSF:ää lukuun ottamatta sekoitettiin homo- • · « • · « geeniseksi. Tämä seos kostutettiin vedellä, ja märkä massa kuivattiin kaukalossa kuivausuunissa. Saadut rakeet jauhet- • · i *·“·’ 20 tiin niin, että ne läpäisivät 0,8-mm:iset aukot omaavan • · · verkon läpi. Sitten voiteluaine SSF sekoitettiin rakeiden ·*·*· kanssa samalla Kenwood-sekoittimella kuin edellä.
• ♦ «M • · • · • tl « • · · *·ί·* 25 Ytimiä, joiden keskipaino oli 93-94 mg, puristettiin table- tointikoneella, joka oli varustettu tablettimuoteilla, joiden halkaisija oli 6 mm.
119141 27
Ytimenmuodostusvaiheen jälkeen 50 g kutakin saaduista ydin-tyypeistä kalvopäällystettiin (erikseen) suihkuttamalla alla kuvattua suolistossa liukenevan päällysteen vesidispersiota Wurster-laitteella varustettua leijupetiä käyttäen.
5
Suolistossa liukenevan päällysteen dispersio Aine Määrä
Puhdistettu vesi 183 g
Trietyylisitraatti 2,9 g 10 Natriumlauryylisulfaatti 0,4 g
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa-asetaattisukkinaatti LF 14,4 g
Talkki 4,3 g 15 Nämä vertailuesimerkit osoittavat, että alkalisen materiaalin läsnäolo ydinmateriaalikoostumuksessa on välttämätön in situ muodostuneen spontaanisti kehittyneen erotuskerroksen muodostumiselle.
20 Vertailuesimerkissä 1 tämä yksi ainoa kalvopäällystysvaihe , , antoi tulokseksi ytimiä, joissa oli vain yksi päällystysker- • · *·*·* ros, joka oli asetoniin liukoista. Erotuskerrosta ei muodos- • · · *· *: tunut spontaanisti.
··« • · • · ·· 25 Vertailuesimerkissä 2 tämä yksi ainoa kalvopäällystysvaihe : i: antoi tulokseksi ytimiä, joissa oli kaksi polymeeripäällys- :*·*· kerrosta, joilla oli erilaiset ominaispiirteet. Sisäkerros ei ole liukoista asetoniin, kuten ulkokerros, vaan vesiliu-koista. Erotuskerros muodostuu spontaanisti in situ prosessin • · · t···, 30 aikana alkalisesti reagoivan yhdisteen ja suolistossa liuke- • · *Γ nevan polymeerin välisenä suolana.
·· · • · * • » f · • · · * t • · »ti . Sisäkerroksen läsnäolo varmistettiin käyttämällä vertailuesi- • « « 35 merkistä 2 saatujen ytimien poikkileikkauksen tutkimiseen • ·· * CLSM:ää. Vastakohtana vertailuesimerkistä 1 saadun ytimen : poikkileikkausta tutkittaessa ei nähty sisäkerrosta.
28 119141
Paras tapa keksinnön toteuttamiseksi on esimerkeissä 1 ja 2.
Eri aktiiviset aineet, ts. protonipumpunestäjät, valmistetaan informaation mukaan, joka mainitaan tämän selityksen sivulla 5 6 mainituissa patenttijulkaisuissa.
• · « · · • · · • · • · « · # * ·· • · M» • » • · ··· f M» • ··«· • · · I t « ··· »·· • · 1 « · « • · • · · • · · • · ··· • · • · ·«« ·· · • · · • · • · ·«· « · • · ·«« • » « · « * · 1 ··· · • « · * ·· • ·

Claims (21)

119141 Patentt ivaatimukset
1. Prosessi oraalisen farmaseuttisen annostelumuodon valmistamiseksi, joka annostelumuoto käsittää ydinmateriaalia, 5 joka sisältää protonipumpunestäjää, yhtä tai useaa alkali-sesti reagoivaa yhdistettä ja mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita, ja jossa on vesiliukoinen ero-tuskerros ja suolistossa liukeneva päällystekerros, tunnettu siitä, että ydinmateriaali on alkalisesti reagoivaa ja että 10 erotuskerros muodostuu in situ suolistossa liukenevalla päällysteellä päällystyksen aikana suolistossa liukenevan päällystekerroksen polymeeri(e)n ja alkalisesti reagoi-v(a/ie)n yhdiste(id)en välisenä vesiliukoisena suolana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että alkalisesti reagoivat yhdisteet on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkalisesti reagoiva orgaaninen aine, alkali-metallin hydroksidi tai fosforihapon, hiilihapon tai piiha-pon alkalinen suola tai alkalinen ammoniumsuola. 20
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen prosessi, tunnettu siitä, • · e että alkalisesti reagoiva aine on alkalimetallin hydroksidia *. *; tai fosforihapon, hiilihapon tai piihapon alkalisuolaa tai ··* alkalista ammoniumsuolaa. *!* 25 • ••e : j*; 4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen prosessi, tunnettu siitä, ;'·*· että alkalisesti reagoiva yhdiste on alkalista orgaanista ainetta, esimerkiksi aminohappoa tai sen suolaa, alkalista . amiinia tai sen johdannaista tai heikon orgaanisen hapon ai- • · · *··*· 30 kalista suolaa. m • · ··· •e · ;V 5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen prosessi, tunnettu siitä, ··· ϊ###ϊ että alkalinen orgaaninen aine on aminohappoa, esimerkiksi , ]·, lysiiniä, arginiinia, ornitiinia tai histidiiniä tai aika- • · · 35 lista amiinia tai sen johdannaista, esimerkiksi N-metyyli-D- • ·· * ’ glukamiinia tai trometamiinia. 119141
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että alkalisesti reagoivia yhdisteitä on läsnä konsentraatio yli 0,1 mmol/g kuivia valmistusaineita ydinmateriaalin aika-lisessa osassa. 5
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että alkalisesti reagoivia yhdisteitä on läsnä konsentraatio yli 0,3 mmol/g kuivia valmistusaineita ydinmateriaalin alka-lisessa osassa. 10
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että suolistossa liukeneva(t) polymeeri(t) on/ovat hydroksi-propyyliselluloosajohdannais(t/i)a.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että hydroksipropyyliselluloosajohdannainen on hydroksipro-pyylimetyyliseiluloosa-asetaattisukkinaattia.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen prosessi, tunnettu siitä, 20 että hydroksipropyyliselluloosajohdannainen on hydroksipro- . . pyylimetyyliselluloosaftalaattia. • · · • · · • * • * • · · *· " 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, • · · *...· että suolistossa liukeneva päällystepolymeeri on metakryyli- « 25 happokopolymeeria. ♦ • · · • · · • · · :T: 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, * että suolistossa liukeneva päällystepolymeeri on kopolyme-roitu(j)a metakryylihappoa/metakryylihapon metyyliestereitä. • * * ·.: 3o • · • « *!* 13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, • · · • *.· että protonipumpunestäjä on yleisen kaavan (I) mukaista yh- ··· ϊ>>#ί distettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai .]·. sen puhdasta enantiomeeriä neutraalissa muodossa tai alkali- • · · Γ*'. 35 suolan muodossa, ♦ · · • «· • · 31 119141 o II Het—X-S-Hetj jossa Het1 on 5 Φ “ pS 10 Het2 on ” r^C JC0 ~9 tai tai Λν k *· H 20 • · * ♦ · V _ ·. ·: x - *···’ R-m —ch— '£ 2s A.. tai )>,, • · • * * **** jossa • * • · * · · 30. bentsimidatsoliosassa tarkoittaa, että yksi hiiliatomeis- • · ;***; ta, jotka on substituoitu ryhmillä R6 - Rg/ voi mahdollisesti • · * *. olla vaihdettu typpiatomiin ilman mitään substituentteja; 9 9 Λ 9 m · • · • · · *· *J R1, R2 ja R3 ovat samat tai erilaisia ja ovat vetyjä, alkyy- 35 lejä, alkokseja, jotka on mahdollisesti substituoitu fluo- 119141 rilla, alkyylitioja, alkoksialkokseja, dialkyyliaminoja, pi-peridinoja, morfolinoja, halogeenejä, fenyylejä tai fenyyli-alkokseja;
5 R4 ja Rs ovat samat tai erilaisia ja ovat vetyjä, alkyylejä tai aralkyylejä; R'6 on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, alkyyli tai alkok-si; 10 R6 - R, ovat samat tai erilaisia ja ovat vetyjä, alkyylejä, alkokseja, halogeeneja, halogeeni-alkokseja, alkyylikarbo-nyylejä, alkoksikarbonyylejä, oksatsolyylejä, trifluorial-kyylejä, tai vierekkäiset ryhmät R6 - R9 muodostavat rengas-15 rakenteita, jotka voivat olla edelleen substituoituja; R10 on vety tai muodostaa alkyleeniketjun yhdessä R3:n kanssa, ja
20 Ru ja Rls ovat samat tai erilaisia ja ovat vetyjä, halogee- , . neja tai alkyylejä ja alkyyliryhmät, alkoksiryhmät ja niiden * « · ***** osat voivat olla haaroittuneita ja suoraketjuisia C, .-ketju- • * • · · *· " ja tai käsittää syklisiä alkyyliryhmiä, esimerkiksi sykloal- . * · · kyylialkyylin. *:* 25 • · · · ** : 14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, ··· :*·*; että protonipumpunestäjä on omepratsolia tai sen alkalisuo- laa. • · • * * • · ·
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, *Γ että protonipumpunestäjä on omepratsolin puhdasta enantio- • · · : *.· meeriä tai sen alkalisuolaa. • · · • · • m ··· . 16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen annostelumuoto, tunnettu * · · #”*. 35 siitä, että protonipumpunestäjä on lansopratsolia, toista • ·· sen puhtaista enantiomeereistä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. 119141
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että protonipumpunestäjä on pantopratsolia, toista sen puhtaista enantiomeereistä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. 5
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että alkalisesti reagoiva ydinmateriaali on muotoiltu yksittäisiksi pelleteiksi, jotka on tarkoitettu kapseliformulaa-tioon, tai tabletoitua moniyksikköistä annostelumuotoa. 10
19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että alkalisesti reagoiva ydinmateriaali on muotoiltu tabletiksi .
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että yksittäin suolistossa liukenevalla päällysteellä päällystetyt pelletit on muotoiltu ja puristettu tabletoiduksi moniyksikköiseksi annostelumuodoksi.
21. Minkä hyvänsä patenttivaatimuksista 1-20 mukaisesti valmistetun oraalisen farmaseuttisen annostelumuodon, joka • · · *·'·' on päällystetty suolistossa liukenevaksi, käyttö valmistet- taessa lääkettä, joka on käyttökelpoista mahahappoon liitty- ··· vien sairauksien hoidossa. *:* 25 • · · · : Patent kr av »Il • · · • I · • · ·
FI964028A 1995-02-09 1996-10-08 Menetelmä farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi FI119141B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9500478 1995-02-09
SE9500478A SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 New pharmaceutical formulation and process
PCT/SE1996/000161 WO1996024338A1 (en) 1995-02-09 1996-02-09 New pharmaceutical formulation and process
SE9600161 1996-02-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI964028A0 FI964028A0 (fi) 1996-10-08
FI964028A FI964028A (fi) 1996-10-08
FI119141B true FI119141B (fi) 2008-08-15

Family

ID=20397154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI964028A FI119141B (fi) 1995-02-09 1996-10-08 Menetelmä farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6013281A (fi)
EP (2) EP1174136A3 (fi)
JP (1) JP3881377B2 (fi)
KR (1) KR100405586B1 (fi)
CN (1) CN1182841C (fi)
AT (1) ATE218327T1 (fi)
BR (1) BR9605121A (fi)
CA (1) CA2186037C (fi)
CZ (1) CZ291720B6 (fi)
DE (1) DE69621523T2 (fi)
DK (1) DK0752851T3 (fi)
EE (1) EE03379B1 (fi)
ES (1) ES2179175T3 (fi)
FI (1) FI119141B (fi)
HK (1) HK1008302A1 (fi)
HU (1) HUP9603112A3 (fi)
IS (1) IS1884B (fi)
MX (1) MX9604497A (fi)
NO (1) NO315925B1 (fi)
NZ (1) NZ301424A (fi)
PL (1) PL184433B1 (fi)
PT (1) PT752851E (fi)
RU (1) RU2170090C2 (fi)
SE (1) SE9500478D0 (fi)
SK (1) SK281202B6 (fi)
TR (1) TR199600785T1 (fi)
UA (1) UA44890C2 (fi)
WO (1) WO1996024338A1 (fi)
ZA (1) ZA961078B (fi)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
KR100563764B1 (ko) * 1997-03-13 2006-03-24 헥살 아게 아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법
AU7375598A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
HRP980375A2 (en) 1997-07-03 1999-04-30 Argyrios Georgios Arvanitis Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
WO1999029320A1 (en) * 1997-12-08 1999-06-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel administration form comprising an acid-labile active compound
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
KR100627614B1 (ko) 1998-04-20 2006-09-25 에자이 가부시키가이샤 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US7041313B1 (en) 1998-08-12 2006-05-09 Altana Pharma Ag Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles
US7094426B2 (en) * 1998-08-27 2006-08-22 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US7365047B1 (en) * 1999-09-28 2008-04-29 The Regents Of The University Of California Use of pentagastrin to inhibit gastric acid secretion or as a diuretic
US6228400B1 (en) * 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
AU2001296908A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
ES2348710T5 (es) * 2001-06-01 2014-02-17 Pozen, Inc. Composiciones farmacéuticas para el suministro coordinado de NSAID
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20040180087A1 (en) * 2001-06-21 2004-09-16 Boyong Li Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
JP2004536826A (ja) * 2001-06-21 2004-12-09 アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド プラバスタチンを含む安定な薬剤組成物
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20030235628A1 (en) * 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
US20040062804A1 (en) * 2001-09-28 2004-04-01 Der-Yang Lee Modified release dosage forms
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
KR100592511B1 (ko) * 2002-12-30 2006-07-03 안경섭 벤즈이미다졸 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의염을 활성물질로 하는 안정성이 강화된 방출제어형 제제및 그 제조방법
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US8449911B2 (en) * 2003-03-12 2013-05-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
WO2004093875A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations comprising acid-labile active ingredients and a water-soluble sugar derivate, use thereof and the suitable process for manufacturing these
US20050031700A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-10 Sanatarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20070065513A1 (en) * 2003-10-31 2007-03-22 Avi Avramoff Stable lansoprazole formulation
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005046634A2 (de) * 2003-11-14 2005-05-26 Siegfried Generics International Ag Magensaftresistente verabreichungsform
HU227317B1 (en) * 2003-11-25 2011-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Enteric coated tablet containing pantoprazole
KR100581967B1 (ko) * 2003-12-18 2006-05-22 한국유나이티드제약 주식회사 소화성 궤양 치료를 위한 프로톤펌프 저해제와클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제 및 그의제조방법
EP1699458A4 (en) * 2003-12-30 2012-04-25 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL COMPOSITION
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
JP2008502740A (ja) * 2004-06-15 2008-01-31 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ベンズイミダゾール化合物の安定医薬製剤
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US20050287185A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-29 David Wong Extended release oxybutynin formulation
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
AU2006213439A1 (en) * 2005-01-03 2006-08-17 Lupin Limited Pharmaceutical composition of acid labile substances
KR100570446B1 (ko) * 2005-02-14 2006-04-12 지엘팜텍 주식회사 산 불안정성 약리활성물질 함유 장용성 경구용 제제 및 이의 제조방법
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
GB0514926D0 (en) * 2005-07-20 2005-08-24 Huntleigh Technology Plc Bed assembly
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
CN101340897A (zh) * 2005-12-20 2009-01-07 特瓦制药工业有限公司 兰索拉唑口腔崩解片剂
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007099433A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Wockhardt Ltd Delayed release dosage form of pantoprazole or salt thereof
EP2007362B1 (en) 2006-04-04 2018-09-05 KG Acquisition LLC Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
DE102006017896A1 (de) † 2006-04-13 2007-10-25 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Leflunomid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US20100297226A1 (en) * 2006-06-01 2010-11-25 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
BRPI0721654B8 (pt) * 2007-05-07 2022-07-05 Evonik Roehm Gmbh formas de dosagem sólida compreendendo um revestimento entérico com liberação acelerada do fármaco, seu método de fabricação e uso
CN101980700A (zh) 2008-02-20 2011-02-23 密苏里大学董事会 包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
US20110038933A1 (en) * 2008-05-06 2011-02-17 Dexcell Ltd. Stable benzimidazole formulation
DE102008045339A1 (de) * 2008-09-01 2010-03-04 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutisches Pellet
CA2736547C (en) * 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
NZ597534A (en) * 2009-06-25 2013-09-27 Pozen Inc Method for treating a patient in need of aspirin therapy
JP5691142B2 (ja) * 2009-07-17 2015-04-01 ニプロ株式会社 ベンズイミダゾール系注射剤
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
CN102085188B (zh) * 2011-01-14 2013-01-02 寿光富康制药有限公司 一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法
UA115139C2 (uk) 2011-12-28 2017-09-25 Поузен Інк. Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту
WO2013141827A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Enteric coated solid pharmaceutical compositions for proton pump inhibitors
WO2015155281A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
WO2015155307A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR102227486B1 (ko) * 2017-06-30 2021-03-12 롯데정밀화학 주식회사 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
ZA861026B (en) * 1985-02-13 1986-09-24 Ciba Geigy Ag Pesticidal compositions
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
DE69131627T2 (de) * 1990-06-20 2000-04-27 Astra Ab Soedertaelje Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
SE9002206D0 (sv) * 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
TW359614B (en) * 1993-08-31 1999-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Composition containing benzimidazole compounds for rectal administration
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
BR9508261A (pt) * 1994-07-08 1997-12-23 Astra Ab Formulação oral entericamente revestida uso da mesma processo para preparer a formulação inibir a secreção de ácido gástrico em mamíferos e no ser humano e tratar doenças relacionadas ao ácido gástrico em maníferos e no ser humano e pacote de empola de pressão transversal
ATE414509T1 (de) * 1994-07-08 2008-12-15 Astrazeneca Ab Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process

Also Published As

Publication number Publication date
BR9605121A (pt) 1997-10-14
IS4359A (is) 1996-09-17
RU2170090C2 (ru) 2001-07-10
CN1182841C (zh) 2005-01-05
HK1008302A1 (en) 1999-05-07
NO964271D0 (no) 1996-10-08
US20030113375A1 (en) 2003-06-19
CN1146720A (zh) 1997-04-02
CZ291720B6 (cs) 2003-05-14
US6013281A (en) 2000-01-11
EE9600148A (et) 1997-04-15
PL184433B1 (pl) 2002-10-31
CZ291896A3 (en) 1997-07-16
EP0752851A1 (en) 1997-01-15
DE69621523D1 (de) 2002-07-11
US20020012676A1 (en) 2002-01-31
SK126196A3 (en) 1997-10-08
FI964028A0 (fi) 1996-10-08
ZA961078B (en) 1997-08-11
HUP9603112A2 (en) 1997-08-28
ATE218327T1 (de) 2002-06-15
FI964028A (fi) 1996-10-08
AU4683996A (en) 1996-08-27
JPH09511768A (ja) 1997-11-25
PT752851E (pt) 2002-11-29
US20040234594A1 (en) 2004-11-25
JP3881377B2 (ja) 2007-02-14
NO964271L (no) 1996-10-08
US20020086029A1 (en) 2002-07-04
EE03379B1 (et) 2001-04-16
EP1174136A2 (en) 2002-01-23
CA2186037A1 (en) 1996-08-15
EP0752851B1 (en) 2002-06-05
ES2179175T3 (es) 2003-01-16
KR100405586B1 (ko) 2004-05-31
NO315925B1 (no) 2003-11-17
DK0752851T3 (da) 2002-09-16
AU695774B2 (en) 1998-08-20
WO1996024338A1 (en) 1996-08-15
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09
CA2186037C (en) 2002-04-16
IS1884B (is) 2003-08-15
PL316685A1 (en) 1997-02-03
EP1174136A3 (en) 2003-04-23
HUP9603112A3 (en) 2001-12-28
TR199600785T1 (tr) 1997-08-21
MX9604497A (es) 1997-11-29
UA44890C2 (uk) 2002-03-15
NZ301424A (en) 1998-07-28
SK281202B6 (sk) 2001-01-18
DE69621523T2 (de) 2003-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI119141B (fi) Menetelmä farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi
EP0502556B1 (en) Use of specific core material and layers to obtain pharmaceutical formulations stable to discolouration of acid labile compounds
CA2214027C (en) Multiple unit effervescent dosage forms comprising proton pump inhibitor
RU2214232C2 (ru) Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с продолжительным высвобождением
FI122016B (fi) Protonipumppuinhibiittoria sisältävä farmaseuttinen moniyksikköpreparaatti
US6228400B1 (en) Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
NZ502590A (en) Anti-ulcer oral pharmaceutical preparation produced in a fluidized bed coater
BG65008B1 (bg) Орална лекарствена дозирана форма с импулсно освобождаване
CA2584419A1 (en) New modified release tablet formulations for proton pump inhibitors
ZA200103336B (en) Pharmaceutical formulation comprising omeprazole.
AU695774C (en) New pharmaceutical formulation and process
WO2010018593A2 (en) Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
WO2004075881A1 (en) Stable pharmaceutical composition of rabeprazole and processes for their preparation
CN111789808A (zh) 口服医药组成物及其结构

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ASTRAZENECA AB

Free format text: ASTRAZENECA AB

FG Patent granted

Ref document number: 119141

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed