KR101153606B1 - 아타자나비르 비술페이트 및 신규 형태의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 아타자나비르 유리 염기의 용액을 아타자나비르 유리 염기의 약 15 중량％ 미만과 반응하는 양의 진한 황산과 반응시키고, 아타자나비르 비술페이트 형태의 결정으로서 아타자나비르 비술페이트의 형태 A 결정의 시드를 반응 혼합물에 첨가하고, 추가의 진한 황산을 다단계에서 3차 방정식에 따른 증가 속도로 첨가하여 아타자나비르 비술페이트의 형태 A 결정의 형성을 수행하는, HIV 프로테아제 저해제 아타자나비르 비술페이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아타자나비르 비술페이트를 패턴 C 물질로서 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 형태 E3인 아타자나비르 비술페이트의 신규 형태에 관한 것이며, 이는 에탄올로부터의 비술페이트 염의 고도로 결정질인 트리에탄올레이트 용매화물이다.

아타자나비르 비술페이트, HIV 프로테아제 저해제

Description

아타자나비르 비술페이트 및 신규 형태의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING ATAZANAVIR BISULFATE AND NOVEL FORMS}

<다른 출원에 대한 참조>

본 출원은 그의 개시물이 본원에 참고문헌으로 포함되는, 2004년 5월 4일자로 출원된 미국 특허 가출원 제60/568,043호 및 2004년 9월 7일자로 출원된 미국 특허 가출원 제60/607,533호로부터 우선권을 취한다.

본 발명은 HIV 프로테아제 저해제 아타자나비르 비술페이트 및 이의 신규 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

페슬러 (Faessler) 등의 미국 특허 제5,849,911호는 하기 화학식을 갖는 일련의 아자펩티드 HIV 프로테아제 저해제 (아타자나비르를 포함함) 또는 하나 이상의 염 형성기가 존재하는 경우 그의 염 (그의 각종 제약상 허용되는 산 부가염 포함)을 개시한다.

식 중,

R₁은 저급 알콕시카르보닐이며,

R₂는 2차 또는 3차 저급 알킬 또는 저급 알킬티오-저급 알킬이며,

R₃은 비치환된 또는 1종 이상의 저급 알콕시 라디칼에 의해 치환된 페닐, 또는 C₄-C₈ 시클로알킬이며,

R₄는 고리 탄소 원자로서 결합되며, 5 내지 8개의 고리 원자를 가지며, 질소, 산소, 황, 술피닐 (-SO-) 및 술포닐 (-SO₂-)로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하며, 비치환된 또는 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬에 의해 치환된, 불포화 헤테로시클릴에 의해 각각 4-위치에서 치환된 페닐 또는 시클로헥실이며,

R₅는 R₂와는 무관하게, R₂에 대하여 언급된 의미 중 하나를 가지며,

R₆은 R₁과는 무관하게, 저급 알콕시카르보닐이다.

R₁과 R₆ 및 R₂와 R₅가 각 경우에서 2개의 동일한 라디칼인 화합물의 제조를 비롯한 아자펩티드 제조를 위한 여러 방법이 제공되며, 여기서 디아미노 화합물

을 산

또는 이들의 반응성 산 유도체 (여기서, R₁' 및 R₂'는 각각 R₁과 R₆ 및 R₂와 R₅에 대하여 정의된 것과 같음)와 축합한다.

상기 방법을 사용하는 아타자나비르 형성에서, 하기 화학식의 디아미노 화합물

은 에폭시드

를 이소프로필 알콜의 존재 하에 히드라지노카르바메이트

와 커플링하여, 보호된 디아민

을 형성하고, 이를 테트라히드로푸란과 같은 용매의 존재 하에 염산으로 처리하여, 하기 화학식의 디아민을 형성함으로써 제조된다.

디아민을 단리시키고, 이를 커플링제, 예컨대 O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로-보레이트 (TPTU)를 사용하여 하기 화학식의 산

또는 이들의 반응성 에스테르와 반응시키는 다음 커플링 단계에 사용한다.

디아민 유리 염기는 불안정하며, 이에 따라, 아타자나비르의 유리 염기 제조에 사용하기 바람직하지 않다는 것이 알려져 있다.

싱 (Singh) 등의 미국 특허 제6,087,383호는 하기 화학식을 갖는 아타자나비르로서 알려진 아자펩티드 HIV 프로테아제 저해제의 비술페이트 염을 개시한다.

(아타자나비르 비술페이트 또는 아타자나비르 술페이트로도 지칭됨)

싱 등의 특허의 실시예 3은 수화된 흡습성 및 결정질 형태인 유형-Ⅱ 결정, 및 무수/탈용매화된 결정질 형태로 나타나는 유형-I 결정의 형태로서 아타자나비르 비술페이트의 제조를 기재한다.

<발명의 개요>

본 발명에 따르면, 패턴 C 물질 및 형태 E3을 포함하는 아타자나비르 비술페이트의 신규 형태가 제공된다. 패턴 C 물질이 바람직하다.

추가적으로 본 발명에 따르면, 형태 A 결정 (벌크 약물; 싱 등의 미국 특허 제6,087,383호의 실시예 3에서의 유형 I 결정으로서 지칭됨)의 형태로 아타자나비르 비술페이트를 제조하기 위한 방법이 제공된다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 형태 A 결정은 실질적으로 일관된 목적 입도 분포 및 실질적으로 일관된 목적 평균 입도를 가지며, 부분적 결정질 물질인 패턴 C 물질로의 변환에 사용되며, 이를 다양한 부형제와 제제화하여 약품을 제조한다.

아타자나비르 비술페이트 염의 형태 A 결정을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 변형된 입방 결정화 기법 (modified cubic crystallization technique)을 사용하며, 여기서 황산을 (본원에서 하기 기재되는 것과 같은) 3차 방정식에 따른 증가속도로 첨가하며, 유기 용매 중 아타자나비르 유리 염기의 용액 (여기서, 아타자나비르 비술페이트 염은 실질적으로 불용성임)을 아타자나비르 유리 염기의 약 15 중량％ 미만, 바람직하게는 약 12 중량％ 미만과 반응하는 양의 진한 황산의 제1 부분과 반응시키고, 아타자나비르 비술페이트 형태의 결정으로서 아타자나비르 비술페이트 형태 A 결정의 시드를 반응 혼합물에 첨가하고, 추가의 진한 황산을 다단계에서 3차 방정식에 따른 증가 속도로 첨가하여 형태 A 결정의 형성을 수행하는 것을 포함한다.

추가적으로 본 발명에 따르면, 아타자나비르 비술페이트로부터 유래하며 아타자나비르 비술페이트를 포함하며, 패턴 C 물질로서 지칭되는 아타자나비르의 형태를 제조하기 위한 방법이 제공된다. 형태 A의 결정을 물에 현탁하고, 건조시켜, 패턴 C를 제조할 수 있다. 별법으로, 형태 A의 결정에 약 95％ RH (수증기)를 초과하는 높은 상대 습도를 24시간 이상 동안 가하여 패턴 C 물질을 형성시킬 수 있다. 패턴 C 물질은 또한 아타자나비르 비술페이트 또는 아타자나비르 비술페이트와 부형제의 조합을 습식 과립화하고, 습식 과립을 건조시켜 형성될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 형태 A 결정을 제제화 부형제 (formulating excipient), 예컨대 1종 이상의 벌크화제 (예를 들어, 락토오스), 1종 이상의 붕해제 (예컨대, 크로스포비돈)와 혼합하고, 습식 과립화하여, 부형제와의 혼합물로 패 턴 C 물질이 바로 형성된다.

추가적으로 본 발명에 따르면, 아타자나비르 비술페이트의 새로운 형태, 즉 아타자나비르 비술페이트의 트리에탄올레이트 용매화물의 고 결정질 형태인 형태 E3을 제공한다.

아타자나비르 유리 염기를 에탄올에 슬러리화시키고, 슬러리를 진한 황산으로 처리하고, 가열하고, 얻어진 용액을 에탄올 습식 E3 결정으로 시딩하고, 혼합물을 헵탄 (또는 다른 용매, 예컨대 톨루엔 또는 헥산)으로 처리하고, 여과하고, 건조시켜, 형태 E3을 제조한다.

또한 추가적으로 본 발명에 따르면, 트리아민 염

(바람직하게는, HCl (3몰) 염)을 제조하고, 트리아민 염을 단리시키지 않고 염기 및 유기 용매의 존재 하에 트리아민 염을 바람직하게는 하기 화학식의 활성 에스테르

와 반응시켜 아타자나비르 유리 염기를 형성하고, 이를 단리시키지 않고 본원에서 기재된 것과 같은 변형된 입방 결정화 기법을 통해 아타자나비르 비술페이트로 변환시키는 것을 포함하는, 아타자나비르 비술페이트의 형태 A 결정을 제조하기 위한 방법을 제공한다.

추가적으로 본 발명에 따르면, 형태 A 결정 또는 패턴 C 물질로서 아타자나비르 비술페이트, 및 이들의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 신규 아타자나비르 비술페이트 조성물을 제공한다. 제약상 허용되는 담체에는 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 기타 통상적인 부형제가 포함된다.

본 발명에 따른 다양한 형태의 아타자나비르 비술페이트는 다양한 기법을 사용하여 특성분석할 수 있으며, 이들의 시행은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 단결정 X-선 회절을 사용하여 형태를 특성분석 및 구별할 수 있으며, 이는 고정된 분석 온도에서 형태의 단결정의 단위 셀 (unit cell) 측정치를 기준으로 한다. 단위 셀의 상세한 설명은 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3]에서 제공된다. 별법으로, 결정질 격자 내의 공간 관계에서의 원자의 독특한 배열은 관찰된 분수 원자 좌표에 따라 특성분석될 수 있다. 결정질 구조를 특성분석하는 또 다른 방법은 분말 X-선 회절 분석이며, 여기서 실험 또는 관찰된 회절 프로파일을 순수한 분말 물질에 해당하는 모의 프로파일과 비교하며, 두 방법 모두는 일련의 2θ값으로 특성분석된 대상 형태에 대해 모두 동일한 분석 온도 및 측정치에서 실시한다.

형태를 특성분석하는 다른 방법, 예컨대 고체 상태 핵 자기 공명 (SSNMR), 시차 주서 열량 (DSC) 및 열 중량 분석 (TGA)을 사용할 수 있다. 또한, 이들 파라미터는 대상 형태를 특성분석하기 위해 조합하여 사용될 수 있다.

형태 A 결정은 실질적으로 하기와 동일한 단위 셀 파라미터로 특성분석될 수 있다.

셀 치수:

a= 9.86(5)Å

b= 29.245(6)Å

c= 8.327(2)Å

α= 93.56(2)°

β= 114.77(3)°

γ= 80.49(3)°

공간 군 1

분자/비대칭 단위 2

여기서, 결정질 형태는 약 +22℃에서의 것이다.

형태 A는 실질적으로 표 3에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표 및 실질적으로 도 2에서 나타낸 것과 같은 결정 구조로 특성분석될 수 있다.

형태 A는 실질적으로 도 1에서와 같은 모의 및 관찰된 X-선 회절 패턴으로 특성분석될 수 있다.

형태 A는 실질적으로 도 3에서 나타낸 것과 같은 약 165.6℃에서 개시된 피 크에 대하여 흡열인 시차 주사 열량 분석 (DSC) 온도 기록도로 특성분석될 수 있다.

형태 A는 실질적으로 도 4에서 나타낸 것과 같은 약 100℃ 내지 150℃ 이하에서 무시할 수 있는 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 (TGA) 곡선으로 특성분석될 수 있다.

형태 A는 실질적으로 표 4에서 나타낸 것과 같은 고체 상태 NMR (SSNMR) 화학적 이동 및 실질적으로 도 5에서 나타낸 것과 같은 스펙트럼으로 특성분석될 수 있다.

형태 A는 실질적으로 표 5에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표로 특성분석될 수 있다.

형태 A 염은 25℃에서 25 내지 75％ RH 범위에서 약 0.1％ 중량 증가를 갖는 등온 흡습 곡선으로 특성분석될 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, 패턴 C는 실질적으로 도 6에서 나타낸 것과 같은 관찰된 분말 X-선 회절 패턴으로 특성분석될 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서, 패턴 C는 약 76.7 내지 약 96.6℃, 및 약 156.8 내지 약 165.9℃ 범위에서 통상적으로 흡열인 실질적으로 도 7에서 나타낸 것과 같은 시차 주사 열량 분석 온도 기록도로 특성분석될 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서, 패턴 C는 실질적으로 도 8에서 나타낸 것과 같은 약 125℃에서 약 2.4％의 중량 손실 및 약 190℃ 이하에서 약 4.4％의 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 곡선으로 특성분석될 수 있다.

본 발명에 따르면, 형태 E3은 실질적으로 하기와 동일한, 표 5에서 나타낸 것과 같은 결정학적 데이터로 특성분석될 수 있다.

a = 10.749Å

b = 13.450(4)Å

c = 9.250(2)Å

α = 98.33(2)°

β = 95.92(3)°

γ = 102.82(3)°

공간 군 P1

분자/비대칭 단위 1

여기서, 결정질 형태는 약 -23℃에서의 것이다.

본 발명의 다른 측면에서, 형태 E3은 실질적으로 표 6에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표로 특성분석될 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서, 형태 E3은 실질적으로 도 9에서 나타낸 것과 같은 모의 및 관찰된 분말 X-선 회절 패턴으로 특성분석될 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서, 형태 E3은 실질적으로 도 11에서 나타낸 것과 같은 약 89.4 내지 약 96.6℃ 범위 내에서 통상적으로 흡열인 시차 주사 열량 분석 온도 기록도로 특성분석될 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서, 형태 E3은 실직적으로 도 8에서 나타낸 것과 같은 약 150℃에서 약 14.7％의 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 곡선으로 특성분석될 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서, 형태 E3은 실질적으로 도 10에서 나타낸 것과 같은 결정 구조로 특성분석될 수 있다.

도 1은 형태 A의 계산 (모의됨; 22℃) 및 관찰된 (실온에서의 실험) 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ= 1.5418Å)을 나타낸다.

도 2는 형태 A의 결정 구조를 나타낸다.

도 3은 형태 A의 시차 주사 열량 분석 (DSC) 온도 기록도를 나타낸다.

도 4는 형태 A의 열 중량 분석 곡선 (TGA)를 나타낸다.

도 5는 형태 A의 C-13 고체 상태 NMR을 나타낸다.

도 6은 패턴 C의 관찰된 (실온에서 실험) 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ= 1.5418Å)을 나타낸다.

도 7은 패턴 C의 시차 주사 열량 분석 온도 기록도를 나타낸다.

도 8은 패턴 C의 열 중량 분석 곡선을 나타낸다.

도 9는 형태 E3의 계산 (모의됨; 22℃) 및 관찰된 (실온에서의 실험) 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ= 1.5418Å)을 나타낸다.

도 10은 형태 E3의 결정 구조를 나타낸다.

도 11은 형태 E3의 시차 주사 열량 분석 (DSC) 온도 기록도, 및 형태 E3의 열 중량 분석 곡선을 나타낸다.

본 발명은 적어도 일부에서, 신규 물질로서 아타자나비르 비술페이트, 주로 형태 E3 및 패턴 C의 형태를 특히 제약상 허용되는 형태로 제공한다. 본원에서 사용되는 것과 같은 용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과다한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 합리적인 유익성/위험성 비에 상응하는 기타 문제가 있는 합병증 없이 인간 및 동물 조직과 접촉하기 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다. 특정 바람직한 실시양태에서, 유리 염기 Ⅰ 및 이들의 염의 결정질 형태는 실질적으로 순수한 형태로 있다. 본원에서 사용되는 것과 같은 용어 "실질적으로 순수한"은 예를 들어 약 91％, 약 92％, 약 93％, 약 94％, 약 95％, 약 96％, 약 97％, 약 98％, 약 99％ 및 약 100％를 비롯한 약 90％ 초과의 순도를 갖는 화합물을 의미한다.

본원에서 사용된 것과 같은 "동질이상체"는 화학적 조성은 동일하되, 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 공간적 배열은 상이한 결정질 형태를 의미한다.

본원에서 사용된 것과 같은 "용매화물"은 추가로 결정질 구조에 도입된 용매 또는 용매들의 분자를 더 함유하는 분자, 원자 및/또는 이온의 결정질 형태를 의미한다. 용매화물에서의 용매 분자는 규칙적인 배열 (regular arrangement) 및/또는 비-정렬된 배열 (non-ordered arrangement)로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론량 또는 비화학량론량 중 하나의 용매 분자를 함유할 수 있다. 예를 들어, 비화학량론량의 용매 분자를 갖는 용매화물은 용매화물로부터 용매의 일부 손실을 유발할 수 있다.

결정질 형태의 샘플은 실질적으로 순수한 상 균질성을 가질 수 있으며, 이는 다량의 단일 결정질 형태 및 임의로 소량의 1종 이상의 기타 결정질 형태의 존재를 나타낸다. 샘플에서의 1종을 초과하는 결정질 형태의 존재는 분말 X-선 회절 (PXRD) 또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광 (SSNMR)과 같은 기법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 모의 PXRD 패턴과 실험적으로 측정된 PXRD 패턴의 비교시 여분의 피크의 존재는 샘플에 1종을 초과하는 결정질 형태가 있음을 나타낼 수 있다. 모의 PXRD는 단결정 X-선 데이터로부터 계산될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)]을 참조한다. 바람직하게는, 결정질 형태는 모의 PXRD 패턴에는 없는 여분의 피크가 실험적으로 측정된 PXRD 패턴에서는 총 피크 면적의 10％ 미만, 바람직하게는 5％ 미만, 보다 바람직하게는 2％ 미만인 것으로 나타난 것과 같은 실질적으로 순수한 상 균질성을 갖는다. 모의 PXRD 패턴에는 없는 여분의 피크가 실험적으로 측정된 PXRD 패턴에서는 총 피크 면적의 약 1％ 미만인 실질적으로 순수한 상 균질성을 갖는 결정질 형태가 가장 바람직하다.

결정질 형태의 제조 절차는 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 결정질 형태는 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 또 다른 상으로부터 고체 상태 변환, 초임계 유체로부터의 결정화 및 제트 분사를 비롯한 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 용매 혼합물로부터 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기법에는 예를 들어, 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 분자 및/또는 염의 과포화된 용매 혼합물의 결정 시딩, 용매 혼합물의 동결 건조, 및 용매 혼합물에 반용매 (대응용매; countersolvent)의 첨가가 포함된다.

동질이상체를 비롯한 약물의 결정, 제조 방법 및 약물 결정의 특징은 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2^nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에서 논의된다.

용매를 사용하는 결정화 기법에 대하여, 용매 또는 용매들의 선택은 통상적으로 1종 이상의 요인, 예컨대 화합물의 용해도, 결정화 기법 및 용매의 증기압에 따른다. 용매의 조합을 사용하여, 예를 들어, 화합물을 제1 용매에 가용화시켜 용액을 수득하고, 이어서 반용매를 첨가하여 용액 중 화합물의 용해도를 감소시켜 결정을 형성할 수 있다. 반용매는 용매이며, 여기서 화합물은 용해도가 낮다. 결정 제조에 적합한 용매에는 극성 및 비극성 용매가 포함된다.

결정을 제조하기 위한 한 방법에서, 아타자나비르 비술페이트를 적합한 용매 중 현탁하고/하거나 교반하여 슬러리를 수득하며, 이를 가열하여 용해를 촉진시킬 수 있다. 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "슬러리"는 아타자나비르 비술페이트 또는 이들의 염의 포화 용액을 의미하며, 이는 또한 추가량의 아타자나비르 비술페이트 또는 이들의 염을 함유하여, 소정 온도에서 아타자나비르 비술페이트 또는 이들의 염과 용매의 불균질 혼합물을 수득할 수 있다. 이에 관하여 적합한 용매에는, 예를 들어 극성 비양성자성 용매 및 극성 양성자성 용매, 및 상기 개시된 것과 같은 것들의 2종 이상의 혼합물이 포함된다.

시드 결정을 임의의 결정화 혼합물에 첨가하여 결정화를 촉진시킬 수 있다. 당업자에게 명백한 것과 같이, 특정 결정질 형태의 성장을 조절하는 방법 또는 결정질 생성물의 입도 분포를 조절하는 방법으로서 시딩을 사용한다. 따라서, 시드 양의 계산은 예를 들어 문헌 ["Programmed cooling of batch crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science (1971) 26:369-377]에 기재된 것과 같이 유용한 시드의 크기 및 평균 생성물 입자의 바람직한 크기에 따른다. 일반적으로, 소형 시드가 배치에서 결정의 성장을 효과적으로 조절하기 위해 필요하다. 대형 결정을 체질, 밀링 (milling) 또는 미분화하거나, 또는 용액을 미세-결정화하여 소형 시드를 생성할 수 있다. 결정의 밀링 또는 미분화는 목적 결정 형태로부터 결정성에 임의의 변화 (즉, 비결정질 또는 또 다른 동질이상체로의 변화)를 유발하지 않는다는 것을 유의해야 한다.

냉각된 혼합물을 진공 하에 여과하고, 단리된 고체를 적합한 용매, 예컨대, 냉 재결정화 용매로 세척하고, 질소 퍼징 하에 건조시켜, 목적 결정질 형태를 수득할 수 있다. 단리된 고체를 적합한 분광 또는 분석 기법, 예컨대 SSNMR, DSC, PXRD 등에 의해 분석하여, 생성물의 바람직한 결정질 형태의 형성을 확인할 수 있다. 얻어진 결정질 형태는 통상적으로 단리된 수득량 약 70 중량％를 초과하되, 결정화 절차에서 원래 사용된 아타자나비르 비술페이트의 중량을 기준으로 바람직하게는 90 중량％를 초과하는 양으로 제조된다. 생성물을 동시 밀링 (comill)하거나 메시 스크린에 통과시켜, 필요하다면 생성물을 가루로 만들 수 있다.

결정질 형태는 아타자나비르 비술페이트 제조에 대한 최종 공정 단계의 반응 매질로부터 직접 제조할 수 있다. 예를 들어, 최종 공정 단계에서 아타자나비르 비술페이트가 결정화되는 용매 또는 용매의 혼합물을 사용하여 달성할 수 있다. 별법으로, 결정질 형태는 증류 또는 용매 첨가 기법에 의해 얻을 수 있다. 상기 목적을 위한 적합한 용매에는 극성 양성자성 용매 (예컨대, 알콜) 및 극성 비양성자성 용매 (예컨대, 케톤)를 비롯한 본원에서 기재된 임의의 용매가 포함된다.

일반적인 지침으로서, 반응 혼합물을 여과하여 임의의 바람직하지 않은 불순물, 무기 염 등을 제거하고, 이어서 반응물 또는 결정화 용매로 세척할 수 있다. 얻어진 용액을 농축시켜 잉여 용매 또는 기체상 성분을 제거할 수 있다. 증류를 사용하는 경우, 수집된 증류액의 최종량은 예를 들어 용기 크기, 교반 용량 등을 비롯한 공정 인자에 따라서 변할 수 있다. 일반적인 지침으로서, 반응 용액을 원래 부피의 약 {분수 (1/10)}로 증류하고, 이후 용매 교환을 수행할 수 있다. 반응물을 샘플화하고, 분석하여, 표준 공정 기법에 따라 반응 정도 및 생성물 중량％를 측정할 수 있다. 원한다면, 추가의 반응 용매를 첨가하거나 제거하여, 반응 농도를 최적화할 수 있다. 바람직하게는, 최종 농도는 슬러리가 통상적으로 얻어지는 지점에서 약 50 중량％로 조절할 수 있다.

반응 혼합물을 증류시키지 않고 용매를 반응 용기에 직접 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 목적을 위한 바람직한 용매는 용매 교환과 관련하여 상기 논의된 것과 같이 결정질 격자에 최종적으로 참여할 수 있는 것들이다. 비록 최종 농도는 목적 순도, 회수율 등에 따라서 변할 수 있지만, 용액 중 유리 염기 Ⅰ의 최종 농도는 바람직하게는 약 4％ 내지 약 7％이다. 반응 혼합물을 교반하고, 이어서 용매를 첨가하고 동시에 가온시킬 수 있다. 예로서, 반응 혼합물을 약 70℃로 가온시키면서 약 1시간 동안 교반할 수 있다. 바람직하게는, 반응물을 고온 여과하고, 반응 용매, 첨가된 용매 또는 이들의 조합 중 어느 하나로 세척한다. 시드 결정을 임의의 결정화 용액에 첨가하여 결정화를 개시할 수 있다.

본원에서 기재된 다양한 형태는 당업자들에게 알려진 다양한 분석 기법의 사용을 통해 서로 구별할 수 있다. 이러한 기법에는 고체 상태 핵 자기 공명 (SSNMR) 분광법, X-선 분말 회절 (PXRD), 시차 주사 열량 분석 (DSC) 및/또는 열중량 분석 (TGA)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

당업자들은 사용된 측정 조건에 따라서 측정 오차를 갖는 X-선 회절 패턴을 얻을 수 있다는 것을 알 것이다. 특히, X-선 회절 패턴의 강도는 사용된 측정 조건 및 결정의 형상 또는 형태에 따라서 변동할 수 있다는 것이 일반적으로 알려져 있다. 추가적으로, 상대적 강도 또한 실험 조건에 따라서 변할 수 있다는 것을 이해해야 하며, 이에 따라 정확한 강도를 고려하지는 않는다. 추가적으로, 통상적인 X-선 회절 패턴에 대한 회절 각의 측정 오차는 (이후 논의되는 것과 같이) 통상적으로 약 0.2％ 이하, 바람직하게는 약 0.1％이며, 상기 언급된 회절 각과 관련하여 이러한 정도의 측정 오차를 고려해야 한다. 따라서, 본 발명의 결정 형태는 본원에 개시된 첨부된 도면에서 기술된 X-선 회절 패턴과 완전히 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 결정 형태로 제한되지는 않는다는 것으로 이해된다. 첨부된 도면에 기재된 것과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. X-선 회절 패턴의 실질적인 동일성을 확인하기 위한 능력은 당업자의 범위 내에 있다.

형태 A 및 형태 E3에 대하여 본원에서 사용되는 것과 같은 용어 "형태"는 단일 결정 구조를 의미한다.

패턴 C 물질에 대하여 본원에서 사용되는 것과 같은 용어 "패턴"은 특성 X-선 회절 패턴을 의미한다.

본원에서 사용되는 것과 같은 용어 "아타자나비르 비술페이트"는 아타자나비르 비술페이트 및 또한 아타자나비르 술페이트를 의미한다.

아타자나비르 비술페이트 염의 형태 A 결정을 제조하기 위한 본 발명의 공정의 수행에서, 변형된 입방 결정화 기법을 사용하며, 여기서 아타자나비르 유리 염기를 아타자나비르 비술페이트 염이 실질적으로 불용성이며, 아세톤, 아세톤과 N-메틸 피롤리돈의 혼합물, 에탄올, 에탄올과 아세톤의 혼합물을 비롯한 유기 용매에 용해시켜, 아타자나비르 유리 염기의 약 6.5 내지 약 9.7 중량％, 바람직하게는 약 6.9 내지 약 8.1 중량％ 범위 내의 농도를 갖는 용액을 제공한다.

아타자나비르 유리 염기의 용액을 약 35 내지 약 55℃, 바람직하게는 약 40 내지 약 50℃ 범위 내의 온도에서 가열하고, 총 아타자나비르 유리 염기의 15 중량％ 미만, 바람직하게는 약 5 내지 약 12 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 약 8 내지 약 10 중량％과 반응하도록 하는 양의 진한 황산 (약 95 내지 약 100％ H₂SO₄를 함유함)과 반응시킨다. 예를 들어, 먼저 아타자나비르 유리 염기의 출발 용액을 사용되는 황산의 총량의 약 15 중량％, 바람직하게는 약 5 내지 약 12 중량％와 반응시킬 것이다. 반응 동안, 반응 혼합물을 약 35 내지 약 55℃, 바람직하게는 약 40 내지 약 50℃ 범위 내의 온도에서 유지시킬 것이다.

반응을 약 12 내지 약 60분, 바람직하게는 약 15 내지 약 30분 동안 계속한다.

반응 혼합물을 약 35 내지 약 55℃, 바람직하게는 약 40 내지 약 50℃ 범위 내의 온도에서 유지시키면서, 반응 혼합물에 남아있는 아타자나비르 유리 염기의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 80 중량％, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중량％ 범위 내의 양의 시드를 사용하여, 반응 혼합물을 형태 A 아타자나비르 비술페이트의 결정으로 시딩한다.

결정화가 시작될 때까지 반응을 계속한다. 이후, 황산을 다단계에서 하기 기재되는 것과 같은 3차 방정식에 따른 증가 속도로 첨가하여, 건조시 형태 A 결정을 생성하는 아타자나비르 비술페이트를 형성한다.

형성된 아타자나비르 비술페이트 염의 결정 입도 및 형태는 황산의 첨가 속도에 따르며, 이는 결정화 속도를 결정한다. 변형된 "입방" 결정화 기법 (산을 3차 방정식에 따른 증가 속도로 첨가함)은 일정한 첨가 속도의 결정화에 비해 보다 좁은 입도 범위 및 보다 덜 미세함과 함께 상대적으로 크며 보다 잘 형성된 아타자나비르 비술페이트 결정을 제공한다는 것이 알려져 있다. 느린 초기 산 유속은 2차 핵 형성에 비해 결정 성장에 유리하다는 것이 나타나 있다. 예를 들어, 입도와 함께 표면적이 증가함에 따라, 시드 층은 2차 핵 형성을 유발하지 않으면서 산 유속 증가를 허용할 수 있다. 느린 초기 첨가 속도는 평균 크기를 증가시키면서 소정 시간에 결정이 크게 성장하도록 한다. 입방 결정화는 보다 덜 압축성의 여과 케이크를 제공하여, 효과적인 케이크 탈수 (deliquoring) 및 세척을 도우며, 또한 일정한 첨가 속도 결정화된 생성물에 비해 경질 덩어리가 보다 적게 건조된 생성물을 보다 쉽게 얻는 것을 돕는다.

사용된 입방 결정화 방법은 문헌 [Mullin, "Crystallization, 3^rd Ed. ", 1993, Butterworth-Heineman, Pubs.]으로부터 유래된 온도 조절된 결정화이며, 하기 수학식 1로 정의된다.

식 중,

T_최대 = 결정화에 대한 출발 온도이며,

T_최소 = 결정화에 대한 종료 온도이며,

시간 = 결정화에서의 경과된 시간이며,

시간_총계 = 총 결정화 시간이다.

아타자나비르 비술페이트의 결정화가 황산의 첨가 속도에 의해 조절되기 때문에, 상기 수학식 1에서 온도 변수를 산 부피로 대체할 수 있다. 이러한 수학식에서, 최소 부피에 해당하는 변수가 제거된다.

식 중,

V_시간 = 경과된 시간 동안 첨가된 황산의 부피이며,

V_총계 = 90％ 투입량에 해당하는 산의 총 부피이며,

시간 = 결정화에서의 경과된 시간이며,

시간_총계 = 총 결정화 시간이다.

수학식 2를 "3차 방정식"으로 나타낸다.

상기 식을 사용하여 결정화 속도를 조절하여, 계가 일정한 낮은 정도의 과포화를 유지하도록 허용되는 한계 내에서 핵 형성을 조절한다.

형태 A 결정은 각각 도 1 및 2에서 나타낸 것과 같은 분말 X-선 회절 패턴 및 결정 구조에 의해 확인된다.

상기 기재된 것과 같이 제조된 아타자나비르 비술페이트의 형태 A 결정 또는 패턴 C 물질, 및 또한 형태 E3가 최종 아타자나비르 비술페이트이며, 환자에게 투여하기 위한 약품으로서 사용될 수 있다.

본 발명의 방법에 따르면, 형태 A 결정을 물에 노출시키고, 이어서 건조시켜 패턴 C 물질을 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 또 다른 방법에서, 형태 A의 결정을 24시간 이상, 바람직하 게는 약 24 내지 약 48시간 동안 약 95％ RH 초과, 바람직하게는 약 95 내지 약 100％ RH (수증기)의 높은 상대 습도에 노출시켜 패턴 C 물질을 형성시킬 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 아타자나비르 비술페이트 형태 A를 습식 과립화하여 아타자나비르 비술페이트의 과립을 제조하고, 이후 과립을 건조시켜 패턴 C 물질을 제조할 수 있다.

습식 과립화 공정의 수행에서, 아타자나비르 비술페이트를 물 중 과립화하고, 약 40 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 50 내지 약 60℃ 범위 내의 온도에서 건조시킬 것이다. 바람직하게는, 건조 단계를 약 2시간 이상, 약 20시간 이하, 바람직하게는 약 8 내지 약 10시간 동안 수행할 것이다.

또한, 통상적인 제약 부형제, 예를 들어 1종 이상의 벌크화제, (바람직하게는, 락토오스), 1종 이상의 붕해제 (바람직하게는, 크로스포비돈)의 존재 하에 아타자나비르 비술페이트 형태 A를 습식 과립화하고, 상기 기재된 것과 같이 건조시켜, 부형제와의 혼합물로서 패턴 C 물질을 형성하여, 패턴 C 물질이 형성될 수 있다.

이는 패턴 C 물질, 형태 A 또는 형태 E3, 바람직하게는 패턴 C 물질이며, 이를 본원에서 하기 기재되는 것과 같은 바이러스로 인한 질환의 치료에 투여하기 위해 제제화시킨다.

패턴 C 물질은 도 6에서 나타낸 것과 같은 분말 X-선 회절 패턴으로 특성분석된다.

아타자나비르 유리 염기를 에탄올에 슬러리화하고, 약 1:1 내지 약 1.1:1의 범위를 갖는 산:유리 염기의 몰비를 사용하여 슬러리를 진한 황산으로 처리하고, 얻어진 용액을 약 30 내지 약 40℃에서 가열하고, 용액을 아타자나비르 술페이트의 에탄올 습식 E3 결정으로 시딩하고, 혼합물을 헵탄 (또는 기타 용매, 예컨대 헥산 또는 톨루엔)으로 처리하고, 여과하고, 건조시켜, 아타자나비르 비술페이트 형태 E3 (트리에탄올 용매화물)을 수득한다.

시딩 단계는 E3 결정 형성을 수행하기 위한 양의 시드, 예를 들어 약 0.02:1 내지 약 0.04:1 범위 내의 아타자나비르 비술페이트 E-3 시드:유리 염기의 몰비를 사용할 것이다.

형태 E3은 도 9에서 나타낸 것과 같은 분말 X-선 회절 패턴 및 도 10에서 나타낸 것과 같은 결정 구조에 의해 확인된다.

본 발명에 따르면, 보호된 트리아민 염

(여기서 PG는 보호기, 예컨대 t-부틸옥시카르보닐 (Boc) 또는 트리플루오로아세틸, 바람직하게는 Boc를 나타냄)의 용액을 약 25 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 30 내지 약 40℃ 범위 내의 온도에서 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 메탄올 (바람직하게는, 메틸렌 클로라이드)의 존재 하에 산, 바람직하게는 염산 (여기서 Boc가 사용됨), 또는 염기 (여기서 트리플루오로아세틸이 사용 됨)로 처리하여, 트리아민산 염, 바람직하게는 하기 화학식의 염화수소 염

을 형성하고, 트리아민산 염의 단리 없이, 약 25 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 30 내지 약 40℃ 범위 내의 온도에서 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트와 부틸 아세테이트의 혼합물, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드의 존재 하에 트리아민산 염을 염기, 예컨대 K₂HPO₄, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 바람직하게는 K₂HPO₄의 존재 하의 하기 화학식의 산의 활성 에스테르

, 바람직하게는 하기 화학식의 활성 에스테르

와 반응시켜 아타자나비르 유리 염기를 형성하여 이의 유리 염기 형태인 아타자나 비르를 제조한다.

에폭시드

(여기서, PG는 바람직하게는 Boc, 예컨대 N-(tert-부틸옥시카르보닐)-2(S)-아미노-1-페닐-3(R)-3,4-에폭시-부탄임)와 히드라진 카르바메이트

(여기서, PG는 바람직하게는 Boc임)를 이소프로필 알콜 또는 기타 알콜, 예컨대 에탄올 또는 부탄올의 존재 하에 반응시켜 보호된 트리아민 출발 물질을 제조한다.

아타자나비르 비술페이트는 레트로바이러스 프로테아제, 특히 레트로바이러스 아스파르테이트 프로테아제, 예컨대 HIV-Ⅰ 또는 HIV-Ⅱ gag 프로테아제의 저해에 반응하는 질환, 예를 들어 레트로바이러스 질환, 예컨대 AIDS 또는 이의 예비 단계의 치료 또는 예방을 위해 온혈 동물, 특히 인간에게 투여하기에 유용하다.

아타자나비르 비술페이트, 특히 패턴 C 물질, 형태 A 또는 형태 E3, 바람직하게는 패턴 C 물질 또는 형태 A는 바이러스, 특히 레트로바이러스로 인한 질환, 특히 AIDS 또는 이의 초기 단계를 치료하는 방법에 사용될 수 있으며, 여기서 치료 유효량의 아타자나비르 비술페이트 패턴 C 물질, 형태 A 또는 형태 E3을 특히 1종 이상의 상기 언급된 질환, 특히 AIDS 또는 이의 초기 단계로 인해 치료가 필요한 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 상기 질환의 치료에 유효한 투여량으로 투여한다. 약 70 kg의 체중의 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 투여되는 바람직한 용량은 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 1 내지 4회 단일 투여량으로 분할하여 1일 1인당 약 3 mg 내지 약 1.5 g, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1.25g, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 600 mg이다. 일반적으로, 아동은 성인 투여량의 절반을 복용한다. 바람직하게는, 경구 복용된다.

아타자나비르 비술페이트 패턴 C 물질, 형태 A 또는 형태 E3은 상기 기재된 제약 용도에 사용된다. 경구 투여용의 패턴 C 물질, 형태 A 또는 형태 E3을 함유하는 적합한 조성물에는 정제, 분말제, 캡슐제 및 엘릭시르제가 포함된다. 약 10 내지 600 mg의 활성 성분을 허용되는 제약상 실시에 의해 요구되는 단위 투여 형태로 생리학상 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 착향제 등과 배합할 수 있다.

경구 투여용 제약 조성물은 활성 성분과 고형 담체를 합치고, 원한다면 얻어진 혼합물을 과립화하고, 원하거나 필요하다면 적절한 부형제를 첨가한 이후 혼합물을 경구용 정제, 당의정 코어제, 캡슐제 또는 분말제로 가공하여 얻을 수 있다. 활성 성분을 측정된 양으로 확산시키거나 또는 방출하도록 플라스틱 담체로 혼입하는 것 또한 가능하다.

벌크화제 또는 충전제는 조성물의 약 0 내지 약 95 중량％, 바람직하게는 약 10 내지 약 85 중량％ 범위 내의 양으로 본 발명의 제약 조성물에 존재할 것이다. 본원에서의 사용에 적합한 벌크화제 또는 충전제의 예에는 셀룰로스 유도체, 예컨 대 미세결정질 셀룰로스 또는 목재 셀룰로스, 락토오스, 수크로스, 전분, 전호화 전분, 덱스트로스, 만니톨, 프룩토스, 크실리톨, 소르비톨, 옥수수 전분, 변성 옥수수 전분, 무기 염, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 덱스트린/덱스트레이트, 말토덱스트린, 압축당 및 기타 알려진 벌크화제 또는 충전제, 및/또는 이들의 2종 이상의 혼합물, 바람직하게는 락토오스가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

임의로, 결합제는 조성물의 약 0 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 중량％ 범위 내의 양으로 본 발명의 제약 조성물에 존재할 것이다. 본원에서의 사용에 적합한 결합제의 예에는 히드록시프로필 셀룰로스, 옥수수 전분, 전호화 전분, 변성 옥수수 전분, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP; 약 5,000 내지 약 80,000 범위, 바람직하게는 약 40,000의 분자량), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 락토오스, 아카시아 검, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 및 또한 왁스 결합제, 예컨대 카르나우바 왁스, 파라핀, 경랍, 폴리에틸렌 또는 미세결정질 왁스, 및 또한 기타 통상적인 결합제 및/또는 이들의 2종 이상의 혼합물, 바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로스가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

임의로, 붕해제는 조성물의 약 0 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 15 중량％ 범위 내의 양으로 본 발명의 제약 조성물에 존재할 것이다. 본원에서의 사용에 적합한 붕해제의 예에는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 감자 전분, 전호화 전분, 옥수수 전분, 전분 글리콜산나트륨, 미세결정질 셀룰로스 또는 기타 알려진 붕해제, 바람직하게는 크로스카멜로스 나트륨이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

임의로, 윤활제는 조성물의 약 0.1 내지 약 4 중량％, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2 중량％ 범위 내의 양으로 본 발명의 제약 조성물에 존재할 것이다. 본원에서의 사용에 적합한 정제화 윤활제의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 카르나우바 왁스, 스테아르산, 팔미트산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 경화 식물성 오일 및 지방, 또는 기타 알려진 정제화 윤활제, 및/또는 이들의 2종 이상의 혼합물, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

캡슐제는 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 경질 젤라틴 캡슐제 및 또한 밀봉된 연질 캡슐제이다. 경질 젤라틴 캡슐제는 예를 들어 충전제, 예컨대 락토오스, 결합제, 예컨대 전분, 크로스포비돈 및/또는 활택제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 원한다면 안정화제와 함께 과립 형태로 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제에서, 바람직하게는 활성 성분을 적합한 오일상 부형제, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해시키거나 현탁시키며, 마찬가지로 안정화제 및/또는 항박테리아제를 첨가하는 것이 가능하다.

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낸다.

실시예 1

1-[4-(피리딘-2-일) 페닐 ]-5(S)-2,5-비스{[N-( 메톡시카르보닐 )-L- tert - 류시 닐 ]아미노}-4-(S)-히드록시-6-페닐-2-아자헥산, 비술페이트 염 (형태 A) (아타자나비르 비술페이트 - 형태 A)

A.

(1-[4-(피리딘-2-일) 페닐 ]-5(S)-2,5- 비스[tert-부틸옥시카르보닐)아미노 ]-4(S)-히드록시-6-페닐-2-아자헥산.3HCl ( 트리아민 .3 HCl 염))

기계적 교반기, 질소 주입구 및 온도 프로브가 장착된 1000 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 보호된 트리아민 1-[4-(피리딘-2-일)페닐]-5(S)-2,5-비스[tert-부틸옥시카르보닐)아미노]-4(S)-히드록시-6-페닐-2-아자헥산 (100 g, 0.178 mol) 및 CH₂Cl₂ (500 mL; 보호된 트리아민 5 mL/g 투입; 문헌 [Z. Xu et al., Process Research and Development for an Efficient Synthesis of the HIV Protease Inhibitor BMS-232,632, Organic Process Research and Development, 6,323-328 (2002)]에 기재된 것과 같이 제조됨)을 첨가하고, 온도를 약 5 내지 약 22℃로 유 시시키면서 얻어진 슬러리를 진탕하였다.

반응 혼합물의 온도가 여전히 약 5 내지 30℃이 되도록 하는 속도로 진한 염산 (68 mL, 0.82 몰, 4.6 eq.)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 내지 40℃로 가열하고, HPLC 분석에 의해 반응이 완료되었다고 판정될 때까지 진탕하였다.

물을 반응 혼합물에 첨가하고 (70-210 mL, 보호된 트리아민 0.7-2.1 mL/g 투입), 반응 혼합물을 15분 동안 진탕하고, 상을 분리시켰다. 상층의 생성물 (트리아민.3HCl 염) 풍부한 수성 오일을 적하 깔때기로 옮겼다.

B.

(N- 메톡시카르보닐 -L- tert - 류신의 활성 에스테르 (

)

기계적 교반기, 적하 깔때기, 질소 주입구 및 온도 프로브가 장착된 3000 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 N-메톡시카르보닐-L-tert-류신 (77.2g, 0.408 mol, 2.30 eq.), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) (60.8 g, 0.450 mol, 2.53 eq.) 및 N-에틸 N'-디메틸아미노프로필 카르보디이미드 (EDAC) (82.0 g, 0.430 mol, 2.42 eq.), 이어서 CH₂Cl₂ (880 mL; 보호된 트리아민 8.8 mL/g 투입)을 첨가하고, HPLC에 의해 판 정되는 것과 같이 활성 에스테르의 형성이 완료될 때까지 혼합물을 상온 (18-25℃)에서 교반하였다.

C. 1-[4-(피리딘-2-일) 페닐 ]-5(S)-2,5-비스{[N-( 메톡시카르보닐 )-L- tert - 류시닐 ]아미노}-4(S)-히드록시-6-페닐-2-아자헥산 ( 아타자나비르 유리 염기)

무수 2염기 인산칼륨 (K₂HP0₄; 226 g, 1.30 mol, 7.30 eq. wrt 보호된 트리아민)을 물 1130 mL (보호된 아민 11.3 mL/g; K₂HP0₄ 5 mL/g)에 용해시켰다.

K₂HP0₄ 용액을 부분 B에서 제조된 활성 에스테르 용액에 첨가하였다. 진탕 및 약 5 내지 20℃의 포트 온도를 유지시키면서, 교반된 활성 에스테르/수성 K₂HPO₄ 혼합물에 부분 A 염화수소 염의 수용액을 1.5 내지 2.0시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다.

부분 A 염화수소 염의 용액의 첨가가 완료된 이후, 반응 혼합물 (커플링 반응)을 30 내지 40℃로 가열하고, HPLC 분석에 의해 커플링 반응이 완료되었다고 판정될 때까지 진탕하였다.

커플링 혼합물을 15 내지 20℃로 냉각시키고, 저부의 생성물 풍부한 유기 상을 상부의 소모된 수성 상으로부터 분리하였다.

생성물 풍부한 유기 상을 1M NaH₂PO₄ (880 mL; pH = 1.5; 보호된 트리아민 8.8 mL/g 투입; 5 몰 eq. wrt 보호된 트리아민)로 세척하고, 상을 분리시키고, 소모된 수성 상을 제거하였다.

세척된 생성물 풍부한 유기 상을 0.5 N NaOH (800 mL; 보호된 트리아민 8 mL/g 투입)와 함께 풍부한 유기 상의 HPLC 분석이 활성 에스테르를 각각 0.3 I.I 미만이 되도록 나타낼 때까지 교반하였다. 상을 분리하고, 소모된 수성 상을 제거하였다.

풍부한 유기 상을 5％ NaH₂P0₄ (450 mL, 보호된 트리아민 4.5 mL/g 투입; pH = 4.3)로 세척하고, 상을 분리하고, 소모된 수성 상을 제거하였다.

풍부한 유기 상을 10 w/v％ NaCl (475 mL, 보호된 트리아민 4.75 mL/g 첨가)로 세척하고, 소모된 수성 상을 제거하였다.

용액 중 표제 유리 염기의 농도는 95 내지 100 몰％의 제조 과정 중 계산된 수율에 대하여 120 내지 150 mg/mL였다.

D. CH ₂ Cl ₂ 로부터 아세톤/N- 메틸 피롤리돈으로의 용매 교환

기계적 교반기, 온도 프로브 및 증류 콘덴서가 장착된 3000 mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내의 풍부한 부분 C 유리 염기 용액에 N-메틸피롤리돈 (148 mL; 제조 과정 중 정량화 분석을 기준으로 단계 C 유리 염기 1.25 mL/g)을 첨가하였다. 용액을 70℃ 이하의 자켓 온도를 사용하여 약 360 mL로 농축시키고 (부분 C 유리 염기 2.5-3.5 mL/g), 아세톤 500 mL (부분 C 유리 염기 4-5 mL/g)를 농축된 용액에 첨가하고, 혼합물을 약 400 mL 이하의 부피로 증류시켰다.

CH₂Cl₂ 양을 나타내는 제조 과정 중 분석이 표적 종점에 도달할 때까지 아세톤 첨가 및 증류를 반복하였다. 결정화 부피에서, 풍부한 유기 용액 중 CH₂Cl₂ 함 량은 0.77 v/v％였다. 아세톤을 유리 염기 16 mL/g의 총 용액에 도달할 때까지 농축된 유리 염기 용액에 첨가하였다. 조 온도를 40 내지 50℃에서 유지시켜, 유리 염기의 결정화를 막았다. 용액을 40 내지 50℃에서 온도를 유지시키면서 10 미크론 또는 보다 미세한 필터를 통해 연마 여과 (polish filter)하였다. 연마 필터를 아세톤 (125 mL, 유리 염기 1.0 mL/g)으로 헹구고, 헹굼물을 다음 단계에서 사용되는 풍부한 유리 염기 아세톤/N-메틸피롤리돈 용액에 첨가하였다.

E. 1-[4-(피리딘-2-일)페닐]-5(S)-2,5-비스{[N-(메톡시카르보닐)-L-tert-류시닐]아미노}-4 (S)-히드록시-6- 페닐 -2- 아자헥산 비술페이트 염

온도를 40 내지 50℃로 유지시키면서, 진한 황산 (19 g, 1.10 eq.)의 총 투입량의 약 10％ (2 g)를 표면 아래 첨가를 통해 부분 D의 유리 염기 아세톤/N-메틸피롤리돈 용액에 첨가하였다.

반응 혼합물을 5.0 중량％ (용액 중 wrt 계산된 유리 염기)의 비술페이트 염으로 시딩하였다. 시딩된 혼합물을 비술페이트 염이 결정화를 시작하는 동안 40 내지 50℃에서 30분 이상 진탕하였으며, 상기 시간 동안 불투명도가 증가하는 혼합물에 의해 증명되는 것과 같이 이 시간 동안 비술페이트 염은 결정화를 시작하였다.

온도를 40 내지 50℃로 유지하면서, 나머지 황산 (17.8 g)을 3차 방정식으로 정의된 하기 프로토콜에 따라 5단계에서 약 5시간에 걸쳐 첨가하였다.

각각의 첨가 단계의 속도를 본원에서 상기 기재된 3차 방정식에 따라 측정하였으며, 하기 표에서 나타낸다.

H₂SO₄ 첨가를 완료한 이후, 슬러리를 진탕하면서 적어도 1시간 동안 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 슬러리를 20 내지 25℃에서 적어도 1시간 동안 진탕하였다. 비술페이트 염을 여과하고, 완전한 이동을 수행하기 위해 요구되는 만큼 모액을 재순환시켰다. 여과 케이크를 아세톤 (유리 염기 5-10 mL/g; 아세톤 1200 mL)으로 세척하였다. LOD가 1％ 미만이 될 때까지 비술페이트 염을 진공 하에 NMT 55℃에서 건조시켜 결정질 물질을 생성하였다.

결정질 생성물을 PXRD, DSC 및 TGA 패턴, 및 SSNMR 스펙트럼에 의해 분석하였으며, 표제 비술페이트의 (비-용매화된) 형태 A 결정이 됨을 알게 되었다 (도 1내지 5 참조).

T = 결정학적 데이터에 대한 온도 (℃)

Z' = 비대칭 단위 당 약물 분자의 개수

대부분의 수소는 생략되었으며, N9 및 산에서의 수소만 포함된다.

비등방성으로 정제된 원자는 하기와 같이 정의된 등방성 등가물 변위 파라미터 형태로 주어진다.

형태 A는 도 3에서 나타낸 것과 같은 약 165.6℃ 내지 약 200.9℃ 범위 내에서 통상적으로 흡열인 시차 주사 열량 분석 온도 기록도로 특성분석된다.

형태 A는 또한 약 100 내지 150℃ 이하에서 무시할 수 있는 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 곡선으로 특성분석된다.

입방 결정화 (여기서, H₂SO₄는 상기 기재된 3차 방정식에 따른 증가 속도로 첨가됨)에 의해 생성된 결정은 일정한 첨가 속도의 결정화를 사용하여 얻어진 결정에 비해 상대적으로 보다 크고, 보다 잘 형성되었으며, 보다 좁은 입도 범위를 가지며, 보다 덜 미세하다.

입방 결정화 기법을 사용하여 얻어진 여과 케이크는 일정한 첨가 속도의 결정화를 사용하여 얻어진 것에 비해 보다 덜 압축성이며, 효과적인 케이크 탈수 및 세척을 도우며, 균질한 생성물이 생성된다.

실시예 2

아타자나비르 비술페이트 - 패턴 C 물질

방법 A:

아타자나비르 비술페이트의 형태 A 결정 (실시예 1에서 기재된 것과 같이 제조됨; 25.33 g)을 물 200 mL에 현탁하고, 혼합물을 기계적으로 교반하여, 두꺼운 겔 (thick gel)을 생성하고, 이를 건조시켰다.

건조된 혼합물을 주걱으로 연마하여, 패턴 C 물질을 생성하였다. 패턴 C 물질의 분말 X-선 회절 패턴을 도 6에 나타낸다.

방법 B:

아타자나비르 비술페이트의 형태 A 결정을 적합한 믹서-과립화기에서 충분한 양의 물 (약 40％ w/w)을 사용하여 습식 과립화하였다. 습식 물질을 오븐에서 건조시켰다. 생성물을 적합한 스크린을 사용하여 치수를 맞추었다. 얻어진 생성물의 X-선 회절 패턴은 도 6에 나타난 것과 같이 패턴 C 물질에 부합한다.

패턴 C를 약 76.7 내지 약 96.6℃ 및 약 156.8 내지 약 165.9℃ 범위에서 통상적으로 흡열인 도 7에서 나타낸 시차 주사 열량 분석 온도 기록도로 특성분석하였다.

또한, 패턴 C를 도 8에서 나타낸 것과 같은 약 125℃에서 약 2.4％ 및 약 190℃에서 약 4.4％의 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 곡선으로 특성분석하였다.

실시예 3

아타자나비르 비술페이트 - 형태 E3 (트리에탄올 용매화물)

아타자나비르 유리 염기 (실시예 1, 부분 C에 기재된 것과 같이 제조됨) (3.0 g, 4.26 mmol)을 기계적 교반기, 온도 프로브 및 압력 평형 액체 적하 깔때기가 장착된 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서 무수 200 proof 에탄올 (20.25 mL, 유리 염기 6.75 mL/g)에 슬러리화하였다.

진한 H₂SO₄ (0.25 mL, 0.46 g, 4.69 mmol, 1.1 eq.)를 20 내지 25℃에서 유지된 아타자나비르 유리 염기의 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 용액 (1.0％ 물에 대한 KF 0.2)을 연마 여과 (와트만 #1 용지)하고, 필터를 무수 에탄올 2.25 mL로 헹구고, 헹굼액을 여과된 용액에 첨가하였다. 용액을 37℃로 가열하고, 형태 E3 결정으로부터 (형태 E3 결정을 상온에 노출시켜) 유래된 비결정질 아타자나비르 비술페이트 10 mg으로 시딩하고, 혼합물을 15분 동안 진탕하였다. 헵탄 (380 mL, 유리 염기 8.25 mL/g)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 결정화 혼합물을 15 내지 25℃에서 8시간 동안 진탕하였다. 결정화된 아타자나비르 비술페이트를 부흐너 깔때기 상에서 여과하였다. 생성물 케이크를 1:1 에탄올:헵탄 184 mL (유리 염기 4 mL/g)로 세척하였다. 생성물 케이크를 헵탄 46 mL/g (유리 염기 1 mL/g)으로 세척하였다. 얻어진 생성물을 LOD = 0.97％이 될 때까지 40 내지 50℃에서 진공 하에 건조시켰다. 생성물의 수득량은 HPLC HI=100.0를 갖는 아타자나비르 비술페이트 형태 E3 (트리에탄올 용매화물) 47.7 g (0.0594 mol, 74.3 mol％)이었다 (도 9 및 10 참조).

T = 결정학적 데이터의 온도 (℃)

Z' = 비대칭 단위 당 약물 분자의 개수

대부분의 수소는 생략되었으며, N9 및 산에서의 수소만이 포함된다.

비등방성으로 정제된 원자는 하기와 같이 정의된 등방성 등가물 변위 파라미터 형태로 주어진다.

형태 E3은 도 11에서 나타낸 것과 같은 약 89.4 내지 약 96.6℃ 범위 내에서 통상적으로 흡열인 시차 주사 열량 분석 온도 기록도로 특성분석된다.

또한, 형태 E3은 도 11에서 나타낸 것과 같은 약 150℃에서 약 14.7％의 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 곡선으로 특성분석된다.

실시예 4

하기 조성을 갖는 아타자나비르 비술페이트 패턴 C 캡술제 제제를 하기 기재된 것과 같이 제조하였다.

^a 캡슐제를 위한 아타자나비르 비술페이트 스톡 과립 (유리 염기에 대하여 55.5％ w/w)를 사용하여 50 mg, 100 mg 및 200 mg 캡슐제를 제조하였다.

^b 상기 양은 100％ 역가에서 아타자나비르 비술페이트에 의하여 나타내였으며, 유리 염기로서 55.5％ w/w와 동일하다.

^c 락토오스, 수화물의 양은 아타자나비르 비술페이트의 순도 및 사용된 마그네슘 스테아레이트의 양에 따라 변할 것이다.

^d 사용된 마그네슘 스테아레이트는 0.4 내지 0.8％ w/w로 변할 수 있다.

^e 상기는 가공용으로만 사용되며, 건조에 의해 제거된다.

아타자나비르 비술페이트의 스톡 과립을 하기와 같이 제조하였으며, 여기서 패턴 C 물질이 형성된다.

아타자나비르 비술페이트 형태 A, 락토오스 수화물 (lactose hydrous) 및 크로스포비돈의 일부 (존재하는 총 크로스포비돈의 3 중량％)를 유성 믹서에서 혼합하였다. 얻어진 블렌드를 정제수로 습식 과립화하여, 형태 A를 패턴 C 물질로 변환시켰다. 습식 과립을 트레이 건조기에서 건조시키고, 해머 밀 (hammer mill)을 사용하여 치수를 맞추었다. 나머지 크로스포비돈을 밀링된 과립에 첨가하고, 혼합물을 PK V-블렌더에서 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 실질적으로 균질한 스톡 과립이 형성될 때까지 혼합물을 혼합하였다.

스톡 과립의 적합한 중량을 캡슐에 충전하여, 아타자나비르 비술페이트를 함유하는 50 mg, 100 mg 및 200 mg 캡슐제를 제조하였다.

실시예 5

하기 조성을 갖는 경구용 제제를 위한 아타자나비르 비술페이트 형태 A 물질 산제를 하기 기재된 것과 같이 제조하였다.

성분	중량 (％w/w)
아타자나비르 비술페이트 형태 A	3.79
아스파테임, NF	10.00
수크로스, NF	81.21
오렌지 바닐라 착향제	5.00

아타자나비르 비술페이트 형태 A를 적합한 믹서에서 아스파테임, 오렌지 바닐라 착향제 및 수크로스와 혼합하였다. 혼합물을 해머 밀을 사용하여 밀링하고, 이어서 제2 혼합 작업하여, 균질한 혼합물을 얻었다. 생성물을 고밀도 폴리에틸렌 병에 충전하였다.

Claims (40)

1. 아세톤, 아세톤과 N-메틸피롤리돈의 혼합물, 에탄올 또는 에탄올과 아세톤의 혼합물인 유기 용매 중 아타자나비르 유리 염기의 용액을 아타자나비르 유리 염기의 5 내지 15 중량％와 반응하는 양의 진한 황산의 제1 부분과 반응시키고, 아타자나비르 비술페이트 형태의 결정으로서 아타자나비르 비술페이트의 형태 A 결정의 시드를 반응 혼합물에 첨가하고, 추가의 진한 황산을 증가 속도로 다단계로 첨가하여 아타자나비르 비술페이트 결정의 형성을 수행하고, 아타자나비르 비술페이트를 건조시켜 형태 A 결정을 형성하는 것을 포함하는, 이하의 도면에 나타낸 분말 X-선 회절 패턴으로 특성분석되는 형태 A 결정 형태의 아타자나비르 비술페이트의 제조 방법.

   
2. 제1항에 있어서, 먼저 아타자나비르 유리 염기의 용액을 사용된 황산의 총량의 5 내지 15 중량％와 반응시키는 방법.
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 제1항에 있어서, 아타자나비르 유리 염기 및 황산의 반응 혼합물을 아타자나비르 유리 염기의 중량을 기준으로 0.1 내지 80 중량％의 형태 A 결정으로 시딩하는 방법.
7. 삭제
8. 제1항에 있어서, 아타자나비르 유리 염기에 대한 유기 용매가 아세톤과 N-메틸 피롤리돈의 혼합물인 방법.
9. 아타자나비르 비술페이트의 형태 A 결정에 95％ RH 이상의 높은 상대 습도를 24 내지 48시간 동안 가하고, 이후 건조시키는 것을 포함하는, 이하의 도면에서 나타낸 분말 X-선 회절 패턴으로 특성분석되는 아타자나비르 비술페이트 패턴 C 물질의 제조 방법.

   
10. (a) 아세톤, 아세톤과 N-메틸피롤리돈의 혼합물, 에탄올 또는 에탄올과 아세톤의 혼합물인 유기 용매 중 아타자나비르 유리 염기의 용액을 아타자나비르 유리 염기의 5 내지 15 중량％와 반응하는 양의 진한 황산의 제1 부분과 반응시키고, 아타자나비르 비술페이트 형태의 결정으로서 아타자나비르 비술페이트의 형태 A 결정의 시드를 반응 혼합물에 첨가하고, 추가의 진한 황산을 증가 속도로 다단계로 첨가하여 아타자나비르 비술페이트 결정의 형성을 수행하고, 아타자나비르 비술페이트를 건조시켜 형태 A 결정을 형성하는 단계; 및

    (b) 단계 (a)로부터의 형태 A 아타자나비르 비술페이트의 결정을 물에 현탁하고, 현탁액을 건조시켜 패턴 C 물질을 형성하거나; 또는

    (c) 단계 (a)로부터의 형태 A 아타자나비르 비술페이트의 결정에 95％ RH 초과의 높은 상대 습도를 24 내지 48시간 동안 가하여 단계 (a)로부터의 패턴 C 물질을 형성하거나; 또는

    (d) 단계 (a)로부터의 아타자나비르 비술페이트 형태 A 결정을 습식 과립화하고, 습식 과립을 건조시켜 패턴 C 물질을 형성하거나; 또는

    (e) 단계 (a)로부터의 형태 A 결정을 제제화 부형제와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 습식 과립화하여 부형제와의 혼합물로 패턴 C 물질을 바로 형성하는 단계

    를 포함하는, 이하의 도면에서 나타낸 분말 X-선 회절 패턴으로 특성분석되는 아타자나비르 비술페이트 패턴 C 물질의 제조 방법.

    
11. 하기 화학식의 트리아민 염

    

    을 제조하고, 트리아민 염의 단리 없이, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 메탄올의 존재 하에 트리아민 염과 하기 화학식의 산의 활성 에스테르

    

    및 염기를 반응시켜, 하기 화학식의 아타자나비르 유리 염기

    

    의 용액을 형성하고, 메틸렌 클로라이드 중 유리 염기의 용액을 N-메틸 피롤리돈 및 아세톤으로 처리하고, 상기 혼합물을 가열하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 상기 혼합물을 황산으로 처리하여 유리 염기의 비술페이트 염을 형성함으로써, 유리 염기를 상응하는 비술페이트 염으로 변환시키는 단계를 포함하며, 여기서 황산은 하기 수학식에 따른 증가 속도로 첨가하는, 이하의 도면에서 나타낸 분말 X-선 회절 패턴으로 특성분석되는 형태 A 결정 형태의 하기 화학식의 아타자나비르 비술페이트의 제조 방법:

    

    

    식 중,

    V_시간 = 경과된 시간 동안 첨가된 황산의 부피,

    V_총계 = 90％ 투입에 해당하는 산의 총 부피,

    시간 = 결정화에서의 경과 시간,

    시간_총계 = 총 결정화 시간 또는 산 투입을 위한 총 시간.

    
12. 제11항에 있어서, 트리아민 염이 하기 화학식의 히드로클로라이드 염인 방법.

    
13. 제11항에 있어서, 산의 활성 에스테르가 하기 화학식을 갖는 것인 방법.

    
14. 삭제
15. 제11항에 있어서, 염기가 NaOH, KOH, Mg(OH)₂, K₂HP0₄, MgC0₃, Na₂C0₃, K₂C0₃, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린이며, 유기 용매가 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
16. 삭제
17. 제11항에 있어서, 트리아민 염 및 활성 에스테르를 염기로서 K₂HPO₄ 및 용매로서 메틸렌 클로라이드의 존재 하에 반응시키는 방법.
18. 제11항에 있어서, 유리 염기, 아세톤 및 N-메틸피롤리돈의 혼합물을 아타자나비르 비술페이트의 결정으로 시딩하는 단계를 포함하는 방법.
19. 하기 화학식의 트리아민 염화수소 염

    

    을 제조하고, 트리아민 염화수소 염을 메틸렌 클로라이드의 존재 하에 하기 화학식의 활성 에스테르

    

    및 K₂HPO₄와 반응시켜 메틸렌 클로라이드 중 하기 화학식의 유리 염기

    

    의 용액을 형성하고, 입방 결정화 기법을 통해 유리 염기를 상응하는 비술페이트 염으로 변환시키는 것을 포함하며, 여기서 입방 결정화 기법이란 황산을 하기 수학식에 따른 증가 속도로 첨가하는 것인, 하기 화학식의 아타자나비르 비술페이트의 제조 방법:

    

    

    식 중,

    V_시간 = 경과된 시간 동안 첨가된 황산의 부피,

    V_총계 = 90％ 투입에 해당하는 산의 총 부피,

    시간 = 결정화에서의 경과 시간,

    시간_총계 = 총 결정화 시간 또는 산 투입을 위한 총 시간.
20. 제1항에 있어서, 황산을 하기 수학식에 따른 증가 속도로 첨가하는 방법:

    

    식 중,

    V_시간 = 경과된 시간 동안 첨가된 황산의 부피,

    V_총계 = 90％ 투입에 해당하는 산의 총 부피,

    시간 = 결정화에서의 경과 시간,

    시간_총계 = 총 결정화 시간 또는 산 투입을 위한 총 시간.
21. 제10항에 있어서, 황산을 하기 수학식에 따른 증가 속도로 첨가하는 방법:

    

    식 중,

    V_시간 = 경과된 시간 동안 첨가된 황산의 부피,

    V_총계 = 90％ 투입에 해당하는 산의 총 부피,

    시간 = 결정화에서의 경과 시간,

    시간_총계 = 총 결정화 시간 또는 산 투입을 위한 총 시간.
22. 삭제
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