JP2004536809A - Nsaidを協調的に送達するための薬剤組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、酸抑制薬と非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を協調的に放出するようになっている薬剤組成物を対象とする。このような組成物では、痛み、関節炎、およびNSAIDによって治療可能な他の状態の治療薬として投与されたときに、不必要な副作用、特に胃腸への副作用を引き起こす見込みが低くなっている。
【背景技術】
【0002】
非ステロイド系抗炎症薬は、痛みを抑制するのに有効な薬品として広く受入れられているが、これらの薬を投与すると、影響されやすい個人では、胃十二指腸の病変、たとえば、潰瘍およびびらんが発生することになりかねない。このような病変の発生に寄与する主な要因は、患者の胃および小腸上部の酸の存在にあるようである。この見解は、患者が別に酸抑制薬も投与する場合にNSAIDの耐容性が向上することを示す臨床研究によって裏付けられている(非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5)。NSAIDに随伴する胃疾患に寄与する他の主な要因としては、局所的なNSAIDの毒性作用および保護的なプロスタグランジン類の阻害があり(非特許文献6および非特許文献7)、これらによって、ある患者では、他の有害な刺激による潰瘍発生作用にも影響されやすくなることがある。
【0003】
一般に、プロトンポンプ阻害薬など、より強力かつより永続性のある阻害薬は、短時間作用型の薬品、たとえば、ヒスタミンH2受容体拮抗薬(H−2ブロッカー)よりもNSAIDが長期間投与される間により高い保護力を示すと考えられている(非特許文献8、非特許文献9)。このことを最も適当に説明しているのが、短時間作用型酸抑制薬の投与の合間には常に胃のpHが大きく変動して、粘膜がかなりの時間無防備なままになることである。特に、投与の合間の終わり(酸抑制薬力が最低である)、およびその後酸抑制薬を投与した後しばらくの間では、pHが最低であり、したがって、粘膜が最も無防備である。一般に、短時間作用型酸抑制薬とNSAIDを同時に投与する場合、NSAIDに随伴する粘膜の損傷は、消化管のpHが上昇し得る前、および短時間作用型酸抑制の酸抑制効果が消散した後に起こるようである。
【0004】
プロトンポンプ阻害薬(PPI)など、より永続性のある薬品では、数日間の投与の後に、通常は胃十二指腸のpHが1日中一貫してより高く保たれるが、こうした薬品の抗分泌作用は、数時間遅れることがあり、完全な効果を数日間発揮することができないこともある(非特許文献10)。その効果が、通常の投与間隙の終わりに向けて縮小されることもある。胃内pHは、治療課程の最初の投与では特にゆっくりと上昇する。このクラスの薬物は、胃酸による破壊を避けるために腸溶コーティングが施されており、その結果として、吸収が数時間遅れるからである。その上、一部の患者は、この種類の薬物に一貫して応答せず、「酸の突破」を被るが、これもまた、患者をNSAID関連胃腸損傷に対して脆弱にする(非特許文献11)。6カ月間のNSAID治療の間にプロトンポンプ阻害薬を同時投与すると、胃十二指腸病変がかなり減少するにもかかわらず、最高で16%の患者で依然として潰瘍が発生しており、まだかなり改善の余地があることが示唆される(非特許文献12)。したがって、NSAIDにpH感知腸溶コーティングを付加すれば、H2ブロッカーまたはPPI単独では提供されない、胃十二指腸損傷に対する付加的な保護を提供することができるはずである。さらに、長時間作用型酸抑制薬によって、長期間のNSAID投与者における胃腸病変の危険を低減できるものの、患者の消化管で長期間にわたりpHが異常に高められ続けることの安全性が問われている(非特許文献13)。
【0005】
NSAID誘発性胃十二指腸損傷を予防できそうなPPIの潜在的利益が認められ、他では、治療目的で2種の活性薬を併用する戦略が開示されている。しかし、こうした提案は、協調的に薬物を放出し、または胃内の酸のレベルをNSAIDの放出前に毒性でないレベルまで低下させるようになっていない(特許文献1、特許文献2、特許文献3、および特許文献4)。ある場合では、提唱された送達手段では、PPI活性が生じる前に消化管がNSAIDに曝されることになる(特許文献5)。
【0006】
消化管に対する毒性が本質的により低いNSAIDを開発する試みは、限られた成功を収めているにすぎない。たとえば、最近開発されたシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)阻害薬では、消化管の潰瘍およびびらんが生じる傾向が低減されるが、特に患者が他の潰瘍発生物質(ulcerogen)に曝される場合、依然としてかなりの危険がある(非特許文献14、非特許文献15)。これに関しては、少ない用量のアスピリンによってでさえ、消化管病変がより軽いことに関係のある利益の大部分が打ち消されるようである。さらに、COX−2阻害薬は、ある種の痛みの軽減では他のNSAIDほど有効でないことがあり、重大な心臓血管の問題と関連付けられている(非特許文献16、非特許文献17、非特許文献18)。
【0007】
消化管への毒性がより低いNSAID療法を創出する他の試みは、細胞保護剤を同時投与するものである。1998年には、Searleが、消化管潰瘍が発生する危険のある患者の関節炎を治療するためのArthrotec(登録商標)の市販を開始した。この製品は、ミソプリストール(misopristol)(細胞保護性プロスタグランジン)とNSAIDのジクロフェナクを含有している。Arthrotec(登録商標)を投与された患者では、潰瘍発生の危険は低くなっているが、下痢、重度の痙攣、および妊婦の場合では胎児への潜在的な損傷など、他のいくつかの重い副作用が起こることがある。
【0008】
別の手法は、腸溶コーティングを施したNSAID製品を製造するものである。しかし、こうした製品は、短期的研究で胃十二指腸損傷を若干低減してはいるものの(非特許文献19および非特許文献20)、長期間治療する間の長期的利益を一貫して証明するものがない。
【0009】
【特許文献1】
米国特許第5,204,118号明細書
【特許文献2】
米国特許第5,417,980号明細書
【特許文献3】
米国特許第5,466,436号明細書
【特許文献4】
米国特許第5,037,815号明細書
【特許文献5】
米国特許第6,365,184号明細書
【非特許文献1】
Dig. Dis. 12:210-222 (1994)
【非特許文献2】
Drug Safety 21:503-512 (1999)
【非特許文献3】
Aliment. Pharmacol. Ther. 12:135-140 (1998)
【非特許文献4】
Am. J. Med. 104(3A):67S-74S (1998)
【非特許文献5】
Clin. Ther. 17:1159-1173 (1995)
【非特許文献6】
Can. J. Gastroenterol. 13: 135-142 (1999)
【非特許文献7】
Pract. Drug Safety 21:503-512, (1999)
【非特許文献8】
N. Eng. J. Med. 338:719-726 (1998)
【非特許文献9】
Am. J. Med. 104(3A):56S-61S (1998)
【非特許文献10】
Clin. Pharmacokinet. 20:38-49 (1991)
【非特許文献11】
Aliment. Pharmacol. Ther. 14:709-714 (2000)
【非特許文献12】
N. Eng. J. Med. 338:727-734 (1998)
【非特許文献13】
Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 178:8592(1990)
【非特許文献14】
JAMA 284:1247-1255 (2000)
【非特許文献15】
N. Eng. J. Med. 343:1520-1528 (2000)
【非特許文献16】
JADA 131:1729-1737 (2000)
【非特許文献17】
SCRIP 2617, pg. 19, Feb. 14, 2001)
【非特許文献18】
NY Times, May 22, 2001, pg. C1
【非特許文献19】
Scand. J. Gastroenterol. 20:239-242 (1985)
【非特許文献20】
Scand. J. Gastroenterol. 25:231-234 (1990)
【非特許文献21】
N. Eng. J. Med. 340: 1888-1899 (1999)
【非特許文献22】
「Remington's Pharmaceutical Sciences」第16版、A. Oslo編、米国ペンシルベニア州イーストン(1980)
【非特許文献23】
Jpn. J. Pharmacol. 78:365-371 (1998)
【非特許文献24】
Br. J. Pharmacol. 116:2429-2434 (1995)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
全体として、消化管潰瘍が誘発される危険は、NSAIDの投与に随伴する、一般に認められた問題であり、また相当な労力が投じられたにもかかわらず、理想的な解決策が未だ見出されていないという結論に達するといえる。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明は、痛みの軽減および他の状態のために特に長期間の治療中にNSAIDを投与している人々において消化管への副作用の危険を低減する新規な方法の発見に基づく。この方法は、a)胃内pHをNSAID誘発性潰瘍の危険がより低いようなレベルに活発に上昇させる薬品と、b)胃十二指腸粘膜へのNSAIDの有害作用を最小にする協調的な方法で放出されるように特別に製剤されたNSAIDとを兼備する単一の協調的単位用量製品を使用するものである。短時間作用型または長時間作用型のどちらかの酸抑制薬を、諸剤形にして有効に使用することができる。この方法は、さもなければNSAID療法のために胃保護性プロスタグランジンが破壊されてその作用が強化され得る他の消化管潰瘍発生物質から患者を保護できるという追加の利益も伴う。
【0012】
本発明は、第1の態様では、患者への経口投与に適する単位剤形にした薬剤組成物を対象とする。この組成物は、1個または複数の単位剤形が投与されたときに患者の胃のpHを少なくとも3.5、好ましくは少なくとも4、より好ましくは少なくとも5に上昇させる有効量で存在する酸抑制薬を含有する。胃のpHは、7.5を上回るべきでなく、好ましくは7.0を上回るべきでない。用語「酸抑制薬」とは、胃酸分泌を抑制し、胃のpHを上昇させる薬品を指す。NSAIDに随伴する潰瘍を予防するのにH2ブロッカーを使用しないことを教示する技術(非特許文献21)とは対照的に、本発明ではこのような薬品が好ましい化合物となる。使用してよい具体的なH2ブロッカーには、シメチジン、ラニチジン、エブロチジン(ebrotidine)、パブチジン(pabutidine)、ラフチジン(lafutidine)、ロクスチジン(loxtidine)、またはファモチジンが含まれる。最も好ましい酸抑制薬は、5mgと100mgの間の量にした剤形の形で存在するファモチジンである。有効に使用される他の薬品としては、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬がある。
【0013】
この薬剤組成物は、痛みまたは炎症を軽減または除去する有効量の非ステロイド系抗炎症薬も含有する。NSAIDは、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、CS−502、JTE−522、L−745,337、NS398などのCOX−2阻害薬でよい。あるいは、NSAIDは、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ロルノキシカム、ナブメトン、またはジクロフェナクでもよい。最も好ましいNSAIDは、50mgと1500mgの間の量、より好ましくは200mgと600mgの間の量としたナプロキセンである。本発明では、酸抑制薬、NSAID、または鎮痛薬と示されれば、これらの化合物、および特にその薬学上許容可能な塩の一般的な形態がすべて含まれることは理解されよう。治療上有効なNSAIDの量は、本発明では、プラスの動力学的相互作用が潜在し、酸抑制薬の存在下でNSAIDが吸収されるために、別の方法で実際に見られるものよりも少なくてよい。
【0014】
用語「単位剤形」とは、本明細書では、薬物を投与するための単一の実在物を指す。たとえば、酸抑制薬とNSAIDの両方を兼備する単一の錠剤またはカプセル剤は、単位剤形となる。本発明の単位剤形は、胃のpHを上昇させ、胃十二指腸粘膜に対するNSAIDの有害作用を低減する、すなわち、まず酸抑制薬が放出され、消化管中のpHが上昇してしまうまでNSAIDの放出が遅れるようにして、協調的に薬物を放出するようになっていることが好ましい。好ましい実施形態では、単位剤形は、酸抑制薬を含む外層とNSAIDを含む内部コアとを備えた多層錠である。最も好ましい形態では、周囲の媒質のpHが少なくとも3.5、好ましくは少なくとも4、より好ましくは少なくとも5にならない限り溶解しない重合体のバリアコーティングに囲まれた内部コアを備えることによって協調的な送達が実現される。あるいは、消化管のpHが少なくとも3.5、好ましくは少なくとも4、より好ましくは少なくとも5に上昇してしまうまでNSAIDが放出されないように速度を調節して、pHとは逆に時間によってNSAIDの放出を制御するバリアコーティングを使用してもよい。このように、持効性製剤を使用して、粘膜組織が極めて低いpHによる損傷増強作用に曝されなくなるまで、胃にNSAIDを存在させないようにすることができる。
【0015】
本発明は、上述の薬剤組成物を投与することにより、患者の痛み、炎症、および/または他の状態を治療する方法を含む。この方法は、NSAIDが有効であるどんな状態にも使用できるが、骨関節症またはリウマチ様関節炎の患者に特に有用であろうと予想される。治療できる他の状態には、片頭痛を含むすべての形の頭痛、急性の筋骨格痛、強直性脊椎炎、月経困難症、筋肉痛、および神経痛が含まれるがこれらに限定されない。
【0016】
より大まかな意味では、本発明は、患者の胃のpHを少なくとも3.5、好ましくは少なくとも4、より好ましくは少なくとも5に上昇させる有効用量の酸抑制薬を経口投与することにより、痛み、炎症、および/または他の状態を治療する方法を含む。患者には、たとえば、pHが少なくとも3.5、好ましくは少なくとも4、より好ましくは5以上でない限り溶解しない重合体、あるいはpHが上昇してしまうまでNSAIDを放出させないために十分に遅い速度で溶解する重合体でコーティングしてある協調的な剤形にしたNSAIDも投与する。酸抑制薬とNSAIDを、たとえば2個の別々の錠剤にして別の投与分として投与するとき、これらの錠剤は併用で(すなわち、これらの生物学的効果が重複するように)投与すべきであり、同時期、すなわち酸抑制薬の投与後1時間以内にNSAIDを投与することもできる。酸抑制薬はH2ブロッカーであることが好ましく、最も好ましい実施形態では、酸抑制薬は、投与量を5mgと100mgの間としたファモチジンである。上述のNSAIDのいずれかをこの方法に使用してよいが、投与量を200mgと600mgの間としたナプロキセンが最も好ましい。酸抑制薬および鎮痛薬は、通常、治療薬を協調的に放出するようになっている単一の単位剤形の部分として送達されるものと予想される。最も好ましい剤形は、H2ブロッカーを含む外層と、NSAIDを含む内部コアとを備えた多層錠である。
【0017】
本発明は、好都合な、好ましくは協調的な単一の単位剤形の中に酸抑制薬とNSAIDの両方を設け、それによって任意の所与の期間中に投与される個々の投与分の数を減らすことにより、NSAIDを毎日頻繁に投与する必要のある患者の服薬遵守を高める方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0018】
本発明は、患者にNSAIDを投与するための改良された薬剤組成物の発見に基づくものである。この組成物は、1種または複数のNSAIDを含有することに加え、患者の消化管のpHを上昇させることのできる酸抑制薬を含む。このような剤形はすべて、経口的な送達向けに設計されており、治療薬が協調的に放出され、すなわち、酸抑制薬の後に順次鎮痛薬が放出されるようになっている。
【0019】
製剤に使用するNSAIDは、単時間作用型でも長時間作用型でもよい。本明細書では、用語「長時間作用型」とは、薬物動態学的半減期が少なくとも2時間、好ましくは少なくとも4時間、より好ましくは少なくとも8〜14時間であるNSAIDを指す。一般に、その作用持続時間は、約6〜8時間程度またはそれを上回る。長時間作用型NSAIDの例は、半減期が約6時間のフルルビプロフェン、半減期が約2から4時間のケトプロフェン、半減期がそれぞれ約12から15時間および約12から13時間であるナプロキセンもしくはナプロキセンナトリウム、半減期が約42から50時間のオキサプロジン、半減期が約7時間のエトドラク、半減期が約4から6時間のインドメタシン、半減期が最高で約8〜9時間のケトロラク、半減期が約22から30時間のナブメトン、半減期が最高で約4時間であるメフェナム酸、および半減期が約4から6時間のピロキシカムである。NSAIDが、長時間作用型になるのに十分な半減期をもともと備えていない場合、所望であれば、それを製剤する手段によって長期間作用型にすることができる。たとえば、アセトアミノフェンやアスピリンなどのNSAIDは、その半減期または作用持続期間を延長する方法で製剤することができる。適切な製剤を作製する方法は、当技術分野でよく知られている(たとえば、非特許文献22を参照のこと)。
【0020】
熟練した薬理学者であれば、当技術分野で知られている標準の技術に基づき、薬剤組成物中の薬物量を調節し、または患者に投与することができるであろう。それにもかかわらず、以下に大まかな指針を設ける。
【0021】
インドメタシンは、約25から75mgの量が錠剤またはカプセル剤に含まれていると特に有用である。インドメタシンの典型的な1日経口服用量は、1日の間に間隔を空けて25mgの投与量を3回投与するものである。しかし、最高で約150mgの1日投与量が有用な患者もある。
【0022】
アスピリンは通常、約250mgと約1000mgの間の量が錠剤またはカプセル剤になっている。典型的な1日の服用量は、500mgから約10gの範囲の量になる。
【0023】
イブプロフェンは、50、100、200、300、400、600、または800mgの錠剤またはカプセル剤にして提供することができる。1日用量は、3200mgを上回るべきでない。1日3から4回与える場合では200mg〜800mgが特に有用であるといえる。
【0024】
フルルビプロフェンは、約50から100mgの量が錠剤になっていると有用である。約100から500mg、特に約200から300mgを1日に投与することが通常は有効である。
【0025】
ケトプロフェンは、錠剤またはカプセル剤に約25から75mgの量が含まれていると有用である。6から8時間毎に約25から50mgのように、100から500mg、特に約100から300mgの1日用量が典型的である。
【0026】
ナプロキセンは、錠剤またはカプセル剤に250から500mgの量が含まれていると特に有用である。ナプロキセンナトリウムについては、約275または約550mgの錠剤が通常使用される。100から1250mg、特に350から800mgの初期投与量も用いられ、約550mgの投与量が一般に好ましい。
【0027】
オキサプロジンは、錠剤またはカプセル剤の形にしておおよそ200mgから1200mgの範囲で使用することができ、約600mgが好ましい。1200mgの1日用量が特に有用であることがわかっており、1日用量は1800mgまたは26mg/kgを超えるべきでない。
【0028】
エトドラクは、200mgから300mgをカプセル剤に、または約400mgを錠剤にして提供すると有用である。急性の痛みに有用な投与量は、6〜8時間毎に200〜400mgであり、1200mg/日を上回らないようにする。体重60kg未満の患者には、20mg/kgの用量を超えないように勧告する。他の用途のための用量も、用量を分割して、特に1日2、3、または4回にして1200mg/日に限られる。
【0029】
ケトロラクは、1〜50mgの錠剤にして提供すると有用であり、約10mgが一般的である。最高で40mg、特に10〜30mg/日の経口用量が痛みの軽減に有用であった。
【0030】
ナブメトンは、500mgと750mgの間の錠剤またはカプセル剤にして提供することができる。100mgを最初に投与した後、1日に1500〜2000mgを投与するのは、特別な使用法である。
【0031】
メフェナム酸は、50mgから500mgが錠剤またはカプセル剤に含まれていると特に有用であり、250mgが一般的である。急性の痛みには、1〜1000mg、特に約500mgの初期服用量が有用であるが、ある特定の患者には他の用量が必要になることもある。
【0032】
ロルノキシカムは、4mgまたは8mgの錠剤にして提供される。急性の痛みに有用な用量は、1日8mgまたは16mgであり、関節炎については1日12mgである。
【0033】
使用できる長時間作用型NSAIDの特定の1グループは、シクロヘキシゲナーゼ2阻害薬である。これらには、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、CS−502、JTE−522、L−745,337、またはNS398が含まれる。JTE−522、L−745,337、およびNS398は、特に、Wakatani等(非特許文献23)およびPanara等(非特許文献24)に記載されている。錠剤中に存在する量または患者に投与する量は、使用する特定のCOX−2阻害薬に応じて変わることになる。
【0034】
たとえば、セレコキシブは、約100mgから約500mg、または好ましくは約100mgから約200mgを含有する錠剤またはカプセル剤として投与することができる。
【0035】
ピロキシカムは、約10から20mgを含有する錠剤またはカプセル剤として使用することができる。
【0036】
ロフェコキシブは通常、12.5、25、または50mgの量が錠剤またはカプセル剤になって提供される。急性の痛みに対処する推奨1日初期服用量は50mgである。
【0037】
メロキシカムは、7.5mgの錠剤にして提供され、骨関節症に対処する推奨1日用量は、7.5mgまたは15mgである。
【0038】
バルデコキシブは、10mgまたは20mgの錠剤にして提供され、推奨1日用量は、関節炎では10mg、または月経困難症では40mgである。
【0039】
酸抑制薬に関しては、錠剤またはカプセル剤中にどんな場合にも1mgから1g程度含まれていてよい。H2ブロッカーについての典型的な量は、シメチジンが100から800mg/単位用量、ラニチジンが50〜300mg/単位用量、ファモチジンが5〜100mg/単位用量、エブロチジンが400〜800mg/単位用量、パブチジンが40mg/単位用量、ラフチジンが5〜20mg/単位用量、ニザチジンが50〜600mg/単位用量である。プロトンポンプ阻害薬は、通常は単位用量当たり約5mgから600mgになっている。たとえば、プロトンポンプ阻害薬のオメプラゾールならば、5から50mgの量が錠剤またはカプセル剤になっているはずであり、単位剤形当たり約20mgが好ましい。他の典型的な量は、エソメプラゾールが単位剤形当たり5〜100mg、好ましくは約40mgであり、ランソプラゾールが単位剤形当たり15〜150mg、好ましくは約30mgであり、パントプラゾールが単位剤形当たり10〜200mg、好ましくは約40mgであり、ラベプラゾールが単位剤形当たり5〜100mg、好ましくは約20mgである。
【0040】
製剤の作製
本発明の薬剤組成物には、錠剤、糖衣錠(dragee)、液剤、およびカプセル剤が含まれ、これらを当技術分野で標準的な方法に従って作製することができる(たとえば、非特許文献22を参照のこと)。薬物および配合薬は、通常は普通の賦形剤との混合物にして調製される。適切な担体には、水、塩溶液、アルコール、アラビアガム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン;ラクトース、アミロース、デンプンなどの炭水化物;ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれるがこれらに限定されない。この製剤は、滅菌し、所望であれば、滑沢剤、保存剤、崩壊剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、塩、緩衝剤、着色剤、着香剤、または芳香性物質などの補助剤と混合することができる。
【0041】
標準のコーティング技術を利用して、コアまたはコアのバリア層に腸溶コーティング層を適用することができる。腸溶コーティング材料は、有機溶媒または水性溶媒中に溶解または分散させることができ、以下の材料、すなわち、メタクリル酸共重合体、シェラック、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、または他の適切な腸溶コーティング重合体の1種または複数を含んでいてよい。腸溶コーティングが溶解するpHは、選択された重合体もしくは重合体混合物、および/または側基の比率によって制御することができる。たとえば、遊離カルボキシル基対エステル基の比率によって、重合体フィルムの溶解特性を変更することができる。腸溶コーティング層は、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、または他の可塑剤など、薬学上許容可能な可塑剤も含有する。分散剤、着色剤、粘着防止剤、消泡剤などの添加剤が含まれることもある。
【0042】
錠剤剤形の作製
酸抑制薬とNSAIDの併用は、2層もしくは多層錠の形になることが好ましい。2層構造では、錠剤の一部分が、必要な容量の酸抑制薬と共に、適切な賦形剤、溶解補助剤、滑沢剤、充填剤などを含有している。錠剤の第2の部分は、必要な容量のNSAID、好ましくはナプロキセンと共に、他の賦形剤、溶解剤、滑沢剤、充填剤などを含むことになる。最も好ましい実施形態では、NSAID層は、pH4未満では溶解しない重合体コーティングに囲まれている。ナプロキセンは、スラッグ形成、低もしくは高せん断造粒、湿式造粒、流動床造粒などの方法によって造粒することができる。これらの加工のうち、スラッグ形成では、一般に、それほど硬くなく、破砕性のより高い錠剤ができる。低せん断造粒、高せん断造粒、湿式造粒、および流動床造粒では、一般に、より硬く、破砕性の低い錠剤ができる。
【実施例1】
【0043】
腸溶コーティングが施されたナプロキセンナトリウムコア、およびファモチジンの迅速な放出
4層錠剤形の概略図を図1に示す。第1層は、薬学上許容可能な充填剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤のマトリックス全体に分布したナプロキセンナトリウムを含有する。
【0044】
第2層は、ナプロキセンナトリウムを含有する第1層を保護するバリア層である。慣例のパンコーティング技術によってバリアフィルムコーティングをかけるが、バリアコーティングの重量は、コア錠剤重量の1%から3%の間で様々にしてよい。具体的な実施形態では、コアのナプロキセンナトリウム錠は、Opaspray(登録商標)K−1−4210AやOpadry(登録商標)YS−1−7006(Colorcon、米国ペンシルベニア州West Point)などのコーティング成分で覆われている。コーティング懸濁液にした、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910やポリエチレングリコール8000などの重合体フィルムコーティング成分を使用することもできる。
【0045】
第3層の機能は、剤形がpH約4または5を上回る状況に達するまで、ナプロキセンナトリウムを放出させないことである。腸溶コーティングは、保護されていない胃の中など、pHが約4または5より低いかもしれない消化管区域では溶解しない。メタクリル酸共重合体を腸溶コーティング成分として使用し、クエン酸トリエチルおよびフタル酸ジブチルを可塑剤とし、水酸化アンモニウムを分散液のpH調整に使用する。コーティングは、局所のpHがたとえば5.5を上回っているときにだけ溶解し、その結果としてナプロキセンナトリウムが放出される。
【0046】
最外層は、患者への投与直後に剤形から放出される有効量の「酸抑制薬」を含有する。この実施例の酸抑制薬は、消化管のpHを4超に上昇させる、プロトンポンプ抑制薬、または好ましくはH2ブロッカーのファモチジンである。この剤形にしたファモチジンの一般的な有効量は、5mgから100mgの間で様々となる。典型的なフィルムコーティング製剤は、Opadry Clear(登録商標)YS−1−7006を含有するが、これは、このフィルムコーティングをかける際に、錠剤がコーティングパンに粘着するか、または錠剤同士が粘着することなく、フィルムが形成され、第4層内にファモチジンが均一に分布するのを助けるものである。他の成分としては、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコールなどの可塑剤、タルクなどの粘着防止剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢成分、および二酸化チタンなどの乳白剤が含まれる。さらに、フィルムコーティング溶液のpHは、ファモチジンの溶解を助けるように調整することができる。このフィルムコーティングは薄く、ファモチジンを迅速に放出し、それが吸収される。
【0047】
【0048】
【0049】
【0050】
【実施例2】
【0051】
腸溶コーティングを施されたナプロキセンコア、およびファモチジンの迅速な放出
図2は、患者による消化直後にファモチジンを放出して、消化管のpHを約4超に上昇させる3層剤形を示す。最も内側の層は、薬学上許容可能な賦形剤類のマトリックス全体に均一に分布したナプロキセンを含有する。その賦形剤類は、特別な機能を果たすが、結合剤、崩壊剤、または滑沢剤として働くといえる。薬学上許容可能な腸溶コーティングが、そのナプロキセンコアを包囲する。腸溶コーティングの機能は、剤形がpH約4を上回る状況に達するまで、ナプロキセンの放出を遅らせることである。コーティングは、保護されていない胃の強酸性のpHにおいて溶解しないものである。コーティングは、保護されていない胃の中でナプロキセンを放出させないメタクリル酸共重合体を含有する。また、可塑剤のクエン酸トリエチル、消泡剤のシメチコン乳濁液、および分散液のpHを調整するのに使用する水酸化ナトリウムも含んでいる。
【0052】
最外層は、患者への投与直後に剤形から放出される有効量の「酸抑制薬」を含有する。この実施例の酸抑制薬は、胃のpHを4超に上昇させる、プロトンポンプ阻害薬、または好ましくはH2ブロッカーのファモチジンである。典型的なフィルムコーティング製剤は、Opadry Clear(登録商標)YS−1−7006を含有するが、これは、このフィルムコーティングをかける際に、錠剤がコーティングパンに粘着するか、または錠剤同士が粘着することなく、フィルムを形成し、第4層中にファモチジンが均一に分布するのを助けるものである。他の成分は、ポリエチレングリコール8000などの可塑剤、タルクなどの粘着防止剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢成分、および二酸化チタンなどの乳白剤である。さらに、フィルムコーティング溶液のpHは、ファモチジンの溶解を助けるように調整することができる。フィルムコーティングは薄く、ファモチジンを迅速に放出し、それが吸収される。
【0053】
【0054】
【0055】
【実施例3】
【0056】
ナプロキセンの徐放性コア、およびファモチジンの迅速な放出
本発明では、フィルムコーティング中に含まれるファモチジンが徐放性ナプロキセンから分離される3層錠を使用することもできる。ナプロキセンのコア錠剤は、痛みおよび炎症を24時間にわたり治療的に軽減する目的で、薬物の放出を制御する賦形剤を使用して製剤する。図2は、適切な3層錠の例を示すものである。この具体的な実施例では、ナプロキセンを重合体成分のヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、水を用いて造粒する。その顆粒を乾燥させ、粉砕し、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混和する。次いでそれを圧縮して錠剤にする。
【0057】
ナプロキセンの徐放性コア錠剤には、薬学上許容可能な腸溶コーティングでフィルムコーティングが施されている。腸溶コーティングの機能は、剤形がpH約4を上回る状況に達するまで、ナプロキセンの放出を遅らせることである。コーティングは、保護されていない胃の強酸性のpHにおいて溶解しないものである。メタクリル酸共重合体の機能は、胃のpHが上昇するまでナプロキセンを放出させないことである。クエン酸トリエチルは可塑剤であり、シメチコン乳濁液は消泡剤であり、水酸化ナトリウムは、分散液のpHを調整するのに使用する。
【0058】
最外層は、患者への投与直後に剤形から放出される「酸抑制薬」を含有する。この実施例の酸抑制薬は、胃のpHを絶えず4超に上昇させる、プロトンポンプ阻害薬、または好ましくはH2ブロッカーのファモチジンである。この剤形にしたファモチジンの一般的な有効量は、5mgから100mgの間で様々となる。典型的なフィルムコーティング製剤は、フィルムが形成され、ファモチジンがコア錠剤に均一に適用されるのに不可欠なOpadry Blue(登録商標)YS−1−4215を含有する。重合体フィルムコーティング成分であるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはOpaspray(登録商標)K−1−4210A(Colorcon、米国ペンシルベニア州West Point)を使用してもよい。フィルムが形成され、ファモチジンがコア錠剤に均一に適用されるのを助ける他の成分は、クエン酸トリエチルやフタル酸ジブチルなどの可塑剤、タルクなどの粘着防止剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢成分、および二酸化チタンなどの乳白剤である。さらに、フィルムコーティング溶液のpHは、ファモチジンの溶解を助けるように調整することができる。このフィルムコーティングは薄く、ファモチジンを迅速に放出し、それが吸収される。
【0059】
【0060】
【0061】
【実施例4】
【0062】
ナプロキセンとファモチジンの徐放性コア、ならびにファモチジンの迅速な放出
本発明では、フィルムコーティング中に含まれるファモチジンが徐放性ナプロキセンとファモチジンから分離される3層錠を使用することもできる。ナプロキセンおよびファモチジンのコア錠剤は、痛みおよび炎症を24時間にわたり治療的に軽減する目的で、薬物の放出を制御する賦形剤を使用して製剤する。図2は、適切な3層錠の例である。この具体的な実施例では、ナプロキセンおよびファモチジンを、重合体材料のヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、水を用いて造粒する。その顆粒を乾燥させ、粉砕し、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混和する。次いでそれを圧縮して錠剤にする。
【0063】
ナプロキセンとファモチジンの徐放コア錠剤には、薬学上許容可能な腸溶コーティングでフィルムコーティングが施されている。腸溶コーティングの機能は、剤形がpH約4を上回る状況に達するまで、ナプロキセンの放出を遅らせることである。コーティングは、保護されていない胃の強酸性のpHにおいて溶解しないものである。メタクリル酸共重合体の機能は、胃のpHが上昇するまでナプロキセンを放出させないことである。クエン酸トリエチルは可塑剤であり、シメチコン乳濁液は消泡剤であり、水酸化ナトリウムは、分散液のpHを調整するのに使用する。
【0064】
最外層は、患者への投与直後に剤形から放出される「酸抑制薬」を含有する。この実施例の酸抑制薬は、胃のpHを常に4超に上昇させる、プロトンポンプ阻害薬、または好ましくはH2ブロッカーのファモチジンである。この剤形にしたファモチジンの一般的な有効量は、5mgから100mgの間で様々となる。典型的なフィルムコーティング製剤は、フィルムが形成され、ファモチジンがコア錠剤に均一に適用されるのに不可欠なOpadry Blue(登録商標)YS−1−4215を含有する。重合体フィルムコーティング成分であるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはOpaspray(登録商標)K−1−4210A(Colorcon、米国ペンシルベニア州West Point)を使用してもよい。フィルムが形成され、ファモチジンがコア錠剤に均一に使用されるのを助ける他の成分は、クエン酸トリエチルやフタル酸ジブチルなどの可塑剤、タルクなどの粘着防止剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢成分、および二酸化チタンなどの乳白剤である。さらに、フィルムコーティング溶液のpHは、ファモチジンの溶解を助けるように調整することができる。このフィルムコーティングは薄く、ファモチジンを迅速に放出し、それが吸収される。
【0065】
【0066】
【0067】
【実施例5】
【0068】
腸溶コーティングを施されたナプロキセンナトリウムコア、およびフィルムコーティング中のパントプラゾールの迅速な放出
4層錠剤形の概略図は、図1に示してある。第1層は、薬学上許容可能な充填剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤のマトリックス全体に分布したナプロキセンナトリウムを含有する。
【0069】
第2層は、ナプロキセンナトリウムを含有する第1層を保護するバリア層である。慣例のパンコーティング技術によってバリアフィルムコーティングをかけるが、バリアコーティングの重量は、コア錠剤重量の1%から3%の間で様々にしてよい。具体的な実施形態では、コアのナプロキセンナトリウム錠は、Opaspray(登録商標)K−1−4210AやOpadry(登録商標)YS−1−7006(Colorcon、米国ペンシルベニア州West Point)などのコーティング成分で覆われている。コーティング懸濁液にした、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910やポリエチレングリコール8000などの重合体フィルムコーティング成分を使用することができる。
【0070】
第3層は、腸溶フィルムコーティングである。このコーティングは、保護されていない胃の中など、pHが4を下回ることのある消化管区域では溶解しないが、局所のpHが約4を上回っているときにだけ溶解する。したがって、第3層の機能は、剤形がpH4を上回る状況に達するまで、ナプロキセンナトリウムを放出させないことである。この実施例では、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを腸溶コーティング成分とし、セチルアルコールを可塑剤とし、アセトンおよびアルコールを溶媒とする。
【0071】
第4層は、フィルムコーティングが溶解するとすぐに剤形から放出される有効量の「酸抑制薬」を含有する。この実施例の酸抑制薬は、消化管のpHを4超に上昇させるプロトンポンプ阻害薬のパントプラゾールである。この剤形にしたパントプラゾールの一般的な有効量は、10mgから200mgの間で様々であるといえる。慣例のパンコーティング技術によってフィルムコーティングをかけるが、フィルムコーティングの重量は、コア錠剤重量の4%から8%の間で様々にしてよい。他の成分は、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチルなどの可塑剤;タルクなどの粘着防止剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢成分、二酸化チタンなどの乳白剤、および分散液のpHを調整するための水酸化アンモニウムである。フィルムコーティングは薄く、パントプラゾールを迅速に放出し、それが吸収される。したがって、パントプラゾールが最初に放出され、次いでコアが侵食され、ナプロキセンナトリウムを放出する。
【0072】
【0073】
ナプロキセンナトリウム、50%の微結晶セルロース、およびポビドンを乾燥状態で混合し、適切な造粒装置中で、十分な精製水を用いて造粒を行う。湿った顆粒を乾燥させ、粉砕し、残りの50%微結晶セルロース、タルク、およびステアリン酸マグネシウムと混和する。最終的な顆粒配合物を圧縮して錠剤にする。
【0074】
【0075】
精製水にOpadry clearをゆっくりと加え、Opadryが完全に分散するまで混合し続ける。慣例のコーティングパン中で、錠剤上に適量のOpadry clearが沈着するまでこの液を錠剤のコアに噴霧する。
【0076】
【0077】
アルコールとアセトンの混合物中に、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセチルアルコールを溶解させる。次いで、適切なコーティング装置中で錠剤床にこの溶液を噴霧する。錠剤のサンプルを、胃内で耐性であるか試験し、錠剤が試験に合格であればコーティングを停止する。
【0078】
【0079】
炭酸ナトリウムを含む精製水中にパントプラゾールナトリウムを溶解させて溶液にする。十分に混合した後、Opadry clearをゆっくりと加え、Opadryが完全に分散するまで混合し続ける。通常のコーティングパン中で、適量のパントプラゾールナトリウムが沈着するまでこの懸濁液を錠剤のコアに噴霧する。
【実施例6】
【0080】
腸溶コーティングを施されたナプロキセンナトリウムコア、およびフィルムコーティング中のオメプラゾールの迅速な放出
4層剤形の概略図は図1に示してある。第1層は、薬学上許容可能な充填剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤のマトリックス全体に分布したナプロキセンナトリウムを含有する。
【0081】
第2層は、ナプロキセンナトリウムを含有する第1層を保護するバリア層である。慣例のパンコーティング技術によってバリアフィルムコーティングをかけるが、バリアコーティングの重量は、コア錠剤重量の1%から3%の間で様々にしてよい。具体的な実施形態では、コアのナプロキセンナトリウム錠は、Opaspray(登録商標)K−1−4210AやOpadry(登録商標)YS−1−7006(Colorcon、米国ペンシルベニア州West Point)などのコーティング成分で覆われている。コーティング懸濁液にした、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910やポリエチレングリコール8000などの重合体フィルムコーティング成分を使用することができる。
【0082】
第3層は、腸溶フィルムコーティングである。このコーティングは、保護されていない胃の中など、pHが4を下回る消化管区域では溶解しないが、局所のpHが約4を上回っているときにだけ溶解する。したがって、第3層の機能は、剤形がpH約4を上回る状況に達するまで、ナプロキセンナトリウムを放出させないことである。この実施例では、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを腸溶コーティング成分とし、セチルアルコールを可塑剤とし、アセトンおよびアルコールを溶媒とする。
【0083】
第4層は、フィルムコーティングが溶解するとすぐに剤形から放出される有効量の「酸抑制薬」を含有する。この実施例の酸抑制薬は、消化管のpHを4超に上昇させるプロトンポンプ阻害薬のオメプラゾールである。この剤形にしたオメプラゾールの典型的な有効量は、5mgから50mgの間で様々であるといえる。慣例のパンコーティング技術によってフィルムコーティングをかけるが、フィルムコーティングの重量は、コア錠剤重量の4%から8%の間で様々にしてよい。他の成分は、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチルなどの可塑剤;タルクなどの粘着防止剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢成分、二酸化チタンなどの乳白剤、および分散液のpHを調整するための水酸化アンモニウムである。フィルムコーティングは薄く、オメプラゾールを迅速に放出し、それが吸収される。したがって、オメプラゾールが最初に放出され、次いでコアが侵食され、ナプロキセンナトリウムを放出する。
【0084】
【0085】
ナプロキセンナトリウム、50%の微結晶セルロース、およびポビドンを乾燥状態で混合し、適切な造粒装置中で、十分な精製水を用いて造粒を行う。湿った顆粒を乾燥させ、粉砕し、残りの50%の微結晶セルロース、タルク、およびステアリン酸マグネシウムと混和する。最終的な顆粒配合物を圧縮して錠剤にする。
【0086】
【0087】
精製水にOpadry clearをゆっくりと加え、Opadryが完全に分散するまで混合し続ける。慣例のコーティングパン中で、錠剤上に適量のOpadry clearが沈着するまでこの液を錠剤のコアに噴霧する。
【0088】
【0089】
イソプロピルアルコールと水の混合物中に、メタクリル酸共重合体、クエン酸トリエチル、およびタルクを溶解させる。次いで、適切なコーティング装置中で、錠剤床にこの溶液を噴霧する。錠剤のサンプルを、胃内で耐性であるか試験し、錠剤が試験に合格であればコーティングを停止する。
【0090】
【0091】
精製水とイソプロピルアルコールの混合物中にオメプラゾールを溶解させる。十分に混合した後、Opadry clearをゆっくりと加え、Opadryが完全に分散するまで混合し続ける。通常のコーティングパン中で、錠剤上に適量のオメプロゾールが沈着するまでこの懸濁液を錠剤のコアに噴霧する。
【実施例7】
【0092】
ナプロキセンナトリウム遅延放出オメプラゾール即時放出カプセル
協調的送達による投薬を使用して、消化管のpHを4超に上昇させる、酸抑制薬およびプロトンポンプ阻害薬のオメプラゾールを急速に放出させ、かつ非ステロイド系抗炎症薬のナプロキセンナトリウムの放出を遅らせることができる。オメプラゾールの顆粒は、胃のpHを変更して、薬物が実質的に分解することなく胃の中で容易に溶解し、吸収されるようにする。この剤形にしたオメプラゾールの一般的な有効量は、5mgから50mgの間で様々であるといえる。ナプロキセンナトリウムの放出は、腸溶コーティングによって遅れる。
【0093】
オメプラゾールの顆粒は、重炭酸ナトリウムなどのアルカリ化賦形剤を含有する。重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、これらの混合物など、他の可溶性アルカリ化剤を使用してもよい。アルカリ化剤は、オメプラゾールの溶解を助け、またオメプラゾールを吸収前の分解から保護する助けとなる。ラウリル硫酸ナトリウムは、オメプラゾールの湿潤を助長する。他の界面活性剤を使用して同じ機能を果たしてもよい。この実施例では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが顆粒の形成を助け、ナトリウムデンプングルコラートが崩壊剤であり、ステアリン酸マグネシウムが滑沢剤である。他の賦形剤を使用してこのような機能を果たしてもよい。
【0094】
図3に示すナプロキセンナトリウムペレットは、湿式塊状化(massing)技術と、従来の押出しおよび球状化(spheronization)法によって調製する。この製剤に使用する賦形剤は、微結晶セルロースおよびポビドンである。ペレットは、乾燥させ、分類した後、ポビドンを含有する保護用下層コーティングでコーティングする。OpasprayK−1−4210AやOpadryYS−1−7006(Colorconの商標、米国ペンシルベニア州West Point)など、他のコーティング成分を使用してもよい。下層コーティング懸濁液にしたヒドロキシプロピルメチルセルロース2910やポリエチレングリコール8000などの重合体フィルムコーティング成分も、その代わりになる。他の成分は、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチルなどの可塑剤、タルクなどの粘着防止剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、二酸化チタンなどの乳白剤である。
【0095】
腸溶コーティング重合体を使用して、下層コーティングが施されたペレットに腸溶コーティングを施す。この実施例では、腸溶コーティング重合体をメタクリル酸共重合体とし、可塑剤をフタル酸ジブチルとして、これらをアセトンとアルコールの混合物中に溶解させる。この腸溶フィルムは、酸性のpHでは溶解しないが、腸の中のpHが約6を上回っているときに溶解し、ナプロキセンナトリウムを放出する。
【0096】
【0097】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水中に溶解させ、次いでラウリル硫酸ナトリウムを加え、溶液を混合する。オメプラゾール、微結晶セルロース、および重炭酸ナトリウムを乾燥状態で混合し、造粒液を用いて造粒する。適切に顆粒が形成されるまで顆粒を混合する。次いで顆粒を乾燥させ、粉砕し、ステアリン酸マグネシウムと混和する。
【0098】
【0099】
ポビドンを水中に溶解させる。ナプロキセンナトリウムおよび微結晶セルロースを乾燥状態で混合し、ポビドンの溶液を用いて造粒する。適切な粘稠度になるまで湿った塊を混合する。次いで湿った塊を押出機に押し通し、球状化してペレットを形成する。次いでこのペレットを乾燥させ、適切な粒径範囲に分類する。
【0100】
【0101】
慣例のコーティングパン法によって、ポビドンの溶液を使用して重量が1〜2%増加するまでペレットのコアにコーティングを施す。
【0102】
【0103】
EudragitL−100をイソプロパノール中に溶解させ、さらにアセトンおよびフタル酸ジエチルを溶解させる。適切なフィルムコーティング装置を使用して、ペレットのコアにこの溶液を噴霧する。コーティング加工を停止する前に、ペレットのサンプルを胃内で耐性であるか試験する。
【0104】
オメプラゾールの即時放出顆粒とナプロキセンナトリウムの遅延放出ペレットを混和し、1カプセル当たり250mgのナプロキセンナトリウムおよび20mgのオメプラゾールを含有するように適切なサイズのカプセルに充填する。
【実施例8】
【0105】
ナプロキセン遅延放出オメプラゾール即時放出カプセル
この実施例は、オメプラゾールおよびナプロキセンを含有する協調的送達剤形を対象とする。この製剤は、10mgのオメプラゾールを含有し、メチルセルロースを結合剤として、またクロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として使用する。図3に示すナプロキセンペレットは、下層コーティング層を必要とせず、メタクリル酸共重合体の水性分散液で腸溶コーティングが施される。任意選択で、このようなペレットを圧縮してコアにし、酸抑制薬でコーティングし、それによって2層錠を形成することもできる。
【0106】
【0107】
メチルセルロースを水中に溶解させ、次いでこの溶液にラウリル硫酸ナトリウムを加え、混合する。オメプラゾール、微結晶セルロース、および重炭酸ナトリウムを乾燥状態で混合し、造粒溶液を用いて造粒する。適切に顆粒が形成されるまで顆粒を混合する。次いで顆粒を乾燥させ、粉砕し、ステアリン酸マグネシウムと混和する。
【0108】
【0109】
ポビドンを水中に溶解させる。ナプロキセンおよび微結晶セルロースを乾燥状態で混合し、ポビドンの溶液を用いて造粒する。適切な粘稠度になるまで湿った塊を混合する。次いで湿った塊を押出機に押し通し、球状化してペレットを形成する。次いでこのペレットを乾燥させ、適切な粒径範囲に分類する。
【0110】
【0111】
精製水とシメチコン乳濁液の中にEudragit30Dを分散させる。次いで、タルクおよびクエン酸トリエチルを分散させる。適切なフィルムコーティング装置を使用して、ペレットのコアにこの懸濁液を噴霧する。コーティング加工を停止する前に、ペレットのサンプルを胃内で耐性であるか試験する。オメプラゾールの即時放出顆粒とナプロキセンナトリウムの遅延放出ペレットを混和し、1カプセル当たり250mgのナプロキセンおよび10mgのオメプラゾールを含有するように適切なサイズのカプセルに充填する。
【実施例9】
【0112】
胃内pHのNSAID誘発性胃潰瘍への関連についての臨床研究
62名の被験者を臨床研究に登録し、無作為に3つの群に割り振った。研究薬物を以下の3群に5日間にわたり1日2回投与した。3群とはすなわち、(a)550mgのナプロキセンナトリウム(n=10)、(b)40mgのファモアチジンを550mgのナプロキセンと共に投与、またはファモチジンの90分後に550mgのナプロキセン(n=39)、あるいは(c)20mgのオメプラゾールの後に550mgのナプロキセンナトリウム(n=13)である。胃内pHは、研究薬物の毎日の最終投与分を投与した時間から始め、その後8〜10時間にわたり1時間毎に測定した。被験者には、開始時、および5日目の研究薬物を朝投与する前に胃の内視鏡検査を受けさせて、胃および十二指腸への刺激状態を確認したが、最初の内視鏡検査の時点で胃の刺激状態があれば、どんな被験者も研究に加えなかった。
【0113】
5人の患者、すなわちナプロキセン単独の群の3人(33%)およびファモチジン/ナプロキセンの群の2人(5%)が、研究の終わりに胃十二指腸潰瘍を示した。ナプロキセン単独の群では、pHが4を上回っていたのがナプロキセンナトリウム投与後の8〜10時間の間の4パーセントの時間だけであり、ファモチジン/ナプロキセンの群では、pHが4を上回っていたのがその時間の49%であった。さらに、Lanzaグレードが3または4の損傷は、ファモチジン/ナプロキセンナトリウムを投与する患者の28%(n=11)に存在し、ナプロキセンナトリウム治療群の100%(n=10)に存在した。5日目の胃の酸性度をモニターすると、Lanzaスコアが2より高い患者の総胃内酸性度(integrated gastric acidity)が100mmol−hr/Lを上回ることが示された。総胃内酸性度が100mmol−hr/L未満の患者では胃の病状を伴っているのが20〜40%にすぎなかったが、総胃内酸性度が100mmol−hr/Lより高い患者はすべて病状を伴っていた。
【実施例10】
【0114】
ファモチジンおよび腸溶コーティングナプロキセンがNSAID療法による胃十二指腸の損傷を低減
40人の患者を無作為化して、500mgの腸溶コーティングナプロキセンの群と40mgのファモチジンの後に500mgの腸溶コーティングナプロキセンの2群にし、これらを1日2回投与する1週間の研究を行う。最初の投与前および研究の最終日にすべての患者に内視鏡検査を行った。研究の始め(最初の内視鏡検査)の時点では胃十二指腸に損傷の徴候を有する被験者はいない。
【0115】
2回目の内視鏡検査では、すべての被験者について胃十二指腸損傷のLanzaスコアを評価する。腸溶コーティングナプロキセン500mgの群の被験者では、非腸溶コーティングナプロキセン500mgで予め治療された被験者よりも3〜4グレードの胃十二指腸損傷の発生率が低い。重要なことに、500mgの腸溶コーティングナプロキセンと40mgのファモチジンを投与した被験者では、前もって(コーティングなしまたは腸溶コーティング済みの)ナプロキセンを単独で投与していた被験者よりも3〜4グレードの胃十二指腸損傷の発生率が有意に低くなっているが、これは、酸の抑制と腸溶コーティングとを組み合わせて、NSAIDによる消化管の損傷を最小にすることの必要性およびその価値を実証するものである。
【図面の簡単な説明】
【0116】
【図1】4層錠剤形の概略図である。ナプロキセンのコア層がバリア層に囲まれている。3番目の腸溶コーティング層は、ナプロキセンナトリウムの放出を、pHが特定の水準、たとえば4超になるまで遅らせる。最後に、ファモチジンなどの酸抑制薬を放出する外層がある。
【図2】3層剤形を示す概略図である。酸抑制薬、たとえばファモチジンが患者による消化を受けた直後に放出されて、消化管のpHを特定のpH値以上、たとえば4超に上昇させる。最も内側の層はナプロキセンを含有する。したがって、この剤形は、ナプロキセンのコア、腸溶フィルムコーティング、および酸抑制薬フィルムコーティングを備えている。
【図3】腸溶フィルムコーティングの下に下層コーティングまたはバリアコーティングを含むナプロキセンナトリウムペレット剤を示す概略図である。
Claims (50)
- 患者への経口投与に適する単位剤形の薬剤組成物であって、
(a)1種または複数の前記単位剤形の投与後に、前記患者の胃内pHを少なくとも3.5に上昇させるのに有効な量で存在する酸抑制薬、および
(b)1種または複数の前記単位剤形の投与後に、前記患者の痛みまたは炎症を軽減または除去するのに有効な量の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を含み、
前記単位剤形が、前記酸抑制薬の後に前記NSAIDを協調的に放出することを特徴とする薬剤組成物。 - 前記酸抑制薬は、プロトンポンプ阻害薬およびH2ブロッカーから選択されることを特徴とする請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記酸抑制薬は、シメチジン、ラニチジン、エブロチジン、パブチジン、ラフチジン、ロクスチジン、およびファモチジンからなる群から選択されるH2ブロッカーであることを特徴とする請求項2に記載の薬剤組成物。
- 前記H2ブロッカーは、前記単位剤形中に5mgから100mgの間の量で存在するファモチジンであることを特徴とする請求項3に記載の薬剤組成物。
- 前記酸抑制薬は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾールからなる群から選択されるプロトンポンプ阻害薬であることを特徴とする請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記プロトンポンプ阻害薬は、前記単位剤形中に10mgから200mgの間の量で存在するパントプラゾールであることを特徴とする請求項5に記載の薬剤組成物。
- 前記NSAIDは、シクロオキシゲナーゼ2(COX−2)阻害薬であることを特徴とする請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記COX−2阻害薬は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、CS−502、JTE−522、L−745,337、およびNS398からなる群から選択されることを特徴とする請求項7に記載の薬剤組成物。
- 前記NSAIDは、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、およびナブメトンからなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記NSAIDは、50mgから1500mgの間の量で存在するナプロキセンであることを特徴とする請求項9に記載の薬剤組成物。
- 前記ナプロキセンは、200mgから600mgの間の量で存在することを特徴とする請求項10に記載の薬剤組成物。
- 前記単位剤形は多層錠であることを特徴とする請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記単位剤形は、前記酸抑制薬の外層と前記NSAIDの内部コアとを備えた3層錠であることを特徴とする請求項12に記載の薬剤組成物。
- 前記単位剤形は、前記酸抑制薬の外層と前記NSAIDの内部コアとを備えた2層錠であることを特徴とする請求項12に記載の薬剤組成物。
- 前記錠剤は、周囲の媒質のpHが3.5以上にならない限り溶解しないバリアコーティングに囲まれた前記NSAIDの内部コアを備えていることを特徴とする請求項12から14のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 前記錠剤は、周囲の媒質のpHが4以上にならない限り溶解しないバリアコーティングに囲まれた前記NSAIDの内部コアを備えていることを特徴とする請求項12から14のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 前記錠剤は、周囲の媒質のpHが5以上にならない限り溶解しないバリアコーティングに囲まれた前記NSAIDの内部コアを備えていることを特徴とする請求項12から14のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 前記錠剤は、周囲の媒質のpHが3.5以上になるまで前記NSAIDが放出されないような速度で溶解するバリアコーティングに囲まれた前記NSAIDの内部コアを備えていることを特徴とする請求項12から14のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 前記錠剤は、周囲の媒質のpHが4以上になるまで前記NSAIDが放出されないような速度で溶解するバリアコーティングに囲まれた前記NSAIDの内部コアを備えていることを特徴とする請求項12から14のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 前記錠剤は、周囲の媒質のpHが5以上になるまで前記NSAIDが放出されないような速度で溶解するバリアコーティングに囲まれた前記NSAIDの内部コアを備えていることを特徴とする請求項12から14のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 前記単位剤形はカプセル剤であることを特徴とする請求項1に記載の薬剤組成物。
- 患者の痛みまたは炎症を治療する方法であって、前記患者に請求項1から14のいずれか一項に記載の薬剤組成物を投与することを含むことを特徴とする方法。
- 前記患者の骨関節症またはリウマチ様関節炎を治療することを特徴とする請求項22に記載の方法。
- 患者の痛みまたは炎症を治療する方法であって、
(a)前記患者に、前記患者の胃内pHを少なくとも3.5に上昇させるのに有効な用量の酸抑制薬を経口投与すること、および
(b)前記患者に、pH3.5以上でしか溶解しない重合体でコーティングされたNSAIDを経口投与することを含むことを特徴とする方法。 - 前記酸抑制薬はH2ブロッカーであることを特徴とする請求項24に記載の方法。
- 前記H2ブロッカーは、シメチジン、ラニチジン、エブロチジン、パブチジン、ラフチジン、ロクスチジン、およびファモチジンからなる群から選択されることを特徴とする請求項25に記載の方法。
- 前記H2ブロッカーは、5mgから100mgの間の用量で投与されるファモチジンであることを特徴とする請求項26に記載の方法。
- 前記酸抑制薬はプロトンポンプ阻害薬であることを特徴とする請求項24に記載の方法。
- 前記プロトンポンプ阻害薬は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールからなる群から選択されることを特徴とする請求項28に記載の方法。
- 前記プロトンポンプ阻害薬は、10mgから200mgの間の用量で投与されるパントプラゾールであることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- 前記NSAIDは、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、CS−502、JTE−522、L−745,337、およびNS398からなる群から選択されるCOX−2阻害薬であることを特徴とする請求項24から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NSAIDは、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、およびナブメトンからなる群から選択されることを特徴とする請求項24から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NSAIDは、50mgから1500mgの間の用量で投与されるナプロキセンであることを特徴とする請求項32に記載の方法。
- 前記ナプロキセンは200mgから600mgの間の用量で投与されることを特徴とする請求項33に記載の方法。
- 前記酸抑制薬および前記NSAIDは、治療薬を協調的に放出するようになっている単一剤形の部分として送達されることを特徴とする請求項24に記載の方法。
- 前記単一剤形が、H2ブロッカーを含む外層とNSAIDを含む内部コアとを備えた2層錠であることを特徴とする請求項35に記載の方法。
- 患者の痛みまたは炎症を治療する方法であって、
(a)前記患者に、その胃内pHを少なくとも3.5に上昇させるのに有効な用量の酸抑制薬を経口投与すること、および
(b)前記患者に、前記胃内pHが3.5以上になるまで前記NSAIDが放出されないような速度で溶解する重合体でコーティングされたNSAIDを同時に投与することを含むことを特徴とする方法。 - 前記酸抑制薬はH2ブロッカーであることを特徴とする請求項37に記載の方法。
- 前記H2ブロッカーは、シメチジン、ラニチジン、エブロチジン、パブチジン、ラフチジン、ロクスチジン、およびファモチジンからなる群から選択されることを特徴とする請求項38に記載の方法。
- 前記H2ブロッカーは、5mgから100mgの間の用量で投与されるファモチジンであることを特徴とする請求項39に記載の方法。
- 前記酸抑制薬はプロトンポンプ阻害薬であることを特徴とする請求項37に記載の方法。
- 前記プロトンポンプ阻害薬は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールからなる群から選択されることを特徴とする請求項41に記載の方法。
- 前記プロトンポンプ阻害薬は、10mgから200mgの間の用量で投与されるパントプラゾールであることを特徴とする請求項42に記載の方法。
- 前記NSAIDは、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、CS−502、JTE−522、L−745,337、およびNS398からなる群から選択されるCOX−2阻害薬であることを特徴とする請求項37から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NSAIDは、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、およびナブメトンからなる群から選択されることを特徴とする請求項37から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NSAIDは、50mgから1500mgの間の用量で投与されるナプロキセンであることを特徴とする請求項45に記載の方法。
- 前記ナプロキセンは200mgから600mgの間の用量で投与されることを特徴とする請求項46に記載の方法。
- 前記酸抑制薬および前記NSAIDは、治療薬を協調的に放出する単一剤形の部分として送達されることを特徴とする請求項47に記載の方法。
- 前記単一剤形は、H2ブロッカーを含む外層とNSAIDを含む内部コアとを備えた2層錠であることを特徴とする請求項48に記載の方法。
- 酸抑制薬およびNSAIDを毎日の頻繁な服用を必要とする患者の服薬遵守を向上させる方法であって、前記服用分を請求項1に記載の協調的な単位剤形で投与することを含むことを特徴とする方法。
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