JP2002540102A - ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの縮合ピリドピリダジン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式： 【化１４１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、縮合ピリドピリダジン化合物；勃起性機能不全や女性の性的喚起障
害を含む性的機能不全などのｃＧＭＰ−関連異常の処置に上記化合物を使用する
方法；上記化合物を含有する医薬組成物；および上記化合物の中間体および製造
法に関する。

【０００２】 （背景技術） 勃起性機能不全は、性交あるいは他の性的表現に十分なペニス勃起を得ず、か
つ維持できないことである。個人をこの障害の危険にさらしうる要因は多数存在
し、たとえば外傷、骨盤手術、高コレステロール血症、虚血性心疾患、末梢血管
疾患、慢性腎不全、糖尿病、または数種の抗高血圧剤、ジゴキシンを含む特定薬
剤の使用、並びに麻薬、アルコール、タバコ等の過度使用が挙げられる。勃起性
機能不全の処置の方法としては、真空装置やペニス埋没物の使用、並びにヨヒン
ビン、パパベリンおよびアポモルフィンなどの薬剤の投与が包含される。しかし
ながら、上述の方法は十分なききめがないか、および／または侵食、痛み、プリ
アピスムまたは胃腸不快といった不利な点もしくは副作用が伴なうことから、上
記障害処置の改善法が求められている。

【０００３】 ペニス勃起は、特に海綿体組織における適切量の環式グアノシン３’，５’−
モノリン酸（ｃＧＭＰ）の存在に左右されるので、ｃＧＭＰホスホジエステラー
ゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）の阻害剤、特にｃＧＭＰ ＰＤＥタイプ５（ｃＧＭＰ
ＰＤＥ５）の選択的阻害剤の投与によって、勃起を達成かつ維持でき、従って勃
起性機能不全を処置する手段が得られる。Ｔrigo−Ｒochaらの「Ａｍ．Ｊ．Ｐhy
siol．」（Ｖol．２６４、１９９３年２月），“酸化窒素およびｃＧＭＰ：イヌ
における骨盤神経−刺激勃起のメディエイタ”；Ｂowmanらの「Ｂｒ．Ｊ．Ｐhar
mac．」（８１、６６５−６７４、１９８４年），“環式ＧＭＰはウシの収縮ペ
ニス筋の神経性弛緩を仲介する”；およびＲajferらの「Ｎew Ｅngland Ｊ．
Ｍed．」（３２６、２、９０−９４、１９９２年１月），“非アドレナリン作用
性、非コリン作用性神経伝達に応答する海綿体の弛緩のメディエイタとしての酸
化窒素”を参照。たとえば、勃起性機能不全の処置に有用なホスホジエステラー
ゼ・タイプＶ阻害剤として、シルデナフィル（sildenafil）が記載されている。
「Ｄrugs of the Ｆuture」（２２、１３８−１４３、１９９７年）参照。

【０００４】 女性の性的喚起は、女性の性的応答周期の一部であり、かつ膣潤滑の増大や、
陰核および口唇のうっ積および感覚の増大を特徴とする。種々の研究により、陰
核海綿状および膣壁平滑筋弛緩のメディエイタとしての、酸化窒素の潜在的役割
が提案されている。最近、ヒトの陰核平滑筋培養でＰＤＥ５が単離されている。
従って、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の選択的阻害剤は、閉経期前後両方の婦人において
、生理的喚起の減少変化を回復したり、喚起の主観的パラメータを改善する手段
を付与する。

【０００５】 本発明は、効力があり、かつｃＧＭＰ ＰＤＥ５の選択的阻害剤である新規な
化合物を提供する。これらの化合物は、勃起性機能不全や女性の性的喚起障害を
含む性的機能不全の処置に使用しうる。また、これらの化合物はその活性に鑑み
、種々の心臓血管障害などのｃＧＭＰ ＰＤＥの阻害に応答する他の障害の処置
にも使用することができる。

【０００６】 （発明の概要） 本発明は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ、特にタイプ５の阻害剤として用いる、下記式Ｉ
の縮合ピリドピリダジン化合物およびその塩に指向される。

【化３３】

【０００７】 上記式中、Ｙは窒素または−Ｃ（Ｒ_５）−； Ｚは窒素または−Ｃ（Ｒ_６）−、但し、ＹとＺの少なくとも一方は窒素； Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、クロロ、−ＳＲ_７、−ＯＲ_７、−
ＮＲ_８Ｒ_９および

【化３４】 からなる群から選ばれ、但し、Ｒ_１またはＲ_２の少なくとも一方は、−ＳＲ_７、
−ＯＲ_７、−ＮＲ_８Ｒ_９または

【化３５】 Ｒ_３は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリール
アルキルである。

【０００８】 Ｒ_４は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ_１０または−ＮＲ_{１ １} Ｒ_１２； Ｒ_５およびＲ_６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルおよび置換ア
ルキルからなる群から選ばれ； Ｒ_７，Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロア
ルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールア
ルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロア
リールアルキルからなる群から選ばれるか；あるいは Ｒ_８とＲ_９は、それらが結合するＮ原子と共に合して、ヘテロシクロ環、置換
もしくは非置換イミダゾール、置換もしくは非置換ピラゾール、または置換もし
くは非置換トリアゾールを形成する。

【０００９】 Ｒ_１０，Ｒ_１１およびＲ_１２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アル
キル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シ
クロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリ
ールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘ
テロアリールアルキルからなる群から選ばれ；および Ｒ_１３はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール
、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。

【００１０】 （発明の詳細な説明） 本明細書で用いる語句の定義を、以下に列挙する。本明細書の基または語句に
規定される初めの定義は、他に特別な指示がない限り、本明細書を通じて個別的
にまたは他の基の一部として用いられる基または語句に適用される。

【００１１】 語句“アルキル”とは、炭素数１〜１２、好ましくは１〜８の直鎖または分枝
鎖炭化水素基を指称する。低級アルキル基、すなわち、炭素数１〜４のアルキル
基が最も好ましい。語句の終りに用いるときの語句アルキル、すなわち、シクロ
アルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルとは、炭素数１〜
１２、好ましくは１〜８、最も好ましくは１〜４の直鎖または分枝鎖炭素橋を指
称し、たとえば

【化３６】 等が挙げられる。

【００１２】 語句“アルコキシ”とは、酸素（−Ｏ−）を介して結合する上述のアルキル基
を指称する。語句“アルキルチオ”とは、硫黄（−Ｓ−）を介して結合する上述
のアルキル基を指称する。 語句“シクロアルキル”とは、炭素数３〜９、好ましくは３〜７の完全飽和お
よび部分不飽和の炭化水素環、および縮合アリール環を有するかかる炭化水素環
、たとえばインダンを指称する。

【００１３】 語句“置換シクロアルキル”とは、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハ
ロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキ
ル）、−Ｎ（アルキル）_２、

【化３７】 カルボキシ、−ＣＯ_２−低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアル
キル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル
、および５または６員ケタール、すなわち、１，３−ジオキソランまたは１，３
−ジオキサンからなる群から選ばれる１、２または３つ、好ましくは１つの置換
基を有する上述の炭化水素環を指称する。

【００１４】 語句“置換アルキル”とは、ハロ、アミノ、シアノ、−（ＣＨ_２）ｍ−ヒドロ
キシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキ
ル）、−Ｎ（アルキル）_２、

【化３８】 カルボキシおよび−ＣＯ_２−アルキルからなる群から選ばれる１、２または３つ
の置換基を有する上述のアルキル基を指称する。 語句“ハロ”とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを指称する。

【００１５】 語句“アリール”とは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを指称し
、フェニルが好ましい。語句“置換アリール”とは、アルキル、置換アルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル
）_２、カルボキシ、−ＣＯ_２−アルキル、

【化３９】 −ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、フェニル、
ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ、ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル、並びに
ペンタフルオロフェニルからなる群から選ばれる１、２または３つの置換基を有
するアリールを指称する。

【００１６】 語句“ヘテロシクロ”とは、環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原
子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換および非置換の飽和または部分飽和３〜７
員モノ環式基、７〜１１員ジ環式基および１０〜１５員トリ環式基を指称する。
ヘテロ原子を含有するヘテロシクロ基の各環は、１または２つの酸素または硫黄
原子および／または１〜４つの窒素原子を含有することができ、但し、各環のヘ
テロ原子の総数は４以下で、さらに該環は少なくとも１つの炭素原子を含有する
。

【００１７】 ジ環式およびトリ環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含有してもよく
、また飽和、部分飽和または不飽和であってよい。窒素および硫黄原子は必要に
応じて酸化されてよく、また窒素原子は必要に応じて４級化されてよい。ヘテロ
シクロ基は、いずれの環の有効な窒素または炭素原子でも結合しうる。

【００１８】 ヘテロシクロ環は、ハロ、ホルミル、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキ
ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シク
ロアルキル）、−ＮＨ（置換アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、アルコキシ、ア
ルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、置換フェニル、フェニル−アルキ
ル、置換フェニル−アルキル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−
ＣＯ_２−アルキル、

【化４０】 −ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、ヘテロシク
ロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ケト、
＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル、および５または６員ケタール、すなわち
１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサンからなる群から選ばれる１、２
または３つの置換基を含有してもよい。

【００１９】 モノ環式基の具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、
イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソ
チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オ
キソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オ
キソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モル
ホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル・スルホキシド、チアモルホリ
ニル・スルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソ
チエニル等が挙げられる。ジ環式ヘテロシクロ基の具体例としては、キヌクリジ
ニルが挙げられる。

【００２０】 語句“ヘテロアリール”とは、環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ
原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換および非置換の芳香族５または６員モノ
環式基、９または１０員ジ環式基、および１１〜１４員トリ環式基を指称する。
ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２つの酸素または硫
黄原子および／または１〜４つの窒素原子を含有することができ、但し、各環の
ヘテロ原子の総数は４以下である。

【００２１】 ジ環式およびトリ環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含有してもよく
、また飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は必要
に応じて酸化されてよく、また窒素原子は必要に応じて４級化されてもよい。ジ
環式またはトリ環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全芳香族環
を有しなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族であってよい。

【００２２】 ヘテロアリール環系は、ハロ、ホルミル、アミノ、シアノ、アルキル、置換ア
ルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（置換シクロ
アルキル）、−ＮＨ（置換アルキル）、−ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｎ
（アルキル）_２、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、置換
フェニル−アルキル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−ＣＯ_２−
アルキル、

【化４１】 ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールア
ルキルからなる群から選ばれる１、２または３つの置換基を含有しうる。

【００２３】 モノ環式ヘテロアリール基の具体例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾ
リニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。 ジ環式ヘテロアリール基の具体例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラ
ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル
、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル
、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジ
ニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。 トリ環式ヘテロアリール基の具体例としては、カルバゾリル、ベンジドリル、
フェナントロールリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等
が挙げられる。

【００２４】 語句“置換イミダゾール”とは、１または２つの置換基を有するイミダゾール
、アリール−縮合イミダゾール（たとえばベンズイミダゾール）またはヘテロア
リール−縮合イミダゾール（たとえばピリドイミダゾール）を指称し、かかる置
換基は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ホルミル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ヘテロシク
ロアルキル）、−ＮＨ（置換シクロアルキル）、−ＮＨ（置換アルキル）、−Ｎ
（アルキル）_２、カルボキシ、−ＣＯ_２−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＯ−
ＮＨ（アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＣＯ−Ｎ（アルキル） _２ 、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−置換アリール、

【化４２】 フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）−アルキル、−
ＣＨ＝Ｎ−ヒドロキシ、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ_２、−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（アルキル）_２、

【化４３】 フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ
アリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる。

【００２５】 語句“置換ピラゾール”とは、１または２つの置換基を有するピラゾール、ア
リール−縮合ピラゾール（たとえばベンゾピラゾール）またはヘテロアリール−
縮合ピラゾール（たとえばピラゾロピリジン）を指称し、かかる置換基は、水素
、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、
ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル
）_２、カルボキシ、−ＣＯ_２−アルキル、

【化４４】 −ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、フェニル、
ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ、ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群
から選ばれる。

【００２６】 語句“置換トリアゾール”とは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アル
キルチオ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、
ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シ
クロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシ、−ＣＯ_２−アルキル、

【化４５】 −ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、フェニル、
ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ、ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群
から選ばれる１つの置換基を含有することができるトリアゾールを指称する。 ｍは０または１〜４の整数である。 本明細書を通じて、基およびその置換基は、安定な成分および化合物が得られ
るように選択されてよい。

【００２７】 式Ｉの化合物は塩を形成し、該塩も本発明の技術的範囲に属する。本発明で式
Ｉの化合物への言及は、他に特別な指示がない限り、その塩への言及も含むと理
解される。本発明で用いる語句“塩”とは、無機および／または有機酸および塩
基によって形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの
化合物が塩基性成分（たとえば、これらに限定されないが、ピリジンまたはイミ
ダゾール）と、酸性成分（たとえば、これらに限定されないが、カルボン酸）の
両方を含有するとき、両性イオン（“内部塩”）を形成でき、これも本発明で用
いる語句“塩”の中に含まれる。

【００２８】 医薬的に許容しうる（すなわち、非毒性で生理的に許容しうる）塩が好ましい
が、他の塩も、たとえば製造中に採用されうる単離または精製工程で使用しうる
。式Ｉの化合物の塩は、たとえば化合物Ｉを該塩が沈澱するような媒体中または
水性媒体中で、一定量、たとえば当量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥
を行なうことにより形成することができる。

【００２９】 塩基性成分（たとえば、これらに限定されないが、アミンまたはピリミンもし
くはイミダゾール環）を含有する式Ｉの化合物は、種々の有機および無機酸と共
に塩を形成しうる。酸付加塩の具体例としては、アセテート塩（たとえば酢酸、
またはトリフルオロ酢酸などのトリハロ酢酸によって形成される塩）、アジペー
ト塩、アルギネート塩、アスコルベート塩、アスパルテート塩、ベンゾエート塩
、ベンゼンスルホネート塩、ビスルフェート塩、ボレート塩、ブチレート塩、シ
トレート塩、カンホレート塩、樟脳スルホネート塩、シクロペンタンプロピオネ
ート塩、ジグルコネート塩、ドデシルスルフェート塩、エタンスルホネート塩、
フマレート塩、グルコヘプタノエート塩、グリセロホスフェート塩、ヘミスルフ
ェート塩、ヘプタノエート塩、ヘキサノエート塩、塩酸塩（塩化水素酸によって
形成）、臭酸塩（臭化水素によって形成）、沃酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホネート塩、ラクテート塩、マレエート塩（マレイン酸によって形成）、メタン
スルホネート塩（メタンスルホン酸によって形成）、２−ナフタレンスルホネー
ト塩、ニコチネート塩、硝酸塩、オキサレート塩、ペクチネート塩、パースルフ
ェート塩、３−フェニルプロピオネート塩、ホスフェート塩、ピクレート塩、ピ
バレート塩、プロピオネート塩、サリチレート塩、スクシネート塩、スルフェー
ト塩（たとえば硫酸によって形成される塩）、スルホネート塩（たとえば本明細
書に記載の塩）、タートレート塩、チオシアネート塩、トルエンスルホネート塩
、たとえばトシレート塩、ウンデカノエート塩等が挙げられる。

【００３０】 酸性成分（たとえば、これらに限定されないが、カルボン酸）を含有する式Ｉ
の化合物は、種々の有機および無機塩基と共に塩を形成しうる。塩基性塩の具体
例としては、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、たとえばナトリウム、リチウム
およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムおよびマグネシウ
ム塩；有機塩基（有機アミンなど）による塩、たとえばベンザチン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、ヒドラバミン塩［Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチ
レンジアミンによって形成］、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミド塩、ｔ−ブチルアミン塩；およびアルギニン、リシンなどのアミノ
酸による塩等が挙げられる。塩基性窒素−含有基を、低級アルキルハライド（た
とえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージ
ド）、ジアルキルスルフェート（たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルおよび
ジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（たとえばデシル、ラウリル、ミリスチ
ルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド
（たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド）および他の塩などの作用物質で
４級化されてよい。

【００３１】 また本発明にあっては、本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物も意図
される。本発明で用いる語句“プロドラッグ”とは、被険者に投与したとき、代
謝または化学的プロセスによって化学変換を受けて、式Ｉの化合物、またはその
塩および／または溶媒化合物を生成する化合物を意味する。式Ｉの化合物の溶媒
化合物は、水和物が好ましい。 式Ｉの化合物およびその塩は、互変異性形状（たとえばアミドまたはイミノエ
ーテル）で存在しうる。かかる互変異性形状の全ては本発明において、本発明の
一部として意図される。

【００３２】 本発明化合物の全ての立体異性体、たとえばＲ_１〜Ｒ_１２置換基上の不斉炭素
に基づき存在しうるものは、エナンチオマー形状（不斉炭素が無くとも存在しう
る）およびジアステレオマー形状を含め、本発明で意図され、かつ本発明の技術
的範囲に属する。本発明化合物の個々の立体異性体は、たとえば他の異性体から
実質的に自由であってよく、あるいはたとえばラセミ混合物としてまたは他の全
ての立体異性体もしくは選ばれた他の立体異性体と混合していてもよい。本発明
化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４規格に規定されるＳまたはＲ配置を
有することができる。

【００３３】 製造の方法 本発明化合物は、以下に示す反応式Ｉ〜ＶＩＩに記載されるような方法によっ
て製造することができる。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者に
よって容易に選定されうる。出発物質は商業上入手可能か、あるいは当業者によ
り公知の方法を用いて容易に製造することができる。下記の反応式および化合物
の全てに対して、Ｙ，Ｚ，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５およびＲ_６は、式Ｉの
化合物の場合の記載と同意義である。

【００３４】 たとえば、中間体がピリダジンのハロゲン化３または６位などの活性化した芳
香族位置（aromatic position）を有する場合の化合物の製造に、ハイ・スピー
ド・アナロジング（Ｈigh Ｓpeed Ａnaloging）（ＨＳＡ）を採用しうる。ま
た同様にして、縮合５員環、たとえばピラゾール、イミダゾールおよびトリアゾ
ール上の置換基も、ＨＳＡによって得ることができる。

【００３５】 反応式Ｉ この反応式は、式Ｉａの化合物［Ｙが窒素で、Ｚが−Ｃ（Ｒ_６）−である式Ｉ
の化合物］の製造に関する。Ｅｔはエチル（Ｃ_２Ｈ_５）を表わす。

【００３６】

【化４６】

【００３７】 式Ｉａの化合物は、不活性溶媒中高温下で適当な塩基を用い、式ＩＩの化合物
とアミン、チオールまたはアルコールの反応によって製造することができる。塩
基の具体例としては、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなどのト
リアルキルアミン、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７
−エン（ＤＢＵ）が挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、Ｎ−メチルピロ
リジノンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドが挙げられる。

【００３８】 式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を不活性溶媒および適当な塩基中、アミ
ン、チオールまたはアルコールと反応させることによって、製造することができ
る。この反応は、約０〜１１０℃の温度で行なうことができる。塩基の具体例と
しては、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどのトリアルキ
ルアミン；ＤＢＵ；および炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムな
どの炭酸塩が挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）、エタノール、Ｎ−メチルピロリジノン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドが挙げられる。

【００３９】 Ｗがクロロ（これが好ましい）、ブロモまたはヨードである式ＩＩＩの化合物
は、式ＩＶの化合物から、たとえば高温下で適当な脱水剤と反応させることによ
って製造することができる。脱水剤の具体例としては、オキシ塩化リン、五塩化
リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、五臭化リン、オキシ臭化リン、五沃化リ
ン、オキシ沃化リン等が挙げられる。この反応は、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの補助溶剤の存在下で行なうことができる。必要に応じて、ピリジンなど
の塩基またはトリアルキルアミンを存在させてもよい。

【００４０】 式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物から製造することができる。式Ｖの化合物は
、酸性水性媒体中高温下、加水分解またはジアゾ化のいずれかで化合物ＩＶに変
換することができる。酸の具体例としては、塩化水素、硫酸および硝酸が挙げら
れる。ジアゾ化剤の具体例としては、亜硝酸ナトリウムや、亜硝酸ｔ−ブチルな
どの有機亜硝酸エステルが挙げられる。

【００４１】 式ＩＶの化合物は、式ＶＩの化合物から、不活性溶媒中、ヒドラジン単独また
はヒドラジンとカルボン酸活性化剤の混合物と反応させることによって製造する
ことができる。カルボン酸活性化剤の具体例としては、カルボニルジイミダゾー
ル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペントフルオロフェノール・トリフルオ
ロアセテート、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミドが挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、アルコール、テトラヒド
ロフラン、メチレンジクロリド、ジエチルエーテルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドが挙げられる。

【００４２】 式Ｖの化合物は、式ＶＩＩの化合物を不活性溶媒中、ヒドラジンと反応させる
ことによって製造することができる。不活性溶媒の具体例としては、テトラヒド
ロフラン、エタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。 式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物を水酸化物源と反応させることによって
製造することができる。水酸化物源の具体例としては、水酸化ナトリウムおよび
水酸化リチウムが挙げられる。溶媒の具体例としては、水、アルコール、および
エーテル／水混合物が挙げられる。

【００４３】 式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を不活性溶媒中、たとえば高温にて
シアニド供与体と反応させることによって製造することができる。シアノ化物供
与体の具体例としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびシアン化
銅（Ｉ）などの無機シアン化物；およびシアン化テトラブチルアンモニウムなど
の有機シアン化物が挙げられる。 また、無機シアン化物と相移動剤（たとえばテトラブチルアンモニウム塩）の
組合せも利用できる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エ
タノールおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。

【００４４】 式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸまたはＸＩの化合物から、たとえば高温下で適
当な脱水剤と反応させることによって製造することができる。脱水剤の具体例と
しては、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルおよび塩化オキサリルが挙
げられる。

【００４５】 式ＩＸの化合物は、式ＸＩの化合物から、不活性溶媒（たとえばビフェニルエ
ーテル）中、または正味（ニート）の形状（neat form）で、たとえば高温下に
て、分子内環化反応によって製造することができる。

【００４６】 式ＸＩの化合物は、化合物ＸＩＩと化合物ＸＩＩＩを正味の形状で、または不
活性溶媒（たとえばビフェニルエーテル）中、たとえば高温下で化合させること
によって製造することができる。 化合物ＸＩＩと化合物ＸＩＩＩは、いずれも商業上入手可能か、または当業者
にとって公知の方法で入手することができる。たとえば、化合物ＸＩＩは、フラ
ンス特許第１４０３３７２の記載に準じて製造しうる［「Ｃhemical Ａbstract
s」（Ｖol．６３、１４８７１ａ、１９６５年）］。

【００４７】 反応式ＩＩ

【化４７】

【００４８】 式Ｉａの化合物の合成の有用な中間体である式ＩＶの化合物は、Ｒ_１５が−Ｏ
−アルキルである式ＸＩＶａの化合物とヒドラジンの反応によって、あるいはＥ
が酸素原子、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−である式ＸＩＶｂの化合物とヒ
ドラジンの反応によっても製造することができる。これらの反応は、たとえば高
温下、不活性溶媒中で行なわれる。不活性溶媒の具体例としては、アルコール、
エーテル（たとえばテトラヒドロフラン）、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドが挙げられる。

【００４９】 式ＸＩＶａおよびＸＩＶｂの化合物は、ＬＧが−Ｏ−アルキルまたは−Ｎ（ア
ルキル）_２である式ＸＶの化合物の、プロテイック（protic）溶剤中適当な貧電
子ジエノフィル（electron poor dienophile）とのデイールス−アルダー反応
から、製造することができる。ジエノフィルの具体例としては、ジメチルアセチ
レン・ジカルボキシレート、無水マレイン酸、マレイミドおよびＮ−メチルマレ
イミドが挙げられる。オレフィンベースのジエノフィルの場合、酸素によって仲
介される付随芳香族化が起こる。プロテイック溶剤の具体例としては、水、酢酸
およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。

【００５０】 ＬＧが−Ｏ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）_２である式ＸＶの化合物は、式
ＸＩＩＩの化合物を不活性溶媒中または正味の形状で、高温にてＮ，Ｎ−ジアル
キルアミド・ジアルキルアセタール（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・
ジメチルアセタール）、またはオルトエステル（たとえばトリメチルオルトホル
メート）のいずれかと反応させることによって製造することができる。不活性溶
媒の具体例としては、テトラヒドロフランなどのエーテル、塩化メチレン、また
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。

【００５１】 反応式ＩＩＩ この反応式は、式Ｉｂの化合物（ＹとＺが共に窒素である式Ｉの化合物）の製
造に関する。Ｒ_３０はアルキルである。

【００５２】

【化４８】

【００５３】 式Ｉｂの化合物は、適当な塩基を用い不活性溶媒中高温にて、式ＸＶＩの化合
物とアミン、チオールまたはアルコールの反応によって製造することができる。
塩基の具体例としては、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなどの
トリアルキルアミン、およびＤＢＵが挙げられる。不活性溶媒の具体例としては
、Ｎ−メチルピロリジノンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。

【００５４】 化合物ＸＶＩは、適当な塩基を用い不活性溶媒中、式ＸＶＩＩの化合物とアミ
ン、チオールまたはアルコールとの反応によって製造することができる。この反
応は、約０〜１１０℃の温度で行なうことができる。塩基の具体例としては、ジ
イソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン；ＤＢ
Ｕ；および炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムなどの炭酸塩が挙
げられる。不活性溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタ
ノール、Ｎ−メチルピロリジノンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げら
れる。

【００５５】 Ｗがクロロ（これが好ましい）、ブロモまたはヨードである式ＸＶＩＩの化合
物は、式ＸＶＩＩＩの化合物から、たとえば高温にて適当な脱水剤との反応によ
って製造することができる。脱水剤の具体例としては、オキシ塩化リン、五塩化
リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、五臭化リン、オキシ臭化リン、五沃化リ
ン、オキシ沃化リン等が挙げられる。反応は、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの補助溶剤の存在下で行なうことができる。必要に応じて、ピリジンなどの塩
基あるいはトリアルキルアミンを存在させてもよい。

【００５６】 式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＸの化合物から製造することができる。式Ｘ
ＩＸの化合物は、酸性水性媒体中高温にて、加水分解またはジアゾ化によって式
ＸＶＩＩＩの化合物に変換しうる。酸の具体例としては、塩化水素、硫酸および
硝酸が挙げられる。ジアゾ化剤の具体例としては、亜硝酸ナトリウム、および亜
硝酸ｔ−ブチルなどの有機亜硝酸エステルが挙げられる。

【００５７】 式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸの化合物から、不活性溶媒中ヒドラジン単独
またはヒドラジンとカルボン酸活性化剤の混合物との反応によって、製造するこ
とができる。カルボン酸活性化剤の具体例としては、カルボニルジイミダゾール
、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペントフルオロフェノール・トリフルオロ
アセテート、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミドが挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン、メチ
レンジクロリド、ジエチルエーテルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げ
られる。

【００５８】 式ＸＩＸの化合物は、式ＸＸＩの化合物を不活性溶媒中、ヒドラジンと反応さ
せることによって製造することができる。不活性溶媒の具体例としては、テトラ
ヒドロフラン、エタノール、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる
。 式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩの化合物を水酸化物源と反応させることによって
製造することができる。水酸化物源の具体例としては、水酸化ナトリウムおよび
水酸化リチウムが挙げられる。溶媒の具体例としては、水、アルコール、エーテ
ル／水混合物が挙げられる。

【００５９】 式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸＩＩの化合物を酸性水性媒体中、ジアゾ化剤で処
理することによって製造することができる。亜硝酸ナトリウムはジアゾ化剤の具
体例で、希（１Ｎ）ＨＣｌは反応溶媒の具体例である。 式ＸＸＩＩの化合物は、不活性溶媒中式ＸＸＩＩＩの化合物の還元によって製
造することができる。この還元はたとえば、プラチナもしくはパラジウム／炭素
、水素および不活性溶媒（エタノールまたはメタノールなど）を用いるプラチナ
もしくはパラジウム−触媒水素添加により、または別法として、酢酸エチルなど
の不活性溶媒中化学量論の還元剤、たとえば塩化錫（ＩＩ）の使用によって仲介
されうる。

【００６０】 式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＶの化合物を式：Ｒ_３ＮＨ_２のアミンと反
応させることによって製造することができる。反応は、適当な不活性溶媒、たと
えばエタノール中、適当な塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下、たとえば
高温下で行なってよい。

【００６１】 式ＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＶの化合物を不活性溶媒中、概して高温にてシ
アン化物供与体と反応させることにより製造することができる。シアン化物供与
体の具体例としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびシアン化銅
（Ｉ）などの無機シアン化物、およびシアン化テトラブチルアンモニウムなどの
有機シアン化物が挙げられる。無機シアン化物と、テトラブチルアンモニウム塩
などの相移動剤との組合せも利用できる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、エタノールおよびＴＨＦが挙げられる。

【００６２】 式ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶおよびＸＸＶＩの化合物
の合成法は、当業者に公知である。たとえば、かかる合成法はＵ．Ｓ．特許Ｎｏ
．４０７０３６２、４００３９０８および４０４８１８２に記載がある。式ＸＸ
ＶＩの化合物は、商業上入手可能かあるいは、当業者に公知の方法で製造される
。

【００６３】 反応式ＩＶ この反応式は、式Ｉｃの化合物（Ｙが−Ｃ（Ｒ_５）−で、Ｚが窒素である式Ｉ
の化合物）の製造に関する。Ｒ_３０はアルキルである。

【００６４】

【化４９】

【００６５】 式Ｉｃの化合物は、適当な塩基を用い不活性溶媒中、高温下式ＸＸＶＩＩの化
合物とアミン、チオールまたはアルコールとの反応によって製造することができ
る。塩基の具体例としては、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンな
どのトリアルキルアミン、およびＤＢＵが挙げられる。不活性溶媒の具体例とし
ては、Ｎ−メチルピロリジノンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ
る。

【００６６】 式ＸＸＶＩＩの化合物は、適当な塩基を用い不活性溶媒中、式ＸＸＶＩＩＩの
化合物とアミン、チオールまたはアルコールとの反応によって製造することがで
きる。この反応は、約０〜１１０℃の温度で行なうことができる。塩基の具体例
としては、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなどのトリアルキル
アミン、ＤＢＵおよび炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムなどの
炭酸塩が挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、エタノール、Ｎ−メチルピロリジノンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドが挙げられる。

【００６７】 Ｗがクロロ（これが好ましい）、ブロモまたはヨードである式ＸＸＶＩＩＩの
化合物は、式ＸＸＩＸの化合物から、概して高温下で適当な脱水剤との反応によ
って製造することができる。脱水剤の具体例としては、オキシ塩化リン、五塩化
リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、臭化リン、オキシ臭化リン、五沃化リン
、オキシ沃化リン等が挙げられる。この反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの補助溶剤の存在下で行なうことができる。必要に応じて、ピリジンなどの
塩基またはトリアルキルアミンを存在させてもよい。

【００６８】 式ＸＸＩＸの化合物は、式ＸＸＸまたはＸＸＸＩの化合物から製造することが
できる。式ＸＸＸの化合物は、酸性水性媒体中高温下、加水分解またはジアゾ化
のいずれかで化合物ＸＸＩＸに変換しうる。式ＸＸＸＩの化合物は、不活性溶媒
中ヒドラジン単独またはヒドラジンとカルボン酸活性化剤の混合物と反応させる
ことにより、化合物ＸＸＩＸに変換しうる。酸の具体例としては、塩化水素、硫
酸および硝酸が挙げられる。

【００６９】 ジアゾ化剤の具体例としては、亜硝酸ナトリウムや、亜硝酸ｔ−ブチルなどの
有機亜硝酸エステルが挙げられる。カルボン酸活性化剤の具体例としては、カル
ボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペントフルオロフェ
ノール・トリフルオロアセテート、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミドが挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、テト
ラヒドロフラン、メチレンジクロリド、ジエチルエーテル、およびＮ，Ｎ−ジメ
チホルムアミドが挙げられる。

【００７０】 式ＸＸＸの化合物は、式ＸＸＸＩの化合物を不活性溶媒中、ヒドラジンと反応
させることによって製造することができる。不活性溶媒の具体例としては、テト
ラヒドロフラン、エタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる
。 式ＸＸＸＩの化合物は、式ＸＸＸＩＩの化合物を水酸化物源と反応させること
によって製造することができる。水酸化物源の具体例としては、水酸化ナトリウ
ムおよび水酸化リチウムが挙げられる。溶媒の具体例としては、水、アルコール
、およびエーテル／水混合物が挙げられる。

【００７１】 式ＸＸＸＩＩの化合物は、不活性溶媒中概して高温下にて、塩基性条件または
酸性条件下で、式ＸＸＩＩの化合物と、式：Ｒ_７−ＣＯ_２Ｈの酸から誘導される
活性化エステル誘導体との縮合によって製造することができる。活性化エステル
の具体例としては、Ｒ_７−ＣＯ_２Ｈから誘導される塩化物；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド・ジメチルアセタールなどのＮ，Ｎ−ジアルキルアミド・ジアルキル
アセタール；およびＲ_７−ＣＯ_２Ｈとカルボン酸活性化剤、たとえばカルボニル
ジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペントフルオロフェノール
・トリフルオロアセテート、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドとの反応から誘導される活性化エステルが挙げられる。

【００７２】 塩基の具体例としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、
炭酸カリウム、カリウム・ヘキサメチルジシラジド、およびカリウム・ｔ−ブト
キシドが挙げられる。酸またはルイス酸の具体例としては、塩化水素および塩化
亜鉛が挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、およびアセトニトリルが挙げられる。 式ＸＸＩＩの化合物は、上記反応式ＩＩＩの記載に準じて製造される。

【００７３】 反応式Ｖ この反応式は、式Ｉｄの化合物［Ｙが窒素、Ｚが−Ｃ（Ｒ_６）−、および−Ｒ _１ がクロロである式Ｉの化合物］および式Ｉｅの化合物［Ｙが窒素、Ｚが−Ｃ（
Ｒ_６）−、および−Ｒ_１が水素である式Ｉの化合物］の製造に関する。

【化５０】

【００７４】 式Ｉｄの化合物は、適当な塩基を用い不活性溶媒中、高温下の式ＩＩＩの化合
物とアミン、チオールまたはアルコールとの反応によって製造することができる
。塩基の具体例としては、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなど
のトリアルキルアミン、およびＤＢＵが挙げられる。不活性溶媒の具体例として
は、Ｎ−メチルピロリジニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる
。

【００７５】 式Ｉｅの化合物は、水素源および遷移金属触媒を用い、式Ｉｄの化合物の還元
によって製造することができる。水素源の具体例としては、水素およびギ酸アン
モニウムが挙げられる。遷移金属触媒の具体例としては、パラジウム／炭素、お
よび水酸化パラジウム／炭素が挙げられる。

【００７６】 反応式ＶＩ この反応式は、式Ｉｆの化合物［Ｙが窒素、Ｚが窒素、および−Ｒ_１がクロロ
である式Ｉの化合物］および式Ｉｇの化合物［Ｙが窒素、Ｚが窒素、および−Ｒ _１ が水素である式Ｉの化合物］の製造に関する。

【化５１】

【００７７】 式Ｉｆの化合物は、適当な塩基を用い不活性溶媒中高温にて、式ＸＶＩＩの化
合物とアミン、チオールまたはアルコールとの反応によって製造することができ
る。塩基の具体例としては、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンな
どのトリアルキルアミン、およびＤＢＵが挙げられる。不活性溶媒の具体例とし
ては、Ｎ−メチルピロリジノンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ
る。

【００７８】 式Ｉｇの化合物は、水素源および遷移金属触媒を用い、式Ｉｆの化合物の還元
によって製造することができる。水素源の具体例としては、水素およびギ酸アン
モニウムが挙げられる。遷移金属触媒の具体例としては、パラジウム／炭素、お
よび水酸化パラジウム／炭素が挙げられる。

【００７９】 反応式ＶＩＩ この反応式は、式Ｉｈの化合物［Ｙが−Ｃ（Ｒ_５）−、Ｚが窒素、および−Ｒ _１ がクロロである式Ｉの化合物］およびＩｊの化合物［Ｙが−Ｃ（Ｒ_５）−、Ｚ
が窒素、および−Ｒ_１が水素である式Ｉの化合物］の製造に関する。

【化５２】

【００８０】 式Ｉｈの化合物は、適当な塩基を用い不活性溶媒中高温にて、式ＸＸＶＩＩＩ
の化合物とアミン、チオールまたはアルコールとの反応によって製造することが
できる。塩基の具体例としては、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミ
ンなどのトリアルキルアミン、およびＤＢＵが挙げられる。不活性溶媒の具体例
としては、Ｎ−メチルピロリジノンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げ
られる。

【００８１】 式Ｉｊの化合物は、水素源および遷移金属触媒を用い、式Ｉｈの化合物の還元
によって製造することができる。水素源の具体例としては、水素およびギ酸アン
モニウムが挙げられる。遷移金属触媒の具体例としては、パラジウム／炭素、お
よび水酸化パラジウム／炭素が挙げられる。

【００８２】 好ましい化合物 本発明の好ましい化合物は、以下に示す定義を有する式Ｉの化合物およびその
医薬的に許容し得る塩である： Ｙは窒素または−Ｃ(Ｒ_５)−； Ｚは窒素または−Ｃ(Ｒ_６)−、但し、ＹとＺの少なくとも一方は窒素； Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、−ＮＲ_８Ｒ_９、水素およびクロロからな
る群から選ばれ、但し、Ｒ_１またはＲ_２の少なくとも一方は−ＮＲ_８Ｒ_９； Ｒ_３は水素、アルキル、置換アルキル、−(ＣＨ_２)n−フェニル、または−(Ｃ
Ｈ_２)n−置換フェニル； Ｒ_４は水素、ハロゲン、置換アルキル、−ＯＲ_１０または−ＮＲ_１１Ｒ_１２； Ｒ_５およびＲ_６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルおよび置換ア
ルキルからなる群から選ばれる。

【００８３】 Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、−(Ｃ
Ｈ_２)m−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)m−置換シクロアルキル、−(ＣＨ_２)m−フ
ェニル、−(ＣＨ_２)m−置換フェニル、−(ＣＨ_２)m−ヘテロシクロ、および−(
ＣＨ_２)m−ヘテロアリールからなる群から選ばれるか；あるいは Ｒ_８とＲ_９は、それらが結合するＮ原子と共に合して、ヘテロシクロ環、置換
もしくは非置換イミダゾール、置換もしくは非置換ピラゾール、または置換もし
くは非置換トリアゾールを形成； Ｒ_１０，Ｒ_１１およびＲ_１２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、−(ＣＨ
_２)m−フェニル、−(ＣＨ_２)m−置換フェニル、および−(ＣＨ_２)m−ヘテロアリ
ールからなる群から選ばれ； ｍは０または１〜４の整数；および ｎは１〜４の整数である。

【００８４】 上記の好ましい基において、以下に示す定義が適用される。 語句“アルキル”とは、炭素数１〜８の直鎖および分枝鎖基を指称する。 語句“置換アルキル”および“置換低級アルキル”とは、１、２または３つの
置換基を有する上述のアルキルおよび低級アルキル基を指称し、該置換基はハロ
、−(ＣＨ_２)m−ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ア
ミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)_２、低級アルキルチオ、

【化５３】 カルボキシおよび−ＣＯ_２−低級アルキルからなる群から選ばれる。

【００８５】 語句“シクロアルキル”とは、炭素数３〜７の非置換の完全飽和環を指称する
。 語句“置換シクロアルキル”とは、１、２または３つの置換基、好ましくは１
つの置換基を有する上記シクロアルキル環を指称し、該置換基は低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、、−(ＣＨ_２)m−ヒドロキシ、シア
ノ、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(低級アル
キル)_２、

【化５４】 カルボキシ、−ＣＯ_２−低級アルキル、−(ＣＨ_２)m−フェニル、−(ＣＨ_２)m−
置換フェニル、−(ＣＨ_２)m−ヘテロシクロ、−(ＣＨ_２)m−ヘテロアリール、ケ
ト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル、および５もしくは６員ケタール、す
なわち、１,３−ジオキソランもしくは１,３−ジオキサンからなる群から選ばれ
る。

【００８６】 語句“置換フェニル”とは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、置換低級アルキル、ニトロ、アミノ、−ＮＨ(
低級アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキル)および−Ｎ(低級アルキル)_２、からな
る群から選ばれる１、２または３つの置換基、および／またはフェニル、ベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−ＣＯ_２−
低級アルキル、

【化５５】 −ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−低級アルキルおよび−
(ＣＨ_２)m−ヘテロアリールからなる群から選ばれる１つの置換基を有するフェ
ニル環、並びにペンタフルオロフェニルを指称する。

【００８７】 語句“ヘテロシクロ”とは、１もしくは２つのＯまたはＳ原子および／または
１〜４つのＮ原子を有する置換および非置換の飽和または部分飽和３〜７員モノ
環式環を指称し、但し、ヘテロ原子の総数は４以下で、かつヘテロシクロ環は少
なくとも１つの炭素原子を含有し、窒素および硫黄原子は必要に応じて酸化され
てよく、および窒素原子は必要に応じて４級化されていてもよい。

【００８８】 ヘテロシクロ置換基は、有効な炭素または窒素原子に結合する１、２または３
つの置換基であって、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキ
ル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ケト、ホルミル、
ニトロ、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキル)および−Ｎ(
低級アルキル)_２からなる群から選ばれるもの、および／またはフェニル、ベン
ジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、置換フェ
ニル、置換フェニル−ＣＨ_２−、置換フェニル−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＯ_２−
低級アルキル、

【化５６】

【化５７】 −ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−低級アルキル、−(Ｃ
Ｈ_２)m−ヘテロシクロ、−(ＣＨ_２)m−ヘテロアリール、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ
−低級アルキル、および５もしくは６員ケタール、すなわち、１,３−ジオキソ
ランまたは１,３−ジオキサンからなる群から選ばれる１つの置換基、並びにフ
ェニル環に縮合したヘテロシクロ環である。

【００８９】 語句“ヘテロアリール”とは、１もしくは２つのＯまたはＳ原子および／また
は１〜４つのＮ原子を有する（但し、環中のヘテロ原子の総数は４以下）５もし
くは６員置換または非置換モノ環式芳香族環；および環の少なくとも１つは芳香
族で、環の少なくとも１つは１もしくは２つのＯまたはＳ原子および／または１
〜４つのＮ原子を含有する（但し、いずれかの環中のヘテロ原子の総数は４以下
）９もしくは１０員の置換または非置換ジ環式環を指称する。窒素および硫黄原
子は、必要に応じて酸化されてよく、また窒素原子は必要に応じて４級化されて
いてもよい。

【００９０】 ヘテロアリール置換基は、有効な炭素原子に結合し、かつハロ、シアノ、低級
アルキル、シクロアルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−ＮＨ
(シクロアルキル)、および−Ｎ(低級アルキル)_２から選ばれる１、２または３つ
の置換基、および／またはフェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキ
シ、フェニルチオ、カルボキシ、置換フェニル、置換フェニル−ＣＨ_２−、置換
フェニル−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＯ_２−低級アルキル、

【化５８】 −ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−低級アルキル、−(Ｃ
Ｈ_２)m−ヘテロシクロ、および−(ＣＨ_２)m−ヘテロアリールからなる群から選
ばれる１つの置換基である。

【００９１】 語句“置換イミダゾール”とは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、置換
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ニトロ、ハロ、シアノ、ホ
ルミル、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキル)、−ＮＨ(置
換低級アルキル)および−Ｎ(低級アルキル)_２からなる群から選ばれる１もしく
は２つの置換基、および／またはフェニル、ベンジル、フェニルエチル、置換フ
ェニル、置換フェニル−ＣＨ_２−、置換フェニル−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、フェニル
オキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−ＣＯ_２−低級アルキル、

【化５９】 −ＣＨ＝Ｎ−ヒドロキシ、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル、

【化６０】

【化６１】 −ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−低級アルキル、−(Ｃ
Ｈ_２)m−ヘテロシクロおよび−(ＣＨ_２)m−ヘテロアリールからなる群から選ば
れる１つの置換基を有する、イミダゾール、アリール−縮合イミダゾール（たと
えばベンズイミダゾール）またはヘテロアリール−縮合イミダゾール（たとえば
ピリドイミダゾール）を指称する。

【００９２】 語句“置換ピラゾール”とは、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、−(ＣＨ_２)n−低級アルコキシ、−(ＣＨ_２)m−
ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−ＮＨ(
シクロアルキル)および−Ｎ(低級アルキル)_２からなる群から選ばれる１もしく
は２つの置換基、および／またはフェニル、ベンジル、置換フェニル、置換フェ
ニル−ＣＨ_２−、置換フェニル−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、フェニルエチル、フェニル
オキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−ＣＯ_２−低級アルキル、

【化６２】 −ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−低級アルキル、−(Ｃ
Ｈ_２)m−ヘテロシクロおよび−(ＣＨ_２)m−ヘテロアリールからなる群から選ば
れる１つの置換基を有する、ピラゾール、アリール−縮合ピラゾール（たとえば
ベンゾピラゾール）、またはヘテロアリール−縮合ピラゾール（たとえばピラゾ
ロピリジン）を指称する。

【００９３】 語句“置換トリアゾール”とは、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、−(ＣＨ_２)n−低級アルコキシ、−(ＣＨ_２)m−ヒド
ロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキ
ル)、−Ｎ(低級アルキル)_２、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、置換フェ
ル、置換フェニル−ＣＨ_２−、置換フェニル−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、フェニルオキ
シ、フェニルチオ、カルボキシ、−ＣＯ_２−低級アルキル、

【化６３】 −ＮＨ−ＣＨ_２−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−低級アルキル、−(Ｃ
Ｈ_２)m−ヘテロシクロおよび−(ＣＨ_２)m−ヘテロアリールからなる群から選ば
れる１つの置換基を有するトリアゾールを指称する。

【００９４】 式Ｉのより好ましい化合物およびその医薬的に許容し得る塩は、以下に示す定
義を有するものである： Ｙは窒素； Ｚは−Ｃ(Ｒ_６)−； Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、−ＮＲ_８Ｒ_９、水素およびクロロからな
る群から選ばれ、但し、Ｒ_１またはＲ_２の少なくとも一方は−ＮＲ_８Ｒ_９である
。

【００９５】 Ｒ_３は水素、低級アルキル、−(ＣＨ_２)n−フェニル、または−(ＣＨ_２)n−置
換フェニル； Ｒ_４は水素； Ｒ_６は水素； Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル
、−(ＣＨ_２)m−シクロヘキシル、−(ＣＨ_２)m−置換シクロヘキシル、−(ＣＨ
_２)m−フェニル、−(ＣＨ_２)m−置換フェニル、−(ＣＨ_２)m−ヘテロシクロ、−
(ＣＨ_２)m−ヘテロアリールからなる群から選ばれるか、あるいはＲ_８とＲ_９は
それぞれ結合するＮ原子と共に合して、ヘテロシクロ環または置換もしくは非置
換イミダゾールを形成； ｍは０または１〜４の整数； ｎは１〜４の整数である。

【００９６】 上記のより好ましい基において、以下に示す定義が適用される。 語句“低級アルキル”とは、炭素数１〜４の直鎖および分枝鎖基を指称する。 語句“置換低級アルキル”とは、１つの置換基を有する上述の低級アルキル基
を指称し、該置換基はハロ、−(ＣＨ_２)m−ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ
ノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−ＮＨ(炭素数３〜６のシクロアルキル)、−Ｎ(低
級アルキル)_２、カルボキシ、−ＣＯ_２−低級アルキル、

【化６４】 からなる群から選ばれる。

【００９７】 語句“置換フェニル”とは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、
−(ＣＨ_２)m−ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル
)、−ＮＨ(炭素数３〜６のシクロアルキル)および−Ｎ(低級アルキル)_２、から
なる群から選ばれる１、２または３つの置換基、および／またはカルボキシ、−
ＣＯ_２−低級アルキル、

【化６５】 からなる群から選ばれる１つの置換基を有するフェニル環、並びにペンタフルオ
ロフェニルを指称する。

【００９８】 語句“ヘテロシクロ”とは、１もしくは２つのＯまたはＳ原子および／または
１〜４つのＮ原子を有する置換または非置換のモノ環式飽和または部分飽和環を
指称し、但し、環中のヘテロ原子の総数は４以下で、かつ該環は少なくとも１つ
の炭素原子を含有する。窒素および硫黄原子は必要に応じて４級化されてよい。

【００９９】 ヘテロシクロ置換基は、有効な炭素または窒素原子に結合し、かつ１または２
つの置換基であって、ハロ、ケト、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、置換低
級アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメ
チル、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−ＮＨ(炭素数３〜６のシクロアルキル)
および−Ｎ(低級アルキル)_２からなる群から選ばれるもの、または−ＣＯ_２−低
級アルキル、

【化６６】

【化６７】 テトラゾリル、

【化６８】 ＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル、

【化６９】 １,３−ジオキソラン、および１,３−ジオキサンからなる群から選ばれる１つの
置換基、並びにフェニル環に縮合した環である。

【０１００】 語句“ヘテロアリール”とは、１もしくは２つのＯまたはＳ原子および／また
は１〜４つのＮ原子を有する（但し、環中のヘテロ原子の総数は４以下）５もし
くは６員置換または非置換モノ環式芳香族環を指称し、窒素および硫黄原子は、
必要に応じて酸化されてよく、また窒素原子は必要に応じて４級化されていても
よい。ヘテロアリール置換基は、有効な炭素原子に結合し、かつハロ、ヒドロキ
シ、シアノ、低級アルキル、置換低級アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル
、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ
(低級アルキル)_２、および−ＮＨ(炭素数３〜６のシクロアルキル)からなる群か
ら選ばれる１種または２種、またはカルボキシ、−ＣＯ_２−低級アルキル、

【化７０】 からなる群から選ばれる１つの置換基である。

【０１０１】 語句“ヘテロアリール”とは、環の少なくとも１つが芳香族で、環の少なくと
も１つが１もしくは２つのＯまたはＳ原子および／または１〜４つのＮ原子を含
有する（但し、いずれかの環中のヘテロ原子の総数は４以下）置換または非置換
９もしくは１０員のジ環式環を指称する。

【０１０２】 語句“置換シクロヘキシル”とは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、ハロ、ケト、−(ＣＨ_２)m−ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨ(低
級アルキル)、および−Ｎ(低級アルキル)_２からなる群から選ばれる１もしくは
２つの置換基、および／またはカルボキシ、−ＣＯ_２−低級アルキル、＝Ｎ−Ｏ
Ｈ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル、１,３−ジオキソラン、１,３−ジオキサン、

【化７１】 からなる群から選ばれる１つの置換基を有するシクロヘキシルを指称する。

【０１０３】 語句“置換イミダゾール”とは、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロ、−(ＣＨ_２)m−ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、トリフルオロメ
チル、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)_２および−ＮＨ（炭
素数３〜６のシクロアルキル）からなる群から選ばれる１もしくは２つの置換基
、またはカルボキシ、−ＣＯ_２−低級アルキル、

【化７２】

【化７３】 −ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ_２−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−(低級アルキル)、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(
低級アルキル)_２、

【化７４】 からなる群から選ばれる１つの置換基を有するイミダゾールを指称する。

【０１０４】 以下に示す定義を有する式Ｉの化合物およびその医薬的に許容しうる塩が最も
好ましい。 Ｙは窒素； Ｚは−Ｃ(Ｒ_６)−である。

【０１０５】 Ｒ_１は−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)_２、−ＮＨ−(ＣＨ_２)n−
ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ_２)n−Ｎ(低級アルキル)_２、−ＮＨ−(ＣＨ_２)n−置換フェ
ニル、

【化７５】

【化７６】

【化７７】 である。

【０１０６】 Ｒ_２は−ＮＨ−(ＣＨ_２)n−置換フェニル、

【化７８】 ； Ｒ_３は水素、エチル、または−(ＣＨ_２)n−置換フェニル； Ｒ_４は水素； Ｒ_６は水素； ｍは０または１〜４の整数； ｎは１〜４の整数である。

【０１０７】 Ｒ_２０およびＲ_２１はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、メトキシ、ク
ロロ、−(ＣＨ_２)m−ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)および−Ｎ(低級アルキル)_２から選ば
れるか、あるいはＲ_２１が水素、Ｒ_２０がカルボキシ、

【化７９】

【化８０】 テトラゾリル、

【化８１】 からなる群から選ばれ、またはＲ_２０とＲ_２１は同一炭素に結合し、かつ共に合
して、ケト、＝Ｎ−ＯＣＨ_３、＝Ｎ−ＯＨおよび

【化８２】 からなる群から選ばれる基を形成する。

【０１０８】 ＱがＯまたはＮ−Ｒ_２３； Ｒ_２３は水素、低級アルキル、または

【化８３】 ； Ｒ_２２は水素、ホルミル、−ＣＯ_２−低級アルキル、置換低級アルキル、

【化８４】

【化８５】 である。

【０１０９】 上記最も好ましい基において、以下に示す定義が適用される。 語句“置換フェニル”とは、メトキシ、クロロおよびフルオロからなる群から
選ばれる１もしくは２つの置換基を有するフェニル、並びにペンタフルオロフェ
ニルを指称する。 語句“低級アルキル”とは、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖基を指称する。

【０１１０】 語句“置換低級アルキル”とは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、−ＮＨ(
低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)_２、−ＣＯ_２−低級アルキル、

【化８６】 から選ばれる置換基を有する上記低級アルキル基を指称する。 語句“ヘテロシクロ”とは、

【化８７】 の基を指称する。

【０１１１】 Ｒ_２４は水素、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ_２−低級アルキル、−Ｎ(低級アルキル) _２ 、−ＮＨ(低級アルキル)、メトキシメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、
または

【化８８】 である。

【０１１２】 本発明の最も好ましい化合物の中で、以下に示すものが特に興味がある。 １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
−６−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド； １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
−６−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・メタン
スルホネート（１：１）； Ｎ^９−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−エチル−Ｎ^６ −（４−ピリジニルメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,
４−ｄ］ピリダジン−６,９−ジアミン； １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール；

【０１１３】 １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレン）カ
ルボキサミド； １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｎ−メチルピペリジニル）カル
ボキサミド； １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−ピロリジニル・カルボキサミド； １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−［Ｒ−１−アミノ−２−（メトキシメ
チル）−ピロリジニル］ヒドラジド；および １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸 （特に上記列挙した最初の２つの化合物）

【０１１４】 （有用性） 本発明の化合物はcGMP PDEを阻害し、特にcGMP PDE Vの強力かつ選択的な阻害
剤である。本化合物はcGMP関連異常の処置に役立つ。本明細書にいう「cGMP関連
異常」とは、対象においてcGMP PDEを阻害することまたはcGMPのレベルを上昇さ
せることによって処置できる障害を意味し、ここに処置とはその障害の予防、部
分的軽減または治療からなる。

【０１１５】 cGMP PDEの阻害またはcGMPレベルの上昇は、例えば対象の特定の組織内で局所的
に起こってもよいし、上記の障害について処置される対象の全体にわたって広範
囲に起こってもよい。処置は、cGMPレベルの上昇がさらに別の有益な治療効果を
助長する部位、例えばcGMPの上昇が内皮由来弛緩因子の効果を助長する部位など
では助長されうる。

【０１１６】 本発明の化合物は、高血圧、狭心症（安定、不安定および異型狭心症）、（う
っ血性）心不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化および異脂質血症など（ただし
これらに限らない）の様々な心血管疾患、ならびに血管開存性の低下、静脈およ
び動脈の血栓、心筋梗塞、末梢血管疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、腸運動機能の障害を特徴とする疾患、
真性糖尿病、良性前立腺過形成(BPH)、およびcGMP PDEの阻害に反応する型の癌
の処置に有用である。

【０１１７】 さらにこれらの化合物は、生殖器（特に海綿体）への血流を改善することによ
り、男性（例えば糖尿病、脊髄損傷、前立腺全摘出術、心因性の病因または他の
任意の原因による勃起障害）と女性の両方の性的機能障害の処置に有用である。

【０１１８】 したがって本発明は、cGMP関連異常の処置法であって、それを必要とする対象
に、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその塩をその目的に有効な量で投与す
る工程からなる方法を提供する。本方法では、後述するような他の治療薬を本発
明化合物と共に使用することができる。本発明の方法では、そのような他の治療
薬を、本発明化合物の投与に先立って、本発明化合物の投与と同時に、または本
発明化合物の投与後に投与することができる。

【０１１９】 また本発明は、cGMP関連異常を処置する能力を持つ式Ｉの化合物またはその塩
の少なくとも１つをその目的に適した量で含有すると共に医薬的に許容できるビ
ヒクルまたは希釈剤も含有する医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、後述
するような他の治療薬を含有してよく、製薬分野でよく知られているような方法
に従って、例えば従来の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤ならびに所望する
投与法に適したタイプの医薬用添加物（例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定化
剤、香料など）を使用することなどによって製剤化できる。

【０１２０】 式Ｉの化合物は任意の適当な手段によって、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒
または散剤などの形で経口的に、舌下に、頬粘膜に、皮下、静脈内、筋肉内また
は胸骨内注射または注入法（例えば滅菌注射用水溶液または非水性溶液または懸
濁液として）などによって非経口的に、吸入スプレーなどによって鼻腔に、クリ
ーム剤または軟膏などの形で局部外用的に、坐剤などの形で直腸に、無毒性の医
薬的に許容できるビヒクルまたは希釈剤を含有する投薬単位製剤として投与する
ことができる。

【０１２１】 本化合物は、例えば即時放出または持続放出に適した形で投与できる。即時放
出または持続放出は、本化合物を含有する適当な医薬組成物を使って、または特
に持続放出の場合は、皮下植込み剤または浸透圧ポンプなどの装置を使って達成
できる。本化合物はリポソームを使って投与することもできる。

【０１２２】 経口投与用組成物の具体例としては、例えば嵩を与えるための微結晶セルロー
ス、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としての
メチルセルロースおよび当技術分野で知られているような甘味剤または着香剤を
含有してよい懸濁剤と、例えば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウムおよび/または乳糖および/または当技術分野で知
られているような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を
含有してよい即時放出錠剤が挙げられる。

【０１２３】 式Ｉの化合物は、舌下および/または頬粘膜投与により、口腔を経由して輸送
することもできる。湿製錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用できる形態
の具体例である。組成物の具体例としては、本化合物をマンニトール、乳糖、シ
ョ糖および/またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤と共に製剤化した組
成物が挙げられる。

【０１２４】 上記の製剤にはセルロース（Avicel（登録商標））またはポリエチレングリコ
ール（PEG）などの高分子量賦形剤が含まれてもよい。また、上記の製剤は粘膜
への付着を助けるヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（HPMC）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（SCMC）、
無水マレイン酸コポリマー（例えばGantrez（登録商標））などの賦形剤、およ
び放出を制御するポリアクリルコポリマー（例えばCarbopol（登録商標）934）
などの薬剤を含んでもよい。製造と使用が容易なように潤滑剤、流動促進剤、香
料、着色剤および安定化剤を添加してもよい。

【０１２５】 鼻腔エアロゾルまたは吸入投与用組成物の具体例としては、例えばベンジルア
ルコールまたは他の適当な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進
剤および/または当業者に知られているような他の溶解または分散剤を含有して
よい食塩水中の溶液が挙げられる。

【０１２６】 非経口投与用組成物の具体例としては、例えば、適当な無毒性の非経口投与上
許容できる希釈剤または溶媒（例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、
リンゲル液、等張性食塩溶液、または他の適当な分散または湿潤および懸濁化剤
（合成モノまたはジグリセリドなど）、およびオレイン酸などの脂肪酸を含有し
てよい注射用溶液剤または懸濁剤が挙げられる。

【０１２７】 直腸投与用組成物の具体例としては、常温では固体であるが直腸腔内では液化
および/または溶解して薬物を放出する、カカオ脂、合成グリセリドエステルま
たはポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤を含有してよい坐剤が
挙げられる。 局部外用組成物の具体例には、プラスチベース(Plastibase, 登録商標)（ポリ
エチレンでゲル化された鉱油）などの局部外用担体が含まれる。

【０１２８】 当技術分野の通常の知識を有する者は本発明化合物の有効量を決定することが
でき、成人の場合は1日あたり約0.05〜100mg/kg体重の活性化合物という投薬量
を具体例としてあげることができ、この投薬量は単回で投与してもよいし、例え
ば1日に2〜4回などに分割して投与してもよい。

【０１２９】 ある対象に適した具体的な投与レベルと投薬頻度は様々であり、使用する化合
物、その化合物の代謝安定性と作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全般的健康
状態、性別および食餌、投与法と投与時間、排出率、併用する薬およびその状態
の重症度などを含む様々な要因に依存することは理解されるだろう。好ましい治
療対象には動物が含まれ、cGMP関連異常を起こしやすいイヌ、ネコ、ウマなどの
家畜およびヒトなどの哺乳動物種は最も好ましい。

【０１３０】 本発明の化合物は単独で使用してもよいし、互いにおよび/またはcGMP関連異
常の治療に役立つ他の適当な治療薬、例えば他のcGMP PDE阻害剤、特に他のcGMP
PDE V阻害剤、コンダクタンスの大きいカルシウム−活性化カリウム(BK)チヤネ
ルのモジュレータ、プロスタノイド、α-アドレナリンアゴニスト、エンドセリ
ンアンタゴニスト、アンジオテンシンII（特にAT₁サブタイプ）アンタゴニスト
、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、レニン阻害剤およびセロトニン（5
-HT_2c）アゴニストなどと組み合わせて使用してもよい。

【０１３１】 上記のような他の治療薬の具体例としては次の治療薬が挙げられる：フェント
ラミン、ヨヒンビン、パパベリン、アポモルフィン、シルデナフィル、米国特許
第5,272,147号、第5,250,534号、第5,426,107号および第5,346,901号に記載され
ているようなピラゾロピリミジノン類、米国特許第5,482,941号に記載されてい
るようなキナゾリノン類；ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびカ
ンデサルタンから選択されるAT₁アンタゴニスト；ボセンタン、ABT-627および米
国特許第5,612,359号および米国特許出願第60/035,832号（1997年1月30日出願）
に記載の物質から選択されるET_Aアンタゴニスト；イミダゾキナゾリン類（WO98/
08848参照）、カルバゾール類（WO97/03675、WO97/03985およびWO95/19978参照
）、イミダゾプリノン類（WO97/19947参照）、ベンズイミダゾール類（WO97/243
34参照）、ピラゾロキノリン類（米国特許第5,488,055号参照）、米国特許出願
第60/088,538号（1998年6月8日出願）に記載のキナゾリン類、米国特許出願第60
/100,655号（1998年9月16日出願）に記載のピリジン類、アントラニル酸誘導体
（WO95/18097参照）、縮合複素環類（WO98/07430参照）およびチエノピリミジン
類（DE19632423参照）から選択されるPDE V阻害剤；およびインドール類（J.Med .Chem. 、40、2762-2769（1997）、EP655440およびEP657426参照）から選択され
る5-HT_2cアゴニスト、および米国特許第5,565,483号および第5,602,169号および
WO98/04135およびWO98/23273に記載のコンダクタンスの大きいカルシウム−活性
化カリウム(BK)チヤネルのモジュレータ。

【０１３２】 本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、上記他の治療薬は、例えば医師
用医薬品便覧（Physicians' Desk Reference、PDR）に表示されている量または
当技術分野の通常の技術を有する者が他の方法で決定した量で使用することがで
きる。 cGMP PDE阻害剤としての化合物の活性の程度を確認するには下記の測定法を使
用できる。下記の実施例に記載の化合物はこの測定法で試験され、活性を示した
。

【０１３３】 （PDEシンチレーションプロキシミティアッセイプロトコル） Seilerらの方法（Seiler,S.、Gillespie,E.、Arnold,A.J.、Brassard,C.L.、M
eanwell,N.A.およびFleming,J.S.「イミダゾキノリン誘導体：血小板中のcAMPレ
ベルを上昇させプロテインキナーゼを活性化する血小板cAMPホスホジエステラー
ゼの強力な阻害剤（Imidazoquinoline derivatives: potent inhibitors of pla
telet cAMP phosphodiesterase which elevate cAMP levels and activate prot
ein kinase in platelets）」Thrombosis Research 62：31-42（1991））により
、超音波処理ヒト血小板ホモジネートを調製する。

【０１３４】 PDE Vはヒト血小板中に豊富に含まれ、ホモジネート中のcGMP加水分解活性の
約90％を占める。必要な場合は、10mM−450mM NaClの直線勾配によって溶出させ
るMono-Q陰イオン交換カラム（Pharmacia）を用いたファストプロテインリキッ
ドクロマトグラフィーシステム（FPLC）での陰イオン交換クロマトグラフィーに
よって、PDE Vをそのホモジネート中の他のPDE活性から分離することができる。

【０１３５】 ホスホジエステラーゼ活性は市販のホスホジエステラーゼ［³H］cGMPシンチレ
ーションプロキシミティ（SPA）アッセイキット（Amersham）を使って測定する
。反応を室温で行ない、余分な放射性生成物の合成が起こらないように3mM非放
射性cGMPをSPAビーズの懸濁液に含める点以外は、製造者のプロトコルに明確に
従う。 本明細書で引用する文書は全て、そのまま完全な形で参照により本明細書に組
み込まれる。 以下の実施例は本発明の態様を例示するものであり、本願特許請求の範囲を限
定するものではない。

【０１３６】 （略語） DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド Et＝エチル HPLC＝高圧液体クロマトグラフィー LRMS＝低分解能質量分析 Me＝メチル MeOH＝メタノール mp＝融点 THF＝テトラヒドロフラン tlc＝薄層クロマトグラフィー

【０１３７】 rt＝室温 h＝時間 H₂O＝水 EtOH＝エタノール H₃PO₄＝リン酸 NaOH＝水酸化ナトリウム EtOAc＝酢酸エチル ＜＝以下 ＞＝以上 EDAC・HCl＝エチル−３−(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩 HOBT＝ヒドロキシベンズトリアゾール K₂CO₃＝炭酸カリウム。

【０１３８】 （出発物質の製造） 製造例１ (1-エチルピラゾール-5-イルアミノ)メチレンマロン酸ジエチルエステルの製
造

【化８９】 5-アミノ-l-エチルピラゾール（20.0g、180mmol）およびエトキシメチレンマ
ロン酸ジエチル（42.8g、198mmol）のニート溶液を120℃で5時間加熱した。この
物質をさらに精製することなく直接使用した。必要であれば生成物を154〜160℃
（0.1mmHg）で蒸留することで標題の化合物を液体として得ることができ、この
液体は固化すると、淡色固体の標題化合物を与える。mp.50〜53℃。

【０１３９】 製造例２ 1-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエ
ステルの製造

【化９０】 (1-エチルピラゾール-5-イル-アミノ)メチレンマロン酸ジエチルエステル（上
記の反応で得た180mmol）をジフェニルエーテル（200mL）に溶解し、得られた溶
液を255℃に予熱した油浴に入れた。

【０１４０】 その反応溶液を5時間加熱した後、ジフェニルエーテルを蒸留によって除去した
。得られた褐色の反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン（1L）に注いだ。この溶
液を−78℃に冷却した後、得られた沈殿物をろ過することにより、標題の化合物
をベージュ色の針状固体として得た。HPLCによるとこの固体は純度＞90％であり
、これをそのまま使用した（25g、2段階で60％）。エタノール-H₂Oを使って一部
を再結晶したところ白色固体が得られた。mp.85〜86℃。LRMS（m/z）236（MH^＋
）。

【０１４１】 製造例３ 4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステ
ルの製造

【化９１】 1-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエ
ステル（15g、63.8mmol）をPOCl₃（100mL）に溶解し、得られた溶液を4時間加熱
還流した。残ったPOCl₃を減圧下での蒸発によって除去した。淡褐色固体残渣をE
tOH-ヘキサンから再結晶したところ標題の化合物が白色固体（14g、55.3mmol、8
7％）として得られた。HPLC（YMC S5 ODS 4.6×50mmカラム、0％Bから100％Bへ
の4分間勾配、流量4mL/分、溶媒A：10％MeOH-90％H₂O-0.2％H₃PO₄、溶媒B：90％
MeOH-10％H₂O-0.2％H₃PO₄）保持時間3.84分は96％の純度を示した。LRMS（m/z）
254（MH^＋）。

【０１４２】 製造例４ 4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステ
ルの製造

【化９２】 (1-エチルピラゾール-5-イル-アミノ)メチレンマロン酸ジエチルエステル（10
.0g、42.6mmol）をPOCl₃50mLに溶解した。この溶液を10時間加熱還流した後、減
圧下でPOCl₃を蒸発除去した。得られた褐色残渣をEtOH 5mLに溶解し、熱ヘキサ
ン（200mL×3）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に蒸発させて標題の化合物
を得た。これを室温に静置したところ淡緑色針状結晶が生成した（5.4g、21.3mm
ol、収率50％）。この物質は製造例３で得られたものと同一だった（¹H NMR、¹³ C NMR、MSおよびHPLC）。

【０１４３】 製造例５ (3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチルアミン塩酸塩

【化９３】 方法Ａ (4-メトキシフェニル)メチルアミン（75.0g、0.55mol）をジエチルエーテル40
0mLに溶解した。激しく撹拌しながら塩化水素（4.0Mジオキサン溶液、1.1mol）
を滴下した。滴下完了後、得られる塩酸塩をろ過し、ジエチルエーテルで十分に
洗浄した。その塩を終夜風乾した（95.0g、100％）。

【０１４４】 氷酢酸400mLに、酢酸中の塩素量が出発酢酸の7％になるまで、撹拌しながら塩
素ガスを吹き込んだ。2L丸底フラスコで、4-メトキシベンジルアミン塩酸塩（32
.0g、0.18mol）を氷酢酸400mLに激しく撹拌しながら懸濁した。上記塩素溶液（C
l₂1.5当量）を室温にて30分間ですばやく滴下した。得られた懸濁液をさらに20
分間撹拌した後、N₂を吹き込むことでCl₂とHClを6N NaOHトラップ中に除去した
。

【０１４５】 酢酸を減圧下に100mLまで蒸発させた。この白色スラリーにジエチルエーテル
（300mL）を加えて固体を解いた後、ろ過した。その固体を酢酸50mLに再懸濁し
た後、ジエチルエーテル50mLを加え、ろ過した。この工程を2回繰返した。白色
固体を1L三角フラスコに移し、THF 400mLに懸濁した。この懸濁液を10分間加熱
して沸騰させた後、ろ過した。溶解していない固体をろ過し、沸騰THF（100mL）
に再懸濁してろ過する工程を2回行なったところ、標題の化合物（27.0g、71％）
が白色固体として得られた。この物質は出発物質含量が2％以下、二塩化物質含
量が2％以下だった。

【０１４６】 方法Ｂ 機械式攪拌機、サーモメーター、滴下漏斗およびアルゴン入口を備えた５Ｌ三
ツ首丸底フラスコに、４−メトキシベンジルアミン（１０５．５ｇ、０．７７０
モル）を入れ、次いでアルゴン雰囲気下氷冷して温度を２０℃付近に保持しなが
ら、酢酸（１０００ｍｌ）を加える。次に激しく攪拌しながら、塩化スルフリル
（９２．７ｍｌ、１．１６モル）を２０分にわたって加え、その間、温度を２５
℃以下に維持する。

【０１４７】 次いで冷却浴を取除き、得られる混合物（スラリー）を室温で５ｈ攪拌する。
反応混合物をジエチルエーテル（１５００ｍｌ）で希釈し、室温で１ｈ攪拌する
。得られる白色結晶固体を濾別し、エーテル（１０００ｍｌ）で洗い、真空オー
ブン（４０℃）で１８ｈ乾燥して、標記化合物（９３．２ｇ、収率７０％）を白
色固体で得る。ＨＰＬＣにより、所望生成物の領域％９７．９、出発物質１．８
％、および二塩素化ベンジルアミン０．３％が認められた。

【０１４８】 製造例６ ４−シアノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カル
ボン酸エチルエステル

【化９４】 ＤＭＦ（５０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）中の４−クロロ−１−エチ
ル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（
１０．０ｇ、３９．５ミリモル）の溶液に、シアン化ナトリウム（３．９ｇ、８
０．０ミリモル）もしくはシアン化テトラブチルアンモニウム（１１．８ｇ、１
．１当量）または塩化テトラブチルアンモニウム（１４．７ｇ、１．０当量）お
よびシアン化ナトリウム（２．４ｇ、１．２当量）併用のいずれかを加える。

【０１４９】 この溶液または懸濁液を、ＴＬＣにより反応の完了が判定されるまで、６０℃
まで加温する。次いで反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ｒｔで１０分間
穏やかに攪拌する。多量の沈澱物が形成する。固体を濾別し、水で十分にリンス
し、乾燥後に標記化合物をオフホワイト固体で得る（収率４０〜８０％）。この
物質は、ＨＰＬＣ判定で純度＞９５％であり、精製せずに直接使用する。

【０１５０】 製造例７ １−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，５−ジカルボン酸

【化９５】 ４−シアノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カル
ボン酸エチルエステル（２．０ｇ、８．２ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）
に懸濁し、ＮａＯＨ（６Ｎ、３当量）の水溶液を加える。

【０１５１】 反応混合物を２ｈ加熱還流し、水（１００ｍｌ）で希釈する。この水溶液をジ
エチルエーテル（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機抽出物を捨てる。次いで水性層
をリン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出する。抽出物を減圧下
で蒸発濃縮して、標記化合物を得る（純度＞９０％、収率５０〜９０％）。この
物質を精製せずに直接使用する。

【０１５２】 製造例８ ９−アミノ−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３
，４−ｄ］ピリダジン−６（７Ｈ）−オン

【化９６】 エタノール（１００ｍｌ）中の４−シアノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ、４０．１ミ
リモル）の懸濁液に、無水ヒドラジン（５当量）を加える。

【０１５３】 この懸濁液を、出発物質が消費するまで、８０℃で加熱する。反応液をｒｔま
で冷却せしめ、水（２００ｍｌ）で希釈する。得られる固体を濾別し、濾液が無
色になるまで水で十分に洗う。固体を減圧乾燥して、標記化合物を黄色固体で得
る（５．５ｇ、６０％）。この物質は、ＨＰＬＣ判定で純度＞９０％で、直接用
いる。

【０１５４】 製造例９ ３−エチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリ
ド［３，４−ｄ］ピリダジン−６，９−ジオン

【化９７】 水（２００ｍｌ）中の９−アミノ−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’
：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６（７Ｈ）−オン（５．０ｇ、２
１．７ミリモル）および亜硝酸ナトリウム（１５．０ｇ、１０当量）の懸濁液に
、ｐＨ＜２になるまで濃硫酸を加える。

【０１５５】 懸濁液を激しく攪拌すると、幾つかの酸化窒素−二酸化窒素が発生する。次い
でこの懸濁液をホットプレートに置き、煮沸するまで加熱する。必要に応じて硫
酸を加え、反応液のｐＨ＜２に維持する。ＨＰＬＣにより反応の完了が判定され
ると、得られる反応混合物をｒｔまで冷却する。沈澱した白色固体を濾取し、水
で十分に洗い、減圧乾燥して、標記化合物をオフホワイト固体で得る（４．６ｇ
、９２％、ＨＰＬＣによる判定純度＞９５％）。

【０１５６】 別法として、１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，５−
ジカルボン酸を出発物質とする方法も使用できる。ジ酸を、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（
１．２当量）、ＨＯＢＴ（１．２当量）およびトリエチルアミン（５．０当量）
と共に無水ＴＨＦに溶解する。この溶液に、無水ヒドラジン（２．０当量）を加
える。得られる溶液をｒｔで５ｈ攪拌し、次いで水で希釈する。沈澱固体を濾取
し、標記化合物を白色固体で得る。

【０１５７】 製造例１０ ６，９−ジクロロ−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリ
ド［３，４−ｄ］ピリダジン

【化９８】 ３−エチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリ
ド［３，４−ｄ］ピリダジン−６，９−ジオン（５．０ｇ、２１．６ミリモル）
を、オキシ塩化リン（３０ｍｌ）に懸濁し、得られる混合物を３ｈ加熱還流する
。過剰のオキシ塩化リンを、減圧下で蒸発除去する。

【０１５８】 褐色残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、得られる混合物を攪拌下氷（
１００ｇ）に注ぐ。有機層を分離し、水（１００ｍｌ×３）で十分に洗う。次い
で有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発除去して、標記化合
物を淡白色固体で得る（５．５ｇ、収率９５％、ＨＰＬＣによる判定純度＞９０
％）。 また上記化合物は、以下の手順によっても製造した。

【０１５９】 ３−エチル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリ
ド［３，４−ｄ］ピリダジン−６，９−ジオン（２０ｇ、０．０８７モル）／ト
ルエンのスラリーに、室温にてピリジン（１４ｍｌ、０．１７モル）およびオキ
シ塩化リン（１７．７ｍｌ、０．１９モル）を加える。スラリーを室温で２０分
間および８０〜８５℃で１０時間攪拌する。反応混合物を冷却後、固体を濾別し
、トルエンで洗う。濾液に加え、ｐＨを１〜２からｐＨ１０〜１１に調整する。
有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の減圧除去後、明黄色固
体の生成物を得る。収量１８．８ｇ（８１％）、ＨＰＬＣ ＡＰ＞９９％。

【０１６０】 実施例１ １−（９−クロロ−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリ
ド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−４−ピペリジノール

【化９９】 １００ｍｌ圧力チューブの、ＴＨＦ／エタノール（１：１、４０ｍｌ）中の６
，９−ジクロロ−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［
３，４−ｄ］ピリダジン（３．２ｇ、１２．０ミリモル）の懸濁液に、トリエチ
ルアミン（５当量）および４−ヒドロキシピペリジン（１．１当量）を連続して
加える。

【０１６１】 反応混合物を６０℃の油浴で、２ｈ加熱する。反応の進行をＨＰＬＣで監視す
る。反応混合物を２００ｍｌ丸底フラスコに移し、減圧下で溶媒を蒸発除去する
。明褐色残渣を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）に再懸濁し、沈澱固体を濾
取する。このオレンジ色固体を水で十分に洗い、４０℃の真空オーブンで一晩中
乾燥して、標記化合物を得る（３．２ｇ、収率８０％）。この物質は、純度＞９
３％で、精製せずに直接用いる。

【０１６２】 実施例２ １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダ
ジン−６−イル］−４−ピペリジノール

【化１００】 １００ｍｌ圧力チューブにて、１−（９−クロロ−３−エチル−３Ｈ−ピラゾ
ロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−４−
ピペリジノール（２．４ｇ、７．２ミリモル）および（３−クロロ−４−メトキ
シフェニル）メチルアミン塩酸塩（７．５ｇ、５当量）を、Ｎ−メチルピロリジ
ノン（２０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５当量）に懸濁する。

【０１６３】 反応チューブを、予め１７０℃に加熱した油浴に２ｈ沈める。ＨＰＬＣ分析に
より、出発物質の完全消費が認められる。反応液をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（
２５０ｍｌ）で希釈する。この溶液を水（２００ｍｌ×３）および塩水（２００
ｍｌ×２）で連続して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下で溶媒を蒸発
除去して、褐色泡状物を得る。

【０１６４】 この泡状物のカラムクロマトグラフィーを、シリカゲルおよびジクロロメタン
／メタノール（３０：１）を用いて行ない、標記化合物をオレンジ色固体で得る
（２．０ｇ、６０％）。ｍｐ１０９〜１１０．５℃。この物質をＨＰＬＣで分析
し、純度９５％：ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍカラム、
０％Ｂ〜１００％Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９
０％Ｈ_２Ｏ／０．２％Ｈ_３ＰＯ_４、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ_２Ｏ／０
．２％Ｈ_３ＰＯ_４）保持時間３．２２分；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）４６８（ＭＨ^＋）
。

【０１６５】 実施例３ ９−クロロ−６−置換ピラゾロピリドピリダジン化合物の製造の一般手順

【化１０１】 １００ｍｌ圧力チューブにて、ＴＨＦ／エタノール（１：１）中の適当な６，
９−ジクロロピラゾロピリドピリダジンの懸濁液（最終濃度：〜２００ｍＭ）に
、トリエチルアミン（５当量）を加えた後、適当なアミン、アルコールまたはチ
オール（Ｒ_１ＸＨ）を加える。

【０１６６】 反応混合物を６０〜１１０℃の油浴にて、ＴＬＣまたはＨＰＬＣにより反応の
完了が判定されるまで加熱する。次いで反応混合物を２００ｍｌ丸底フラスコに
移し、減圧下で溶媒を蒸発除去する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）に
再懸濁し、沈澱した固体を濾取する。集めた固体を水で十分に洗い、４０℃の真
空オーブンで一晩乾燥する。物質の純度が＞８５％であれば、精製せずに直接（
そのまま）用いるが、さもなければ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いる精
製を行なう。

【０１６７】 実施例４ ６，９−ジ置換ピラゾロピリドピリダジンの製造の一般手順

【化１０２】 １００ｍｌ圧力チューブにて、適当な９−クロロ−６−置換ピラゾロピリドピ
リダジンおよび適当なアミン、アルコールまたはチオール（Ｒ_２ＡＨ、５当量）
を、ジイソプロピルエチルアミン（５当量）と共に、Ｎ−メチルピロリジノンに
懸濁する（最終濃度〜２００ｍＭとする）。

【０１６８】 反応チューブを、予め１７０℃に加熱した油浴にて、ＨＰＬＣにより反応完了
が判定されるまで沈める。反応液をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。この
溶液を水および塩水で連続して洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥する。減圧下で溶媒
を蒸発除去して、褐色泡状物を得る。シリカゲルおよびＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３Ｏ
Ｈ（３０：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を得る。 上記実施例３および４に記載の一般手順を用い、以下に列挙した名称並びに構
造式、純度（％）、ＨＰＬＣ（保持時間，分）および他のデータを有する化合物
（Ｎｏ．１〜１６９）を製造した。

【０１６９】Ｎｏ． １．Ｎ^９−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−エチル−Ｎ ^６ −（４−ピリジニルメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド
［３，４−ｄ］ピリダジン−６，９−ジアミン ２．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−
３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリ
ダジン−６−イル］−４−ピペリジンカルボン酸 ３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−
３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリ
ダジン−６−イル］−４−ピペリジンカルボキサミド ４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−
３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリ
ダジン−６−イル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジン・カルボキサミド

【０１７０】

【化１０３】

【０１７１】 ５．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−
３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリ
ダジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジン・カルボキサミド ６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−
３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリ
ダジン−６−イル］−４−ピペリジン・メタノール ７．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−
３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリ
ダジン−６−イル］−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル ８．Ｎ−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−エチル−６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピ
リド［３，４−ｄ］ピリダジン−９−アミン ９．３−［［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］アミノ］−１−プロパノール

【０１７２】

【化１０４】

【０１７３】 １０．Ｎ−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−エチル−６
−（４−モルホリニル）−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，
４−ｄ］ピリダジン−９−アミン １１．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−４−ピペリジン・カルボニトリル １２．Ｎ−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−エチル−６
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−３Ｈ−ピラ
ゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−９−アミン １３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−４−ピペリジノン １４．Ｎ^６，Ｎ^９−ビス［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３
−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダ
ジン−６，９−ジアミン

【０１７４】

【化１０５】

【０１７５】 １５．１−［３−エチル−９−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６
−イル］−４−ピペリジノール １６．１−［３−エチル−９−［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］
−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６
−イル］−４−ピペリジノール １７．１−［３−エチル−９−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチ
ル）アミノ］−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−４−ピペリジノール（ＢＭＳ−３０２９４６） １８．１−［３−エチル−９−［［２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ］
−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６
−イル］−４−ピペリジノール １９．１−［３−エチル−９−［［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチ
ル］アミノ］−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−４−ピペリジノール

【０１７６】

【化１０６】

【０１７７】 ２０．（Ｒ）−１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］
アミノ］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４
−ｄ］ピリダジン−６−イル］−２−ピロリジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
２１．（Ｓ）−１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］
アミノ］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４
−ｄ］ピリダジン−６−イル］−２−ピロリジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル ２２．（＋）−１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］
アミノ］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４
−ｄ］ピリダジン−６−イル］−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル ２３．（−）−１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル）
アミノ］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４
−ｄ］ピリダジン−６−イル］−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル

【０１７８】

【化１０７】

【０１７９】 ２４．１，１’−（３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド
［３，４−ｄ］ピリダジン−６，９−ジイル）ビス［４−ピペリジノール］ ２５．（Ｒ）−１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］
アミノ］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４
−ｄ］ピリダジン−６−イル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン ２６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−３−ヒドロキシピロリジン ２７．Ｎ^９−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−エチル−
Ｎ^６−［（４−ピリジニル−１−オキシド）メチル］−３Ｈ−ピラゾロ［４’，
３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６，９−ジアミン ２８．１−［６−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−９−イル］−４−ピペリジノール

【０１８０】

【化１０８】

【０１８１】 ２９．Ｎ^９−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−エチル−
Ｎ^６−（２−ピリジニルメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリ
ド［３，４−ｄ］ピリダジン−６，９−ジアミン ３０．Ｎ^９−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−エチル−
Ｎ^６−（３−ピリジニルメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリ
ド［３，４−ｄ］ピリダジン−６，９−ジアミン ３１．（Ｓ）−１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］
アミノ］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４
−ｄ］ピリダジン−６−イル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン ３２．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−［４−メトキシフェニル］メチル］−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，
６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル］−４−ピペリジノール ３３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６
−イル］−４−ピペリジノール・酢酸塩

【０１８２】

【化１０９】

【０１８３】 ３４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６
−イル］−４−ピペリジノール ３５．１−［９−［［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ］−３−エチル−
３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−
イル］−４−ピペリジノール ３６．１−［９−［［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］−３−エ
チル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン
−６−イル］−４−ピペリジノール ３７．１−［９−［［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−エチル
−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６
−イル］−４−ピペリジノール ３８．Ｎ−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−エチル−６
−［（２，６−ジメチルモルホリニル）］−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，
６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−９−アミン ３９．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−４−［１−アセチル］ピペリジン

【０１８４】

【化１１０】

【０１８５】 ４０．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−８−［［１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］
］デカン ４１．（±）−１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］
アミノ］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４
−ｄ］ピリダジン−６−イル］−３−ピペリジン・カルボキサミド・ジエチルア
ミン ４２．Ｎ^９−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−エチル−
６−クロロ−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリ
ダジン ４３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−４−ピペリジニル・メチルエーテル ４４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−メチルアミン ４５．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−４−トランスアミノシクロヘキシル−１−オール

【０１８６】

【化１１１】

【０１８７】 ４６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン ４７．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピルアミン ４８．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール ４９．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−３−（４−メチルピペリジニル）プロピルジアミン ５０．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−４−ピペリジニル−Ｏ−メチルオキシム ５１．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−４−ピペリジニルオキシム

【０１８８】

【化１１２】

【０１８９】 ５２．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−３−（モルホリニル）エチルジアミン ５３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−１−アミノ−４−ブタノール ５４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルジアミン ５５．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジン ５６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−ピペリジン ５７．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−エチル−４−ピペリジン

【０１９０】

【化１１３】

【０１９１】 ５８．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−アミノモルホリン ５９．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−４−メトキシ−カルボニルメチルアミノピペリジン ６０．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］ピロリジン ６１．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］ピペリジン ６２．４−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］アミノメチル−２，６−ジクロロピリジン ６３．１−アセチル−４−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メ
チル］アミノ］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［
３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル］アミノメチルピペリジン

【０１９２】

【化１１４】

【０１９３】 ６４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−４−アミノシクロヘキサノンオキシム ６５．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−４−アミノシクロヘキサノン−Ｏ−メチルオキシム ６６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−プロピル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−４−トランスアミノシクロヘキシル−１−オール ６７．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−３−アミノ−（１−イミダゾール）プロピルジアミン ６８．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−３−メチルイミダゾール・ヨージド ６９．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−メチルカルボキシレート

【０１９４】

【化１１５】

【０１９５】 ７０．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］アミン ７１．１−［６−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−９−イル］アミン ７２．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］ヘキサメチレンイミン ７３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール（ＢＭＳ−３
３９４４６） ７４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−エチルスクシネート・カルボキサミド ７５．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−カルボキサミド・コハク酸 ７６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

【０１９６】

【化１１６】

【０１９７】 ７７．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−（２Ｒ）−アミノメチルテトラヒドロフラン ７８．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−プロピル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−４−トランスアミノシクロヘキシル−１−オン ７９．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−プロピル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−２−トランスアミノシクロヘキシル−１−オール ８０．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−プロピル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−４−アミノメチルピペリジン ８１．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−３−ピペリジノール ８２．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−エチルプロピオネートアミン ８３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−アミノプロピオン酸

【０１９８】

【化１１７】

【０１９９】 ８４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６
−イル］−４−シス−アミノシクロヘキシル−１−カルボン酸 ８５．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−プロピル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−４−シス−アミノシクロヘキシル−１−エチルカルボ
キシレート ８６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−３−（４−メチルピペリジニル）エチルジアミン ８７．Ｎ^６−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−エチル―
―９−クロロ−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン ８８．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−４−ピペリジニル−１−オール ８９．３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ
］ピリダジン−６，９−イル］チオフェノール

【０２００】

【化１１８】

【０２０１】 ９０．１−［９−［［（３−クロロ−２−メトキシピリド）メチル］アミノ］−
３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピリ
ダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−メチル・カルボキサミド ９１．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−ホルムアルドキシム ９２．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｏ−メチル）ホルムア
ルドキシム ９３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ホ
ルムアルドヒドロゾン ９４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチ
レン）カルボキサミド

【０２０２】

【化１１９】

【０２０３】 ９５．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｎ−メチルピペリジニ
ル）カルボキサミド ９６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−（２−アミノ−２−メチ
ルプロピル）カルボキサミド ９７．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−２Ｒ−テトラヒドロフリルメチルアミン ９８．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−２Ｓ−テトラヒドロフリルメチルアミン

【０２０４】

【化１２０】

【０２０５】 ９９．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］ピ
リダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−ジメチルアミノカルボキ
サミド １００．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−３−アミノプロピルカルボキサミド １０１．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−４−シスアミノシクロヘキシル−１−カルボキサミド １０２．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−３−（Ｎ−モルホリノ）プロピルジアミン １０３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−２−（ピペリジニル）エチルジアミン

【０２０６】

【化１２１】

【０２０７】 １０４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−４−シスアミノシクロヘキシル−１−カルボン酸 １０５．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］メチルエーテル １０６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−４−（２−エチルアミノ）テトラヒドロプラン １０７．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）
メチルアミン １０８．１−９−［（４−メチルカルボキシレート）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチルアミン

【０２０８】

【化１２２】

【０２０９】 １０９．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−（ペンタフルオロフェ
ノール）カルボキシレートエステル １１０．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１−（４−Ｎ−シクロペンチル）ピペリジン １１１．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１−（４−Ｎ−イソプロピル）ピペリジン １１２．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１−［４−（１−Ｎ−ピロリジニル）ピペリジン １１３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１−（４−Ｎ−エチルカルボキシレート）ピペリジン

【０２１０】

【化１２３】

【０２１１】 １１４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１−（４−Ｎ−メチル）ジアゾピン １１５．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１−（４−Ｎ−ホルミル）ピペリジン １１６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１−（４−Ｎ−ピペリジニル）−２−フルフリルカル
ボキサミド １１７．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−ホルムアルデヒド １１８．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−ピロリジニル・カルボ
キサミド

【０２１２】

【化１２４】

【０２１３】 １１９．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（２，６−ジメチルピペリ
ジニル）カルボキサミド １２０．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジ
ド １２１．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｓ−３−アミノピロリジ
ニル）カルボキサミド １２２．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｒ−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノピロリジニル）カルボキサミド

【０２１４】

【化１２５】

【０２１５】 １２３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｎ’−メチル）ヒドラジ
ド １２４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート・グアニ
ジン １２５．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｓ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピロリジニル）カルボキサミド １２６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−Ｎ−（Ｓ−３−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノピロリジニル）カルボキサミド

【０２１６】

【化１２６】

【０２１７】 １２７．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレ
ンジアミノ）カルボキサミド １２８．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（３−メチルアミノピロリ
ジニル）カルボキサミド １２９．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（１−アミノモルホリニル
）カルボキサミド １３０．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｒ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピロリジニル）カルボキサミド

【０２１８】

【化１２７】

【０２１９】 １３１．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｒ−３−アミノピロリジ
ニル）カルボキサミド １３２．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（１，４，５，６−テトラ
ヒドロピリミジニル）カルボキサミド １３３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−シクロプロピルアミノカル
ボキサミド １３４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（４，５−ジヒドロ−４，
４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボキサミド

【０２２０】

【化１２８】

【０２２１】 １３５．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｎ−メチル）アミジン １３６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（３−ヒドロキシピロリジ
ニル）カルボキサミド １３７．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−［Ｒ−１−アミノ−２−（
メトキシメチル）ピロリジニル］ヒドラジド １３８．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（１−アミノピロリジニル
）カルボキサミド

【０２２２】

【化１２９】

【０２２３】 １３９．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（２−メチル−２−イミダ
ゾリニル）カルボキサミド １４０．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｒ−２−メトキシメチル
ピロリジニル）カルボキサミド １４１．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−Ｓ−３−（ピロリジニル）
アミノカルボキサミド １４２．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−［Ｓ−１−（２−ピロリジ
ニルメチル）ピロリジニル］カルボキサミド

【０２２４】

【化１３０】

【０２２５】 １４３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｓ−３−ヒドロキシメチ
ルピロリジニル）カルボキサミド １４４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（３−ピロリジニル）カル
ボキサミド １４５．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（シス−３，４−ジヒドロ
キシピロリジニル）カルボキサミド １４６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（１−ピラゾリル）カルボ
キサミド

【０２２６】

【化１３１】

【０２２７】 １４７．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（３−アミノ−ヘキサヒド
ロ−２−アゼピノイル）カルボキサミド １４８．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−［１−（２，３，４，５−
テトラヒドロピラゾリル）］カルボキサミド １４９．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（１−アミノエチレンジア
ミノ）カルボキサミド １５０．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸

【０２２８】

【化１３２】

【０２２９】 １５１．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−メチレン−Ｎ−ピロリジン
１５２．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−エチルアルコール １５３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｎ−メタンスルホニル）
カルボキサミド １５４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−メチルアセチルカルボキシ
レート １５５．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−エチルアミン

【０２３０】

【化１３３】

【０２３１】 １５６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−メチルアセタミド １５７．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−エチルアミノフタルイミド
１５８．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−Ｎ−ω−ヒスタミン １５９．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−プロピル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ
］ピリダジン−６−イル］−４−トランスアミノシクロヘキシル−１−カルボン
酸 １６０．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−プロピル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ
］ピリダジン−６−イル］−４−トランスアミノシクロヘキシル−１−エチルカ
ルボキシレート

【０２３２】

【化１３４】

【０２３３】 １６１．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−ヒドロキサミド酸 １６２．１−［９−［［（３−クロロ−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエトキシフ
ェニル）メチル］アミノ］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６
］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−メ
チルカルボキサミド １６３．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（１−モルホリノエチレン
ジアミノ）カルボキサミド １６４．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（１−ピロリジノエチレン
ジアミノ）カルボキサミド １６５．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

【０２３４】

【化１３５】

【０２３５】 １６６．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−アセチルヒドロキサム
酸 １６７．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−Ｎ−２−アミノピリジン １６８．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−エチレン−Ｎ−モルホリン １６９．１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｄ］
ピリダジン−６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエ
チレンジアミノ）アセタミド

【０２３６】

【化１３６】

【０２３７】 実施例１７０ １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
−６−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

【化１３７】

【０２３８】 ａ）（１−エチルピラゾール−５−イルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミジン

【化１３８】 ５−アミノ−１−エチルピラゾール（６０.０g、５４０.５ミリモル）および
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメトキシアセタール（８４.０ml、５９４.５
ミリモル）のニート（neat）溶液を５ｈ加熱還流する。得られる褐色溶液は１０
０％変換と思われ、これを次反応に直接用いる。

【０２３９】 ｂ）３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ス
クシンアミド−６,８−ジオン

【化１３９】 ビーカー（２.０Ｌ）において、水（２００ml）中の（１−エチルピラゾール
−５−イルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミジン（５４０.５ミリモル）の
溶液に、水（７００ml）に溶解したマレイミド（１３１.０g、１３５０.０ミリ
モル）を加える。この溶液をｒｔで１２ｈ激しく撹拌し、その間、空気を急速に
吹き込む。明黄色固体を濾取し、水で十分にリンスする。この物質は、ＨＰＬＣ
判定により純度＞９７％で（オーブン乾燥後の２工程で、７９.０g、６５％）、
次反応にそのまま使用する。

【０２４０】 ｃ）３−エチル−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリ
ド［３,４−ｄ］ピリダジン−６,９−ジオン（製造例９および１０参照） エタノール／水（１：１、１Ｌ）中の３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'
：５,６］ピリド［３,４−ｄ］スクシンアミド−６,８−ジオン（７９.０g、３
６６.０ミリモル）の懸濁液に、ヒドラジン・モノ塩酸塩（５０ml、１０００ミ
リモル）を加える。得られる黄色溶液を０.５ｈ加熱還流し、〜４０℃に冷却す
る。黄色溶液を濃ＨＣlでpＨ〜４に酸性化する。白色の懸濁液が形成する。どろ
どろした懸濁液をｒｔに冷却した後、濾過する。白色固体を４０℃の真空オーブ
ンで２４ｈ乾燥する（７２.０g、３１１.０ミリモル）。製造例１０の記載に準
じ、この物質を６,９−ジクロロ−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,
６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジンに変換し、次いで次反応に用いる。

【０２４１】 ｄ）Ｎ−メチル−１−（９−クロロ−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'
：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン−６−イル）イミダゾール−４−カル
ボキサミド １Ｌ圧力ガラス反応容器にて、Ｎ−メチルピロリジノン（３００ml）中の６,
９−ジクロロピラゾロ−ピリドピリダジン（３０.０g、１１２.０ミリモル）の
懸濁液に、４−メチルイミダゾールカルボキサミド（１４.７g，１１８.０ミリ
モル）およびジイソプロピルエチルアミン（５８.０ml、３３６.０ミリモル）を
加える。反応混合物を１０５℃予備加熱油浴に２時間入れる。内容物を氷（約１
kg）に注ぐ。未反応の６,９−ジクロロピラゾロ−ピリドピリダジンが明黄色固
体で沈殿し、これを濾取する。

【０２４２】 ジエチルエーテル（５００ml）を用いて、水溶液を抽出して、６,９−ジクロ
ロピラゾロ−ピリドピリダジンをさらに除去する。次いで水溶液を硫酸アンモニ
ウムで飽和にした後、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出する。コンバインした有機
部分を水（１Ｌ×２）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。次いで溶媒を
減圧除去する。得られる固体は、逆相ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ３５８
）により純度８０％と判定され、これを精製せずに用いる。純度修正後の収率は
２０％であった。

【０２４３】 ｅ）１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダ
ジン−６−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド １Ｌ圧力ガラス反応容器にて、Ｎ−メチルピロリジノン（２６５ml）中の上記
（ｄ）の生成物（２６.５g、７４.０ミリモル）の懸濁液に、（３−クロロ−４
−メトキシフェニル）メチルアミン塩酸塩（１８.７g、８９.０ミリモル）およ
びジイソプロピルエチルアミン（４３.０ml、２４４.０ミリモル）を加える。反
応混合物を、１２０℃予備加熱油浴に２時間入れる。内容物を氷（約１kg）に注
ぐと、明黄色固体が形成する。水性懸濁液を室温で２０分間静置せしめ、次いで
濾過する。固体を十分に水洗する。

【０２４４】 この湿潤固体をエタノール（７５ml）に溶解し、次いで加熱沸とうさせる。白
色の固体が形成し始め、どろどろしたスラリーとなる。懸濁液を室温で少し冷却
し、濾過する。固体をエタノール（５０ml）に再懸濁し、１０分間加熱沸とうさ
せ、濾過する。白色固体の生成物が得られ（２２.５g、収率６２％）、逆相ＨＰ
ＬＣによる純度判定は９９％；mp１８１〜１８３℃および２０６〜２０７℃；Ｌ
ＲＭＳ ｍ／ｚ４９１。 ^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）：δ１６２.７、１５４.２、１４９.３、１４６
.２、１４３.０、１３８.４、１３７.３、１３１.１、１３０.６、１２９.９、
１２７.６、１２２.８、１２２.５、１１８.１、１１３.８、１１２.３、１０４
.１、９９.９、５６.２、４５.６、４３.３、２５.８、１５.０ 元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２２ＣlＮ_９Ｏ_２として） 計算値：Ｃ５６.１６、Ｈ４.５１、Ｎ２５.６３、Ｃl７.２１ 実測値：Ｃ５５.７２、Ｈ４.３２、Ｎ２５.９４、Ｃl７.２３ 上記合成での工程（ｂ）、（ｄ）および（ｅ）については、下記の好ましい手
順に従っても実施した。

【０２４５】 ｂ'）３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ス
クシンアミド−６,８−ジオン

【化１４０】 ビーカー（２.０Ｌ）にて水（２００ml）中の（１−エチルピラゾール−５−
イルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミジン（５４０.５ミリモル）の溶液に
、水（７００ml）に溶解したマレイミド（１３１.０g、１３５０.０ミリモル）
を加える。

【０２４６】 この溶液をｒｔで１２ｈ激しく撹拌し、その間、空気を急速に吹き込む。明黄
色固体を濾取し、水で十分にリンスする。この物質は、ＨＰＬＣによる純度判定
＞９７％で（オーブン乾燥後の２工程で、７９.０g、６５％）、次反応にそのま
ま用いる。 ｃ'）この工程は、上記工程ｃ）と同じ。

【０２４７】 ｄ'）Ｎ−メチル−１−（９−クロロ−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'
：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン−６−イル）イミダゾール−４−カル
ボキサミド Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）中の４−メチルイミダゾールカルボ
キサミド（５.３g、４２.１ミリモル）の溶液を調製する。１Ｌの三ツ首ジャケ
ット付反応容器にて、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ml）中の６,９−ジク
ロロピラゾロ−ピリドピリダジン（１０.０g、３７.３ミリモル）のスラリーを
、０〜２℃に冷却する。この混合物に、上述の４−メチルイミダゾールカルボキ
サミド溶液の１０％を１５分にわたって加えた後、３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３（
１５.３g、１１１.７ミリモル）を加える。

【０２４８】 得られる混合物を２〜４℃で激しく撹拌する。残りの４−メチルイミダゾール
カルボキサミド溶液を６ｈにわたって加え、さらに３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３（
７.６g×２、１１１.７ミリモル）を２つに分け３ｈ間隔で加える。２〜４℃で
７ｈの撹拌後、反応混合物を１０℃まで加温し、この温度でさらに１６ｈ撹拌す
る。どろどろしたスラリーが形成する。サンプル濾液のＨＰＬＣ分析による定量
で、６,９−ジクロロピラゾロ−ピリドピリダジンの残量が８％以下になったと
き、反応を止める。

【０２４９】 撹拌した反応混合物に、冷水（１２０ml）をゆっくりと加える。添加中、混合
物の温度を２５℃以下に維持する。１ｈの撹拌後、混合物を中多孔度ガラス濾板
で濾過する。固体ケーキをＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（１：４、３０ml×３）およびＨ_２Ｏ
（５０ml）でスラリー化して洗う。ケーキを真空オーブン（２５”Ｈg真空度、
５０℃）で１〜２日にわたって乾燥し、一定重量とする。粗固体の重量は８.７g
で、純度８５％であった。

【０２５０】 粗固体を１２０〜１２３℃のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ml）に溶解
する。溶液を９０℃にゆっくりと冷却し、同温度で２ｈ撹拌して、種結晶床（se
ed bed）を形成する。６５〜７０℃にて混合物に、ＥtＯＡc（６０ml）を３０
分にわたって加える。混合物を２５℃まで３〜４ｈにわたってゆっくり冷却し、
室温で１６〜２０ｈ撹拌する。固体を中多孔度ガラス濾板に集め、ＥtＯＡc（３
０ml×２）で洗って、オフホワイト固体を得る（５.８g、収率４３％）。この物
質は、ＨＰＬＣ分析より純度９７.４％およびＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ ３５８）を
有する。

【０２５１】 ｅ'）１−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ
］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリ
ダジン−６−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド １Ｌ圧力ガラス反応容器にて、Ｎ−メチルピロリジノン（１８５ml）中の上記
（ｄ）工程の生成物（２６.５g、７４.０ミリモル）の懸濁液に、（３−クロロ
−４−メトキシフェニル）メチルアミン塩酸塩（１８.７g、８９.０ミリモル）
およびジイソプロピルエチルアミン（４３.０ml、２４４.０ミリモル）を加える
。反応混合物を、１１０℃予備加熱油浴に４時間入れる。反応混合物を室温に冷
却し、３７０mlの水を３０分にわたってゆっくりと加える。水性懸濁液を室温で
２時間撹拌せしめ、次いで濾過する。

【０２５２】 固体を十分に水洗し、一夜減圧乾燥する。この固体をエタノール（３３０ml）
に懸濁し、５時間加熱沸とうさせる。懸濁液を０〜５℃に冷却し、２時間撹拌し
、濾過する。淡黄色固体の生成物が得られ（３３.２g、収率９１％）、逆相ＨＰ
ＬＣによる純度判定は９９％；mp１８１〜１８３℃および２０６〜２０７℃；Ｌ
ＲＭＳ ｍ／ｚ４９１。 ^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）：δ１６２.７、１５４.２、１４９.３、１４６
.２、１４３.０、１３８.４、１３７.３、１３１.１、１３０.６、１２９.９、
１２７.６、１２２.８、１２２.５、１１８.１、１１３.８、１１２.３、１０４
.１、９９.９、５６.２、４５.６、４３.３、２５.８、１５.０ 元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２２ＣlＮ_９Ｏ_２として） 計算値：Ｃ５６.１６、Ｈ４.５１、Ｎ２５.６３、Ｃl７.２１ 実測値：Ｃ５５.７２、Ｈ４.３２、Ｎ２５.９４、Ｃl７.２３

【０２５３】 実施例１７１ １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
−６−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・メタン
スルホネート（１：１） エタノール（２００ml）中の実施例１７０の生成物（１０.０g、２０.３ミリ
モル）の懸濁液に、撹拌下２０℃でメタンスルホン酸（４.５ml、６９.３ミリモ
ル）を加える。黄色スラリーは最初はさらさらで、徐々にどろどろしたオフホワ
イトスラリーに変化する。スラリーを２５℃で１５ｈ撹拌し、濾過した湿潤サン
プルのＤＳＣ分析により、〜２３５℃で溶融吸熱量が認められる。

【０２５４】 スラリーをｒｔで０.５ｈ撹拌し、濾過する。濾過ケーキを３００mlのエタノ
ールで洗い、４５℃の真空オーブンで２４ｈ乾燥する。淡黄色固体の生成物が得
られ（１１.４g、収率９５％）、ＨＰＬＣ純度９９％；ｍｐ２３３〜２３５℃；
水分ＬＯＤ３.９％。 元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２２ＣlＮ_９Ｏ_２・ＣＨ_４ＳＯ_３として） 計算値：Ｃ４９.０２、Ｈ４.４６、Ｎ２１.４４、Ｃl６.０３、Ｓ５.４５ 実測値：Ｃ４７.４４、Ｈ４.８１、Ｎ２１.５１、Ｃl５.７８、Ｓ５.３８

【０２５５】 実施例１７２ １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
−６−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・臭酸塩
（１：１） エタノール（１６.６ml）中の実施例１７０の生成物（１.０g、２.０ミリモル
）の懸濁液に、撹拌下２０℃にて臭化水素酸溶液（酢酸中３０重量％、２.０ml
、１０.０ミリモル）を加える。

【０２５６】 黄色スラリーをｒｔで３ｈ撹拌し、濾過した湿潤サンプルのＤＳＣ分析により
、〜２６０℃で溶融吸熱量が認められる。スラリーを濾過し、濾過ケーキを４０
mlのエタノールで洗い、４５℃の真空オーブンで２４ｈ乾燥する。淡黄色固体の
生成物が得られ（１.１g、収率９２％）、ＨＰＬＣ純度９９％；ｍｐ２４４〜２
４８℃。 元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２２ＣlＮ_９Ｏ_２・ＨＢrとして） 計算値：Ｃ４８.２２、Ｈ４.０５、Ｎ２２.０１、Ｃl６.１９、Ｂr１３.９５ 実測値：Ｃ４８.０２、Ｈ３.９８、Ｎ２１.８７、Ｃl６.１３、Ｂr１３.８３

【０２５７】 実施例１７３ １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
−６−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・塩酸塩
（１：１） エタノール（３５ml）中の実施例１７０の生成物（１.７g、３.５ミリモル）
の懸濁液に、撹拌下２０℃にて塩化水素溶液（水中３７重量％、１.４ml、１６.
９ミリモル）を加える。

【０２５８】 黄色スラリーを１ｈ加熱還流する。どろどろしたオフホワイトスラリーが徐々
に形成する。スラリーをｒｔに冷却し、２０ｈ撹拌し、濾過する。濾過ケーキを
４０mlのエタノールで洗い、４５℃の真空オーブンで２４ｈ乾燥する。淡黄色固
体の生成物が得られ（１.８g、収率９５％）、ＨＰＬＣ純度９９％；ｍｐ２０２
〜２０８℃。 元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２２ＣlＮ_９Ｏ_２・ＨＣlとして） 計算値：Ｃ５２.２８、Ｈ４.３９、Ｎ２３.８６、Ｃl１３.４２ 実測値：Ｃ５２.０５、Ｈ４.４１、Ｎ２３.６１、Ｃl１３.０９

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・マコー アメリカ合衆国08822ニュージャージー州 フレミントン、オールド・ファーム・ロー ド258番 (72)発明者 ヒェイ−ジャ・チュン アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロ、ポンドビュー・ドライブ 20番 (72)発明者 マイケル・フモラ アメリカ合衆国08512ニュージャージー州 クランベリー、プレインズボロ・ロード 125番 (72)発明者 キシュタ・カティパリー アメリカ合衆国08816ニュージャージー州 イースト・ブランズウィック、カーハー ト・コート389番 (72)発明者 イジェ・ワン アメリカ合衆国08852ニュージャージー州 モンマス・ジャンクション、ヨークタウ ン・ロード６番 (72)発明者 スージン・キム アメリカ合衆国07052ニュージャージー州 ウエスト・オレンジ、リンデン・アベニュ ー21番 Ｆターム(参考） 4C065 AA05 BB03 BB05 BB06 CC06 DD05 EE03 HH01 JJ01 KK02 KK04 LL02 LL06 LL09 PP03 PP04 PP07 PP08 PP09 PP10 PP12 PP13 PP15 PP16 QQ05 4C072 MM06 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZC20

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｙは窒素または−Ｃ(Ｒ_５)−； Ｚは窒素または−Ｃ(Ｒ_６)−、但し、ＹとＺの少なくとも一方は窒素； Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、クロロ、−ＳＲ_７、−ＯＲ_７、−
   ＮＲ_８Ｒ_９および 【化２】 からなる群から選ばれ、但し、Ｒ_１またはＲ_２の少なくとも一方は、−ＳＲ_７、
   −ＯＲ_７、−ＮＲ_８Ｒ_９または 【化３】 Ｒ_３は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリール
   アルキル； Ｒ_４は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ_１０または−ＮＲ_{１ １} Ｒ_１２； Ｒ_５およびＲ_６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたは置換ア
   ルキルからなる群から選ばれ； Ｒ_７，Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、
   シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロア
   ルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールア
   ルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロア
   リールアルキルからなる群から選ばれるか；あるいは Ｒ_８とＲ_９は、それらが結合するＮ原子と共に合して、ヘテロシクロ環、置換
   もしくは非置換イミダゾール、置換もしくは非置換ピラゾール、または置換もし
   くは非置換トリアゾールを形成； Ｒ_１０，Ｒ_１１およびＲ_１２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アル
   キル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シ
   クロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリ
   ールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘ
   テロアリールアルキルからなる群から選ばれ；および Ｒ_１３はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シ
   クロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール
   、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアル
   キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル である］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 Ｙが窒素または−Ｃ(Ｒ_５)−； Ｚが窒素または−Ｃ(Ｒ_６)−、但し、ＹとＺの少なくとも一方が窒素； Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ独立して、−ＮＲ_８Ｒ_９、水素およびクロロからな
   る群から選ばれ、但し、Ｒ_１またはＲ_２の少なくとも一方が−ＮＲ_８Ｒ_９； Ｒ_３が水素、アルキル、置換アルキル、−(ＣＨ_２)n−フェニル、または−(Ｃ
   Ｈ_２)n−置換フェニル； Ｒ_４が水素、ハロゲン、置換アルキル、−ＯＲ_１０または−ＮＲ_１１Ｒ_１２； Ｒ_５およびＲ_６がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルおよび置換ア
   ルキルからなる群から選ばれ； Ｒ_８およびＲ_９がそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、−(Ｃ
   Ｈ_２)m−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)m−置換シクロアルキル、−(ＣＨ_２)m−フ
   ェニル、−(ＣＨ_２)m−置換フェニル、−(ＣＨ_２)m−ヘテロシクロおよび−(Ｃ
   Ｈ_２)m−ヘテロアリールからなる群から選ばれるか、あるいはＲ_８とＲ_９がそれ
   らが結合するＮ原子と共に合して、ヘテロシクロ環、置換もしくは非置換イミダ
   ゾール、置換もしくは非置換ピラゾール、または置換もしくは非置換トリアゾー
   ルを形成； Ｒ_１０，Ｒ_１１およびＲ_１２がそれぞれ独立して、水素、アルキル、−(ＣＨ
   _２)m−フェニル、−(ＣＨ_２)m−置換フェニル、−(ＣＨ_２)m−ヘテロアリールか
   らなる群から選ばれ； ｍが０または１〜４の整数；および ｎが１〜４の整数 である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
3. 【請求項３】 Ｙが窒素； Ｚが−Ｃ(Ｒ_６)−； Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ独立して、−ＮＲ_８Ｒ_９、水素およびクロロからな
   る群から選ばれ、但し、Ｒ_１またはＲ_２の少なくとも一方が−ＮＲ_８Ｒ_９； Ｒ_３が水素、低級アルキル、−(ＣＨ_２)n−フェニル、または−(ＣＨ_２)n−置
   換フェニル； Ｒ_４が水素； Ｒ_６が水素； Ｒ_８およびＲ_９がそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル
   、−(ＣＨ_２)m−シクロヘキシル、−(ＣＨ_２)m−置換シクロヘキシル、−(ＣＨ
   _２)m−フェニル、−(ＣＨ_２)m−置換フェニル、−(ＣＨ_２)m−ヘテロシクロおよ
   び−(ＣＨ_２)m−ヘテロアリールからなる群から選ばれるか、あるいはＲ_８とＲ
   _９がそれらが結合するＮ原子と共に合して、ヘテロシクロ環または置換もしくは
   非置換イミダゾールを形成； ｍが０または１〜４の整数；および ｎが１〜４の整数 である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
4. 【請求項４】 Ｙが窒素； Ｚが−Ｃ(Ｒ_６)−； Ｒ_１が−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)_２、−ＮＨ−(ＣＨ_２)n−
   ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ_２)n−Ｎ(低級アルキル)_２、−ＮＨ−(ＣＨ_２)n−置換フェ
   ニル、 【化４】 【化５】 Ｒ_２が−ＮＨ−(ＣＨ_２)n−置換フェニル、 【化６】 Ｒ_３が水素、エチル、または−(ＣＨ_２)n−置換フェニル； Ｒ_４が水素； Ｒ_６が水素； ｍが０または１〜４の整数；および ｎが１〜４の整数 Ｒ_２０およびＲ_２１がそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、メトキシ、ク
   ロロ、−(ＣＨ_２)m−ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、シクロペンチル、シクロ
   ヘキシル、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)および−Ｎ(低級アルキル)_２から選ば
   れるか、あるいはＲ_２１が水素、Ｒ_２０がカルボキシ、 【化７】 テトラゾリル、 【化８】 からなる群から選ばれるか、またはＲ_２０とＲ_２１が同一炭素に結合し、かつ共
   に合して、ケト、＝Ｎ−ＯＣＨ_３、＝Ｎ−ＯＨおよび 【化９】 からなる群から選ばれ； ＱがＯまたはＮ−Ｒ_２３； Ｒ_２３が水素、低級アルキルまたは 【化１０】 Ｒ_２２が水素、ホルミル、−ＣＯ_２−低級アルキル、置換低級アルキル、 【化１１】 【化１２】 である請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
5. 【請求項５】 式： 【化１３】 ［式中、Ｒ_１が 【化１４】 【化１５】 である］ で示される請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
6. 【請求項６】 式： 【化１６】 ［式中、Ｒ_１が 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 である］ で示される請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
7. 【請求項７】 式： 【化２３】 ［式中、Ｒ_２が 【化２４】 である］ で示される請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
8. 【請求項８】 １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチ
   ル］アミノ］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４
   −ｄ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボ
   キサミド； １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
   −エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
   −６−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・メタン
   スルホネート（１：１）； Ｎ^９−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−エチル−Ｎ^６ −（４−ピリジニルメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,
   ４−ｄ］ピリダジン−６,９−ジアミン； １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
   −エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
   −６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール； １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
   −エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
   −６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレン）カ
   ルボキサミド； １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
   −エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
   −６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−（Ｎ−メチルピペリジニル）カル
   ボキサミド； １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
   −エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
   −６−イル］−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−４−ピロリジニル・カルボキサミド； １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
   −エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
   −６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−［Ｒ−１−アミノ−２−（メトキシメ
   チル）−ピロリジニル］ヒドラジド；または １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３
   −エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４−ｄ］ピリダジン
   −６−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸 である請求項４に記載の化合物。
9. 【請求項９】 １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチ
   ル］アミノ］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,４
   −ｄ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボ
   キサミドである請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 １−［９−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メ
    チル］アミノ］−３−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［４',３'：５,６］ピリド［３,
    ４−ｄ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カル
    ボキサミド・メタンスルホネート（１：１）である請求項８に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩
    の１種以上および医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
12. 【請求項１２】 ｃＧＭＰ−関連異常を処置する方法であって、かかる処置
    を必要とする哺乳類に対して、請求項１１に記載の医薬組成物の有効量を投与す
    ることから成る処置法。
13. 【請求項１３】 心臓血管障害を処置する方法であって、かかる処置を必要
    とする哺乳類に対して、請求項１１に記載の医薬組成物の有効量を投与すること
    から成る処置法。
14. 【請求項１４】 男性または女性哺乳類における性的機能不全を処置する方
    法であって、請求項１１に記載の医薬組成物の有効量を投与することから成る処
    置法。
15. 【請求項１５】 勃起性機能不全を処置する方法であって、かかる処置を必
    要とする哺乳類に対して、請求項１１に記載の医薬組成物の有効量を投与するこ
    とから成る処置法。
16. 【請求項１６】 勃起性機能不全を処置する方法であって、かかる処置を必
    要とする哺乳類に対して、請求項１１に記載の医薬組成物の有効量を、勃起性機
    能不全の処置に用いる他の作用物質含有の第２医薬組成物と同時にまたは逐次的
    に投与することから成る処置法。
17. 【請求項１７】 式： 【化２５】 ［式中、Ｗはクロロ、ブロモまたはヨード； Ｙは窒素または−Ｃ(Ｒ_５)−； Ｚは窒素または−Ｃ(Ｒ_６)−、但し、ＹとＺの少なくとも一方は窒素； Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５およびＲ_６は請求項１の記載と同意義 である］ で示される化合物。
18. 【請求項１８】Ｗがクロロである請求項１７に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 式： 【化２６】 ［式中、Ｗはクロロ、ブロモまたはヨード； Ｙは窒素または−Ｃ(Ｒ_５)−； Ｚは窒素または−Ｃ(Ｒ_６)−、但し、ＹとＺの少なくとも一方は窒素； Ｒ_１は−ＳＲ_７、−ＯＲ_７、−ＮＲ_８Ｒ_９または 【化２７】 ；および Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ_６，Ｒ_７，Ｒ_８，Ｒ_９およびＲ_１３は請求項１の記載と
    同意義 である］ で示される化合物。
20. 【請求項２０】Ｗがクロロである請求項１９に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 式： 【化２８】 ［式中、Ｙは窒素または−Ｃ(Ｒ_５)−； Ｚは窒素または−Ｃ(Ｒ_６)−、但し、ＹとＺの少なくとも一方は窒素； Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、−ＳＲ_７、−ＯＲ_７、−ＮＲ_８Ｒ_９およ
    び 【化２９】 から選ばれ；および Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ_６，Ｒ_７，Ｒ_８，Ｒ_９およびＲ_１３は請求項１の記載と
    同意義 である］ で示される化合物の製造法であって、 式： 【化３０】 ［式中、Ｗはクロロ、ブロモまたはヨードである］ の化合物に、不活性溶媒および塩基の存在下、式：Ｒ_１ＨおよびＲ_２Ｈのアミン
    、チオールまたはアルコールを連続的に付加することを特徴とする製造法。
22. 【請求項２２】 ａ）式： 【化３１】 の化合物を不活性溶媒中、トリアルキルアミン、１,８−ジアザビシクロ［５.４
    .０］ウンデク−７−エンおよびカーボネートから選ばれる塩基の存在下、約０
    〜１１０℃の温度にて、式：Ｒ_１Ｈのアミン、チオールまたはアルコールと反応
    させて、式： 【化３２】 の化合物を得；次いで ｂ）工程（ａ）の生成物を高温下の不活性溶媒中、トリアルキルアミンおよび
    １,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エンから選ばれる塩基の存
    在下、式：Ｒ_２Ｈのアミン、チオールまたはアルコールと反応させる請求項２１
    に記載の製造法。