PT1755596E - Processo para a preparação de bissulfato de atazanavir e novas formas - Google Patents

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Soojin Kim
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Description

DESCRIÇÃO
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE BISSULFATO DE ATAZANAVIR E
NOVAS FORMAS
REFERÊNCIAS A OUTROS PEDIDOS 0 presente pedido reivindica a prioridade dos pedidos de patente provisórios U.S. N.°s 60/568.043, depositado a 4 de maio de 2004, e 60/607.533, depositado a 7 de setembro de 2004.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para preparação do inibidor de protease de VIH bissulfato de atazanavir e a novas formas do mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O documento de patente U.S. N.° 5.849.911 para Fãssler et ai. descreve uma série de inibidores de protease de VIH de azapéptidos (os quais incluem o atazanavir), que têm a estrutura:
em que
Ri é alcoxicarbonilo inferior, R2 é alquilo inferior secundário ou terciário ou alquiltio inferior - alquilo inferior, R3 é fenilo, que não está substituído ou que está substituído por um ou mais radicais alcoxi inferior, ou Ci-C4-cicloalquilo, R4 é fenilo ou ciclohexilo, cada um substituído na posição 4 por heterociclilo insaturado que está ligado por meio de um átomo de carbono em anel, tem desde 5 a 8 átomos em anel, contém desde 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de azoto, oxigénio, enxofre, sulfinilo (-S0-) e sulfonilo (-S02-) e não está substituído ou está substituído por alquilo inferior ou por fenilo - alquilo inferior, R5, independentemente de R2, tem um dos significados mencionados para R2, e R6, independentemente de Ri, é alcoxicarbonilo inferior, ou sal do mesmo, contanto que pelo menos um grupo formador de sal esteja presente, o qual inclui vários sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. São proporcionados vários processos para a preparação dos azapéptidos, incluindo a preparação de um composto onde Ri e R6, e R2 e R5, são em cada caso dois radicais idênticos, em que um composto de diamino da estrutura (a)
é condensado com um ácido da estrutura (b)
ou com um derivado de ácido reativo do mesmo, no qual R2' e R2' são conforme definidos para R2 e R6, e para R2 e R5, respetivamente.
Na formação de atazanavir, empregando o processo acima, o composto de diamino (a), que terá a estrutura
é preparado através de acoplamento do epóxido
com um carbamato de hidrazina
em presença de álcool isopropílico, para formar a diamina protegida
que é tratada com ácido clorídrico em presença de um solvente, tal como tetrahidrofurano para formar a diamina (a)
A diamina é isolada e utilizada na seguinte etapa de copulação onde é feita reagir com um ácido (b)
ou um éster reativo do mesmo empregando um agente de acoplamento tal como tetrafluoroborato de 0-(1,l-dihidro-2-oxo-l-piridil)-N, N, N1, N1-tetrametiluróio (TPTU) .
Foi constatado gue a base livre de diamina é instável e como tal indesejável para utilização na preparação da base livre de atazanavir. 0 documento de patente U.S: N.° 6.087.383 para
Singh et al., divulga o sal de bissulfato do inibidor de protease de VIH de azapéptido conhecido como atazanavir gue tem a estrutura
(refere-se também referido como bissulfato de atazanavir ou sulfato de atazanavir).
O Exemplo 3 de Singh et al. descreve a preparação de bissulfato de atazanavir na forma de cristais de Tipo II que são uma forma cristalina e higroscópica hidratada e cristais de Tipo I que parecem ser uma forma cristalina anidra/dessolvatada.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, são proporcionadas novas formas de bissulfato de atazanavir que incluem material de Padrão C e Forma E3. É preferido Material de Padrão C.
Adicionalmente, de acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de bissulfato de atazanavir na forma de cristais de Forma A (fármaco em bruto) (os quais são referidos como cristais de Tipo I, no Exemplo 3 do documento de patente U.S: N.° 6.087.383, para Singh et al.) . Os cristais de Forma A preparados através do processo da invenção têm uma distribuição de tamanhos de partículas substancialmente consistente e tamanho médio de partículas substancialmente consistente desejados, e são empregues na conversão em material de Padrão C, um material parcialmente cristalino, que é formulado com vários excipientes para preparar o produto de fármaco. O processo da invenção para a preparação de cristais de Forma A de sal de bissulfato de atazanavir emprega uma técnica de cristalização cúbica modificada em que é adicionado ácido sulfúrico a uma taxa crescente de acordo com uma equação cúbica (conforme descrito doravante), e inclui as etapas de reagir uma solução de base livre de atazanavir num solvente orgânico que é acetona ou uma mistura de acetona e N-metil pirrolidona com uma primeira porção de ácido sulfúrico concentrado numa quantidade para reagir com menos de cerca de 15%, preferentemente, menos de cerca de 12% em massa da base livre de atazanavir, adicionar sementes de cristais de Forma A de bissulfato de atazanavir à mistura de reação, e à medida que se formam os cristais de bissulfato de atazanavir, adicionar ácido sulfúrico concentrado adicional em múltiplos estádios a taxas crescentes de acordo com uma equação cúbica para efetuar a formação de cristais de Forma A.
Adicionalmente, de acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de uma forma de atazanavir que é derivada de e inclui bissulfato de atazanavir, a qual é referida como material de Padrão C. 0 Padrão C pode ser produzido através de suspensão de cristais de Forma A em água e secagem. Alternativamente, o material de Padrão C pode ser formado submetendo os cristais de Forma A a humidade relativa elevada maior de cerca de 95% de RH (vapor de água) durante pelo menos 24 horas. 0 material de Padrão C também pode ser formado através de granulação húmida do bissulfato de atazanavir ou de uma combinação de bissulfato de atazanavir e excipientes e secagem da granulação húmida.
Numa forma de realização preferida, os cristais de Forma A são misturados com excipientes de formulação tais como um ou mais agentes de volume, através de exemplo, lactose, um ou mais desintegrantes, tais como crospovidona, e submetidos a granulação húmida para formar diretamente material de Padrão C em mistura com os excipientes.
Adicionalmente de acordo com a presente invenção, é proporcionada uma nova forma de bissulfato de atazanavir, nomeadamente Forma E3, que é uma forma altamente cristalina de solvato de trietanolato de bissulfato de atazanavir. A forma E3 é preparada através de formação de pasta fluida de base livre de atazanavir em etanol, tratamento da pasta fluida com ácido sulfúrico concentrado, aquecimento e semeadura da solução resultante com cristais de E3 húmidos com etanol, tratamento da mistura com heptano (ou outro solvente tal como tolueno ou hexano), filtração e secagem.
Ainda adicionalmente de acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de cristais de Forma A de bissulfato de atazanavir que inclui as etapas de preparação de um sal de triamina da estrutura
(preferentemente o sal de HC1 (3 moles) ) e sem isolamento do sal de triamina, reação do sal de triamina com um éster ativo, preferentemente, da estrutura
em presença de uma base e solvente orgânico, para formar base livre de atazanavir, que, sem isolamento, é convertida no bissulfato de atazanavir, por meio de uma técnica de cristalização cúbica modificada, conforme descrito no presente documento.
Adicionalmente, de acordo com a presente invenção, é descrita uma nova composição de bissulfato de atazanavir, que inclui bissulfato de atazanavir como cristais de Forma A ou material de Padrão C, e um portador farmaceuticamente aceitável para o mesmo. 0 portador farmaceuticamente aceitável pode incluir materiais de preenchimento, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes e outros excipientes convencionais.
As várias formas de bissulfato de atazanavir de acordo com a invenção podem ser caracterizadas utilizando várias técnicas, a operação das quais é bem conhecida por parte dos peritos na especialidade. As formas podem ser podem ser caracterizadas e distinguidas utilizando difração de raios X simples, a qual é baseada em medições de célula unitária de um único cristal de uma forma a uma temperatura analítica fixa. Uma descrição detalhada de células unitárias é proporcionada em Stout e Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., Nova Iorque (1968), Capítulo 3, que é incorporado no presente documento para referência. Alternativamente, a disposição de átomos única em relação espacial dentro da rede cristalina pode ser caracterizada de acordo com as coordenadas atómicas fracionadas observadas. Outro meio de caracterização da estrutura cristalina é através de análise de difração de raios X de pó na qual o perfil de difração experimental ou observado é comparado com um perfil simulado representando material de pó puro, ambas realizadas à mesma temperatura analítica, e medições para a forma sujeito caracterizada como uma série de 29 valores.
Outros meios de caracterização da forma podem ser utilizados, tais como ressonância magnética nuclear em estado sólido (SSRMN), calorimetria através de rastreio diferencial (DSC) e análise gravimétrica térmica (TGA). Estes parâmetros também podem ser utilizados em combinação para caracterizar a forma objeto.
Os cristais de Forma A podem ser caracterizados através de parâmetros de células unitárias substancialmente iguais aos seguintes:
Dimensões de Células: a = 9,86(5) Á b = 29,245 (6) Â c = 8,327 (2) Á α = 93,56 (2) 0 β = 114,77 (3) 0 Y = 80,49(3)°
Grupo de espaço 1
Moléculas/unidade assimétrica 2 em que a forma cristalina é em cerca de +22°C. A Forma A pode ser caracterizada através de coordenadas atómicas fracionadas substancialmente conforme listadas no Quadro 3, e a estrutura de cristal é substancialmente conforme mostrada na Figura 2. A Forma A pode ser caracterizada através de padrões de difração de raios X em pó simulados e observados substancialmente conforme mostrados na Figura 1. A Forma A pode ser caracterizada através de um termograma de calorimetria por rastreio diferencial (DSC) tendo uma endotermia com inicio de pico a cerca de 165,6°C substancialmente conforme mostrado na Figura 3. A Forma A pode ser caracterizada através de uma curva de análise gravimétrica térmica (TGA) tendo uma perda de massa negligenciável até cerca de 100°C a 150°C substancialmente conforme mostrado na Figura 4. A Forma A pode ser caracterizada através dos deslocamentos químicos de RMN em estado sólido (SSRMN) substancialmente conforme mostrados no Quadro 4 e através do espectro substancialmente conforme mostrado na Figura 5. A Forma A pode ser caracterizada através de coordenadas atómicas fracionadas substancialmente conforme listado no Quadro 5.
Um sal de Forma A pode ser caracterizado através de isotermas de sorção de humidade com ganho de cerca de 0,1% em massa no intervalo de desde 25 a 75% de RH a 25°C.
Num aspeto da presente invenção, o Padrão C pode ser caracterizado através do padrão de difração de raios X de pó observado substancialmente conforme mostrado na Figura 6.
Num aspeto diferente da presente invenção, o Padrão C pode ser caracterizado através de um termograma de calorimetria por rastreio diferencial substancialmente conforme mostrado na Figura 7, tendo uma endotermia tipicamente no intervalo desde cerca de 76,7 a cerca de 96,6°C e desde cerca de 156,8 a cerca de 165,9°C.
Num aspeto diferente da presente invenção, o Padrão C pode ser caracterizado através de uma curva de análise gravimétrica térmica tendo uma perda de massa de cerca de 2,4% a cerca de 125°C e uma perda de massa de cerca de 4,4% até cerca de 190°C substancialmente conforme mostrado na Figura 8.
De acordo com a presente invenção, a Forma E3 pode ser caracterizada através de dados cristalográficos, conforme mostrados no Quadro 5, substancialmente iguais aos seguintes: a = 10,749 Â b = 13,450 (4) Â c = 9,250 (2) Â CC = 98,33(2)° β = 95, 92 (3) 0 γ = 102,82(3)°
Grupo de espaço PI
Moléculas/unidade assimétrica 1 em que a forma cristalina é a cerca de -23°C.
Num aspeto diferente da presente invenção, a Forma E3 pode ser caracterizada através de coordenadas atómicas fracionadas substancialmente conforme listadas no Quadro 6.
Num aspeto diferente da presente invenção, a Forma E3 pode ser caracterizada através de padrões de difração de raios X de pó observados e simulados substancialmente conforme mostrados na Figura 9.
Num aspeto diferente da presente invenção, a Forma E3 pode ser caracterizada através de um termograma de calorimetria por rastreio diferencial tendo uma endotermia tipicamente dentro do intervalo desde cerca de 89,4 a cerca de 96,6°C substancialmente conforme mostrado na Figura 11.
Num aspeto diferente da presente invenção, a Forma E3 pode ser caracterizada através de uma curva de análise gravimétrica térmica tendo uma perda de massa de cerca de 14,7% em cerca de 150°C, substancialmente conforme mostrada no Quadro 8.
Num aspeto diferente da presente invenção, a Forma E3 pode ser caracterizada pela estrutura de cristal, substancialmente conforme mostrada na Figura 10.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra padrões de difração de raios X de pó (CuKCC λ = 1,5418 Á) de Forma A calculados (simulados) (22°C) e observados (experimentais à temperatura ambiente); A Figura 2 mostra a estrutura de cristal de Forma A; A Figura 3 mostra um termograma de calorimetria por rastreio diferencial (DSC) de Forma A; A Figura 4 mostra uma curva de análise gravimétrica térmica (TGA) de Forma A; A Figura 5 mostra uma RMN de estado sólido de C-13 de Forma A; A Figura 6 mostra um padrão de difração de raios X de pó (CuKCC λ = 1,5418 Á) de Padrão C observado (experimental à temperatura ambiente); A Figura 7 mostra um termograma de calorimetria por rastreio diferencial de Padrão C; A Figura 8 mostra uma curva de análise gravimétrica térmica de Padrão C; A Figura 9 mostra padrões de difração de raios X de pó (CuKCC λ = 1,5418 Á) de Forma E3 calculados (simulados) (22°C) e observados (experimentais à temperatura ambiente); A Figura 10 mostra a estrutura de cristal de Forma E3; e A Figura 11 mostra um termograma de calorimetria por rastreio diferencial (DSC) de Forma E3, e uma curva de análise gravimétrica térmica de Forma E3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona, pelo menos em parte, formas de bissulfato de atazanavir, nomeadamente, Forma E3 e Padrão C, como materiais novos, em particular em forma farmaceuticamente aceitável. 0 termo "farmaceuticamente aceitável", conforme utilizado no presente documento, refere-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas farmacêuticas que são, dentro do âmbito de julqamento médico seguro, adequados para contato com os tecidos de seres humanos e animais, sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outras complicações problemáticas comensuradas com uma razão beneficio/risco razoável. Em determinadas formas de realização preferidas, formas cristalinas de base livre I os sais das mesmas estão numa forma substancialmente pura. 0 termo "substancialmente pura", conforme utilizado no presente documento, significa um composto tendo uma pureza maior de cerca de 90%, incluindo, por exemplo, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99% e cerca de 100%.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "polimorfo" refere-se a formas cristalinas tendo a mesma composição química mas diferentes disposições espaciais das moléculas, átomos e/ou iões formando o cristal.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "solvato" refere-se a uma forma cristalina de uma molécula, átomo e/ou iões que adicionalmente contém moléculas de um solvente ou solventes incorporadas na estrutura cristalina. As moléculas de solvente no solvato podem estar presentes numa disposição regular e/ou numa disposição não ordenada. O solvato pode conter uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica das moléculas de solvente. Por exemplo, um solvato com uma quantidade não estequiométrica de moléculas de solvente pode resultar da perda parcial de solvente a partir do solvato.
Podem ser proporcionadas amostras das formas cristalinas com homogeneidade de fase substancialmente pura, indicando a presença de uma quantidade predominante de uma única forma cristalina e opcionalmente quantidades menores de uma ou mais outras formas cristalinas. A presença de mais de uma forma cristalina numa amostra pode ser determinada através de técnicas tais como difração de raios X de pó (PXRD) ou espetroscopia de ressonância magnética nuclear de estado sólido (SSRMN). Por exemplo, a presença de picos adicionais na comparação de um padrão de PXRD medido experimentalmente com um padrão de PXRD simulado pode indicar mais de uma forma cristalina na amostra. A PXRD simulada pode ser calculada a partir de dados de raios X de cristal único. Veja-se Smith, D. K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, Califórnia, UCRL-7196 (Abril de 1963) . Preferentemente, a forma cristalina tem homogeneidade de fase substancialmente pura, conforme indicado através de menos de 10%, preferentemente menos de 5%, e mais preferentemente menos de 2% da área de pico total no padrão de PXRD medido experimentalmente surgindo a partir de picos extra que estão ausentes do padrão de PXRD simulado. Mais preferida ainda é uma forma cristalina tendo homogeneidade de fase substancialmente pura com menos de 1% da área de pico total no padrão de PXRD medido experimentalmente surgindo a partir de picos extra que estejam ausentes do padrão de PXRD simulados. São conhecidos procedimentos para a preparação de formas cristalinas na técnica. As formas cristalinas podem ser preparadas através de uma variedade de processos, incluindo por exemplo, cristalização ou recristalização a partir de um solvente adequado, sublimação, crescimento a partir de uma massa em fusão, transformação em estado sólido a partir de outra fase, cristalização a partir de um fluido supercritico e pulverização à jato. Técnicas para cristalização ou recristalização de formas cristalinas a partir de uma mistura de solventes incluem, por exemplo, evaporação do solvente, diminuição da temperatura da mistura de solventes, semeadura com cristal de uma mistura de solventes supersaturada da molécula e/ou do sal, secagem por congelamento da mistura de solventes, e adição de anti solventes (contra solventes) à mistura de solventes.
Cristais de fármacos, incluindo polimorfos, processos de preparação e caracterização de cristais de fármacos são discutidos em Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R. R. Pfeiffer, e J. G. Stowell, 2a Edição, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999) .
Para técnicas de cristalização que empregam solvente, a eleição do solvente ou solventes depende tipicamente de um ou mais fatores, tais como solubilidade do composto, técnica de cristalização e pressão de vapor do solvente. Podem ser empregues combinações de solventes, por exemplo, o composto pode ser solubilizado num primeiro solvente para proporcionar uma solução, seguida pela adição de um anti solvente para diminuir a solubilidade do composto na solução e para permitir a formação de cristais. Um anti solvente é um solvente, no qual o composto tem baixa solubilidade. Solventes adequados para a preparação de cristais incluem solventes polares e não polares.
Num método para preparar cristais, bissulfato de atazanavir é suspenso e/ou agitado num solvente adequado para proporcionar uma pasta fluida, que pode ser aquecida para se promover a dissolução. 0 termo "pasta fluida", conforme utilizado no presente documento, significa uma solução saturada de bissulfato de atazanavir ou um sal da mesma, que pode conter também uma quantidade adicional de bissulfato de atazanavir ou sal da mesma, para proporcionar uma mistura heterogénea de bissulfato de atazanavir ou sal do mesmo e um solvente, a uma dada temperatura. Solventes adequados neste sentido incluem, por exemplo, solventes apróticos polares e solventes próticos polares, e misturas de dois ou mais dos mesmos conforme descrito no presente documento.
Podem ser adicionados cristais de semente a qualquer mistura de cristalização, para promover a cristalização. Conforme será claro para o perito na especialidade, a semeadura é utilizada como um meio de controlo do crescimento de uma forma cristalina particular ou como um meio de controlo da distribuição de tamanhos de partículas do produto cristalino. Consequentemente, o cálculo da quantidade de sementes necessária depende do tamanho da semente disponível e do tamanho desejado de uma partícula de produto média, conforme descrito por exemplo, em "Programmed cooling of batch crystallizers," J. W. Mullin e J. Nyvlt, Chemical Engineering Science (1971) 26:369-377. Em geral, são necessárias sementes de tamanho pequeno para controlar de maneira eficiente o crescimento de cristais no lote. Sementes de tamanho pequeno podem ser geradas através de clivagem, moagem ou micronização de cristais maiores, ou através de microcristalização de soluções. Deve ser tomado cuidado para que a moagem ou a micronização de cristais não resulte em qualquer alteração de cristalinidade a partir da forma de cristal desejada (isto é, alteração a amorfo ou a outro polimorfo).
Uma mistura arrefecida pode ser filtrada sob vácuo, e os sólidos isolados podem ser lavados com um solvente adequado, tal como solvente de recristalização a frio, e secos sob uma purga de azoto, para proporcionar a forma cristalina desejada. Os sólidos isolados podem ser analisados através de uma técnica espetroscópica ou analítica adequada, tal como SSRMN, DSC, PXRD ou semelhantes, para assegurar a formação da forma cristalina preferida do produto. A forma cristalina resultante é tipicamente produzida numa quantidade maior de cerca de 70% em peso de rendimento isolado, mas, preferentemente, maior de 90% em peso, com base na massa de bissulfato de atazanavir originalmente empregue no procedimento de cristalização. O produto pode ser moído em conjunto ou passado através de uma tela de malha para desagregar o produto, se necessário.
Podem ser preparadas formas cristalinas diretamente a partir do meio de reação da etapa de processo final para a preparação de bissulfato de atazanavir. Isto pode ser conseguido, por exemplo, empregando na etapa de processo final de um solvente ou mistura de solventes a partir dos quais o bissulfato de atazanavir possa ser cristalizado. Alternativamente, formas cristalinas podem ser obtidas através de destilação ou técnicas de adição de solvente. Solventes adequados para esta finalidade incluem qualquer dos solventes descritos no presente documento, incluindo solventes polares próticos, tais como álcoois, e solventes polares apróticos tais como cetonas.
Por meio de orientação geral, a mistura de reação pode ser filtrada para remover quaisquer impurezas indesejadas, sais inorgânicos e semelhantes, seguido por lavagem com solvente de reação ou de cristalização. A solução resultante pode ser concentrada para remover o solvente em excesso ou constituintes gasosos. Se for empregue destilação, a quantidade final de destilado coletada pode variar, dependendo de fatores de processo, incluindo, através de exemplo, tamanho do recipiente, capacidade de agitação e semelhantes. Por meio de orientação geral, a solução de reação pode ser destilada para cerca (fração (1/10)) do volume original, antes de ser levada a cabo a substituição do solvente. A reação pode ser amostrada e ensaiada para determinar a extensão da reação e a percentagem em peso do produto de acordo com técnicas de processo padrão. Se desejado, pode ser adicionado ou removido solvente de reação adicional para otimizar a concentração de reação. Preferentemente, a concentração final é ajustada para cerca de 50% em peso, em cujo ponto resulta tipicamente uma pasta fluida.
Pode ser preferível adicionar solventes diretamente ao recipiente de reação, sem se destilar a mistura de reação. Solventes preferidos para esta finalidade são aqueles que possam finalmente participar na rede cristalina, conforme discutido acima relativamente à permuta de solvente. Embora a concentração final possa variar dependendo da pureza desejada, recuperação e semelhantes, a concentração final de base livre I em solução é preferentemente, cerca de 4% a cerca de 7%. A mistura de reação pode ser agitada seguidamente à adição de solvente e aquecida simultaneamente. Por meio de ilustração, a mistura de reação pode ser agitada durante 1 hora, enquanto é aquecida até cerca de 70°C., A reação é preferentemente filtrada quente e lavada com o solvente de reação, o solvente adicionado ou uma combinação dos mesmos. Podem ser adicionados cristais de semente a qualquer solução de cristalização para iniciar a cristalização.
As várias formas no presente documento descritas podem ser distinguíveis uma das outras através da utilização de várias técnicas analíticas conhecidas por parte dos peritos na especialidade. Tais técnicas incluem, mas não estão limitadas a, ressonância magnética nuclear em estado sólido (SSRMN), difração de raios X de pó (PXRD), calorimetria através de rastreio diferencial (DSC) e/ou análise termogravimétrica (TGA).
Um perito na especialidade apreciará que um padrão de difração de raios X pode ser obtido com um erro de medição que depende das condições de medição empregues. Em particular, é geralmente sabido que as intensidades num padrão de difração de raios X podem flutuar dependendo das condições de medição empregues e da forma ou morfologia do cristal. Deve ser adicionalmente entendido que as intensidades relativas também podem variar dependendo das condições experimentais e, consequentemente, a ordem exata de intensidade não deve ser tomada em consideração. Adicionalmente, um erro de medição de ângulo de difração para um padrão de difração de raios X convencional é, tipicamente, de cerca de 0,2% ou menor, preferentemente, cerca de 0,1% (conforme discutido doravante), e tal grau de erro de medição deve ser tomado em consideração como pertencendo aos ângulos de difração anteriormente mencionados. Consequentemente, deve ser entendido que as formas de cristal da presente invenção não estão limitadas às formas de cristal que proporcionam padrões de difração de raios X completamente idênticos aos padrões de difração de raios X ilustrados nas figuras anexas divulgadas no presente documento. Quaisquer formas de cristal, que proporcionam padrões de difração de raios X substancialmente idênticos àqueles revelados nas figuras anexas encontram-se dentro do âmbito da presente invenção. A capacidade de averiguar identidades substanciais de padrões de difração de raios X está dentro do alcance do perito na especialidade. O termo "Forma", conforme utilizado no presente documento com respeito à Forma A e à Forma E3, refere-se a uma estrutura de cristal homogénea. O termo "Padrão", conforme utilizado no presente documento com respeito ao Padrão C, refere-se a um padrão de difração de raios X caracteristico. O termo "bissulfato de atazanavir", conforme empregue no presente documento, refere-se ao bissulfato de atazanavir, bem como ao sulfato de atazanavir.
Na realização do processo da invenção, para a preparação de cristais de Forma A da sal de bissulfato de atazanavir, é empregue uma técnica de cristalização cúbica modificada em que a base livre de atazanavir é dissolvida num solvente orgânico no qual o sal de bissulfato de atazanavir é substancialmente insolúvel que é acetona, ou uma mistura de acetona e N-metil-pirrolidona, para proporcionar uma solução tendo uma concentração de base livre de atazanavir dentro do intervalo de cerca de 6,5 a cerca de 9,7% em peso, preferentemente desde cerca de 6,9 a cerca de 8,1% em massa de base livre de atazanavir. A solução de base livre de atazanavir é aquecida a uma temperatura dentro do intervalo de cerca de 35 a cerca de 55°C, preferentemente de cerca de 40 a cerca de 50°C, e feita reagir com uma quantidade de ácido sulfúrico concentrado (contendo desde cerca de 95 a cerca de 100% de H2S04) para reagir com menos de 15%, preferentemente, desde 5 a menos de 12%, mais preferivelmente, desde 8 a cerca de 10% em peso da base livre de atazanavir total. Portanto, a solução de partida de base livre de atazanavir será inicialmente feita reagir com menos de 15%, preferentemente, desde 5 a 12% em peso da quantidade total de ácido sulfúrico a ser empregue. Durante a reação, a mistura de reação é mantida dentro do intervalo de 35 a 55°C, preferentemente, de 40 a 50°C. A reação é deixada continuar durante um período de desde cerca de 12 a cerca de 60 minutos, preferentemente desde cerca de 15 a cerca de 30 minutos. A mistura de reação é semeada com cristais de bissulfato de atazanavir de Forma A empregando uma quantidade de sementes dentro do intervalo de 0,1 a 80% em peso, preferentemente desde 3 a 8% em peso, com base na massa da base livre de atazanavir restante na mistura de reação, enquanto mantendo a mistura de reação a uma temperatura dentro do intervalo de 35 a 55°C, preferentemente desde 40 a 50°C. A reação é deixada continuar até que a cristalização comece. Posteriormente, é adicionado ácido sulfúrico em múltiplos estádios, a uma taxa crescente, de acordo com a equação cúbica conforme descrito abaixo para formar bissulfato de atazanavir, que após a secagem produz cristais de Forma A. O tamanho das partículas de cristal e a morfologia do sal de bissulfato de atazanavir formado dependem da taxa de adição do ácido sulfúrico, que determina a taxa de cristalização. Foi constatado que uma técnica de cristalização "cúbica" modificada (ácido adicionado a uma taxa crescente de acordo com uma equação cúbica) proporciona cristais de bissulfato de atazanavir relativamente maiores, mais bem definidos, juntamente com um intervalo de tamanhos de partículas mais estreito e com menos finos, que uma cristalização com taxa de adição constante. Foi mostrado que a taxa de fluxo de ácido inicial lenta favorece o crescimento de cristal em relação à nucleação secundária. Portanto, à medida que aumenta a área de superfície com o tamanho de partículas, o leito de sementes é capaz de aceitar a taxa de fluxo de ácido crescente sem induzir nucleação secundária. A taxa de adição inicial lenta proporciona tempo para que os cristais aumentem de tamanho, aumentando o tamanho médio. A cristalização cúbica proporciona um bolo de filtração menos compressível, que auxilia na remoção de licor e lavagem do bolo eficazes, bem como em dar um produto mais facilmente seco com menos agregados duros que o produto cristalizado com taxa de adição constante. 0 método de cristalização cúbica empregue é uma cristalização controlada por temperatura derivada de Mullin, "Crystallization, 3a Ed.", 1993, Butterworth-
Heineman, Pubs., e é definido pela seguinte equação simplificada:
d) onde
Tmax = Temperatura de partida para cristalização
Tmin = Temperatura de final para cristalização tempo = Tempo decorrido na cristalização tempototai = Tempo de cristalização total
Após ser controlada a cristalização de bissulfato de atazanavir através da taxa de adição de ácido sulfúrico, a variável temperatura é substituída por volume de ácido na Equação (1) . Nesta equação, a variável representando o volume mínimo é removida.
(2) onde
Vtempo = Volume de ácido sulfúrico adicionado durante o período de tempo decorrido
Vtotai = Volume total de ácido representando a material de preenchimento de 90% tempo = Tempo decorrido na cristalização tempototai = Tempo de cristalização total A Equação (2) é referida como "a equação cúbica".
Através do controlo da taxa de cristalização utilizando esta expressão, a nucleação é controlada dentro de limites aceitáveis já que o sistema mantém um nível de supersaturação baixo constante.
Os cristais de Forma A são identificados através de padrão de difração de raios X de pó e estrutura de cristal conforme mostrado nas Figuras 1 e 2, respetivamente.
Os cristais de Forma A de bissulfato de atazanavir ou o material de Padrão C bem como a Forma E3, preparada conforme descrito acima são o bissulfato de atazanavir final e podem ser empregues como produtos de fármaco para administração a pacientes.
De acordo com o processo da invenção, pode ser preparado material de Padrão C através da exposição dos cristais de Forma A a água seguida por secagem.
Noutro processo de acordo com a presente invenção, pode ser formado material de Padrão C através de exposição dos cristais de Forma A a humidade relativa elevada de RH a mais de cerca de 95%, preferentemente, RH de desde cerca de 95 a cerca de 100% (vapor de água), durante pelo menos 24 horas, preferentemente desde cerca de 24 a cerca de 48 horas.
Noutra forma de realização da invenção, é preparado material de Padrão C através de granulação húmida de bissulfato de atazanavir de Forma A para produzir grânulos de bissulfato de atazanavir e posterior secagem dos grânulos.
Na realização do processo de granulação, o bissulfato de atazanavir será granulado em água e seco a uma temperatura dentro do intervalo de cerca de 40 a cerca de 80°C, preferentemente, dentro do intervalo de cerca de 50 a cerca de 60°C. A etapa de secagem será preferentemente, realizada durante pelo menos cerca de 2 horas até cerca de 20 horas, preferentemente desde cerca de 8 a cerca de 10 horas. O material de Padrão C também pode ser formado através de granulação húmida de bissulfato de atazanavir em presença de excipientes farmacêuticos convencionais, através de exemplo, um ou mais agentes de volume, preferentemente lactose, um ou mais desintegrantes, preferentemente, crospovidona, e secagem conforme descrito acima para formar material de Padrão C em mistura com os excipientes. É o material de Padrão C, Forma A ou Forma E3, preferentemente, o material de Padrão C, que é formulado para administração no tratamento de doenças causadas por vírus conforme descrito doravante. O material de Padrão C é caracterizado através do seu padrão de difração de raios X de pó conforme mostrado na Figura 3. A Forma E3 é preparada através da formação de pasta fluida de base livre de atazanavir em etanol, tratamento da pasta fluida com ácido sulfúrico concentrado empregando uma razão molar de ácido : base livre variando desde cerca de 1:1 até cerca de 1,1:1, aquecimento da solução resultante a desde cerca de 30 a cerca de 40°C, semeadura da solução com cristais de E3 de sulfato de atazanavir húmidos com etanol, tratamento da mistura com heptano (ou outro solvente tal como hexano ou tolueno), filtração, e secagem, para proporcionar a Forma E3 de bissulfato de atazanavir (solvato de trietanol). A etapa de semeadura empregará uma quantidade de sementes para efetuar a formação de cristais de E3, por exemplo, uma razão molar de sementes de E3 de bissulfato de atazanavir: base livre dentro do intervalo de cerca de 0,02:1 a cerca de 0,04:1. A Forma E3 é identificada através de padrão de difração de raios X de pó conforme mostrado na Figura 7 e estrutura de cristal conforme mostrado na Figura 6.
De acordo com a presente invenção, o atazanavir na forma da sua base livre é preparado através do tratamento de uma solução de um sal de triamina protegido da estrutura
(onde PG representa um grupo protetor, tal como t-butiloxi-carbonilo (Boc) ou trifluoroacetilo, preferentemente Boc) com um ácido, preferentemente ácido clorídrico (onde for utilizado Boc) ou uma base (onde for utilizado trifluoroacetilo), em presença de um solvente orgânico tal como cloreto de metileno, tetrahidrofurano ou metanol, cujo solvente é preferentemente cloreto de metileno, a uma temperatura dentro do intervalo de cerca de 25 a cerca de 50°C, preferentemente de cerca de 30 a cerca de 40°C, para formar o sal de ácido de triamina, preferentemente o sal de cloreto de hidrogénio da estrutura
e sem isolamento do sal de ácido de triamina, reação do sal de ácido de triamina com um éster ativo de um ácido da estrutura
preferentemente o éster ativo da estrutura
em presença de uma base tal como K2HPO4, diisopropilamina, N-metil-morfolina, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, preferentemente, K2HP04, em presença de um solvente orgânico tal como cloreto de metileno, uma mistura de acetato de etilo e acetato de butilo, acetonitrilo ou acetato de etilo, preferentemente cloreto de metileno, a uma temperatura dentro do intervalo de cerca de 25 a cerca de 50°C, preferentemente, desde cerca de a cerca de 40°C, para formar base livre de atazanavir. 0 material de partida de triamina protegido é preparado através da reação do
epóxido onde PG é preferentemente Boc tal como N-(t-butiloxi-carbonil)-2(S)-amino-l-fenil-3(R)-3,4-epóxi-butano, com o carbamato de hidrazina
onde PG é preferentemente Boc em presença de álcool isopropílico ou outro álcool tal como etanol ou butanol. 0 bissulfato de atazanavir é útil para administração a um animal de sangue guente, especialmente um ser humano, para o tratamento ou prevenção de uma doença que responde à inibição de uma protease retroviral, especialmente uma protease de aspartato retroviral, tal como VIH-I ou de VIH-II gag protease, por exemplo uma doença retroviral, tal como SIDA ou estádios preliminares da mesma. 0 bissulfato de atazanavir, especialmente material de Padrão C, de Forma A ou de Forma E3, preferentemente, material de Padrão C ou de Forma A, pode ser utilizado num método para tratamento de doenças causadas por vírus, especialmente por retrovirus, especialmente SIDA ou estádios preliminares da mesma, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de material de Padrão de C, de Forma A ou de Forma E3 de bissulfato de atazanavir é administrada numa dose, que é eficaz no tratamento da dita doença especialmente a um animal de sangue quente, por exemplo um ser humano, que devido a uma das mencionadas doenças, especialmente SIDA ou estádios preliminares da mesma, requer tal tratamento. A dose preferida a ser administrada a animais de sangue quente, por exemplo, seres humanos de aproximadamente 70 Kg de massa corporal, é desde cerca de 3 mg a cerca de 1,5 g, preferentemente desde cerca de 10 mg a cerca de 1,25 g, por exemplo desde cerca de 50 mg a cerca de 600 mg por pessoa por dia, dividida preferentemente, em 1 a 4 doses únicas que podem, por exemplo, ser do mesmo tamanho. Habitualmente, as crianças recebem metade da dose de um adulto. É preferentemente administrada por via oral. O material de Padrão C, de Forma A ou de Forma E3 de bissulfato de atazanavir é empregue para os usos farmacêuticos acima descritos. Composições adequadas contendo material de Padrão C ou Forma A ou Forma E3 para administração oral incluem comprimidos, pós, cápsulas e elixires. Cerca de 10 a 600 mg de ingrediente ativo são combinados com veiculo, portador, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizador, aromatizante, etc, fisiologicamente aceitáveis, numa forma farmacêutica unitária conforme exigido pela prática farmacêutica aceite.
Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas através da combinação do ingrediente ativo com portadores sólidos, se desejado, granulação de uma mistura resultante, e processamento da mistura, se desejado ou necessário, após a adição de excipientes apropriados, formando comprimidos, núcleos de drageias, cápsulas ou pós para utilização oral. É também possível que os ingredientes ativos sejam incorporados em portadores plásticos que permitem a difusão dos ingredientes ou a sua libertação em quantidades medidas.
Os agentes de volume ou materiais de preenchimento estarão presentes nas composições farmacêuticas da invenção numa quantidade dentro do intervalo de cerca de 0 a cerca de 95% em peso, preferentemente de cerca de 10 a cerca de 85% em peso da composição. Exemplos de agentes de volume ou de materiais de preenchimento adequados para utilização no presente documento incluem, mas, não estão limitados a, derivados de celulose, tais como celulose microcristalina ou celulose de madeira, lactose, sacarose, amido, amido pregelatinizado, dextrose, manitol, frutose, xilitol, sorbitol, amido de milho, amido de milho modificado, sais inorgânicos, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, dextrina/dextratos, maltodextrina, açúcares compressiveis e outros agentes de volume ou materiais de preenchimento conhecidos, e/ou misturas de dois ou mais dos mesmos, preferentemente lactose.
Opcionalmente estará presente um aglutinante nas composições farmacêuticas da invenção numa quantidade dentro do intervalo de cerca de 0 a cerca de 20% em peso, preferentemente de cerca de 1 a cerca de 10% em peso da composição. Exemplos de aglutinantes adequados para utilização no presente documento incluem, mas não estão limitados a, hidroxipropil celulose, amido de milho, amido pregelatinizado, amido de milho modificado, pirrolidona polivinilica (PVP) (massa molecular variando desde cerca de 5.000 a cerca de 80.000, preferentemente cerca de 40.000), hidroxipropilmetil celulose (HPMC), lactose, goma acácia, etil celulose, acetato de celulose, bem como um aglutinante de cera, tal como cera de carnaúba, parafina, espermacete, polietilenos ou cera microcristalina, bem como outros agentes aglutinantes convencionais e/ou misturas de dois ou mais dos mesmos, preferentemente, hidroxipropil celulose.
Opcionalmente o desintegrante estará presente na composição farmacêutica da invenção numa quantidade dentro do intervalo de cerca de 0 a cerca de 20% em peso, preferentemente, de cerca de 0,25 a cerca de 15% em peso da composição. Exemplos de desintegrantes adequados para utilização no presente documento incluem, mas não estão limitados a, croscarmelose de sódio, crospovidona, amido de batata, amido pregelatinizado, amido de milho, glicolato de amido de sódio, celulose microcristalina, ou outro desintegrante conhecido, preferentemente croscarmelose de sódio.
Opcionalmente o lubrificante estará presente na composição farmacêutica da invenção numa quantidade dentro do intervalo de cerca de 0,1 a cerca de 4% em peso, preferentemente de cerca de 0,2 a cerca de 2% em peso da composição. Exemplos de lubrificantes para formação de comprimidos, adequados para utilização no presente documento incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de cálcio, talco, cera de carnaúba, ácido esteárico, ácido palmítico, fumarato de estearilo de sódio ou óleos e gorduras vegetais hidrogenados, ou outros lubrificantes para formação de comprimidos conhecidos, e/ou misturas de dois ou mais dos mesmos, preferentemente estearato de magnésio.
As cápsulas são cápsulas de gelatina dura e também cápsulas fechadas macias, fabricadas com gelatina e com um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de gelatina dura podem incluir o ingrediente ativo na forma de grânulos, por exemplo com materiais de preenchimento tais como lactose, aglutinantes, tais como amidos, crospovidona e/ou agentes de deslizamento, tais como talco ou estearato de magnésio, e se desejado com estabilizadores. Nas cápsulas de gelatina macia o ingrediente ativo encontra-se preferentemente dissolvido ou suspenso em excipientes oleosos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietilenoglicóis líquidos, sendo igualmente possível a adição de estabilizadores e/ou agentes antibacterianos.
Os seguintes exemplos representam formas de realização preferidas da invenção. EXEMPLO 1 1-[4-(Piridin-2-il)fenil]-5(S)-2,5-bis{[N-(metoxi-carbonil)-L-t-leucinil]amino}-4-(S)-hidroxi-6-fenil-2-azahexano, Sal de bissulfato (Forma A) (Bissulfato de atazanavir - Forma A) A.
(1-[4-(Piridin-2-il)fenil]-5(S)-2,5-bis[t-butiloxi-carbonil)amino]-4(S)-hidroxi-6-fenil-2-azahexano.3HC1 (Sal de Triamina.3 HC1)) A um balão de fundo redondo de 3 bocas de 1000 ml equipado com agitador mecânico, entrada de azoto e sonda de temperatura foram adicionados a triamina protegida 1 — [ 4 — (piridin-2-il)fenil]-5(S)-2,5-bis[t-butiloxi-carbonil)amino]-4(S)-hidroxi-6-fenil-2-azahexano
(100 g, 0,178 mol) , e CH2C12 (500 ml; 5 ml/g de entrada de triamina protegida) (preparada conforme descrito em Z. Xu et al. , Process Research and Development for an Efficient Synthesis of the VIH Protease Inhibitor BMS-232,632,
Organic Process Research and Development, 6, 323-328 (2002)) e a pasta fluida resultante foi agitada, enquanto mantendo a temperatura em desde cerca de 5 a cerca de 22°C.
Foi adicionado ácido clorídrico concentrado (68 ml, 0,82 mol, 4,6 eq.) à mistura de reação a uma taxa tal que a temperatura da mistura de reação permanecesse entre 5 e 30°C. A mistura de reação foi aquecida até 30 a 40°C, e agitada até que a reação fosse considerada completa através de ensaio de HPLC.
Foi adicionada água (70 - 210 ml, 0,7 - 2,1 ml/g de entrada de triamina protegida) à mistura de reação, a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos e as fases foram deixadas separar. A superior, óleo aquoso rico em produto (sal de triamina. 3 HC1) , foi transferida para um funil de adição. B.
(Éster Ativo de N-metoxi-carbonil-L-t-leucina)
A um balão de fundo redondo de 3 bocas de 3000 ml, equipado com agitador mecânico, funil de adição, entrada de azoto e sonda de temperatura, foram adicionados N-metoxicarbonil-L-t-leucina (77,2 g, 0,408 mol, 2,30 eq.), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (60,8 g, 0,450 mol, 2,53 eq.), e N-etil-N'-dimetilaminopropil carbodiimida (EDAC) (82,0 g, 0,430 mol, 2,42 eq.), seguido por CH2C12 (880 ml; 8,8 ml/g de entrada de triamina protegida) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente (18 - 25°C), até completar a formação do éter ativo conforme considerado através de HPLC. C. 1-[4-(Piridin-2-il)fenil]-5(S)-2,5-bis{[N-(metoxi- carbonil)-L-t-leucinil]amino}-4(S)-hidroxi-6-fenil-2-azahexano (base livre de atazanavir)
Foi dissolvido fosfato de potássio dibásico anidro (K2HPC>4; 226 g, 1,30 mol, 7,30 eq. relativamente à a triamina protegida) em 1130 ml de água (11,3 ml/g de amina protegida; 5 ml/g de K2HP04) . A solução de K2HP04 foi adicionada à solução de éster ativo preparada na Parte B. À mistura agitada de éster ativo K2HP04 aquoso foi lentamente adicionada a solução aquosa de sal de cloreto de hidrogénio da Parte A, durante um período de 1,5 a 2,0 horas, enquanto a agitação e uma temperatura do recipiente entre 5 e 20°C.
Após estar completa a adição da solução do sal de cloreto de hidrogénio da Parte A, a mistura de reação (reação de copulação) foi aquecida até 30 - 40°C e agitada até que a reação de copulação fosse considerada completa através de ensaio de HPLC. A mistura de copulação foi arrefecida até 15 a 20°C e a fase orgânica inferior, rica em produto, foi separada da fase aquosa superior, gasta. A fase orgânica rica em produto foi lavada com NaH2P04 a 1 M (880 ml; pH = 1,5; 8,8 ml/g de entrada de triamina protegida; 5 moles eq. relativamente à de triamina protegida), as fases foram deixadas separar, e a fase aquosa gasta foi removida.
A fase orgânica rica em produto lavada foi agitada com NaOH a 0,5 N (800 ml; 8 ml/g de entrada de triamina protegida até que o ensaio de HPLC da fase orgânica rica mostrasse os éteres ativos como estando abaixo de 0,3 I.I cada. As fases foram deixadas separar e a fase aquosa gasta foi removida. A fase orgânica rica foi lavada com NaH2PC>4 a 5% (450 ml, 4,5 ml/g de entrada de triamina protegida; pH = 4,3), as fases foram deixadas separar e a fase orgânica gasta foi removida. A fase orgânica rica foi lavada com NaCl a 10% p/v (475 ml, 4,75 ml/g de entrada de triamina protegida) e a fase aquosa gasta foi removida. A concentração de base livre do titulo em solução foi de 120 a 150 mg/ml com um rendimento calculado no processo de 95 - 100% em mol. D. Permuta de Solvente de CH2CI2 a Acetona/N-Metilpirrolidona À solução de base livre da Parte C rica, num balão de fundo redondo de 3 bocas de 3000 ml, equipado com agitador mecânico, sonda de temperatura e condensador de destilação, foi adicionada N-metil-pirrolidona (148 ml; 1,25 ml/g de base livre de Parte C, com base em ensaio de quantificação no processo). A solução foi concentrada até cerca de 360 ml (2,5 - 3,5 ml/g de base livre de Parte C) utilizando uma temperatura de camisa de 70°C ou menor; foram adicionados 500 ml de acetona (4-5 ml/g de base livre de Parte C) à solução concentrada e a mistura foi destilada até um volume de cerca de 400 ml ou menor.
A adição de acetona e a destilação foram repetidas até que o ensaio no processo indicasse que o nível de CH2C12 tivesse alcançado o ponto final desejado. No volume de cristalização, o teor de CH2C12 na solução orgânica rica foi de 0,77% v/v. Foi adicionada acetona à solução de base livre concentrada para alcançar uma solução total de 16 ml/g de base livre. A temperatura do banho foi mantida a 40 - 50°C para evitar a cristalização da base livre. A solução foi filtrada por polimento através de um filtro de 10 micra ou mais fino enquanto mantendo a temperatura a 40 a 50°C. O filtro de polimento foi enxaguado com acetona (125 ml, 1,0 ml/g de base livre) e o enxagúe foi adicionado à solução de acetona/N-metil-pirrolidona de base livre rica que foi utilizada na próxima etapa. E. Sal de bissulfato de 1-[4-(Piridin-2-il)fenil]-5(S)-2,5-bis {[N-(metoxicarbonil)-L-t-leucinil]amino}-4(S)-hidroxi-6-fenil-2-azahexano
Foi adicionado cerca de 10% (2 g) da carga total de ácido sulfúrico concentrado (19 g, 1,10 eq.) à solução de acetona/N-metil-pirrolidona de base livre da Parte D, enquanto mantendo a temperatura a 40 - 50°C, através de adição em subsuperficie. A mistura de reação foi semeada com 0,5% em peso (base livre calculada relativamente à solução) de sal de bissulfato. A mistura semeada foi agitada a 40 - 50°C durante pelo menos 30 minutos, durante cujo tempo o sal de bissulfato começou a cristalizar conforme demonstrado através do aumento da opacidade da mistura durante este tempo. O ácido sulfúrico restante (17,8 g) foi adicionado durante cerca de 5 horas, em cinco estádios de acordo com o seguinte protocolo, definido através de uma equação cúbica, enquanto mantendo a temperatura a 40 - 50°C. A taxa de cada estádio de adição foi determinada de acordo com a equação cúbica descrita anteriormente no presente documento e é mostrada no quadro abaixo.
Após a adição de H2S04 estar completa, a pasta fluida foi arrefecida até 20 - 25°C durante pelo menos 1 hora. A pasta fluida foi agitada a 20-25°C durante pelo menos 1 hora. O sal de bissulfato foi filtrado e o licor mãe foi reciclado conforme necessário para efetuar a transferência completa. O bolo de filtrado foi lavado com acetona (5 - 10 ml/g de base livre; 1200 ml de acetona). O sal de bissulfato foi seco em NMT a 55°C sob vácuo, até LOD < 1%, para produzir um material cristalino. O produto cristalino foi analisado através de padrões de PXRD, DSC e TGA e espectro de SSRMN e constatado como sendo cristais de Forma A (não solvatados) do bissulfato do titulo (veja-se Figuras 1 a 5).
A maioria dos hidrogénios foram omissos; somente estão incluidos os hidrogénios em N9 e o ácido. São proporcionados átomos anisotropicamente refinados na forma do parâmetro de deslocamento equivalente isotrópico definido como: (4/3)* [a2*B (1,1) + b2*B(2,2) + c2*B(3,3) + ab(cos gama)*B(1,2)x+ac(cos beta)*B (1,3)+bc(cos alfa)*B (2,3) ] . A Forma A é caracterizada através de um termograma de calorimetria por rastreio diferencial tendo uma endotermia tipicamente dentro do intervalo de cerca de 165,6°C a cerca de 200,9°C, conforme mostrado na Figura 3. A Forma A é também caracterizada através de uma curva de análise gravimétrica térmica tendo uma perda de massa negligenciável até 100 a 150°C.
Os cristais produzidos através de cristalização cúbica em que H2S04 é adicionado a uma taxa crescente de acordo com a equação cúbica descrita acima, foram relativamente maiores e mais bem definidos, e tiveram um tamanho de partículas mais estreito e menos finos que cristais obtidos empregando cristalização com taxa de adição constante. O bolo de filtração obtido utilizando a técnica de cristalização cúbica foi menos compressível que o obtido utilizando cristalização com taxa de adição constante, o que auxiliou na remoção de licor e na lavagem de bolo eficaz e produziu um produto homogéneo.
EXEMPLO 2
Bissulfato de Atazanavir - Material de Padrão C Método A:
Foram suspensos cristais de Forma A de bissulfato de atazanavir (preparado conforme descrito no Exemplo 1) (25,33 g) em 200 ml de água e a mistura foi agitada mecanicamente para produzir um gel espesso que foi seco. A mistura seca foi moída com uma espátula, para produzir material de Padrão C. Um padrão de difração de raios X de pó de material de Padrão C Método B:
Cristais de Forma A de bissulfato de atazanavir foram submetidos a granulação húmida utilizando uma quantidade de água suficiente (cerca de 40% p/p) num misturador-granulador adequado. A massa húmida foi seca num forno. O produto foi dimensionado utilizando uma tela adequada. O padrão de difração de raios X do produto resultante é consistente com material de Padrão C conforme mostrado na Figura 6. O padrão C é caracterizado através do termograma de calorimetria por rastreio diferencial mostrado na Figura 7 tendo uma endotermia tipicamente no intervalo de cerca de 76,7 a cerca de 96,6°C e de cerca de 156,8 a cerca de 165,9 °C. O padrão C é também caracterizado através de uma curva de análise gravimétrica térmica tendo uma perda de massa de cerca de 2,4% em cerca de 125°C e de cerca de 4,4% em cerca de 190°C conforme mostrado na Figura 8. EXEMPLO 3
Bissulfato de Atazanavir - Forma E3 (Solvato de Trietanol) A base livre de atazanavir (preparada conforme descrito no Exemplo 1, Parte C) (3,0 g, 4,26 mmol) foi tornada pasta fluida em etanol de prova 200, seco (20,25 ml, 6,75 ml/g de base livre), num balão de fundo redondo de 3 bocas de 100 ml, equipado com agitador mecânico, sonda de temperatura e um funil de adição de liquido equalizador de pressão.
Foi adicionado H2SO4 concentrado (0,25 ml, 0,46 g, 4,69 mmol, 1,1 eq.) à pasta fluida de base livre de atazanavir que foi mantida a 20 -25°C. A solução resultante (KF de 0,2 a 1,0% de água) foi filtrada por polimento (papel Whatman N° 1), o filtro foi enxaguado com 2,25 ml de etanol absoluto e o enxagúe foi adicionado à solução filtrada. A solução foi aquecida até 37°C e semeada com 100 mg de bissulfato de atazanavir amorfo derivado a partir de cristais de Forma E3 (através de exposição de cristais de Forma E3 à temperatura ambiente), e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Foi adicionado Heptano (380 ml, 8,25 ml/g de base livre) durante 1 hora. A mistura de cristalização resultante foi agitada durante 8 horas, a 15 25°C. O bissulfato de atazanavir cristalizado foi filtrado num funil de Buchner. O bolo de produto foi lavado com 184 ml (4 ml/g de base livre) de etanol:heptano a 1:1. O bolo de produto foi lavado com 46 ml (1 ml/g de base livre) de heptano. O produto resultante foi seco sob vácuo a 40 - 50°C, até ter um LOD = 0,97%. O rendimento do produto foi de 47,7 g (0,0594 mmol, 74,3% em mol) de Forma E3 de bissulfato de atazanavir (solvato de trietanol) com HPLC Hl = 100,0 (veja-se Figuras 9 e 10).
A maioria dos hidrogénios foi omissa; somente estão incluídos os hidrogénios em N9 e o ácido. São proporcionados átomos anisotropicamente refinados na forma do parâmetro de deslocamento equivalente isotrópico definido como: (4/3)* [a2*B (1,1) + b2*B(2,2) + c2*B(3,3) + ab(cos gama) *B (1,2) x+ac (cos beta)*B(l,3) + bc(cos alfa)*B(2,3)]. A Forma E3 é caracterizada através de termograma de calorimetria por rastreio diferencial tendo uma endotermia tipicamente dentro do intervalo de cerca de 89,4°C a cerca de 96,6°C conforme mostrado na Figura 11. A Forma E3 é também caracterizada através de uma curva de análise gravimétrica térmica tendo uma perda de massa de cerca de 14,7% em cerca de 150°C, conforme mostrado na Figura 11. EXEMPLO 4
Foram preparadas formulações de cápsula de Padrão C de bissulfato de atazanavir tendo as seguintes composições conforme descrito abaixo.
A granulação de stock de bissulfato de atazanavir foi preparada conforme segue, na qual foi formado o material de Padrão C.
Foram misturadas Forma A de bissulfato de atazanavir, lactose hidratada e uma porção de crospovidona (3% em peso da crospovidona total presente) num misturador planetário. A mistura resultante foi submetida a granulação húmida com água purificada para converter a Forma A em material de Padrão C. A granulação húmida foi seca num secador de bandeja e foi dimensionada utilizando um moinho de martelos. A crospovidona restante foi adicionada à granulação molda e a mistura foi misturada num misturador PK V. Foi adicionado estearato de magnésio e a mistura foi misturada até ser formada uma granulação de stock substancialmente uniforme. A massa adequada de granulações de estoque foi inserida em cápsulas para produzir cápsulas de 50 mg, 100 mg e 200 mg contendo bissulfato de atazanavir. EXEMPLO 5 É preparado pó de material de Forma A de bissulfato de atazanavir para formulação de utilização oral, tendo a seguinte composição, conforme descrito abaixo.
A Forma A de bissulfato de atazanavir é misturada com aspartamo, essência de baunilha laranja e sacarose num misturador adequado. A mistura é moída utilizando um moinho de martelos, seguido por uma segunda operação de mistura para se obter uma mistura uniforme. O produto é acondicionado em garrafas de polietileno de alta densidade.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 56804304 P [0001] • US 60607533 P [0001] • US 5849911 A, Fãssler [0003] • US 6087383 A, Singh [0008] [0011]
Documentos de não patente citados na descrição • STOUT; JENSEN. X-Ray Structure Determination: A Practical Guide. Macmillan Co, 1968 [0019] • SMITH, D.K. A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns. Lawrence Radiation Laboratory, April 1963 [0043] • S.R. BYM; R.R. PFEIFFER ; J.G. STOWELL. Solid- State Chemistry of Drugs. SSCI, 1999 [0045] • J.W. MULLIN ; J. NYVLT. Programmed cooling of batch crystallizers. Chemical Engineering Science, 1971, vol. 26, 369-377 [0048] • MULLIN. Crystallization. Butterworth-Heineman, Pubs, 1993 [0064] • Z. XU et al. Process Research and Development for an Efficient Synthesis of the HIV Protease Inhibitor BMS-232,632. Organic Process Research and Development, 2002, vol. 6, 323-328 [0092]
Lisboa, 4 de Novembro de 2015

Claims (27)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de bissulfato de atazanavir na forma de cristais de Forma A, que compreende a reação de uma solução de base livre de atazanavir num solvente orgânico, em que é acetona ou mistura de acetona e N-metilpirrolidona com uma primeira porção de ácido sulfúrico concentrado numa quantidade para reagir com menos de cerca de 15% em peso da base livre de atazanavir, adição de sementes de cristais de Forma A de bissulfato de atazanavir à mistura de reação, à medida que se formem cristais de bissulfato de atazanavir, adição de ácido sulfúrico concentrado adicional em múltiplos estádios a uma taxa em aumento de acordo com a seguinte equação onde
    Vtempo = Volume de ácido sulfúrico adicionado durante o período de tempo decorrido Vtotai = Volume total de ácido representando a carga de 90% tempo = Tempo decorrido na cristalização tempototai = Tempo de cristalização total para o carregamento de ácido para efetuar a formação de cristais de bissulfato de atazanavir, e secagem do bissulfato de atazanavir para formar cristais de Forma A.
  2. 2. O processo conforme definido na reivindicação 1 em que a solução de base livre de atazanavir é inicialmente feita reagir com desde 5 aaté 15% em peso da quantidade total de ácido sulfúrico empregue.
  3. 3. O processo conforme definido na reivindicação 1 em que a solução de base livre de atazanavir é inicialmente feita reagir com desde 8 até 12% em peso da quantidade total de ácido sulfúrico empregue.
  4. 4. 0 processo conforme definido na reivindicação 1, no qual a base livre de atazanavir é feita reagir com a primeira porção de ácido sulfúrico a uma temperatura dentro do intervalo desde 35 até 55°C.
  5. 5. 0 processo conforme definido na reivindicação 1 em que a solução de base livre de atazanavir é aquecida até uma temperatura dentro do intervalo desde 35 até 55°C antes de ser feita reagir com ácido sulfúrico.
  6. 6. 0 processo conforme definido na reivindicação 1 em que a mistura de reação de base livre de atazanavir e ácido sulfúrico é semeada com desde 0,1 até 80% em peso de cristais de Forma A com base na massa de base livre de bissulfato de atazanavir.
  7. 7. O processo conforme definido na reivindicação 1 em que a mistura de reação semeada é aquecida a uma temperatura dentro do intervalo desde 35 até 55°C.
  8. 8. O processo conforme definido na reivindicação 1 em que o solvente orgânico para a base livre de atazanavir é uma mistura de acetona e N-metil-pirrolidona.
  9. 9. Um processo para preparar o material de Padrão C de bissulfato de atazanavir que compreende submeter cristais de Forma A de bissulfato de atazanavir a uma humidade relativa elevada de RH a pelo menos cerca de 95% durante pelo menos 24 horas e posteriormente secar.
  10. 10. Um processo para preparação de material de Padrão C de bissulfato de atazanavir que compreende (a) reação de uma solução de base livre de atazanavir num solvente orgânico, que é acetona ou uma mistura de acetona e N-metilpirrolidona, com uma primeira porção de ácido sulfúrico concentrado num quantidade para reagir com menos de cerca de 15% em peso da base livre de atazanavir, adição de sementes de cristais de Forma A de bissulfato de atazanavir à mistura de reação, à medida que são formados cristais de bissulfato de atazanavir, adição de ácido sulfúrico concentrado adicional em vários estádios a uma taxa crescente de acordo com a seguinte equação onde
    Vtempo = Volume de ácido sulfúrico adicionado durante o período de tempo decorrido Vtotai = Volume total de ácido representando a carga de 90% tempo = Tempo decorrido na cristalização tempototai = Tempo de cristalização total para o carregamento de ácido para efetuar a formação dos cristais de bissulfato de atazanavir, e secagem do bissulfato de atazanavir para formar cristais de Forma A; (b) suspensão dos cristais de bissulfato de atazanavir de Forma A da etapa (a) em água e secagem da suspensão para formar material de Padrão C; ou (c) submeter cristais de bissulfato de atazanavir de Forma A da etapa (a) a elevada humidade relativa maior do que 95% de RH durante pelo menos 24 horas para formar material de Padrão C ou (d) mistura de cristais de Forma A da etapa (a) com um ou mais excipientes de formulação e granulação húmida da mistura resultante para formar diretamente material de Padrão C em mistura com os excipientes.
  11. 11. Um processo de acordo com a reivindicação 1 para preparação de bissulfato de atazanavir
    na forma de cristais de Forma A, que compreende a preparação de um sal de triamina da estrutura
    e sem isolar o sal de triamina, reação do sal de triamina com um éster ativo de um ácido da estrutura
    e uma base em presença de um solvente orgânico para formar uma solução da base livre de atazanavir da estrutura
    e conversão da base livre ao sal de bissulfato correspondente através do tratamento de uma solução de base livre em cloreto de metileno com N-metil-pirrolidona e acetona, aquecimento da mistura acima para remover cloreto de metileno e tratamento da mistura acima com ácido sulfúrico, para formar o sal de bissulfato da base livre em que o ácido sulfúrico é adicionado a uma taxa crescente de acordo com a seguinte equação
    onde Vtempo = Volume de ácido sulfúrico adicionado durante o período de tempo decorrido Vtotai = Volume total de ácido representando a carga de 90% tempo = Tempo decorrido na cristalização tempototai = Tempo de cristalização total ou tempo total para o carregamento de ácido.
  12. 12. O processo conforme definido na reivindicação 11 onde o sal de triamina é o sal de hidrocloreto
  13. 13. O processo conforme definido na reivindicação 11 em que o éster ativo do ácido tem a estrutura
  14. 14. 0 processo conforme definido na reivindicação 11 em que a base é um hidróxido de metal alcalino, um hidróxido de metal alcalinoterroso, um carbonato de metal alcalino, um carbonato de metal alcalinoterroso, um fosfato de metal alcalino, um fosfato de metal alcalinoterroso ou uma base orgânica.
  15. 15. 0 processo conforme definido na reivindicação 14 em que a base é NaOH, KOH, Mg(OH)2, K2HP04, MgC03, Na2C03, K2C03, trietilamina, diisopropiletilamina ou N-metilmorfolina e o solvente orgânico é cloreto de metileno, acetato de etilo, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo ou N,N-dimetil-formamida.
  16. 16. 0 processo conforme definido na reivindicação 11 em que o sal de triamina e o éster ativo são feitos reagir a uma temperatura dentro do intervalo de 30 a 40°C.
  17. 17. O processo conforme definido na reivindicação 16 em que o sal de triamina e o éster ativo são feitos reagir em presença de K2HP04 como a base e cloreto de metileno, como o solvente.
  18. 18. O processo conforme definido na reivindicação 11 incluindo a etapa de semeadura da mistura de base livre, acetona e N-metil-pirrolidona com cristais de bissulfato de atazanavir.
  19. 19. Um processo para a preparação de bissulfato de atazanavir
    que compreende a preparação de um sal de cloreto de hidrogénio de triamina de estrutura
    reação do sal de hidrogeno-cloreto de triamina com um éster ativo de estrutura
    e K2HPO4 em presença de cloreto de metileno para formar uma solução da base livre de estrutura
    em cloreto de metileno, e conversão da base livre ao sal de bissulfato correspondente por meio de uma técnica de cristalização cúbica em que o ácido sulfúrico é adicionado a uma taxa crescente de acordo com a seguinte equação onde
    Vtempo = Volume de ácido sulfúrico adicionado durante o período de tempo decorrido Vtotai = Volume total de ácido representando a carga de 90% tempo = Tempo decorrido na cristalização tempototai = Tempo de cristalização total ou tempo total para o carregamento de ácido.
  20. 20. Forma E3 de bissulfato de atazanavir.
  21. 21. O composto conforme definido na reivindicação 20 preparado como um solvato de trietanolato de bissulfato de atazanavir.
  22. 22. O composto conforme definido na reivindicação 20 conforme caracterizado por um padrão de difração de raios X de pó substancialmente de acordo com o mostrado na Figura 9.
  23. 23. 0 composto conforme definido na reivindicação 20 tendo a estrutura cristalina substancialmente mostrada na Figura 10.
  24. 24. O composto conforme definido na reivindicação 20 que é caracterizado por coordenadas atómicas fracionadas substancialmente conforme listadas no Quadro 6.
  25. 25. O composto conforme definido na reivindicação 20 que é caracterizado por dados cristalográficos substancialmente iguais aos seguintes: Dimensões celulares: a = 10,749 Â b = 13,450(4) Â c = 9,250 (2) Â CC = 98,33(2)° β = 95, 92 (3) 0 Y = 102,82 (3) 0 Grupo de espaço PI Moléculas/unidade assimétrica 1 em que a forma cristalina é a cerca de -23°C.
  26. 26. O composto conforme definido na reivindicação 20 que é caracterizado por dados de termograma de calorimetria por rastreio diferencial substancialmente de acordo com o mostrado na Figura 11.
  27. 27. O composto conforme definido na reivindicação 20 que é caracterizado por uma curva de análise gravimétrica térmica substancialmente de acordo com a mostrada na Figura 11. Lisboa, 4 de Novembro de 2015
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