CN118201927A - 戊二酸利那拉赞的盐酸盐的多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5‑{2‑[({8‑[(2,6‑二甲基苄基)氨基]‑2,3‑二甲基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑6‑基}羰基)‑氨基]乙氧基}‑5‑氧代戊酸(戊二酸利那拉赞)的盐酸盐的多晶型物，更具体地是戊二酸利那拉赞的HCl盐的形式1和形式2。本发明还涉及制备此类多晶型物的方法、包含此类多晶型物的药物组合物以及这些多晶型物在治疗或预防胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病，特别是糜烂性胃食管反流病(eGERD)中的用途。

Description

戊二酸利那拉赞的盐酸盐的多晶型物
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年11月5日提交的国际专利申请号PCT/CN2021/128918的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及5-{2-[({8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-氨基]乙氧基}-5-氧代戊酸(戊二酸利那拉赞(linaprazan glurate))的盐酸盐的多晶型物，更具体地是戊二酸利那拉赞的HCl盐的形式1和形式2。本发明还涉及制备此类多晶型物的方法、包含此类多晶型物的药物组合物以及这些多晶型物在治疗或预防胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病，特别是糜烂性胃食管反流病(eGERD)中的用途。
背景技术
化合物戊二酸利那拉赞(5-{2-[({8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-氨基]乙氧基}-5-氧代戊酸；先前称为X842)公开于WO 2010/063876中。其结构如下图所示。它是钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，其竞争性地抑制壁细胞中的胃氢钾泵(H+/K+ATPase)。因此，戊二酸利那拉赞可用于控制胃中胃酸的分泌。
戊二酸利那拉赞是利那拉赞的前药，利那拉赞公开于WO 99/55706中并且先前在I期和II期研究中进行了研究。这些研究表明，利那拉赞的耐受性良好，起效迅速并且在第一次剂量时完全有效。然而，利那拉赞很快就被排出体外，并且具有太短的酸抑制持续时间。相比之下，与利那拉赞相比，戊二酸利那拉赞在体内具有更长的半衰期，并且显示出对胃酸产生的更长时间的总控制。临床I期研究表明，施用单剂量的戊二酸利那拉赞可将胃内酸度维持在pH 4以上持续24小时。因此，戊二酸利那拉赞是为患有严重糜烂性胃食管反流病(eGERD)的患者定制的。
为了在药物制剂中使用，期望活性药物成分(API)是高度地结晶形式。非结晶(即无定形)材料可能含有较高水平的残留溶剂，这是不期望的。而且，由于当与结晶材料相比时，它们的化学和物理稳定性较低，所以无定形材料可以表现出更快的分解并且可以自发地形成具有可变结晶度的晶体。这可能会导致不可再现的溶解度速率以及在储存和处理材料方面的困难。
在CN 10627915中公开了戊二酸利那拉赞的游离碱的两种结晶形式。发现游离碱的形式A和B是无水物，并且形式A显示出具有非常低的吸湿性。虽然形式A具有良好的物理和化学稳定性并且可以获得高结晶度，但它在pH 6.8几乎不溶于水，并且在pH 1仅微溶。低溶解度限制了具有所需性质的制剂的开发。
因此，需要具有比无定形戊二酸利那拉赞及其先前公开的结晶形式更好的性质的戊二酸利那拉赞的其他结晶形式。具体地，本发明的目的是提供稳定的戊二酸利那拉赞的结晶形式，其具有良好的溶解度、含有低水平的残留溶剂、具有高化学稳定性和低吸湿性并且可以以高水平的结晶度获得。
附图说明
图1显示从在DMF中的浆料中获得的戊二酸利那拉赞的HCl盐的形式1的X射线粉末衍射图。
图2显示了通过从甲醇和水的混合物中冷却获得的戊二酸利那拉赞的HCl盐的形式2的X射线粉末衍射图(“样品1”)。
图3显示了通过从甲醇中冷却获得的戊二酸利那拉赞的HCl盐的形式2的X射线粉末衍射图(“样品2”)。
图4显示了使用EtOAc作为反溶剂从DMF中结晶的形式1的热重分析(TGA)重量损失曲线。
图5显示了形式2、样品1的TGA重量损失曲线。
图6显示了形式2、样品2的TGA重量损失曲线。
图7显示了使用EtOAc作为反溶剂从DMF中结晶的形式1的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图8显示了形式2、样品1的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图9显示了形式2、样品2的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图10显示了使用EtOAc作为反溶剂从DMF中结晶的形式1的动态蒸气吸附(DVS)重量变化图(A)和DVS等温线图(B)。
图11显示了从在MeOH中的浆料中获得的形式2的DVS重量变化图(A)和DVS等温线图(B)。
图12显示了戊二酸利那拉赞的游离碱和HCl盐在模拟胃液的介质(FaSSGF和FeDSGA)中的溶解度(μg/mL)的比较。
图13A和13B分别显示形式1和形式2在模拟胃液和肠液的介质(FaSSIF-V2、FeSSIF-V2和FEDGAS)中的溶解度(μg/mL)。
发明详述
已发现戊二酸利那拉赞的盐酸盐在一定条件下可形成稳定的结晶形式(多晶型物)。除了高结晶度和高化学稳定性之外，这些多晶型物还具有比戊二酸利那拉赞的游离碱的形式A和形式B显著更高的溶解度。因此，新的多晶型物预期可用于戊二酸利那拉赞的药物组合物。因此，在第一方面，本发明涉及戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐。
在一些实施方案中，本发明提供了戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其中该结晶HCl盐在室温在94％的相对湿度(RH)是稳定的。此类结晶HCl盐可以在这些条件下稳定至少1天、1周、1个月、3个月、6个月、1年、2年、3年或甚至更长。
在一些实施方案中，结晶HCl盐是无水物。在具体的实施方案中，结晶无水物是形式1。该形式可以直接由戊二酸利那拉赞的游离碱制备，或者通过使用其盐酸盐的某些结晶技术，例如从在DMF、吡啶、苯甲醇或乙醇中的浆料制备；通过从DMF或吡啶和某些反溶剂中进行反溶剂结晶制备；或通过从DMF或吡啶中冷却制备。在一个实施方案中，形式1具有用CuKα1-辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图，其具有在选自3.8±0.2、9.1±0.2、13.8±0.2、14.0±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2和26.7±0.2的°2θ值处的至少两个峰。在一些实施方案中，形式1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少具有在20.0±0.2和26.7±0.2的°2θ值处的峰。在一些实施方案中，形式1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其具有在选自3.8±0.2、9.1±0.2、13.8±0.2、14.0±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2和26.7±0.2的°2θ值处的至少四个峰。在一些实施方案中，形式1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少具有在20.0±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2和26.7±0.2的°2θ值处的峰。在一些实施方案中，形式1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少具有在20.0±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2和26.7±0.2，以及一个或多个在3.8±0.2、9.1±0.2、13.8±0.2、14.0±0.2、22.9±0.2和23.4±0.2的°2θ值处的峰。在一些实施方案中，形式1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少具有在9.1±0.2、13.8±0.2、20.0±0.2、23.4±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2和26.7±0.2的°2θ值处的峰。在一些实施方案中，形式1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少具有在3.8±0.2、9.1±0.2、13.8±0.2、14.0±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2和26.7±0.2的°2θ值处的峰。在一些实施方案中，形式1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少具有在3.8±0.2、9.1±0.2、13.8±0.2、14.0±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2和26.7±0.2，以及一个或多个的16.2±0.2、18.6±0.2、22.2±0.2、25.6±0.2和27.9±0.2的°2θ值处的峰。在具体的实施方案中，本发明涉及形式1，其具有基本上如图1所示的用CuKα1-辐射获得的XRPD图。在另一个实施方案中，本发明涉及形式1，其具有基本上如表5所示的用CuKα1-辐射获得的XRPD图。
在一些实施方案中，形式1具有包括在约230℃至约240℃之间吸热的DSC曲线。在具体的实施方案中，形式1具有包括在约233℃吸热的DSC曲线。
动态蒸气吸附分析表明，形式1具有非常低的吸湿性，在90％RH时水吸收仅为0.2％左右。这种低吸湿性被认为是有利的，因为即使湿度在约30％至约80％ RH的正常相对湿度范围内变化，晶体的水含量也基本上保持恒定。在一些实施方案中，形式1在25℃的温度在高达90％的相对湿度是稳定的。
在一些实施方案中，结晶HCl盐是水合物，例如非化学计量的水合物。在具体的实施方案中，结晶水合物是形式2。该形式可以直接从戊二酸利那拉赞的游离碱制备，或者使用其盐酸盐通过某些结晶技术，例如从在乙酸、甲醇或甲醇和水的混合物中的浆料中制备；通过从甲醇中蒸发制备；通过从甲醇和某些反溶剂中进行反溶剂结晶制备；或通过从甲醇或甲醇和水的混合物中冷却制备。在一个实施方案中，形式2具有用CuKα1-辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图，其具有在选自7.1±0.2、9.9±0.2、10.2±0.2、15.0±0.2、15.7±0.2、22.6±0.2、22.8±0.2和25.0±0.2的°2θ值处的至少两个峰。在一些实施方案中，形式2具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少具有在7.1±0.2和15.0±0.2的°2θ值处或在7.1±0.2和25.0±0.2的°2θ值处的峰。在一些实施方案中，形式2具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其具有在选自7.1±0.2、9.9±0.2、10.2±0.2、15.0±0.2、15.7±0.2、22.6±0.2、22.8±0.2和25.0±0.2的°2θ值处的至少四个峰。在一些实施方案中，形式2具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少具有在7.1±0.2、15.0±0.2、22.6±0.2和25.0±0.2的°2θ值处的峰。在一些实施方案中，形式2具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其具有在选自7.1±0.2、9.9±0.2、10.2±0.2、15.0±0.2、15.7±0.2、22.6±0.2、22.8±0.2和25.0±0.2的°2θ值处的至少六个峰。在一些实施方案中，形式2具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少具有在7.1±0.2、9.9±0.2、10.2±0.2、15.0±0.2、15.7±0.2、22.6±0.2、22.8±0.2和25.0±0.2的°2θ值处的峰。在具体的实施方案中，本发明涉及形式2，其具有基本上如图2或图3中所示的用CuKα1-辐射获得的XRPD图。在进一步的实施方案中，本发明涉及形式2，其具有基本上如表6或7所示的用CuKα1-辐射获得的XRPD图。
在一些实施方案中，形式2具有包括在约175℃至185℃之间吸热的DSC曲线。在具体的实施方案中，形式2具有包括在约180℃吸热的DSC曲线。
已发现，形式2的水含量可在约0至5％之间变化，这取决于相对湿度。在约20％和90％ RH之间，形式2的水吸收几乎随着相对湿度的增加呈线性增加。因此，结晶非化学计量的水合物可以表征为通道水合物。在一些实施方案中，形式2在25℃的温度在高达90％的相对湿度是稳定的。
如在实验部分中所述，溶解度实验表明，结晶游离碱和结晶HCl盐在低和中低pH表现有些不同(参见图12)。在模拟禁食状态胃液(FaSSGF；pH 1.6)的培养基中，在1小时的孵育后，游离碱的溶解度为HCl盐的溶解度的约1.4倍。然而，令人惊讶的是，在模拟进食状态胃液(FeDSGA；pH 5.0)的培养基中，在1小时的孵育后，两种结晶材料的相对溶解度发生逆转，HCl盐的溶解度为游离碱的6.5倍以上。结晶HCl盐在较高pH增加的溶解度被认为是有用的，尤其是因为在用戊二酸利那拉赞持续治疗期间胃的pH将会升高。
还发现两种结晶HCl盐在胃液(进食状态)中比在肠液(进食或禁食状态)中具有更高的溶解度；参见图13A和13B。
在另一方面，本发明涉及制备戊二酸利那拉赞的HCl盐的形式1的方法。形式1可以直接由戊二酸利那拉赞的游离碱制备，或者使用戊二酸利那拉赞的无定形或部分结晶盐酸盐通过某些结晶技术制备(如在所附实施例中描述的)。或者，形式1可以经由形式2作为中间体来制备。已发现该途径更适合用于大规模制备形式1，并且与当形式1直接由戊二酸利那拉赞的游离碱制备时相比，允许以显著更低的残留溶剂水平制备产物。
因此，在一些实施方案中，用于制备戊二酸利那拉赞的HCl盐的形式1的方法包括以下步骤：
a)制备在合适的溶剂(例如乙酸乙酯)中的HCl盐形式2的悬浮液；
b)将步骤a)的悬浮液浆化，直至HCl盐形式1向HCl盐形式2的转化完成；
c)回收步骤b)中得到的固体；和
d)干燥步骤c)的固体，例如在真空下和/或在升高的温度。
步骤b)优选在约25℃至约40℃之间的温度进行，并且更优选在约30℃。优选将悬浮液浆化至少6小时，更优选至少12小时，更优选至少18小时，甚至更优选至少24小时。干燥步骤c)优选在真空下和在升高的温度例如在约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃进行。
HCl盐的结晶形式2可以由无定形或部分结晶的盐酸盐制备(如在所附实施例中描述的)，或者直接由戊二酸利那拉赞的游离碱制备。因此，在进一步的实施方案中，制备戊二酸利那拉赞的HCl盐的形式1的方法包括以下步骤：
a)制备戊二酸利那拉赞的游离碱在乙酸中的溶液；
b)添加乙酸乙酯；
c)添加浓盐酸，并保持搅拌直至得到HCl盐的形式2；
d)回收步骤c)中得到的固体；
e)向步骤d)的固体中添加乙酸乙酯；
f)将步骤e)的悬浮液浆化，直至HCl盐的形式2向HCl盐的形式1的转化完成；
g)回收步骤f)中得到的固体；和
h)干燥步骤g)的固体，例如在真空下和/或在升高的温度。
可以任选地在步骤a)和/或b)之后进行一个或多个串联(in-line)过滤步骤，以便从戊二酸利那拉赞的溶液中除去任何不溶性物质或微粒。晶种可以任选地用于诱导步骤f)中的结晶。步骤f)优选在约25至约40℃之间的温度进行，并且更优选在约30℃进行。优选将悬浮液浆化至少6小时，更优选至少12小时，更优选至少18小时，甚至更优选至少24小时。干燥步骤h)优选在真空下和在升高的温度例如在约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃进行。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂结合。赋形剂可以例如包括填充剂、粘合剂、表面活性剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。在一些实施方案中，戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐是形式1。在一些实施方案中，戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐是形式2。
在一些实施方案中，药物组合物包含戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐(例如形式1或形式2)，其至少具有约90％的多晶型纯度。在一些实施方案中，多晶型纯度为至少约95％。在一些实施方案中，多晶型纯度为至少约98％。例如，多晶型纯度可以是至少约98.5％，例如至少约99％，例如至少约99.5％，例如至少约99.8％或例如至少约99.9％。在一些实施方案中，包含戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐的药物组合物基本上不含其他形式的戊二酸利那拉赞。例如，在一些实施方案中，包含形式1的药物组合物基本上不含戊二酸利那拉赞的其他形式，例如戊二酸利那拉赞的形式2。在一些实施方案中，形式1含有按重量计小于约15％的形式2或戊二酸利那拉赞的任何其他多晶型物。例如，形式1含有按重量计小于约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％或更少的戊二酸利那拉赞的形式2或任何其他多晶型物。在其他实施方案中，形式2含有按重量计小于约15％的形式1或戊二酸利那拉赞的任何其他多晶型物。例如，形式2含有按重量计小于约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％或更少的戊二酸利那拉赞的形式1或任何其他多晶型物。
在一些实施方案中，药物组合物可包含按重量计在约1％至约100％之间，例如在约1％至约50％之间或例如在约1％至约20％之间的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐。例如，组合物可包含按重量计在约1％至约15％之间或在约5％至约20％之间，例如在约1％至约10％之间、在约5％至约15％之间，以及在约10％至约20％之间，或例如在约1％至约5％之间、在约5％至约10％之间、在约10％至约15％之间和在约15％至约20％之间的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐。在一些实施方案中，组合物包含按重量计约20％、约19％、约18％、约17％、约16％、约15％、约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐。
在一些实施方案中，组合物包含约25mg至约150mg的单位剂量的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐。例如，组合物可包含在约25mg至约50mg之间、在约50mg至约75mg之间、在约75mg至约100mg之间、在约100mg至约125mg之间或在约125mg至约150mg之间。在一些实施方案中，组合物包含约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐。每日剂量可以作为单剂量施用或分为两个、三个或更多个单位剂量施用。
在一些实施方案中，药物组合物包含表面活性剂。表面活性剂可以是阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂。阳离子表面活性剂的实例包括但不限于十六烷基三甲基溴化铵(西曲溴铵)和氯化十六烷基吡啶鎓。阴离子表面活性剂的实例包括但不限于十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)和十二烷基硫酸铵(月桂基硫酸铵)。非离子表面活性剂的实例包括但不限于单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚氧基蓖麻油(CremophorEL)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407或188)、聚山梨醇酯80和失水山梨醇酯(Tween)。
在一些实施方案中，药物组合物包含填充剂。合适的填充剂的实例包括但不限于磷酸二钙二水合物、硫酸钙、乳糖(例如乳糖一水合物)、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、干淀粉、水解淀粉和预胶化淀粉。
在一些实施方案中，药物组合物包含粘合剂。合适的粘合剂的实例包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶和黄蓍胶)、海藻酸钠、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素和乙基纤维素)和合成聚合物(例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸共聚物和聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮))。
在一些实施方案中，药物组合物包含崩解剂。合适的崩解剂的实例包括但不限于干淀粉、改性淀粉(例如(部分)预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠和羧甲基淀粉钠)、海藻酸、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和低取代羟丙基纤维素(L-HPC))和交联聚合物(例如羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和交联PVP(交聚维酮))。
在一些实施方案中，药物组合物包含助流剂或润滑剂。合适的助流剂和润滑剂的实例包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰延胡索酸钠、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、胶体无水二氧化硅、含水二氧化硅、合成硅酸镁、细粒状氧化硅、淀粉、月桂基硫酸钠、硼酸、氧化镁、蜡(例如巴西棕榈蜡)、氢化油、聚乙二醇、苯甲酸钠、聚乙二醇和矿物油。
一般而言，药物组合物可以使用常规赋形剂以常规方式制备。在一些实施方案中，将制剂的成分混合成均匀混合物，然后配制为片剂或胶囊。可以使用常规技术例如旋转式压片机将成分的均匀混合物压制成片剂。也可以将成分的混合物造粒。例如，可以通过添加液体例如水和/或适当的有机溶剂(例如乙醇或异丙醇)来润湿成分的混合物，并于此后造粒并干燥。或者，可以通过干法制粒(例如通过辊碾压实)来制备颗粒。可以使用常规技术将获得的颗粒压制成片剂。胶囊可包含成分的粉末混合物或小多颗粒(例如颗粒、挤出的微丸或迷你片剂)。如果需要，上述任何片剂、胶囊、颗粒、挤出的微丸和迷你片剂可以用一个或多个包衣层进行包衣。此类包衣层可以通过本领域已知的方法来应用，例如通过涉及多孔盘和流化床的薄膜包衣。在一些实施方案中，制剂是片剂的形式。
在吸收进入到血流中后，戊二酸利那拉赞迅速代谢为利那拉赞，其是活性代谢物。尽管戊二酸利那拉赞的血浆浓度仅非常低且难以确定，但可替代地确定利那拉赞的血浆浓度。I期研究已经表明某些剂量的戊二酸利那拉赞应该能够在施用后将胃内pH维持在4以上持续24小时。据估计，这需要在22小时后利那拉赞的最低的血浆浓度(Cmin)为至少约240nmol/L。在这样的剂量，制剂的每日一次口服施用将是足够的。因此，在一些实施方案中，在将药物组合物口服施用至人后的22小时后，单个单位剂量的戊二酸利那拉赞的药物组合物在所述人中提供至少约240nmol/L的利那拉赞的Cmin。在其他实施方案中，在将最后单位剂量的药物组合物口服施用至人后的10小时后，每日施用两个单位剂量的戊二酸利那拉赞的药物组合物在所述人中提供至少约240nmol/L的利那拉赞的Cmin。
在一方面，本发明涉及如本文公开的戊二酸利那拉赞的HCl盐的结晶形式，其用于疗法。
本文公开的戊二酸利那拉赞的HCl盐的结晶形式可以用于治疗或预防其中抑制胃酸分泌是必要的或期望的疾病或病症，例如根除幽门螺杆菌。此类疾病和病症的实例包括胃肠炎性疾病和胃酸相关疾病，例如胃炎、胃食管反流病(GERD)、糜烂性胃食管反流病(eGERD)、幽门螺杆菌感染、佐林格-埃里森综合征(Zollinger-Ellison syndrome)、消化性溃疡病(包括胃溃疡和十二指肠溃疡)、出血性胃溃疡、胃食管反流病的症状(包括胃灼热、反流和恶心)、胃泌素瘤和急性上消化道出血。
因此，在一方面，本发明涉及用于在有需要的受试者中治疗或预防胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病的方法，其包括施用包含治疗有效量的如本文所公开的戊二酸利那拉赞的HCl盐的结晶形式的药物组合物。在一些实施方案中，戊二酸利那拉赞的HCl盐的结晶形式是形式1。在一些实施方案中，戊二酸利那拉赞的HCl盐的结晶形式是形式2。
在一些实施方案中，GERD的治疗是GERD的按需治疗。
在另一方面，本发明涉及包含治疗有效量的如本文所公开的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐的药物组合物，其用于治疗或预防胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病。
如本文所用，术语“多晶型物”是指由于晶格中分子的顺序而具有不同物理性质的相同分子的晶体。单一化合物的多晶型物具有一种或多种彼此不同的化学、物理、机械、电学、热力学和/或生物学性质。由多晶型物表现出的物理性质差异可影响药物参数，例如储存稳定性、可压缩性、密度(在组合物和产品制造中很重要)、溶出速率(是确定生物利用度中的重要因素)、溶解度、熔点、化学稳定性、物理稳定性、粉末流动性、水吸收性、压实和颗粒形态。稳定性的差异可由化学反应性的变化(例如差异氧化，使得剂型在由一种多晶型物组成时比在由另一种多晶型物组成时变色更快)或机械变化(例如，晶体在储存时变化，如动力学有利的多晶型物转化为热力学上更稳定的多晶型物)或两者(例如，一种多晶型物比另一种更吸湿)引起。由于溶解度/溶出度差异，一些转变影响效力和/或毒性。此外，晶体的物理性质在加工中可能是重要的；例如，一种多晶型物可能更有可能形成溶剂化物，或者可能难以过滤和洗涤除去杂质(即，一种多晶型物相对于另一种多晶型物在颗粒形状和尺寸分布上可能不同)。“多晶型物”不包括化合物的无定形形式。
如本文所用，术语“无定形”是指化合物的非结晶形式，其可以是化合物的固态形式或化合物的溶解形式。例如，“无定形”是指没有规则重复排列的分子或外表面平面的化合物。
如本文所用，术语“无水物”或“无水形式”是指具有按重量计0.5％或更少的水，例如按重量计0.4％或更少、或0.3％或更少、或0.2％或更少、或0.1％或更少的水的戊二酸利那拉赞的多晶型物。
如本文所用，术语“多晶型纯度”当用于涉及包含戊二酸利那拉赞的多晶型物的组合物时，是指在所涉及的组合物中戊二酸利那拉赞的一种特定多晶型物相对于另一种多晶型物或无定形形式的百分比。例如，包含具有90％多晶型纯度的形式1的组合物将包含90重量份的形式1和10重量份的戊二酸利那拉赞的其他结晶和/或无定形形式。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指在向受试者施用后将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的戊二酸利那拉赞的足够量。结果包括疾病的体征、症状或原因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其他所需的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床显著减少所需的戊二酸利那拉赞的量。在任何个体情况下适当的“有效”量是使用任何合适的技术例如剂量递增研究来确定的。
如本文所用，术语“治疗”是指逆转、减轻如本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状、延迟如本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状的发作、或抑制如本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状的进展。在一些实施方案中，可以在一种或多种症状已经发展之后施用治疗。在其他实施方案中，可以在没有症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)向易感个体施用治疗。在症状已经消退后也可以继续治疗，例如预防或延迟它们的复发。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指适合用于人类药物用途并且通常是安全、无毒的并且在生物学或其他方面都不是不期望的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，如果化合物或组合物不含有显著量的一种或多种其他组分，则化合物或组合物“基本上不含”此类其他组分。此类组分可包括杂质，例如起始材料、残留溶剂或可由本文提供的化合物和组合物的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在一些实施方案中，本文提供的多晶型物“基本上不含”杂质。特定多晶型物的纯度优选大于约90％(w/w)，例如大于约95％(w/w)，例如大于约97％(w/w)，或例如大于约99％(w/w)。在一些实施方案中，特定多晶型物的纯度大于99.5％(w/w)，或甚至大于99.9％(w/w)。在一些实施方案中，在特定多晶型物中的杂质小于约1％(w/w)，例如小于约0.5％(w/w)，或例如小于约0.1％(w/w)。杂质的总量可以例如通过高效液相色谱(HPLC)方法确定。
在一些实施方案中，本文提供的多晶型物形式基本上不含其他多晶型物形式。在一些实施方案中，如果特定多晶型物构成所存在的戊二酸利那拉赞的按重量计至少约95％，则戊二酸利那拉赞的特定多晶型物“基本上不含”其他多晶型物。在一些实施方案中，如果特定多晶型物构成所存在的戊二酸利那拉赞的按重量计至少约97％、约98％、约99％或约99.5％，则戊二酸利那拉赞的特定多晶型物“基本上不含”其他多晶型物。
如本文所用，如果按重量计至少约50％的化合物是该多晶型物的形式，例如如果按重量计至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％的化合物是该多晶型物的形式，则化合物“基本上呈现”为给定的多晶型物。在一些实施方案中，按重量计至少约95％，例如至少约96％，例如至少约97％，例如至少约98％，例如至少约99％或例如至少约99.5％的化合物是该多晶型物的形式。
如本文所用，术语“稳定”是指多晶型物随着时间的推移在多晶型物形式(例如，某种形式的增加或减少)、外观、pH、杂质百分比、活性(如通过体外测定测量的)或渗透压的一种或多种中不表现出变化。在一些实施方案中，本文提供的多晶型物稳定至少1、2、3或4周。例如，多晶型物在至少1、2、3或4周内在多晶型物形式(例如，某种形式的增加或减少)、外观、pH、杂质百分比、活性(如通过体外测定测量的)或渗透压的一种或多种中不表现出变化。在一些实施方案中，本文提供的多晶型物稳定至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。例如，多晶型物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月内在多晶型物形式(例如，某种形式的增加或减少)、外观、pH、杂质百分比、活性(如通过体外测定测量的)或渗透压的一种或多种中不表现出变化。在上文中，短语“不表现出变化”是指如在相关时间段内针对参数中的任一者所测量的小于5％(例如，小于4％、小于3％、小于2％、小于1％)的变化。
戊二酸利那拉赞的HCl盐的多晶型物的结晶度可以例如通过X射线粉末衍射(XRPD)方法或通过差示扫描量热法(DSC)方法测量。当本文提及结晶化合物时，优选结晶度大于约70％，例如大于约80％，特别是大于约90％，更特别是大于约95％。在一些实施例中，结晶度的程度大于约98％。在一些实施例中，结晶度的程度大于约99％。％结晶度是指结晶的样品总质量的按重量计百分比。
如本文所用，术语“约”是指本文中的值或参数，其包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，涉及“约20”的描述包括“20”的描述。数值范围包括限定该范围的数字。一般而言，术语“约”是指变量的指示值以及在指示值的实验误差内(例如，在平均值的95％置信区间内)或在指示值的10％内的变量的所有值，以较大者为准。
现在将通过以下实施例描述本发明，这些实施例在任何方面都不限制本发明。本文提及的所有引用的文件和参考文献均通过引用整体并入。
缩写
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH乙醇
MeOH甲醇
RH相对湿度
实验方法
一般方法
1H-NMR谱在Bruker 400MHz仪器上于25℃记录，并参考所用氘代溶剂中的残留质子溶剂：DMSO-d6(δH 2.50ppm)。
使用配备有电喷雾接口和UV二极管阵列检测器的Agilent 1100系列液相色谱/质量选择检测器(MSD)(单四极杆)进行分析HPLC-MS。使用ACE 3C8(3.0x 50mm)柱，在3分钟内用乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度和1mL/分钟的流速进行分析。
对于溶解度研究，使用配备DAD光谱仪的Agilent 1100系列液相色谱系统进行HPLC。使用Waters X Bridge BEH C18柱(4.6x 100mm,2.5μm)在30℃进行分析。流动相：A＝0.1％甲酸/水，B＝0.1％甲酸/乙腈。流速0.8mL/min。流动相程序：
时间(min) ％A ％B
0.0 95 5
1.5 95 5
10.0 5 95
12.0 5 95
12.5 95 5
15.0 95 5
X射线粉末衍射(XRPD)分析
分析是在配备有铜阳极(45kV,40mA)、Kα-1Johansson单色仪 和Pixcel检测器的PanAlytical X’Pert Pro衍射仪上进行的。2θ范围为2-35°，使用0.10°/s的扫描速度和0.013°的步长。使用缓慢旋转的样品架。将样品涂抹在零背景硅晶片上，产生平坦的粉末表面。使用可编程入射发散狭缝进行测量。
本领域已知，可以获得取决于测量条件(如所使用的设备、样品制备或机器)的具有一个或多个测量误差的X射线粉末衍射图。特别是，众所周知，XRPD图中的强度可能会根据测量条件和样品制备而波动。例如，XRPD领域的技术人员将认识到，峰的相对强度可以根据测试样品的方向以及所用仪器的类型和设置而变化。技术人员还将认识到，反射的位置可能受到样品位于衍射仪中的精确高度和衍射仪的零校准的影响。样品的表面平面度也可能有很小的影响。因此，本领域技术人员将理解，本文呈现的衍射图不应被解释为绝对的，并且提供与本文公开的那些粉末衍射图基本上相同的粉末衍射图的任何结晶形式均落入本公开的范围内(关于进一步的信息，参见R.Jenkins and R.L.Snyder,“Introduction toX-ray powder diffractometry”,John Wiley&Sons,1996)。
热重分析(TGA)
在PerkinElmer TGA7仪器上进行分析。将几毫克样品轻轻装入开放的Pt-盘中，并在干燥氮气流(20mL/min)中通过重量进行分析，以确保惰性气氛。使用10℃/min的连续扫描速度从25至200℃扫描样品。
差示扫描量热法(DSC)
在Netzsch DSC 204F1仪器上进行分析。将几毫克样品轻轻装入Al盘中并在Al盘中称重。调整带有预制针孔的盖子并将卷曲到锅上。采用具有10℃/min的升温速率的常规DSC。最低温度(起始)为0℃，并且最高温度为250℃。
动态蒸气吸附(DVS)
在SMSDVS-1仪器上进行分析。将几毫克物质添加到Al盘中，并使用开环模式根据0-10-20-30-40-50-60-70-80-90-80-70-60-50-40-30-20-10-0％ RH在两个相同的连续循环期间暴露于逐步的RH变化。实验使用200mL/min的气体流速并在25℃进行。应用的dm/dt标准为在5分钟窗口期间0.001重量％/min，所有步骤的最大允许时间为360分钟，并且最小允许时间为10分钟。
实施例
实施例1
戊二酸利那拉赞盐酸盐的制备
在22℃将戊二酸利那拉赞(8.12g,16.9mmol)悬浮于2-丙醇(200mL)中，并搅拌该悬浮液。添加HCl水溶液(12M；1.67g,16.9mmol)，其产生浆料。继续搅拌2.5小时。然后将悬浮液通过P3烧结玻璃过滤漏斗过滤，并将固体在真空下干燥。收率：94％(8.20g；无色粉末)；根据LCMS为100％纯度。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(s,1H),9.10(t,J＝5.6Hz,1H),8.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.27-7.03(m,3H),6.48(s,1H),4.44(d,J＝3.9Hz,2H),4.21(t,J＝5.7Hz,2H),3.58(q,J＝5.7Hz,2H),2.45-2.30(m,11H),2.24(t,J＝7.4Hz,2H),1.74(p,J＝7.4Hz,2H).MS:(ESI+)m/z 481(M+H)。
实施例2
多晶型物筛选
对戊二酸利那拉赞的HCl盐进行多晶型筛选以确定溶解度、多晶型和热力学稳定性。
X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)表明用于筛选的药物物质是形式1和形式2的混合物。TGA扫描显示当加热至140℃时，重量逐渐减轻约1％(数据未显示)。在结晶实验之前，在>20种溶剂和溶剂混合物中确定药物物质的溶解度。
浆料实验：
在发现戊二酸利那拉赞的HCl盐于其中具有中等溶解度的各种溶剂中进行浆料实验。除非另有说明，将大约50至200mg的药物物质在11种不同的溶剂(纯溶剂和二元溶剂)中在室温和40℃浆化3周。除非另有说明，所有溶剂在制备浆料之前通过添加分子筛来干燥。将固相分离并用XRPD进行分析。在表1所示的实验中获得了结晶固体形式。
表1.浆料实验结果
*：2周后分析
**：用干燥和非干燥溶剂获得相同的结果
***：1周后分析
蒸发实验：
在发现戊二酸利那拉赞的HCl盐于其中具有足够高的溶解度的六种溶剂中进行实验。除非另有说明，在制备溶液之前通过添加分子筛来干燥所有溶剂。将大约10或20mg的药物物质溶解并在室温和环境相对湿度在小瓶中或直接在XRPD零背景板上蒸发10天。结果如表2所示。
表2.蒸发实验的结果
*：放置蒸发3天
**：没有完全溶解；使用干燥和非干燥溶剂获得相同的结果
反溶剂结晶：
从发现戊二酸利那拉赞的HCl盐于其中具有高溶解度的某些溶剂与戊二酸利那拉赞的HCl盐于其中几乎不溶的反溶剂中进行结晶。在进行实验之前，通过添加分子筛来干燥所有溶剂。
将药物物质溶解在溶剂1中，然后以0.5mL份添加溶剂2。由于在任何实验中都没有立即发生沉淀，因此将小瓶置于5℃以诱导沉淀。如果4天后没有晶体形成，则添加一段金属线以诱导结晶，并将小瓶再放置7天。将固相通过真空过滤分离并通过XRPD分析。在表3所示的实验中获得结晶固体形式。
表3.反溶剂结晶的结果
冷却实验：
在溶剂和溶剂混合物(其中发现戊二酸利那拉赞的HCl盐的溶解度足够高以溶解合理的量)中进行冷却实验。除非另有说明，在制备溶液之前通过添加分子筛来干燥所有溶剂。制备样品，其中大部分药物物质在室温溶解。然后将温度升高至40℃以完全溶解药物物质。将小瓶放置在5℃的冰箱中，除了将DMSO溶液放置在室温。将固相通过真空过滤分离并通过XRPD分析。在表4所示的实验中获得结晶固体形式。
表4.冷却实验的结果
*：在5℃几天后，添加一根金属丝以诱导结晶。
**：在40℃不溶解。分析在40℃获得的固体。
下表5中列出了在40℃从在DMF中的浆料获得的形式1的XRPD峰。形式1的衍射图如图1所示。
表5.形式1的XRPD峰
*相对强度取决于颗粒方向、微晶尺寸/形状、应变和样品厚度
下表6中列出了通过从MeOH/水9:1中冷却获得(“样品1”)的形式2的XRPD峰。形式2、样品1的衍射图如图2所示。
表6.形式2、样品1的XRPD峰
*相对强度取决于颗粒方向、微晶尺寸/形状、应变和样品厚度
下表7中列出了通过从MeOH中冷却获得(“样品2”)的形式2的XRPD峰。形式2、样品2的衍射图如图3所示。
表7.形式2、样品2的XRPD峰
*相对强度取决于颗粒方向、微晶尺寸/形状、应变和样品厚度
在某些实验中获得的DMSO溶剂化物是高度结晶的固体形式，但不被认为是药学上可行的。TGA实验证实，该形式中每摩尔戊二酸利那拉赞的HCl盐含有约1摩尔的DMSO。在TGA实验中加热样品后，发现干燥样品的X射线粉末衍射图与形式1的X射线粉末衍射图相同(数据未显示)。
实施例3
热重分析
形式1的样品(通过使用EtOAc作为反溶剂从DMF结晶获得)显示在从30℃加热至140℃时重量损失为0.1％。这证实形式1是无水物。形式1的TGA重量损失曲线如图4所示。
当从30℃加热至140℃时，形式2的样品1和2分别显示出1.8％和3.1％的重量损失。该重量损失归因于水的释放。两个样品之间的差异可能取决于在样品分析时相对湿度的不同。在较高温度的重量损失可能是由于样品的分解造成的。形式2的样品1和2的TGA重量损失曲线分别如图5和6所示。
TGA实验后，通过XRPD分析形式2的样品2。发现干燥样品的衍射图与形式1获得的衍射图相同(数据未显示)。
实施例4
差示扫描量热法(DSC)分析
形式1的样品(通过使用EtOAc作为反溶剂从DMF中结晶获得)在约233℃(起始230.7℃)处显示出单一吸热事件，这可能归因于无水HCl盐的熔化。DSC热分析图如图7所示。
对于形式2，研究了样品1和2。DSC热分析图分别如图8和9所示。样品1仅显示出归因于形式2熔化的一次吸热事件。该事件是宽的，表明当熔化开始时残留有一些水，然后在熔化过程期间释放。该事件具有在大约171-172℃(起始163.0℃)的峰。样品2显示出更复杂的热行为。在约150℃处的第一个小吸热可能归因于水的释放。在大约180℃开始的第二个事件被解释为形式2的熔化(吸热)与形式1的重结晶(放热)重叠。最终的吸热事件是形式1的熔化。大约232℃(起始229.3℃)的熔化温度与针对形式1发现的一致(参见图7)。
实施例5
动态蒸气吸附(DVS)分析
在25℃使用DVS研究了形式1(通过使用EtOAc作为反溶剂从DMF中结晶获得)和形式2(从在MeOH中的浆料获得)的吸湿性。形式1的重量变化图和吸附等温线图显示在升高的湿度仅少量水吸收；分别参见图10A和10B。在90％ RH时的水吸收为0.2％，形式1可被分类为非吸湿性的。
对于形式2，重量变化图和吸附等温线图(分别为图11A和11B)显示在升高的湿度显著的水吸收。当相对湿度增加时，水吸收很快；并且当相对湿度降低时，失水也同样迅速。吸附行为对于通道水合物是典型的，其中晶体结构根据周围的湿度调整为容纳不同量的水。在90％ RH时的水吸收为4.7％，相当于每个戊二酸利那拉赞HCl单位有1.3个水分子。
实施例6
形式1的大规模制备
步骤1：
向250L反应器中装入乙酸(142.75kg)和戊二酸利那拉赞(粗产物；28.50kg)。添加更多的乙酸(28.55kg)，并将混合物加热至30℃并在该温度搅拌直至获得澄清溶液。过滤溶液并将滤液转移至500L反应器中。用另外的乙酸(14.17kg)冲洗第一反应器。然后将乙酸乙酯(199.40kg)装入到反应器中。然后在2小时内将HCl在乙酸中的溶液(10.9％w/w,19.44kg)逐滴添加到反应器中。此后将混合物在30℃搅拌2小时。将混合物通过离心过滤并用乙酸乙酯(28.44kg)洗涤湿滤饼。
步骤2：
向反应器中装入乙酸乙酯(285kg)和步骤1的湿滤饼(37.98kg)，并添加形式1的晶种(0.kg/kg)。添加更多的乙酸乙酯(28.49kg)。然后将悬浮液在30℃浆化16小时。当材料变粘时，添加另外的乙酸乙酯(85.5kg)。将悬浮液通过离心过滤并用乙酸乙酯(28.56kg)洗涤湿滤饼。将湿滤饼在65℃在真空下干燥。获得白色固体(28.5kg,93.1％收率，形式1)。
实施例7
溶解度研究
I.戊二酸利那拉赞的游离碱和HCl盐在模拟胃液的介质中的溶解度
在禁食状态模拟胃液(FaSSGF,Biorelevant,批次FFF-0119-B；pH 1.6)和进食状态胃酸(FeDSGA,Biorelevant,批次FEDGAS-120-A；pH 5.0)中研究了戊二酸利那拉赞的结晶游离碱(形式A)和结晶HCl盐(形式1和2的混合物)的溶解度。
样品制备、分析和结果
通过将固定重量的结晶碱或结晶HCl盐添加到2mL的每种不同缓冲溶液中来在4mL小瓶中制备饱和溶液。将小瓶超声处理10分钟，然后在水浴(37℃)上用磁力搅拌器搅拌24小时。在1、4和24小时后重复取样，并通过HPLC-UV进行分析。根据校准曲线计算浓度，该校准曲线使用8个校准标准品(戊二酸利那拉赞的游离碱和HCl盐的储备溶液的系列稀释液)构建。
发现游离碱在FaSSGF中具有较高的溶解度，而HCl盐在FeDSGA中具有较高的溶解度。在1小时后差异最为显著：在FaSSGF中，游离碱的溶解度比为HCl盐的溶解度的约1.4倍，而在FeDSGA中，HCl盐的溶解度为游离碱的溶解度的6.5倍以上。结果在图12中示出。
II.形式1和形式2在模拟胃液和肠液的介质中的溶解度。
研究了戊二酸利那拉赞的两种结晶HCl盐在进食状态模拟胃液(FEDGAS)中期、第二版的禁食状态模拟肠液(FaSSIF-V2)和第二版的进食状态模拟肠液(FeSSIF-V2)中的溶解度。
缓冲溶液的制备
FaSSIF-V2：
向90mL的Milli Q水中添加139mg的NaOH、222mg的马来酸和401mg的NaCl，并将所得混合物搅拌直至完全溶解。用1M HCl和1M NaOH将pH调节至6.5，并用Milli Q水补足至100mL。将179mg的FaSSIF-V2(Biorelevant，批次V2FAS-1020-A)与制备的100mL缓冲液混合，搅拌直至完全溶解，并在使用前在RT平衡1小时。
FeSSIF-V2：
向90mL的Milli Q水中添加327mg的NaOH、639mg的马来酸和733mg的NaCl，并将所得混合物搅拌直至完全溶解。用1M HCl和1M NaOH将pH调节至5.8，并用Milli Q水补足至100mL。将976mg的FeSSIF-V2(Biorelevant，批次V2FES-1020-A)与制备的100mL缓冲液混合，搅拌直至完全溶解，并在使用前在RT平衡1小时。
FEDGAS(中期，pH 4.5)：
将3.68g的FEDGAS缓冲浓缩液(Biorelevant，批次FEDBUF45-0122-A)、73.1g的Milli Q水和15.3g的FEDGAS凝胶(Biorelevant，批次FEDGAS-0322-A)充分混合。培养基在使用前保存于37℃。
样品制备、分析和结果
通过将固定重量(过量)的形式1或形式2添加到2mL的每种不同缓冲溶液中来在4mL小瓶中制备饱和溶液。每个实验均一式两份进行。将溶液用磁力搅拌棒在37℃搅拌24小时。在1、3、6和24小时后取样。在每个采样点，使用0.2μm PP非针头式过滤器过滤200μL的样品溶液。将过滤的样品溶液用DMA稀释2或5倍，然后通过HPLC-UV分析以确定戊二酸利那拉赞的浓度。根据基于7个校准标准品(100和250μg/mL的储备溶液及其系列稀释液)的校准曲线计算浓度。
发现形式1和2各自在FEDGAS中的溶解度为在FaSSIF-V2中的溶解度的约20-25倍并且为在FeSSIF-V2中的溶解度的约7-8倍。结果在图13A(形式1)和图13B(形式2)中示出。

Claims (21)

1.戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐。
2.根据权利要求1所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其中所述结晶HCl盐在室温在94％的相对湿度是稳定的。
3.根据权利要求1或2所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其为无水物。
4.根据权利要求3所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其为形式1，所述形式1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其具有在选自3.8±0.2、9.1±0.2、13.8±0.2、14.0±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2和26.7±0.2的°2θ值处的至少两个峰。
5.根据权利要求4所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其中形式1具有用CuKα-辐射获得的XRPD图，其至少具有在20.0±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2和26.7±0.2的°2θ值处的峰。
6.根据权利要求4所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其中形式1具有用CuKα-辐射获得的XRPD图，其至少具有在9.1±0.2、13.8±0.2、20.0±0.2、23.4±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2和26.7±0.2的°2θ值处的峰。
7.根据权利要求3所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其为形式1，所述形式1具有基本上如图1所示的用CuKα-辐射获得的XRPD图。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其中形式1具有包括在约230℃至约240℃之间，例如在大约233℃吸热的DSC曲线。
9.根据权利要求1或2所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其是非化学计量的水合物。
10.根据权利要求9所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其为形式2，所述形式2具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其具有在选自7.1±0.2、9.9±0.2、10.2±0.2、15.0±0.2、15.7±0.2、22.6±0.2、22.8±0.2和25.0±0.2的°2θ值处的至少两个峰。
11.根据权利要求10所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其中形式2具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少具有在7.1±0.2、15.0±0.2、22.6±0.2和25.0±0.2的°2θ值处的峰。
12.根据权利要求10所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其中形式2具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其至少具有在7.1±0.2、9.9±0.2、10.2±0.2、15.0±0.2、15.7±0.2、22.6±0.2、22.8±0.2和25.0±0.2的°2θ值处的峰。
13.根据权利要求9所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其为形式2，所述形式2具有基本上如图2或图3所示的用CuKα-辐射获得的XRPD图。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其中形式2具有包括在约175℃至约185℃之间，例如在大约180℃吸热的DSC曲线。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其具有大于99％的结晶度。
16.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其用于在疗法中使用。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其用于在治疗或预防胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病中使用。
19.根据权利要求18所述使用的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其中所述胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病是胃炎、胃食管反流病(GERD)、糜烂性胃食管反流病(eGERD)、幽门螺杆菌感染、佐林格-埃里森综合征、消化性溃疡病(包括胃溃疡和十二指肠溃疡)、出血性胃溃疡、胃食管反流病的症状(包括胃灼热、反流和恶心)、胃泌素瘤和急性上消化道出血。
20.根据权利要求18所述使用的戊二酸利那拉赞的结晶HCl盐，其中所述胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病是糜烂性胃食管反流病(eGERD)。
21.制备戊二酸利那拉赞的HCl盐的形式1的方法，其包括以下步骤：
a)制备戊二酸利那拉赞的游离碱在乙酸中的溶液；
b)添加乙酸乙酯；
c)添加浓盐酸，并持续搅拌直至得到HCl盐的形式2；
d)回收步骤c)得到的固体；
e)向步骤d)的固体添加乙酸乙酯；
f)将步骤e)的悬浮液浆化直至HCl盐的形式2向HCl盐的形式1的转化完成；
g)回收步骤f)得到的固体；和
h)干燥步骤g)的固体，例如在真空下和/或在升高的温度。
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