ES2348710T5 - Composiciones farmacéuticas para el suministro coordinado de NSAID - Google Patents

Abstract

Comprimido multicapa apto para su administración oral a un paciente, que comprende: <br /><br />(a) una capa externa de un inhibidor ácido, seleccionado de entre un inhibidor de bomba protónica y un antagonista receptor H2, que se encuentra presente en una cantidad eficaz para aumentar el pH gástrico de dicho paciente por lo menos a 3,5 después de la administración de uno o más de dichos comprimidos; (b) un núcleo interno de un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor o la inflamación en dicho paciente después de la administración de uno o más de dichos comprimidos; y (c) una barrera de revestimiento que rodea el núcleo interno de dicho NSAID, en la que una barrera de revestimiento (i) no se disuelve a menos que el pH del medio que la rodea sea de 3,5 o mayor; o (ii) se disuelve a una velocidad tal que dicho NSAID no se libere hasta que el pH del medio que lo rodea sea de 3,5 o mayor; en el que dicho comprimido proporciona la liberación coordinada de dicho inhibidor ácido, seguida por dicho NSAID.

Description

Composiciones farmacéuticas para el suministro coordinado de NSAID.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que proporcionan la liberación coordinada de un inhibidor ácido y de un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (NSAID). Estas composiciones poseen una probabilidad reducida de provocar efectos secundarios no deseados, especialmente efectos secundarios gastrointestinales, cuando se administran como tratamiento para el dolor, artritis y otras situaciones que pueden tratarse con NSAID.

Antecedentes de la invención

Aunque los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos están ampliamente aceptados como agentes efectivos para controlar el dolor, su administración puede conducir al desarrollo de lesiones gastroduodenales, por ejemplo, úlceras y erosiones, en individuos susceptibles. Parece que un factor importante que contribuye al desarrollo de estas lesiones es la presencia de ácido en el estómago y en el intestino delgado superior de los pacientes. Este punto de vista está apoyado por estudios clínicos que demuestran una mejoría en la tolerabilidad a NSAID cuando los pacientes están también tomando dosis independientes de inhibidores ácidos (Dig. Dis. 12:210-222 (1994); Drug Safety 21: 503-512 (1999); Aliment. Pharmacol. Ther. 12:135-140 (1998); Am. J. Med. 104 (3A): 67S-74S (1998); Clin. Ther. 17: 1159-1173 (1995)). Otros factores importantes que contribuyen a la gastropatía asociada a NSAID incluyen un efecto tóxico local de NSAID y la inhibición de las prostaglandinas protectoras (Can. J. Gastroenterol. 13: 135-142 (1999) y Pract. Drug. Safety 21: 503-512, (1999)), que pueden también hacer, a algunos pacientes, más susceptibles a los efectos ulcerogénicos de otros estímulos perjudiciales.

En general, se cree que los inhibidores ácidos, tales como los de bombas de la bomba de protones, cuanto más potentes son y el efecto que exhiben es más prolongado, muestran, durante la administración crónica de NSAID, una mayor protección que los agentes de actuación más corta, por ejemplo, los antagonistas de los receptores histamínicos H2 (bloqueantes H-2) (N. Eng. J. Med. 338:719-726 (1998): Am. J. Med. 104 (3A): 56S-61S (1998). La explicación más plausible para esto, es que el pH gástrico fluctúa ampliamente durante el intervalo de dosificación con inhibidores ácidos de corta actuación, que dejan la mucosa vulnerable durante períodos de tiempo significativos. En particular, el pH se encuentra en su valor más bajo y por tanto, cuando la mucosa es más vulnerable, al final del intervalo de dosificación (con una inhibición ácida más débil) y durante algún tiempo, después de la dosis subsiguiente del inhibidor ácido. En general, parece que cuando un inhibidor de corta actuación y un NSAID se administran simultáneamente, el daño de la mucosa relacionado con NSAID tiene lugar antes de que el pH del tracto gastrointestinal pueda aumentar y después de que desaparezca el efecto inhibidor ácido del inhibidor ácido de corta duración.

Aunque los agentes cuya duración (de actuación) es más larga, tales como los inhibidores de la bomba de protones (PPl), mantienen habitualmente un pH gastroduodenal consistentemente más alto durante el día, después de estar varios días (sometidos) a dosificación, su efecto antisecretorio puede retrasarse durante varias horas y puede no ejercer su efecto total durante varios días (Clin. Pharmacokinet. 20:38-49 (1991)). Su efecto puede disminuir hacia el final del intervalo habitual de dosificación. El pH intragástrico se eleva de forma particularmente lenta con la primera dosis durante el tratamiento, ya que este tipo de medicamentos está revestido entéricamente para evitar la destrucción por el ácido estomacal. Como resultado, la absorción se retrasa durante varias horas. Incluso entonces, algunos pacientes no responden de forma consistente a los medicamentos de este tipo y padecen de una "recaída ácida" que otra vez les deja vulnerables al daño gastroduodenal asociado a NSAID (Aliment. Pharmacol. Ther. 14:709-714 (2000)). A pesar de una reducción significativa en las lesiones gastroduodenales con la administración concomitante de un inhibidor de la bomba de protones durante seis meses de terapia NSAID, hasta un 16% de los pacientes desarrollarán todavía úlceras, indicando que existe un espacio substancial para la mejoría (N. Eng. J. Med. 338:727-734 (1998)). Así, la adición a un NSAID de una cubierta entérica sensible al pH, podría proporcionar una protección adicional contra el daño gastrointestinal, la cual no es proporcionada por un bloqueante H2 o PPI solos. Además, aunque los inhibidores ácidos de larga duración pueden reducir el riesgo de lesiones GI en los usuarios crónicos de NSAID, existen cuestiones "pendientes" (como las relacionadas con la seguridad de mantener un pH anormalmente elevado en el tracto de un paciente GI durante un período de tiempo prolongado (Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 178: 85-92 (1990)).

Reconociendo los beneficios potenciales de PPI para la prevención del daño gastroduodenal inducido por NSAID, otros han dado a conocer estrategias para combinar los dos agentes activos con propósitos terapéuticos. Sin embargo, estas sugerencias no proporcionan la liberación de fármacos coordinada para reducir los niveles ácidos intragástricos a un nivel no tóxico previo a la liberación de NSAID (US no 5.204.118; US no 5.417.980; US no 5.466.436; y US no 5.037.815). En ciertos casos, los medios sugeridos de suministro expondrían el tracto gastrointestinal a NSAID antes del comienzo de la actividad PPI (US no 6.365.184).

Para desarrollar NSAID que fueran menos inherentemente tóxicos para el tracto gastrointestinal, se han llevado a

cabo intentos con sólo un éxito limitado. Por ejemplo, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) recientemente desarrollada que se ha desarrollado recientemente muestran una tendencia reducida a producir úlceras y erosiones gastrointestinales, pero todavía existe un riesgo significativo, especialmente si el paciente se expone a otros ulcerógenos (JAMA 284:1247-1255 (2000); N. Engl. J. Med. 343:1520-1528 (2000). A este respecto, parece que incluso bajas dosis de aspirina anularán la mayor parte del beneficio con respecto a menos lesiones gastrointestinales. Además, los inhibidores COX-2 pueden no ser tan efectivos como otros NSAID en el alivio de ciertos tipos de dolor y se han asociado con problemas cardiovasculares significativos (JADA 131: 1729-1737 (2000); SCRIP 2617, pág 19, 14 febrero 2001); NY Times, 22 mayo, 2001, pg. C1)).

Otros intentos para llevar a cabo una terapia NSAID con menos toxicidad gastrointestinal han implicado la administración concomitante de un agente citoprotector. En 1998, Searle comenzó a comercializar ArthrotecTM para el tratamiento de la artritis en pacientes con riesgo de desarrollar úlceras GI. Este producto contiene misopristol (una prostaglandina citoprotectora) y el NSAID diclofenac. Aunque los pacientes a los cuales se administró ArthrotecTM mostraban un riesgo más bajo de desarrollar úlceras, pueden experimentar diversos otros graves efectos secundarios como diarrea, dolores cólicos y, en el caso de mujeres embarazadas, daño potencial fetal.

Otro intento ha sido producir productos NSAID recubiertos entéricamente. Sin embargo, incluso aunque éstos han mostrado modestas reducciones en el daño gastrointestinal en estudios a corto plazo (Scand. J. Gastroenterol. 20:239-242 (1985) y Scand. J. Gastroenterol. 25:231-234 (1990)), no existe una evidencia consistente de un beneficio a largo plazo durante el tratamiento crónico.

En conjunto, puede concluirse que el riesgo de inducir úlceras GI es un problema reconocido, que se asocia con la administración de NSAID, y que, a pesar de un esfuerzo considerable, todavía no se ha encontrado una solución ideal.

El documento EP 1 068 867 A2 da a conocer un comprimido farmacéutico que comprende un núcleo y un revestimiento pelicular, donde el núcleo incluye un NSAID y el revestimiento pelicular un polímero y misopristol.

El documento WO 02/22108 da a conocer un comprimido multicapa que comprende un núcleo de liberación extendida de un NSAID que está revestido herméticamente, un revestimiento de liberación inmediata de un inhibidor ácido y, externamente, un revestimiento entérico.

La patente US no 5.716.648 da a conocer una composición que comprende un primer granulado que comprende una base que posee un revestimiento entérico, y un segundo granulado que comprende un NSAID provisto con un revestimiento que asegura que el NSAID y la base no se liberen hasta que se alcance el sitio en el cual el efecto deseado pueda obtenerse.

Sumario de la invención

La presente invención se basa en el descubrimiento de un nuevo enfoque para reducir el riesgo de efectos secundarios gastrointestinales en los pacientes que ingieren NSAID para el alivio del dolor, y para otras situaciones, particularmente durante el tratamiento crónico. Esto implica la administración de un producto único de dosificación unitaria coordinada que combina: a) un agente que aumenta activamente los niveles de pH intragástrico asociados con un menor riesgo de úlceras inducidas por NSAID; y b) un NSAID que está formulado específicamente para liberarse de una forma coordinada, que minimiza los efectos adversos del NSAID en la mucosa gastroduodenal. Pueden utilizarse de modo efectivo inhibidores ácidos de acción corta o larga. Este enfoque posee el beneficio añadido de poder proteger a los pacientes de otros ulcerógenos gastrointestinales, cuyo efecto puede potenciarse de otro modo mediante la interrupción de las prostaglandinas gastroprotectoras, debido a la terapia con NSAID.

Según la presente invención, un comprimido multicapa para la administración oral a un paciente, comprende:

-

(a) una capa externa de un inhibidor ácido que es un inhibidor de bomba de protones ypresente en una cantidad eficaz para aumentar el pH gástrico de dicho paciente a por lo menos 3,5 después de la

administraci6n de uno o mas de dichos comprimidos;

-

(b) un núcleo interno de un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor o inflamación en dicho paciente después de la administración de uno o más de

dichos comprimidos; y

-

(c) un revestimiento intermedio que rodea el núcleo interno de dicho NSAID, en el que el revestimiento intermedio

-

(i) no se disuelve a menos que el pH del medio circundante sea de 3,5 o mayor; o

-

(ii) se disuelva a una velocidad tal que dicho NSAID no se libere hasta que el pH del medio circundante sea de 3,5 o mayor;

en el que dicho comprimido proporciona la liberación coordinada de dicho inhibidor ácido, seguida por dicho NSAID.

El inhibidor ácido aumenta el pH gástrico de un paciente por lo menos 3,5, preferentemente por lo menos 4, y más preferentemente por lo menos 5, cuando se administran uno o más comprimidos. El pH gástrico no excederá de 7,5 y preferentemente, no excederá de 7,0. El término "inhibidor ácido" se refiere a un inhibidor de la bomba de protones. Los agentes que pueden utilizarse de modo efectivo incluyen los inhibidores de la bomba de protones tales como omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol o rabeprazol.

El comprimido o composición farmacéutica de la invención contiene también un NSAID en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor o la inflamación. El NSAID puede ser un inhibidor de COX-2 tal como celecoxib, rofecoxib, meloxicam, piroxicam, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, CS-502, JTE-522, L-745,337 o NS398. Alternativamente, el NSAID puede ser aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, quetoprofeno, naproxeno, oxaprozin, etodolac, indometacina, quetorolac, lornoxicam, nabumetona o diclofenac. El NSAID más preferido es el Naproxeno en una cantidad de entre 50 y 1500 mg, más preferentemente entre 200 mg y 600 mg. Se entenderá que, para las finalidades de la presente invención, la referencia a un inhibidor ácido, NSAID o agente analgésico incluirá todas las formas habituales de estos compuestos y, en particular, sus sales farmacéuticamente aceptables. Las cantidades de NSAID que son terapéuticamente eficaces pueden ser más bajas en la presente invención que otras que se encuentran en la práctica, debido a la interacción potencial cinética positiva y a la absorción de NSAID en presencia de un inhibidor ácido.

Un comprimido de la presente invención proporciona una liberación de fármacos coordinada, de una forma que eleva el pH gástrico y reduce los efectos deletéreos del NSAID sobre la mucosa gastroduodenal, es decir, el inhibidor ácido se libera en primer lugar y la liberación de NSAID se retrasa hasta después de que el pH se haya elevado en el tracto GI. En una forma de realización preferida, el suministro coordinado tiene lugar con el núcleo interno rodeado por un revestimiento polimérico que no se disuelve, a menos que el medio circundante se encuentre a un pH de por lo menos 3,5, preferentemente, a 4 por lo menos, y más preferentemente, por lo menos, a 5.

Un comprimido de la invención puede utilizarse para tratar a un paciente del dolor, de inflamación y/o de otras situaciones. Aunque el comprimido puede utilizarse para cualesquiera de las situaciones en las que un NSAID es efectivo, se espera que será particularmente útil en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide. Otras situaciones que pueden ser tratadas incluyen pero no se limitan a todas las formas de dolor de cabeza, incluyendo las migrañas, el dolor musculoesquelético agudo, espondilitis anquilosante, dismenorrea, mialgias y neuralgias.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 es un diagrama esquemático de una forma de dosificación de un comprimido con cuatro capas. Existe una capa nuclear de Naproxeno, rodeada por una capa barrera. Un tercer revestimiento entérico retrasa la liberación del Naproxeno sódico, hasta que el pH se encuentra a un nivel específico, por ejemplo, por encima de 4. Una capa externa libera un inhibidor ácido.

La figura 2 muestra una forma de dosificación con tres capas. Un inhibidor ácido se libera inmediatamente después de la ingestión por un paciente, para alcanzar el pH del tracto gastrointestinal, superior a uno específico, por ejemplo, por encima de 4. La capa más interna contiene Naproxeno. De este modo, la forma de dosificación posee un núcleo de Naproxeno, una envuelta pelicular entérica y una envuelta pelicular de un inhibidor ácido.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se basa en el descubrimiento de la mejora de composiciones farmacéuticas para administrar NSAID a los pacientes. Además de contener uno o más NSAID, las composiciones incluyen inhibidores de la bomba de protones que pueden elevar el pH del tracto GI de los pacientes. Todas las formas de dosificación están diseñadas para el suministro oral y proporcionan la liberación coordinada de los agentes terapéuticos, es decir, la liberación secuencial de los inhibidores ácidos, seguido por el analgésico.

Los NSAID que se utilizan en las preparaciones pueden ser de larga o corta duración. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "de larga actuación" se refiere a un NSAID que, en su farmacocinética, muestra una vida media de por lo menos 2 horas, preferentemente de por lo menos 4 horas y más preferentemente, de por lo menos 8-14 horas. En general, su acción igualará o excederá 6-8 horas, aproximadamente. Ejemplos de NSAID de larga duración son: flurbiprofeno, con una vida media de alrededor de 6 horas; quetoprofeno, con una vida media de alrededor de 2 a 4 horas; Naproxeno o Naproxeno sódico, con vidas medias de alrededor de 12 a 15 horas y de alrededor de 12 a 13 horas, respectivamente; oxaprozina, con una vida media de alrededor de 42 a 50 horas; etodolac, con una vida media de alrededor de 7 horas; indometacina, con una vida media de alrededor de 4 a 6 horas; quetorolac, con una vida media de hasta alrededor de 8-9 horas; nabumetona, con una vida media de alrededor de 22 a 30 horas; ácido mefenámico, con una vida media de hasta alrededor de 4 horas; y piroxicam, con una vida media de alrededor de alrededor de 4 a 6 horas. Si un NSAID no tiene de forma natural una vida media suficiente para ser de larga duración, puede, si se desea, dotarlo de esta propiedad, mediante la forma en la que se

formula. Por ejemplo, NSAID tal como el acetaminofeno y la aspirina pueden formularse de una forma que aumente su vida media o su duración de acción. Los procedimientos para llevar a cabo formulaciones apropiadas son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª edición, editor A. Oslo, Easton, PA (1980)).

5 Se espera que un farmacólogo avezado pueda ajustar la cantidad del medicamento en una composición farmacéutica o administrársela a un paciente basándose en procedimientos bien conocidos la técnica. Sin embargo, se proporcionan las recomendaciones generales siguientes:

10 La indometacina es particularmente útil cuando está contenida en comprimidos o cápsulas en una cantidad entre alrededor de 25 a 75 mg. Una típica dosificación oral diaria de indometacina consiste en tres dosis de 25 mg tomadas a intervalos durante el día. Sin embargo, en algunos pacientes, son útiles dosificaciones diarias de hasta alrededor de 150 mg.

15 La aspirina se encontrará típicamente en los comprimidos o en las cápsulas en una cantidad de entre alrededor de 250 y 1000 mg. Las dosificaciones típicas diarias estarán entre 500 mg y 10 g aproximadamente.

El ibuprofeno puede proveerse en comprimidos o cápsulas de 50, 100, 200, 300, 400, 600, u 800 mg. Las dosis diarias no deberán exceder los 3200 mg. 200 mg-800 mg pueden ser particularmente útiles cuando se administran 3

20 o 4 veces al día.

El flurbiprofeno es útil cuando se encuentra en comprimidos en cantidades de aproximadamente entre 50 y 100 mg. Dosis diarias de alrededor de 100 a 500 mg, y particularmente de entre 200 a 300 mg aproximadamente, son eficaces habitualmente.

25 El quetoprofeno es útil cuando está contenido en comprimidos o cápsulas en una cantidad de alrededor de 25 a 75 mg. Son típicas dosis diarias de entre 100 a 500 mg y particularmente, de entre 100 a 300 mg aproximadamente, ingiriendo entre 25 a 50 mg cada seis a ocho horas.

30 El naproxeno es particularmente útil cuando está contenido en comprimidos o cápsulas en una cantidad de entre 250 a 500 mg. Para el naproxeno sódico, se utilizan típicamente comprimidos de entre 275 o 550 mg aproximadamente. También se utilizan las dosis iniciales de 100 a 1250 mg, y particularmente las de 350 a 800 mg, prefiriéndose generalmente las dosis de 550 mg aproximadamente.

35 La oxaprozina puede utilizarse en comprimidos o cápsulas del orden de 200 mg a 1200 mg aproximadamente, prefiriéndose alrededor de 600 mg. Dosis diarias de 1200 se han encontrado particularmente útiles, no debiendo exceder éstas de 1800 mg o 26 mg/kg.

El etodolac es útil cuando se proporciona en cápsulas de 200 mg a 300 mg, o en comprimidos de alrededor de

40 400 mg. Las dosis útiles para el dolor agudo son de 200-400 mg cada seis-ocho horas, sin exceder de 1200 mg/día. A los pacientes que pesan menos de 60 kg, se les recomienda no exceder la dosis de 20 mg/kg. Las dosis para otros usos también están limitadas a 1200 mg/día en dosis divididas, particularmente en 2, 3 o 4 veces diariamente.

El quetorolac se proporciona ventajosamente en comprimidos de 1-50 mg, siendo típicos 10 mg aproximadamente. 45 Dosis orales de hasta 40 mg, y particularmente 10-30 mg/día han sido útiles para el alivio del dolor.

La nabumetona puede proporcionarse en comprimidos o cápsulas de entre 500 mg y 750 mg. Dosis diarias de 15002000 mg, después de una dosis inicial de 100 mg, pueden utilizarse en particular.

50 El ácido mefenámico es particularmente útil cuando está contenido en comprimidos o cápsulas de 50 mg a 500 mg, siendo típicos 250 mg. Para el dolor agudo, una dosis inicial de 1-1000 mg, y particularmente de alrededor de 500 mg, es útil, aunque otras dosis pueden necesitarse para ciertos pacientes.

El Lornoxicam se proporciona en comprimidos de 4 mg u 8 mg. Las dosis útiles para el dolor agudo son de 8 mg o 55 16 mg diarios, y para la artritis son de 12 mg diarios.

Un grupo particular de NSAID de larga duración que pueden utilizarse son los inhibidores de la ciclooxigenasa-2. Estos incluyen: celecoxib, rofecoxib, meloxicam, piroxicam, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, CS-502, JTE-522, L745,337 o NS398. JTE-522, L-745,337 y NS398 se describen, entre otros, en Wakatani, et al. (Jpn. J. Pharmacol.

60 78:365-371 (1998)) y Panara, et al. (Br. J. Pharmacol. 116:2429-2434 (1995)). La cantidad que se encuentra en un comprimido o que se administra a un paciente depende del inhibidor COX-2 particular que se está utilizando. Por ejemplo:

El Celecoxib puede administrarse en un comprimido o cápsula que contenga entre 100 mg aproximadamente y 65 500 mg aproximadamente, o, de forma preferida, entre 100 mg y 200 mg aproximadamente.

El Piroxicam puede utilizarse en comprimidos o cápsulas que contengan entre 10 y 20 mg aproximadamente.

El Rofecoxib se proveerá típicamente en comprimidos o cápsulas con cantidades de 12,5, 25 o 50 mg. La dosis diaria inicial recomendada para el tratamiento del dolor agudo es de 50 mg.

El Meloxicam se proporciona en comprimidos de 7,5 mg, con una dosis diaria recomendada de 7,5 o 15 mg para el tratamiento de la osteoartritis.

El Valdecoxib se proporciona en comprimidos de 10 o 20 mg, con una dosis diaria recomendada de 10 mg para la artritis o 40 mg para la dismenorrea.

Los inhibidores de bomba de protones típicamente estarán presentes a entre aproximadamente 5 mg y 600 mg/dosis unitaria. Por ejemplo, el inhibidor de bomba de protones omeprazol se encontrará en comprimidos en una cantidad comprendida entre 5 y 50 mg, siendo preferidos 20 mg aproximadamente por forma de dosificación unitaria. Otras cantidades típicas son: esomeprazol, 5-100 mg, prefiriéndose 40 mg por forma de dosificación unitaria; lansoprazol, entre 15 y 150 mg, prefiriéndose 30 mg aproximadamente por forma de dosificación unitaria; pantoprazol, 10200 mg, prefiriéndose 40 mg aproximadamente por forma de dosificación unitaria; y rabeprazol, 5-100 mg, prefiriéndose 20 mg aproximadamente por forma de dosificación unitaria.

Obtención de las preparaciones farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas de la invención son comprimidos, y pueden obtenerse según procedimientos que son estándar en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª edición, editor A. Oslo, Easton, Pa. (1980)). Los medicamentos y sus combinaciones se prepararán típicamente mediante mezcla con excipientes convencionales. Transportadores apropiados incluyen, pero no se limitan a: agua, soluciones acuosas, alcoholes, goma arábiga, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa, amilosa o almidón; estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina, aceites perfumados, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinil pirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares tales como lubricantes, conservantes, desintegrantes, estabilizantes, agentes humidificadores, emulsificantes, sales, tampones, agentes colorantes, agentes saborizantes,

o substancias aromáticas.

La capa o capas de recubrimiento entérico pueden aplicarse sobre el núcleo o sobre la capa barrera del núcleo, utilizando técnicas estándar de revestimiento. Los materiales de revestimiento entérico pueden disolverse o dispersarse en disolventes acuosos u orgánicos, y pueden incluir uno o más de los materiales siguientes: copolímeros de ácido metacrílico, goma laca, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, u otros polímeros de revestimiento entérico apropiados. El pH al cual el revestimiento entérico se disolverá puede ser controlado por el polímero o combinaciones de polímeros seleccionados y/o la proporción de grupos complemento. Por ejemplo, las características de la disolución de la película polimérica, pueden alterarse por la proporción de grupos carboxilos libres con respecto a los grupos éster. Las capas de recubrimiento entérico contienen también plastificantes tales como citrato trietilo, ftalato dibutilo, triacetina, glicoles polietilénicos, polisorbatos u otros plastificantes. También pueden incluirse aditivos tales como dispersantes, colorantes, agentes antiadherentes y antiespumantes.

Obtención de las formas de dosificación en comprimidos

Preferentemente, la combinación de un inhibidor ácido y un NSAID será en forma de un comprimido bi o multicapa. En una configuración bicapa, una parte del comprimido contiene el inhibidor ácido en la dosis requerida, junto con excipientes apropiados, agentes que ayudan a la disolución, lubricantes, rellenantes, etc. La segunda parte del comprimido contendrá el NSAID, preferentemente Naproxeno en la dosis requerida, junto con otros excipientes, agentes de disolventes, lubricantes, rellenantes, etc. En una forma de realización muy preferida, la capa del NSAID está rodeada por un revestimiento polimérico que no se disuelve a un pH inferior a 4. El Naproxeno puede granularse mediante procedimientos tales como martilleo, granulación mediante cizallamiento intenso o no, granulación húmeda, o granulación en lecho fluidificado. De estos procedimientos, el martilleo conduce a la obtención de comprimidos de menos dureza y una mayor fragilidad. La granulación de bajo cizallamiento, la granulación de cizallamiento intenso, la granulación húmeda y la granulación en lecho fluidificado producen generalmente comprimidos menos frágiles y de más dureza.

Ejemplos

Ejemplo de referencia 1: Núcleo de Naproxeno sódico revestido entéricamente y liberación inmediata de la Famotidina

En la figura 1, se muestra un diagrama esquemático de una forma de dosificación de un comprimido de cuatro capas. La primera capa contiene Naproxeno sódico distribuido a través de una matriz de rellenantes, excipientes, agentes aglomerantes, desintegrantes, y lubricantes farmacéuticamente aceptables.

La segunda capa es una capa barrera que protege a la primera capa que contiene el Naproxeno sódico. El revestimiento pelicular de la barrera se aplica mediante tecnología convencional de revestimiento charolar, y el peso del revestimiento de la barrera puede variar entre el 1% y el 3% del peso del núcleo del comprimido. En formas de realización particulares, el comprimido con núcleo de Naproxeno sódico está revestido con ingredientes de revestimiento tales como Opaspray® K-1-4210A u Opadry® YS-1-7006 (Colorcon, West Point, PA). Pueden utilizarse asimismo los ingredientes que revisten la película polimérica tales como la hidroxipropilmetilcelulosa 2910 y el polietilenglicol 8000, en una suspensión de revestimiento.

La función de la tercera capa es evitar la liberación de Naproxeno sódico hasta que la forma de dosificación alcance un entorno en el que el pH sea superior a 4 o 5 aproximadamente. El revestimiento entérico no se disuelve en áreas del tracto GI en las que el pH puede estar aproximadamente por debajo de 4 o 5, como en un estómago no protegido. Los copolímeros de ácido metacrílico se utilizan como ingredientes del revestimiento entérico, el citrato de trietilo y el ftalato de dibutilo son plastificantes, y el hidróxido amónico se utiliza para ajustar el pH de la dispersión. El revestimiento se disuelve sólo cuando el pH local es superior, por ejemplo, a 5,5 y, como resultado, el Naproxeno sódico se libera.

La capa más externa contiene un "inhibidor ácido" en una cantidad eficaz que se libera a partir de la forma de dosificación, inmediatamente después de la administración al paciente. El inhibidor ácido en este ejemplo es un inhibidor de bomba de protones o, preferentemente, el bloqueante H2 Famotidina, que eleva el pH del tracto gastrointestinal por encima de 4. La cantidad típica eficaz de Famotidina en la forma de dosificación variará entre 5 y 100 mg. Una formulación típica de revestimiento pelicular contiene Opadry Clear® YS-1-7006, que ayuda en la formación de la película y en la distribución uniforme de la Famotidina en el interior de la cuarta capa, sin que los comprimidos se adhieran a la charola (para secar las muestras) de recubrimiento o entre ellos durante la aplicación del revestimiento pelicular. Otros ingredientes pueden incluir: plastificantes tales como citrato de trietilo, ftalato de dibutilo, y polietilen glicol; agentes antiadherentes tales como talco; ingredientes lubricantes tales como estearato de magnesio; y opacificantes tales como dióxido de titanio. Además, el pH de la solución de revestimiento pelicular puede ajustarse para ayudar en la disolución de la Famotidina. El revestimiento pelicular es delgado y libera

rápidamente la Famotidina para la absorción.

Ingredientes del núcleo del comprimido

% PESO/PESO mg/Comprimido

Naproxeno sódico, USP

74,074 500,00

Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH 200)

17,166 115,87

Povidona (K29/32),USP

3,450 23,29

Talco, USP

4,350 29,36

Estearato de magnesio, NF

0,960 6,48

Total

100,00 675,00

Ingredientes del revestimiento pelicular de barrera % PESO/PESO

Opadry Clear® YS-1-7006 5,00 Agua purificada USP 95,00 Total 100,00

Ingredientes del revestimiento entérico de dispersión % PESO/PESO

Copolímero de ácido metacrílico, NF (Eudragit L-100-55) 7,30 Copolímero de ácido metacrílico, NF (Eudragit L-100) 7,30 Citrato de trietilo, NF 2,95 Ftalato de dibutilo, NF 1,17 Hidróxido amónico (30%), NF 0,87 Agua purificada, USP 80,41 Total 100,00

Ingredientes del revestimiento de dispersión de Famotidina % PESO/PESO

Famotidina, USP 3,0 Opadry Clear® (YS-1-7006) 5,0 Talco, USP 3,0 Agua purificada, USP 89,0 Total 100,0

Ejemplo de referencia 2: Núcleo de Naproxeno revestido entéricamente e inmediata liberación de la Famotidina

La figura 2 muestra una forma de dosificación de tres capas que libera Famotidina inmediatamente después de la ingestión por el paciente, para elevar el pH del tracto gastrointestinal por encima de 4 aproximadamente. La capa más interna contiene Naproxeno distribuido uniformemente a través de una matriz de excipientes farmacéuticamente aceptables. Estos excipientes llevan a cabo funciones específicas y pueden servir como aglomerantes,

desintegrantes, o lubricantes. Un revestimiento entérico farmacéuticamente aceptable rodea al núcleo de Naproxeno. La función del revestimiento entérico es retrasarla liberación de Naproxeno, hasta que la forma de dosificación alcanza un entorno en el que el pH sea superior a 4 aproximadamente. El revestimiento no se disuelve en el pH ácido severo del estómago desprotegido. Contiene copolímeros del ácido metacrílico que evitan la liberación del Naproxeno en el estómago desprotegido. También se incluyen citrato de trietilo, un plastificante; emulsión de simeticona, un agente antiespumante; e hidróxido sódico que se utiliza para ajustar el pH de la dispersión.

La capa más externa contiene un "inhibidor ácido" en una cantidad eficaz que se libera a partir de la forma de dosificación, inmediatamente después de la administración al paciente. El inhibidor ácido en este ejemplo es un inhibidor de bomba de protones o, preferentemente, el bloqueante H2 Famotidina, que eleva el pH del tracto gastrointestinal por encima de 4. Una formulación típica de revestimiento pelicular contiene Opadry Clear® YS-17006, que ayuda en la formación de la película y en la distribución uniforme de la Famotidina en el interior de la cuarta capa, sin que los comprimidos se adhieran a la charola (para secar las muestras) de recubrimiento o entre ellos durante la aplicación del revestimiento pelicular. Otros ingredientes pueden incluir: plastificantes tales como polietilenglicol 8000; agentes antiadherentes tales como talco; ingredientes lubricantes tales como estearato de magnesio; y opacificantes tales como dióxido de titanio. Además, el pH de la solución de revestimiento pelicular puede ajustarse para ayudar en la disolución de la Famotidina. El revestimiento peliculares delgado y libera

rápidamente la Famotidina para la absorción.

Ingredientes del núcleo del comprimido

% PESO/PESO mg/Comprimido

Naproxeno, USP

90,91 500,00

Povidona K-90,USP

2,00 11,00

Almidón, USP

2,59 14,25

Croscarmelosa sódica, USP

4,00 22,00

Estearato de magnesio, NF

0,50 2,75

Total

100,00 550,00

Agua purificada, USP cs

Ingredientes del revestimiento entérico de dispersión

% PESO/PESO

Copolímero tipo C de ácido metacrílico, NF (Eudragit L-100-55)

14,5

Talco, USP

3,8

hidróxido sódico, NF

0,2

Citrato de trietilo, NF

1,7

Emulsión de simeticona, USP

0,02

Agua purificada USP

79,78

Total

100,00

Ingredientes del revestimiento de dispersión de Famotidina

% PESO/PESO

Famotidina, USP

3,0

Opadry Clear® (YS-1-7006)

5,0

Talco,USP

3,0

Agua purificada, USP

89,0

Total

100,00

Ejemplo de referencia 3: Núcleo de Naproxeno de liberación controlada y liberación inmediata de Famotidina

En la presente invención, puede utilizarse un comprimido de tres capas que separe la Famotidina contenida en el revestimiento pelicular del Naproxeno de liberación controlada. El comprimido de núcleo de Naproxeno se formula utilizando excipientes que controlan la liberación de fármacos para el alivio terapéutico del dolor y de la inflamación durante 24 horas. La figura 2 muestra un ejemplo de un comprimido apropiado de tres capas. En este ejemplo particular, el Naproxeno se mezcla con un material polimérico, hidroxipropilmetilcelulosa y se granula con agua. Los gránulos se secan, se muelen, y se mezclan con un lubricante, tal como el estearato de magnesio. Se procede a continuación a su compactación en comprimidos.

El comprimido con un núcleo de liberación controlada de Naproxeno está revestido pelicularmente con un revestimiento entérico farmacéuticamente aceptable. La función del revestimiento entérico es retrasar la liberación del Naproxeno, hasta que la forma de dosificación alcance un entorno en el que el pH se encuentre por encima de 4, aproximadamente. El revestimiento no se disuelve en el pH extremadamente ácido del estómago desprotegido. La función de los copolímeros del ácido metacrílico es evitar la liberación del Naproxeno hasta que el pH del estómago, aumente. El citrato de trietilo es un plastificante, la emulsión de simeticona es un agente antiespumante, y el hidróxido sódico se utiliza para ajustar el pH de la dispersión.

La capa más externa contiene un "inhibidor ácido" que se libera a partir de la forma de dosificación, inmediatamente después de la administración al paciente. El inhibidor ácido en este ejemplo es un inhibidor de bomba de protones o, preferentemente, el bloqueante H2 Famotidina, que eleva de forma consistente el pH del estómago por encima de 4.

La cantidad eficaz típica de Famotidina en la dosificación, variará entre 5 y 100 mg. Una formulación típica de revestimiento pelicular contiene Opadry Blue® YS-1-4215 que es esencial para la formación de la película y para la aplicación uniforme de la Famotidina en el interior del núcleo del comprimido. Pueden utilizarse asimismo ingredientes poliméricos de revestimiento pelicular, hidroxipropilmetilcelulosa u Opaspray® K-1-4210A (Colorcon, West Point, PA). Otros ingredientes que ayudan en la formación de la película y en la aplicación uniforme de Famotidina al núcleo del comprimido, son: plastificantes tales como citrato de trietilo y ftalato de dibutilo, agentes antiadherentes tales como talco; ingredientes lubricantes tales como estearato de magnesio; y opacificantes tales como dióxido de titanio. Además, el pH de la solución de revestimiento pelicular puede ajustarse para ayudar en la disolución de la Famotidina. El revestimiento pelicular es delgado y libera rápidamente la Famotidina para la

absorción.

Ingredientes del núcleo del comprimidoNaproxeno USP Hidroxipropil metilcelulosa 2208, USP (viscosidad 15000 cps) Estearato de magnesio, NF Total

% PESO/PESO 94,00 5,001,00 100,00 mg/Comprimido 750,00 39,9 7,95 797,85

Ingredientes del revestimiento entérico de dispersión Copolímero tipo C del ácido metacrílico, NF (Eudragit L-100-55) Talco, USP Hidróxido sódico, NF Citrato de trietilo, NF Emulsión de Simeticona, USP Agua purificada, USP Total

% PESO/PESO 14,5 3,8 0,2 1,7 0,02 79,78 100,00

Ingredientes del revestimiento de dispersión de Famotidina Famotidina, USP Opadry Blue® (YS-1-4215) Talco, USP Agua purificada, USP Total

% PESO/PESO 2,0 10,0 9,0 79,0 100,0

Ejemplo de referencia 4: Núcleo de liberación controlada de Famotidina y Naproxeno y liberación inmediata de Famotidina

En la presente invención, puede utilizarse un comprimido de tres capas que separe la Famotidina contenida en el revestimiento pelicular, del Naproxeno de liberación controlada. El comprimido del núcleo de Naproxeno y Famotidina se formula utilizando excipientes que controlan la liberación de fármacos para el alivio terapéutico del dolor y de la inflamación durante 24 horas. La figura 2 constituye un ejemplo de un comprimido apropiado de tres capas. En este ejemplo particular, el Naproxeno y la Famotidina se mezclan con un material polimérico, hidroxipropilmetilcelulosa y se granulan con agua. Los gránulos se secan, se muelen, y se mezclan con un lubricante, tal como el estearato de magnesio. Se procede entonces a su compactación en comprimidos.

El comprimido con un núcleo de liberación controlada de Naproxeno y Famotidina está revestido pelicularmente con un revestimiento entérico farmacéuticamente aceptable. La función del revestimiento entérico es retrasar la liberación del Naproxeno, hasta que la forma de dosificación alcance un entorno en el que el pH se encuentre por encima de 4, aproximadamente. El revestimiento no se disuelve en el pH extremadamente ácido del estómago desprotegido. La función de los copolímeros del ácido metacrílico es evitar la liberación del Naproxeno hasta que el pH del estómago, aumente. El citrato de trietilo es un plastificante, la emulsión de simeticona es un agente antiespumante, y el hidróxido sódico se utiliza para ajustar el pH de la dispersión.

La capa más externa contiene un "inhibidor ácido" que se libera a partir de la forma de dosificación, inmediatamente después de la administración al paciente. El inhibidor ácido en este ejemplo es un inhibidor de bomba de protones o, preferentemente, el bloqueante H2 Famotidina, que eleva de forma consistente el pH del estómago por encima de 4. La cantidad eficaz típica de Famotidina en la dosificación, variará entre 5 y 100 mg. Una formulación típica de revestimiento pelicular contiene Opadry Blue® YS-1-4215 que es esencial para la formación de la película y para la aplicación uniforme de la Famotidina en el núcleo del comprimido. Pueden utilizarse asimismo ingredientes poliméricos de revestimiento pelicular, hidroxipropilmetilcelulosa u Opaspray® K-1-4210A (Colorcon, West Point, PA). Otros ingredientes que ayudan en la formación de la película y en la aplicación uniforme de Famotidina al núcleo del comprimido, son: plastificantes tales como citrato de trietilo y ftalato de dibutilo, agentes antiadherentes tales como talco; ingredientes lubricantes tales como estearato de magnesio; y opacificantes tales como dióxido de titanio. Además, el pH de la solución de revestimiento pelicular puede ajustarse para ayudar en la disolución de la Famotidina. El revestimiento pelicular es delgado y libera rápidamente la Famotidina para la absorción.

Ingredientes del núcleo del comprimido % PESO/PESO

mg/Comprimido

Naproxeno USP

88,05 500

Famotidina, USP

3,52 20,0

Hidroxipropil metilcelulosa 2208, USP

7,03 39,9

(viscosidad 15000 cps)

Estearato de magnesio, NF

1,40 7,95

Total

100,00 567,85

Ingredientes del revestimiento entérico de dispersión

% PESO/PESO

Copolímero tipo C del ácido metacrílico, NF (Eudragit L-100-55)

14,5

Talco, USP

3,8

Hidróxido sódico, NF

0,2

Citrato de trietilo, NF

1,7

Emulsión de Simeticona, USP

0,02

Agua purificada, USP

79,78

Total

100,00

Ingredientes del revestimiento de dispersión de Famotidina

% PESO/PESO

Famotidina, USP

2,0

Opadry Blue® (YS-1-4215)

10,0

Talco, USP

9,0

Agua purificada, USP

79,0

Total

100,0

Ejemplo 5: Núcleo de Naproxeno sódico revestido entéricamente y liberación inmediata de Pantoprazol en el revestimiento pelicular

Un diagrama esquemático de una forma de dosificación de un comprimido de cuatro capas se muestra en la figura 1. La primera capa contiene Naproxeno sódico distribuido a través de una matriz de rellenantes, excipientes, agentes aglomerantes, desintegrantes, y lubricantes farmacéuticamente aceptables.

La segunda capa es una capa barrera que protege a la primera capa que contiene el Naproxeno sódico. El revestimiento pelicular de barrera se aplica mediante tecnología convencional de revestimiento charolar, y el peso del revestimiento de barrera puede variar entre el 1% y el 3% del peso del núcleo del comprimido. En formas de realización particulares, el comprimido con núcleo de Naproxeno sódico está revestido con ingredientes tales como Opaspray® K-1-4210A u Opadry® YS-1-7006 (Colorcon, West Point, PA). Pueden utilizarse asimismo los ingredientes que revisten la película polimérica tales como la hidroxipropilmetilcelulosa 2910 y el polietilenglicol 8000, en una suspensión de revestimiento.

La tercera capa es un revestimiento pelicular entérico. No se disuelve en áreas del tracto GI en las que el pH puede encontrarse por debajo de 4, como en un estómago no protegido, disolviéndose sólo cuando el pH local es superior a 4 aproximadamente. Por tanto, la función de la tercera capa es evitar la liberación de Naproxeno sódico hasta que la forma de dosificación alcance un entorno en el que el pH esté por encima de 4. En este ejemplo, el ftalato de hidroxipropilcelulosa constituye el ingrediente de revestimiento entérico, el alcohol cetílico es un plastificante y la acetona y el alcohol son disolventes.

La cuarta capa contiene un "inhibidor ácido" en una cantidad eficaz que se libera a partir de la forma de dosificación, tan pronto como se disuelve el revestimiento pelicular. El inhibidor ácido en este ejemplo es un inhibidor de bomba de protones Pantoprazol, que eleva el pH del tracto gastrointestinal por encima de 4. La cantidad típica eficaz de Pantoprazol en la forma de dosificación variará entre 10 mg y 200 mg. El revestimiento pelicular se aplica mediante tecnología convencional de revestimiento charolar, y el peso del revestimiento pelicular puede variar entre el 4% y el 8% del peso del núcleo del comprimido. Otros ingredientes son, plastificantes tales como citrato de trietilo, ftalato de dibutilo, agentes antiadherentes tales como talco; ingredientes lubricantes tales como estearato de magnesio; y opacificantes tales como dióxido de titanio e hidróxido amónico para ajustar el pH de la dispersión. El revestimiento pelicular es delgado y libera rápidamente Pantoprazol para la absorción. Por tanto, el Pantoprazol se libera en primer lugar y entonces, el núcleo se resquebraja y libera el Naproxeno sódico.

Ingredientes del núcleo del comprimido % PESO/PESO mg/Comprimido

Naproxeno sódico, USP 74,075 500,00 Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH 200) 17,165 115,87 Povidona (K29/32),USP 3,450 23,29 Talco, USP 4,350 29,36 Estearato de magnesio, NF 0,960 6,48 Total 100,00 675,00

El Naproxeno sódico, la celulosa microcristalina al 50% y la povidona se mezclan en seco y se granulan en húmedo

en un granulador apropiado con agua purificada suficiente. Los gránulos húmedos se secan, se pulverizan y se mezclan con la restante celulosa microcristalina al 50%, talco y estearato magnésico. La mezcla granulada final es sometida a compresión, dando lugar a comprimidos.

Ingredientes del revestimiento pelicular de barrera % PESO/PESO

Opadry Clear® YS-1-7006 5,00 Agua purificada USP 95,00 Total 100,00

El Opadry claro se añade lentamente al agua purificada y se continúa la mezcla hasta que el Opadry se dispersa completamente. La solución se pulveriza sobre los núcleos de los comprimidos en una charola convencional de revestimiento, hasta que una cantidad apropiada de Opadry claro se deposita en los comprimidos.

Ingredientes del revestimiento entérico % PESO/PESO

Ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, NF 5,5 Alcohol cetilo, NF 0,3 Acetona, NF 66,3 Alcohol, USP 27,9 Total 100,00

El ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y el alcohol cetilo se disuelven en una mezcla de alcohol y acetona. La solución se pulveriza entonces sobre el lecho del comprimido mediante un equipo apropiado de revestimiento. Se ensaya una muestra de los comprimidos en cuanto a la resistencia gástrica y se detiene el revestimiento si los comprimidos pasan el ensayo (salen aprobados de éste).

Ingredientes del revestimiento pelicular del Pantoprazol % PESO/PESO

Pantoprazol sódico, USP 5,00 Opadry Clear® YS-1-7006 5,00 Carbonato sódico, NF 1,20 Agua purificada USP 88,80 Total 100,00

El Pantoprazol sódico se disuelve en agua purificada que contiene carbonato sódico en solución. Después de una mezcla completa, se añade lentamente el Opadry claro y se continúa mezclando hasta que se dispersa completamente. La suspensión se pulveriza sobre los núcleos de los comprimidos en una charola convencional de revestimiento hasta que se deposita la cantidad apropiada de Pantoprazol sódico.

Ejemplo 6: Núcleo de Naproxeno sódico revestido entéricamente y liberación inmediata de Omeprazol en el revestimiento pelicular

Un diagrama esquemático de una forma de dosificación de un comprimido de cuatro capas se muestra en la figura 1. La primera capa contiene Naproxeno sódico distribuido a través de una matriz de rellenantes, excipientes, agentes aglomerantes, desintegrantes, y lubricantes farmacéuticamente aceptables.

La segunda capa es una capa barrera que protege a la primera capa que contiene el Naproxeno sódico. El revestimiento pelicular de la barrera se aplica mediante tecnología convencional de revestimiento charolar, y el peso del revestimiento de la barrera puede variar entre el 1% y el 3% del peso del núcleo del comprimido. En formas de realización particulares, el comprimido con núcleo de Naproxeno sódico está revestido con ingredientes tales como Opaspray® K-1-4210A u Opadry® YS-1-7006 (Colorcon, West Point, PA). Pueden utilizarse asimismo los ingredientes que revisten la película polimérica tales como la hidroxipropilmetilcelulosa 2910 y el polietilenglicol 8000, en una suspensión de revestimiento.

La tercera capa es un revestimiento pelicular entérico. No se disuelve en áreas del tracto GI en las que el pH puede encontrarse por debajo de 4, como en un estómago no protegido, disolviéndose sólo cuando el pH local es superior a 4 aproximadamente. Por tanto, la función de la tercera capa es evitar la liberación de Naproxeno sódico hasta que la forma de dosificación alcance un entorno en el que el pH sea aproximadamente superior a 4. En este ejemplo, el ftalato de hidroxipropilcelulosa constituye el ingrediente de revestimiento entérico, el alcohol cetílico es un plastificante y la acetona y el alcohol son disolventes.

La cuarta capa contiene un "inhibidor ácido" en una cantidad eficaz que se libera a partir de la forma de dosificación, tan pronto como se disuelve el revestimiento pelicular. El inhibidor ácido en este ejemplo es un inhibidor de bomba de protones Omeprazol, que eleva el pH del tracto gastrointestinal por encima de 4. La cantidad típica eficaz de Omeprazol en la forma de dosificación variará entre 5 mg y 50 mg. El revestimiento pelicular se aplica mediante tecnología convencional de revestimiento charolar, y el peso del revestimiento pelicular puede variar entre el 4% y el 8% del peso del núcleo del comprimido. Otros ingredientes son, plastificantes tales como citrato de trietilo, ftalato de dibutilo, agentes antiadherentes tales como talco; ingredientes lubricantes tales como estearato de magnesio; y

opacificantes tales como dióxido de titanio e hidróxido amónico para ajustar el pH de la dispersión. El revestimiento pelicular es delgado y libera rápidamente Omeprazol para la absorción. Por tanto, el Omeprazol se libera en primer lugar y entonces, el núcleo se resquebraja y libera el Naproxeno sódico.

Ingredientes del núcleo del comprimido

% PESO/PESO mg/Comprimido

Naproxeno sódico, USP

74,075 500,00

Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH 200)

17,165 115,87

Povidona (K29/32),USP

3,450 23,29

Talco, USP

4,350 29,36

Estearato de magnesio, NF

0,960 6,48

Total

100,00 675,00

El Naproxeno sódico, la celulosa microcristalina al 50% y la povidona se mezclan en seco y se granulan en húmedo en un granulador apropiado con agua purificada suficiente. Los gránulos húmedos se secan, se pulverizan y se mezclan con la restante celulosa microcristalina al 50%, talco y estearato magnésico. La mezcla granulada final es sometida a compresión, dando lugar a comprimidos.

Ingredientes del revestimiento pelicular de barrera % PESO/PESO

Opadry® Clear YS-1-7006 5,00 Agua purificada USP 95,00 Total 100,00

El Opadry claro se añade lentamente al agua purificada y se continúa la mezcla hasta que el Opadry se dispersa completamente. La solución se pulveriza sobre los núcleos de los comprimidos en una charola convencional de revestimiento, hasta que una cantidad apropiada de Opadry claro se deposita en los comprimidos.

Ingredientes del revestimiento entérico % PESO/PESO

Copolímero de ácido metacrílico, NF (Eudragit L-100-55) 6,0 Citrato de trietilo, NF 0,6 Talco, USP 3,0 Agua purificada, USP 5,0 Alcohol isopropílico, USP 85,40 Total 100,00

El copolímero de ácido metacrílico, el citrato de trietilo, y el talco se disuelven en una mezcla de alcohol isopropílico y agua. La solución se pulveriza entonces sobre el lecho del comprimido mediante un equipo apropiado de revestimiento. Se ensaya una muestra de los comprimidos en cuanto a la resistencia gástrica y se detiene el revestimiento si los comprimidos pasan el ensayo (salen aprobados de éste).

Ingredientes del revestimiento pelicular de Omeprazol % PESO/PESO

Omeprazol, USP 5,00 Opadry® Clear (YS-1-7006) 5,00 Agua purificada, USP 10,00 Alcohol isopropílico, USP 80,00 Total 100,00

El Omeprazol se disuelve en una mezcla de alcohol isopropílico y agua purificada. Después de una mezcla total, se añade lentamente el Opadry claro y se continúa la mezcla hasta que el Opadry se ha dispersado completamente. La suspensión se pulveriza sobre los núcleos del comprimido en una charola convencional de revestimiento, hasta que se deposita una cantidad apropiada de Omeprazol sobre los comprimidos.

Ejemplo de referencia 5: Estudio clínico de la relación del pH gástrico con las úlceras gástricas inducidas por NSAID

Sesenta y dos individuos se apuntaron a un estudio clínico y se asignaron al azar a tres grupos. A los tres grupos siguientes se les administraron medicación objeto de estudio dos veces al día durante cinco días: (a), 550 mg de Naproxeno sódico (n=10), (b), 40 mg de Famotidina, administrada con 550 mg de Naproxeno, o Famotidina seguida 90 minutos después por 550 mg de Naproxeno, (n=39), o (c), 20 mg de Omeprazol seguido por 550 mg de Naproxeno sódico (n=13). Se midió el pH gástrico cada hora, iniciándose en el momento de dosificación de la dosis diaria final de la medicación en estudio y durante 8-10 horas a continuación. A los individuos se les había realizado una endoscopia gástrica al inicio y en el día 5 previo a la dosis matinal de la medicación en estudio, para identificar la irritación gástrica y duodenal; no se admitieron pacientes al estudio si se encontraba presente la irritación al llevar a cabo la endoscopia inicial.

Cinco pacientes, tres (33%) en el grupo que sólo había ingerido Naproxeno y dos (5%) en el grupo receptor de Famotidina/Naproxeno, presentaban úlceras gastroduodenales al final del estudio. En el grupo de sólo Naproxeno, el

pH fue superior a 4 sólo durante el 4% del tiempo, y en el grupo Famotidina/Naproxeno, el pH fue superior a 4 el cuarenta y nueve % del tiempo durante las 8-10 horas siguientes a la dosis recibida de Naproxeno sódico. Además, en el 28% (n=11) de los pacientes que recibieron Famotidina/Naproxeno sódico, se encontraba una lesión (gástrica) de grado 3 o 4 Lanza, y que también se encontraba presente en un 100% del grupo de pacientes (n=10) que recibía

5 Naproxeno sódico. El control de la acidez gástrica en el día 5 indicó que los pacientes con baremos Lanza superiores a 2, mostraban una acidez gástrica integrada superior a 100 mmol-h/l. Sólo el 20-40% de los pacientes con acidez gástrica integrada menor que 100 mmol-h/l, mostraban una patología gástrica, mientras que todos los pacientes con acidez integrada gástrica superior a 100 mmol-h/l tenían patología gástrica.

10 Ejemplo de referencia 6: El Naproxeno y la Famotidina revestidos entéricamente reducen las lesiones gastrointestinales debido a la terapia con NSAID

Cuarenta pacientes se asignaron a dos grupos durante un estudio de una semana, con dos dosis diarias de: 500 mg de Naproxeno revestido entéricamente, y 500 mg de Naproxeno revestido entéricamente precedido por 40 mg de

15 Famotidina. Se llevaron a cabo endoscopias en todos los pacientes previamente a la primera dosis y en el día final del estudio. Ningún individuo presentaba ninguna evidencia de lesión gastroduodenal al comienzo del estudio (en la primera endoscopia).

En la segunda endoscopia, los baremos Lanza para las lesiones gastroduodenales se evaluaron en todos los

20 individuos. Los individuos en el grupo de 500 mg de Naproxeno revestido entéricamente, presentaron una incidencia de lesión gastroduodenal de grado 3-4 menor que los previamente tratados con 500 mg de Naproxeno no revestido entéricamente. De forma importante, los individuos a los que se les administró 500 mg de Naproxeno revestido entéricamente y 40 mg de Famotidina, presentan substancialmente una incidencia menor de grado 3-4 de lesión gastroduodenal que los individuos que habían tomado previamente Naproxeno sólo (sin revestimiento entérico o

25 con), lo que demuestra la necesidad de y el valor de combinar la inhibición ácida con el revestimiento entérico, para minimizar la lesión gastrointestinal del NSAID.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES

   1. Comprimido multicapa apto para su administración oral a un paciente, que comprende:

   -

   (a) una capa externa de un inhibidor ácido que es un inhibidor de la bomba de protones, que se encuentra presente en una cantidad eficaz para aumentar el pH gástrico de dicho paciente a por lo menos 3,5 después de la administración de uno o más de dichos comprimidos;

   -

   (b) un núcleo interno de un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor o la inflamación en dicho paciente después de la administración de uno o más de dichos comprimidos; y

   -

   (c) un revestimiento de barrera que rodea el núcleo interno de dicho NSAID, en el que el revestimiento de barrera

   -

   (i) no se disuelve a menos que el pH del medio circundante sea de 3,5 o superior; o

   -

   (ii) se disuelve a una velocidad tal que dicho NSAID no se libere hasta que el pH del medio circundante sea

   de 3,5 o superior;

   en el que dicho comprimido proporciona la liberación coordinada de dicho inhibidor ácido, seguida por dicho NSAID.

2. 2.

   Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor ácido es un inhibidor de la bomba de protones seleccionado de entre omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, y rabeprazol.

3. 3.

   Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho NSAID es seleccionado de entre aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, quetoprofeno, lornoxicam, naproxeno, oxaprozin, etodolac, indometacina, quetorolac y nabumetona.

4. 4.

   Comprimido según la reivindicación 3, en el que dicho NSAID es aspirina.

5. 5.

   Comprimido según la reivindicación 4, en el que dicha aspirina se encuentra presente en una cantidad comprendida entre 250 y 1000 mg.

6. 6.

   Comprimido según la reivindicación 3, en el que dicho NSAID es naproxeno.

7. 7.

   Comprimido según la reivindicación 6, en el que dicho naproxeno se encuentra presente en una cantidad comprendida entre 50 y 1500 mg.

8. 8.

   Comprimido según la reivindicación 7, en el que dicho naproxeno se encuentra presente en una cantidad comprendida entre 200 y 600 mg.

9. 9.

   Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho revestimiento de barrera no se disuelve a menos que el pH del medio circundante sea 4 o superior.

10. 10.

    Comprimido según la reivindicación 9, en el que dicho revestimiento de barrera no se disuelve a menos que el pH del medio circundante sea 5 o superior.

11. 11.

    Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho revestimiento de barrera se disuelve a una velocidad tal que dicho NSAID no se libera hasta que el pH del medio circundante es 4 o superior.

12. 12.

    Comprimido según la reivindicación 11, en el que dicho revestimiento de barrera se disuelve a una velocidad tal que dicho NSAID no se libera hasta que el pH del medio circundante es 5 o superior.

13. 13.

    Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su utilización en el tratamiento del dolor o de la inflamación.

14. 14.

    Comprimido según la reivindicación 13, para el tratamiento de la osteoartritis o de la artritis reumatoide.

15. 15.

    Utilización de un inhibidor ácido y de un NSAID para la preparación de un comprimido según la reivindicación 1, para el tratamiento del dolor o de la inflamación en un paciente.

16. 16.

    Utilización según la reivindicación 15, en la que dicho inhibidor ácido es tal como se define según la reivindicación 2.

17. 17.

    Utilización según la reivindicación 15 o 16, en la que dicho NSAID es tal como se define según cualquiera de las

    reivindicaciones 3 a 6.
18. 18. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, para el tratamiento de la osteoartritis o de la artritis reumatoide.