CN101163476A - 用于治疗肺动脉高血压的罗氟司特 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及罗氟司特、罗氟司特－N－氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐治疗肺动脉高血压的用途。本发明还涉及罗氟司特、罗氟司特－N－氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐与PDE5抑制剂或其药学可接受的盐联合治疗肺动脉高血压的用途。

Description

用于治疗肺动脉高血压的罗氟司特
技术领域
本发明涉及罗氟司特(Roflumilast)、其药学可接受的盐、氮-氧化物和氮-氧化物药学可接受的盐用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的用途。
此外，本发明涉及罗氟司特、其药学可接受的盐、氮-氧化物和氮-氧化物药学可接受的盐与PDE5抑制剂的组合；以及包含这些组合的药物组合物、组合产品和药盒在治疗肺动脉高血压中的用途。
发明的背景
在国际专利申请WO9837894中，公开了磷酸二酯酶抑制剂与腺苷酸环化酶激动剂或鸟苷酸环化酶激动剂的组合物特别用于治疗肺动脉高血压。在国际专利申请WO9509636中，公开了治疗肺动脉高血压的方法，包括气管内或支气管内给个体施用有效量的选自环核苷酸、磷酸二酯酶抑制剂、氧化亚氮前体、氧化亚氮供体和氧化亚氮类似物的药物，从而降低肺循环血管阻力。在Cardiovasc.Rev&Rep2002；23，pp 274-279中，Martin R.Wilkins等人回顾了磷酸二酯酶抑制剂在治疗肺动脉高血压中的用途。在Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol 288：L103-L115，2005中，公开了cAMP磷酸二酯酶抑制剂增强了前列腺环素类似物对缺氧性肺血管重构的作用。在CurrentOpinion in Investigational Drugs 2005 6(3)，pp 283-288中，Wang D等人描述了使用PDE4抑制剂用于抗高血压治疗的新方法。在CurrentOpinion in Investigational Drugs 2002 3(8)中，Reid P描述了罗氟司特在体内代谢为罗氟司特-N-氧化物，这两个化合物在大多数试验条件下作用方式相似。在国际专利申请WO03070279中，公开了包含PDE4抑制剂(举一个唯一的例子是含有罗氟司特的组合物)的口服剂型用于治疗或预防包括COPD在内的被认为通过使用PDE4抑制剂可治疗或可预防的所有疾病。
肺动脉高血压(PH)的定义为休息时肺动脉平均压(PAP)＞25mm Hg或者运动时＞30mm Hg。根据European Society of Cardiology在2004年发表的目前诊断和治疗肺动脉高血压的指导方针(Eur Heart J 25：2243-2278；2004)，PH的临床形式分为(1)肺动脉高血压(PAH)，(2)与左心疾病相关的PH，(3)与肺呼吸系统疾病和/或缺氧相关的PH，(4)慢性血栓形成和/或栓塞疾病引起的PH，(5)其他起源(例如肉样瘤病)的PH。第(1)组包括例如特发性和家族性的PAH以及结缔组织病(例如硬皮病、CREST)、先天性全身性肺分流(congenital systemic to pulmonaryshunts)、门静脉高血压、HIV、摄取药物和毒素(例如anorexigens)引起的PAH。在COPD中出现的PH分入第(3)组。小肺动脉(直径小于500μm)的肌组织化被广泛地公认为PAH的一般病理学标准(第1组)，然而，它还可出现在其他形式的PH中，例如基于COPD或血栓形成和/或血栓栓塞性疾病的PH。PH的其它病理解剖特征是以(肌)成纤维细胞或平滑肌细胞的迁移和增殖、细胞外基质过度增殖、内皮损伤和/或增殖和血管周围炎性细胞浸润为基础的内膜增厚。末梢肺动脉脉管系统重构导致肺循环血管阻力增加、连续性右心衰竭和死亡。同时背景治疗和更加普通的措施例如口服抗凝血药、利尿剂、地高辛和氧供应仍然列于当前的指导方针中，但不期望这些治疗干扰肺动脉重构的原因和机制。一些PAH患者也可受益于Ca++-拮抗剂，特别是那些对血管扩张剂响应激烈的患者。过去十年中发展的创新性治疗方法认为分子畸变尤其增加了内皮素-1形成，减少了前列腺环素(PGI2)产生和消弱了PAH脉管系统中的eNOS活性。通过ETA-受体起作用的内皮素-1对肺动脉平滑肌细胞是促有丝分裂的，促发了急性血管收缩。在证明改善了临床端点例如平均PAP、PVR或6分钟步行测验之后，口服ETA/ETB-拮抗剂波生坦近来被批准在EU和美国用于治疗PAH。然而，波生坦增加了肝酶，并且常规的活体试验是强制性的。目前选择性的ETA拮抗剂如sitaxsentan或ambrisentan都在详细审查之中。
作为PGI2类似物对前列腺环素缺乏的PAH替换管理的另一个策略，可采用依前列醇、treprostinil、口服贝前列素或伊洛前列素。前列腺环素作为血管平滑肌细胞过度有丝分裂的抑制剂，用于增加cAMP生成。静脉注射的前列腺环素(依前列醇)显著改善了特发性肺动脉高血压的生存率以及运动能力，并在1990年中期在北美和一些欧洲国家获得了批准。然而，由于其半衰期短，依前列醇不得不通过持续静脉输注来给药，虽然可行，但是这是不舒服的、复杂的和昂贵的。另外，由于前列腺环素的全身效应，不利事件经常发生。可供替代的前列腺环素类似物是treprostinil，它最近在美国被批准用于PAH治疗，通过持续皮下输注和递送，贝前列素，第一个生物学稳定的且口服有活性的PGI2类似物，它已经在日本被批准用于治疗PAH。与其它形式的肺动脉高血压相比，患有特发性PAH的患者的治疗曲线似乎更有利，在贝前列素给药后与全身性血管舒张有关的副作用和treprostinil治疗下的输注部位的局部疼痛是经常发生的。前列腺环素类似物伊洛前列素经由气雾吸入途径的给药最近在欧洲被批准了。它对运动能力和血液动力学参数的有益效果将被平衡至更高的给药频率，包括从适当的装置中每天吸入6-12次。
如在肺动脉高血压中所报道的，受损的内皮氧化亚氮形成的功能性后果可被肺动脉平滑肌细胞中表达的选择性磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂克服。当然，选择性PDE5抑制剂西地那非被证明可改善PAH的肺血液动力学和运动能力。
大部分这些新的治疗都主要致力于平滑肌细胞的功能，然而，除了肺动脉成纤维细胞以外，内皮细胞以及血管周围的巨噬细胞和T-淋巴细胞都被认为有助于肺动脉高血压的发展。
尽管以上提及了不同的治疗方法，但是在肺动脉高血压中减轻疾病负荷所必需的药物是昂贵的。因此本发明的目的是提供用于预防或根治治疗肺动脉高血压的可用的药物组合物，其克服了一些或全部上述缺点。
发明的描述
通过使用式1.1的化合物
Figure S2006800130225D00031
或其药学可接受的盐和/或式1.2化合物
Figure S2006800130225D00041
或其药学可接受的盐可以令人惊奇地治疗肺动脉高血压。
式1.1化合物的国际非专利药品名称(INN)为罗氟司特[3-环丙基-甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺]。
式1.2化合物为罗氟司特-N-氧化物[3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)苯甲酰胺]。
罗氟司特、其药学可接受的盐和其N-氧化物的制备，以及这些化合物作为PDE4-抑制剂的用途描述于国际专利申请WO9501338中。
包含在式1.1和1.2化合物的“药学可接受的盐”的范围内的盐是指这些化合物的无毒盐，这些无毒盐通常是通过将游离碱与适宜的有机或无机酸反应或者通过将酸与适宜的有机或无机碱反应而制备的。要特别提及的是通常用于药学的药学可接受的无机和有机酸。尤其适宜的是与酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羟基-2-萘酸形成的水溶性和水不溶性酸加成盐。与碱形成的药学可接受的盐的实例可提及锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍盐。
可以理解的是式1.1和1.2化合物和它们的药学可接受的盐也可以它们的药学可接受的溶剂化物的形式存在，尤其是它们的水合物的形式。
本文使用的词语“肺动脉高血压”包含了不同形式的肺动脉高血压。本文可提及的非限制性实例是特发性肺动脉高血压；家族性肺动脉高血压；与胶原血管病、先天性全身性肺分流、门静脉高血压、HIV感染、药物或毒素相关的肺动脉高血压；与甲状腺疾病、糖原累积病、戈谢病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相关的肺动脉高血压；与肺毛细血管瘤相关的肺动脉高血压；新生儿持续性肺动脉高血压；与慢性阻塞性肺病、间质性肺病、缺氧造成的肺泡换气不足、缺氧造成的睡眠障碍性呼吸或长期暴露于高海拔相关的肺动脉高血压；与发育异常相关的肺动脉高血压；和末梢肺动脉血栓栓塞闭塞引起的肺动脉高血压。
术语“有效量”是指式1.1或式1.2化合物用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的治疗有效量。在联合治疗的情况下，术语＂有效量＂是指联合组成部分的总量，其对于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压治疗有效。
“患者”包括人和其它哺乳动物。
现已发现罗氟司特降低了大鼠由缺氧或野百合碱引起的肺动脉压(PAP)、右心室肥大和末梢肌组织化，而全身动脉压和心率保持不变。
因此，本发明的一方面是选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物在制备用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的药物组合物中的应用。
本发明第二方面涉及预防性或治愈性治疗患者肺动脉高血压的方法，包括向有该需求的所述患者施用有效量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物。
如上所述，本文使用的词语＂肺动脉高血压＂包括不同形式的肺动脉高血压。因此本发明的另一方面是选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物在制备用于预防性或治愈性治疗选自特发性肺动脉高血压；家族性肺动脉高血压；与胶原血管病、先天性全身性肺分流、门静脉高血压、HIV感染、药物或毒素相关的肺动脉高血压；与甲状腺疾病、糖原累积病、戈谢病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相关的肺动脉高血压；与肺毛细血管瘤相关的肺动脉高血压；新生儿持续性肺动脉高血压；与慢性阻塞性肺病、间质性肺病、缺氧造成的肺泡换气不足、缺氧造成的睡眠障碍性呼吸或长期暴露于高海拔相关的肺动脉高血压；与发育异常相关的肺动脉高血压；和末梢肺动脉血栓栓塞闭塞引起的肺动脉高血压的肺动脉高血压形式的药物组合物中的应用。
本发明的另一方面涉及用于预防性或治愈性治疗患者肺动脉高血压形式的方法，包括向有该需求的患者施用有效量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物，其中肺动脉高血压的表现选自特发性肺动脉高血压；家族性肺动脉高血压；与胶原血管病、先天性全身性肺分流、门静脉高血压、HIV感染、药物或毒素相关的肺动脉高血压；与甲状腺疾病、糖原累积病、戈谢病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相关的肺动脉高血压；与肺毛细血管瘤相关的肺动脉高血压；新生儿持续性肺动脉高血压；与慢性阻塞性肺病、间质性肺病、缺氧造成的肺泡换气不足、缺氧造成的睡眠障碍性呼吸或长期暴露于高海拔相关的肺动脉高血压；与发育异常相关的肺动脉高血压；和末梢肺动脉血栓栓塞闭塞引起的肺动脉高血压。
罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐可以本领域可用的任何通常可接受的给药模式向有治疗需求的患者给药。适宜给药模式的示例性的实例包括口服、静脉、鼻、胃肠外、经皮和直肠递送以及吸入给药。罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐最优选的给药模式是口服。在另一优选的实施方案中，罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐通过静脉输注或注射给药。在另一优选的实施方案中，罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐通过给药。
典型地，罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐将以包含罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐和至少一种药学可接受的辅料的药物组合物的形式施用。
药物组合物是通过本领域技术人员已知或者熟悉的方法来制备的。作为药物组合物，罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐如此使用或者优选地与至少一种药学可接受的辅料联合使用，例如片剂、包衣片剂、胶囊、小胶囊、栓剂、乳剂、混悬剂、凝胶或溶液的形式，活性化合物的含量有利地为0.1到99.9wt％，优选5到95wt％，更加优选20到80wt％，其中，通过适当地选择辅料，可以获得完全适合于活性化合物和/或适合于所需作用的发生的药物给药形式(例如持续释放形式或肠道形式)。
本领域技术人员根据其专业知识对辅料是熟悉的，这些辅料适合于所需的药物制剂。作为药学可接受的辅料，任何已知适于制备药物组合物的辅料都可以使用。其实例包括但不限于溶剂、赋形剂、分散剂、溶剂、赋形剂、分散剂、乳化剂、增溶剂、凝胶形成剂、软膏基质、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、载体、填充剂、粘合剂、增稠剂、络合剂、崩解剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、润滑剂、包衣衣料、推进剂、张力调节剂、表面活性剂、着色剂、调味剂、甜味剂和染料。尤其是，使用了适合于所需制剂和所需给药模式的辅料。
适当的罗氟司特和罗氟司特-N-氧化物口服剂型描述于国际专利申请WO03070279中。
罗氟司特或罗氟司特-N-氧化物还可以气雾剂的形式给药；固体、液体或混合组合物的气雾剂颗粒优选直径为0.5-10μm，有利地是2-6μm。气雾剂的发生可以例如通过压力驱动喷射雾化器或超声雾化器，通过推进剂驱动的计量气雾剂或微粉化活性化合物从吸入胶囊中无推进剂给药来进行。
根据所用的吸入剂体系，除了活性化合物以外，给药形式另外含有必需的赋形剂，例如，推进剂(例如计量气雾剂中的氟利昂)、表面活性剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(例如干粉吸入剂中的乳糖)，或如果适当的话，还有另外的活性化合物。
对于吸入剂目的，大量装置是可利用的，利用对于患者来说尽可能正确的吸入技术，利用这些装置可以生成最佳颗粒大小的气雾剂并给药。除了使用适配器(间隔器、膨胀器)和梨形容器(例如Nebulator、Volumatic)，以及发射吹气喷雾的自动装置(Autohaler)以外，对于计量气雾剂来说，尤其是在干粉吸入装置的情况下，大量技术解决方案是可用的(例如Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler或欧洲专利申请EP0505321中描述的吸入器)，使用它们可以获得活性化合物的最佳给药。
本领域技术人员已知的是活性化合物的最佳剂量可以根据患者的体重、年龄和一般情况和患者对活性化合物的响应行为而变化。
对口服施用3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(罗氟司特)来说，日剂量(对于成年患者)在50-1000μg的范围内，优选在50-500μg的范围内，更优选在250-500μg的范围内，优选每天给药一次。
对静脉内施用3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(罗氟司特)来说，日剂量(对于成年患者)在50-500μg的范围内，优选在150-300μg的范围内。
为了治疗肺动脉高血压，罗氟司特、罗氟司特的药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物或罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐可与PDE5抑制剂或其药学可接受的盐联合施用。
根据本发明可与罗氟司特、罗氟司特的药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物或罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐联合使用的PDE5抑制剂的非限制性实例列于下述表1。
表1：
Figure S2006800130225D00081
Figure S2006800130225D00101
Figure S2006800130225D00111
因此，本发明进一步的方面是：
含有一定量选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物，和一定量PDE5抑制剂或其药学可接受的盐的组合物，其中第一个量和第二个量一起构成用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的有效量。
本发明另一方面提供了上述组合物在预防性或治愈性治疗肺动脉高血压中的用途。
本发明又一方面提供了选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物联合PDE5抑制剂或其药学可接受的盐用于制备预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的药物组合物、组合产品或药盒中的用途。
罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物或罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐和PDE5抑制剂或其药学可接受的盐可以同时、连续或分别给药。为了这个效果，活性化合物的组合可以配制在单个制剂(药物组合物)或分开的制剂(组合产品或药盒)中。
因此，根据本发明进一步的方面，提供了包含药物制剂的药物组合物，所述药物制剂包括一定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物，一定量的PDE5抑制剂或其药学可接受的盐，其中第一个量和第二个量一起构成用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的有效量，和至少一种药学可接受的辅剂。
上述药物组合物提供用于罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物或罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐与PDE5抑制剂或其药学可接受的盐混合的给药，因此以单个制剂存在。
可供选择地，罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物或罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐和PDE5抑制剂或其药学可接受的盐可以分开的制剂的形式存在，其中，那些制剂中至少一种含有罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物或罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐，至少一种含有PDE5抑制剂或其药学可接受的盐。
因此，进一步提供了：
含有下列组分的组合产品：(A)一定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物；(B)一定量的PDE5抑制剂或其药学可接受的盐；其中第一个量和第二个量一起构成用于治疗肺动脉高血压的有效量，并且其中各个组分(A)和(B)与至少一种药学可接受的辅剂混合。
药盒含有下列组分：(A)包括一定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物与至少一种药学可接受的辅剂混合的药物制剂；(B)包括一定量的PDE5抑制剂或其药学可接受的盐与至少一种药学可接受的辅剂混合的药物制剂；其中第一个量和第二个量一起构成用于治疗肺动脉高血压的有效量。
罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物或罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐和PDE5抑制剂或其药学可接受的盐的同时给药可以通过向有肺动脉高血压治疗需求的患者施用一个剂量形式的本发明的药物组合物来完成，例如单个胶囊、片剂或注射剂。
组合产品以及药盒的组分(A)和(B)可在肺动脉高血压治疗期间连续或分别给药。
罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物或罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐和PDE5抑制剂或其药学可接受的盐的连续或分别给药可以通过向有肺动脉高血压治疗需求的患者施用(多个)分开剂量形式的本发明的组合产品或药盒的组分(A)和(B)来完成，例如分开的胶囊、片剂或注射剂。
在替换方案中，组分(A)和(B)中的一个可配制成片剂或胶囊，另一个组分可配制成例如通过注射或吸入给药。
连续给药包括在本发明的组合产品或药盒的组分(A)和(B)的给药期间有一个短间隙(例如，需要该时间来在一个片剂之后吞咽另一个片剂)。
分开给药包括在本发明的组合产品或药盒的组分(A)和(B)的给药期间既可有相对短的间隙又可有相对长的间隙。然而，对于本发明目的来说，至少一种组分被施用，同时另一种组分对所治疗的患者仍然有效。在本发明的优选实施方案中，对所治疗的患者的作用是协同作用。
以本发明的药物组合物、组合产品或药盒形式的罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物或罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐和PDE5抑制剂或其药学可接受的盐的联合给药导致了有效治疗肺动脉高血压，在优选实施方案中，这优于单独使用它们中的一个。而且，在特别优选的实施方案中，罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物或罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐和PDE5抑制剂或其药学可接受的盐的联合给药对治疗肺动脉高血压显示出了协同效力。
本文使用的术语＂协同＂指的是本发明药物组合物、组合产品或药盒的形式的罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物或罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐与PDE5抑制剂或其药学可接受的盐的组合对治疗肺动脉高血压有效力，该效力大于它们单独效果的总和。本发明实施方案的协同效应包括治疗肺动脉高血压的其它意想不到的优点。这些另外的优点可包括但不限于降低组合的一种或多种活性化合物的所需剂量，减小组合的一种或多种活性化合物的副作用，或使一种或多种活性化合物对需要肺动脉高血压治疗的患者更耐受。
罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物或罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐和PDE5抑制剂或其药学可接受的盐的联合给药也可用于降低分开剂量的所需数量，从而有可能提高需要肺动脉高血压治疗的患者的顺应性。
本发明进一步的方面是本发明的药物组合物、药物组合或药盒在制备用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压中的用途。
本发明又一方面是用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的方法，包括向有该需求的患者施用包含药物制剂的药物组合物，该药物制剂包括一定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物，一定量的PDE5抑制剂或其药学可接受的盐，其中第一个量和第二个量一起构成用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的有效量，和至少一种药学可接受的辅剂。
本发明另一方面是用于预防和治愈性治疗肺动脉高血压的方法，包括向有该需求的患者施用含有下列组分的组合产品：
(A)一定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物；
(B)一定量的PDE5抑制剂或其药学可接受的盐；
其中第一个量和第二个量一起构成用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的有效量；
其中各个组分(A)和(B)与至少一种药学可接受的辅剂混合配置；
和其中组分(A)和(B)被连续或分别施用。
如上已经提及的，可用于本发明药物组合物、组合产品和药盒的PDE5抑制剂的非限制性实例列在表1中。
在本发明的一个实施方案中，用于本发明药物组合物、组合产品或药盒的PDE5抑制剂选自西地那非(CAS-No.139755-83-2)、TADALAFIL(CAS-No.171596-29-5)、伐地那非(CAS-No.224785-90-4)、UK-343664(CAS-No.215297-27-1)、UK-357903(CAS-No.247580-98-9)、UK-371800(CAS-No.247582-13-4)、AVANAFIL(CAS-No.330784-47-9)、BEMINAFIL(CAS-No.566906-50-1)、DASANTAFIL(CAS-No.405214-79-1)、UDENAFIL(CAS-No.268203-93-6)、BMS-341400(Cas-No.296250-53-8)和这些化合物药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，用于本发明药物组合物、组合产品或药盒的PDE5抑制剂是西地那非或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，西地那非药学可接受的盐是西地那非的半柠檬酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，用于本发明药物组合物、组合产品或药盒的PDE5抑制剂是TADALAFIL或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，用于本发明药物组合物、组合产品或药盒的PDE5抑制剂是伐地那非或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，伐地那非的药学可接受的盐是伐地那非的单盐酸盐或二盐酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，用于本发明药物组合物、组合产品或药盒的PDE5抑制剂是UK-343664或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，用于本发明药物组合物、组合产品或药盒的PDE5抑制剂是UK-357903或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，用于本发明药物组合物、组合产品或药盒的PDE5抑制剂是UK-371800或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，用于本发明药物组合物、组合产品或药盒的PDE5抑制剂是AVANAFIL或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，AVANAFIL的药学可接受的盐是AVANAFIL的苯磺酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，用于本发明药物组合物、组合产品或药盒的PDE5抑制剂是BEMINAFIL或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，BEMINAFIL的药学可接受的盐是BEMINAFIL的钠盐或乙醇胺盐。
在本发明的另一个实施方案中，用于本发明药物组合物、组合产品或药盒的PDE5抑制剂是DASANTAFIL或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，用于本发明药物组合物、组合产品或药盒的PDE5抑制剂是UDENAFIL或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，用于本发明药物组合物、组合产品或药盒的PDE5抑制剂是BMS-341400或其药学可接受的盐。
关于制剂的另外的信息，列在表1中的PDE5抑制剂的适宜的剂型和剂量范围可以在下列专利/专利申请中找到：EP0463756、WO2004072079、EP1097711、EP0967214、EP1049695、WO03011262、EP0740668、WO9849166、EP1073658、WO9954333、EP1219609、WO9955708、WO0224698、WO0027848和EP1165521。
PDE5抑制剂的“药学可接受的盐”不限于以上给出的实例。该术语指的是这些化合物的无毒盐。这些药学可接受的盐通常是通过将游离碱与适宜的有机酸或无机酸反应而制得，或者是通过将酸与适宜的有机碱或无机碱反应而制得。要特别提及的是通常用于药学的药学可接受的无机和有机酸。那些适宜的尤其是与下列酸形成的水溶性和水不溶性酸加成盐，例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羟基-2-萘甲酸。与碱形成的药学可接受的盐的实例可提及锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍盐。
可以理解的是，PDE5抑制剂和它们的药学可接受的盐也可以它们的药学可接受的溶剂化物的形式存在，尤其是它们的水合物的形式。
给药模式、剂型和组合剂量：
本发明的组合可以本领域可用的任何通常可接受的给药模式向有治疗需求的患者给药。适宜给药模式的示例性的实例包括口服、静脉、鼻、胃肠外、经皮和直肠递送以及吸入给药。
片剂、包衣片剂(锭剂)、丸剂、扁胶囊、胶囊(小胶囊)、颗粒剂、溶液、乳剂和混悬剂例如适合于口服给药。特别是，所述制剂可以被改变以代表例如肠道形式、速释形式、缓释形式、重复剂量释放形式、延时释放形式或持续释放形式。所述剂型可以通过例如将片剂包衣，将片剂分成在不同条件(例如pH条件)下崩解的由数层分开的数个隔室，或者通过将活性化合物与生物可降解的聚合物偶合而获得。
吸入给药优选通过用气雾剂来进行；固体、液体或混合组合物的气雾剂颗粒优选直径为0.5-10μm，有利地是2-6μm。气雾剂的发生可以例如通过压力驱动喷射雾化器或超声雾化器，通过推进剂驱动的计量气雾剂或微粉化活性化合物从吸入胶囊中无推进剂给药来进行。
根据所用的吸入剂体系，除了活性化合物以外，给药形式另外含有必需的赋形剂，例如，推进剂(例如计量气雾剂中的氟利昂)、表面活性剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(例如干粉吸入剂中的乳糖)，或如果适当的话，还有另外的活性化合物。
对于吸入剂目的，大量装置是可利用的，利用对于患者来说尽可能正确的吸入技术，利用这些装置可以生成最佳颗粒大小的气雾剂并给药。除了使用适配器(间隔器、膨胀器)和梨形容器(例如Nebulator、Volumatic)，以及发射吹气喷雾的自动装置(Autohaler)以外，对于计量气雾剂来说，尤其是在干粉吸入装置的情况下，大量技术解决方案是可用的(例如Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler或欧洲专利申请EP0505321中描述的吸入器)，使用它们可以获得活性化合物的最佳给药。
含有罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐和/或PDE5抑制剂或其药学可接受的盐和至少一种药学可接受的辅料的药物组合物(制剂)可以以本领域技术人员已知的方式，例如通过溶解、混合、制粒、制备锭剂、磨细、乳化、包囊、包封或冻干操作来制备。
作为药学可接受的辅料，可以使用已知适合于制备药物组合物(制剂)的任何辅料。其实例包括但不限于溶剂、赋形剂、分散剂、乳化剂、增溶剂、凝胶形成剂、软膏基质、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、载体、填充剂、粘合剂、增稠剂、络合剂、崩解剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、润滑剂、包衣剂、推进剂、渗透压、表面活性剂、着色剂、调味剂、甜味剂和染料。特别地，使用适合于所需剂型和所需的给药方式的辅料类型。
对于静脉内给药来说，优选使用溶液剂(例如灭菌溶液、等渗溶液)。
本发明组合的优选给药方式取决于特定的组合成分。
如上所述，罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐可以各种形式给药。这些形式包括例如液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(例如可注射溶液和输注溶液)分散体或混悬剂、片剂、丸剂、粉末、脂质体或栓剂。优选形式取决于预期的给药方式和组合成分。
罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐的最优选的给药方式是口服。在另一个优选实施方案中，罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐通过静脉输注或注射给药。在进一步优选的实施方案中，罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐通过吸入给药。
用于本发明组合物的PDE5抑制剂或其药学可接受的盐也可以以本领域可用的任何可接受的给药方式来给药。PDE5抑制剂或其药学可接受的盐的优选给药方式是口服。
西地那非的柠檬酸盐是西地那非口服给药的优选的盐，然而也可使用其它药学可接受的盐。西地那非也可以通过吸入给药。用于吸入给药的西地那非的优选剂型包括在气雾剂喷雾器或雾化器中使用的甲磺酸西地那非的水性制剂。
作为本发明组合治疗的一部分，罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐以及PDE5抑制剂或其药学可接受的盐被定量成习惯单次治疗的数量级，它更有可能是合理的，基于个体的作用，该作用相互肯定地影响和加强，以在正常地联合施用用罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或它们两者之一的药学可接受的盐和PDE5抑制剂或其药学可接受的盐时减少各自的剂量。
如上所述，对于3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(罗氟司特)的口服给药来说，日剂量是(对于成人患者)在50-1000μg的范围内，优选在50-500μg的范围内，更优选在250-500μg的范围内，优选每天给药一次。对于3-环丙基-甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(罗氟司特)的静脉内给药来说，日剂量(对于成人患者)在50-500μg每天的范围内，优选在150-300μg每天的范围内。
对于口服和胃肠外对人类患者给药来说，PDE5抑制剂或其药学可接受的盐的日剂量水平(对于成人患者)通常将在1-500mg的范围内，优选在1-200mg的范围内，更优选在1-100mg的范围内(以单个剂量或分开的剂量)。
对于PDE5抑制剂TADALAFIL、伐地那非和西地那非来说，日剂量水平(对于成人患者)将优选最高达100mg，更优选最高达50mg，更优选最高达20mg(以单个剂量或分开的剂量)。
对于西地那非来说，目前批准的用于治疗肺动脉高血压的剂量是20mg西地那非(以含柠檬酸西地那非的口服片剂形式)一天三次。
表2：优选的组合
    实施例编号                                 组合
    1     罗氟司特   西地那非
    2     罗氟司特-N-氧化物   西地那非
    3     罗氟司特   柠檬酸西地那非
    4     罗氟司特-N-氧化物   柠檬酸西地那非
    5     罗氟司特   半柠檬酸西地那非
    6     罗氟司特-N-氧化物   半柠檬酸西地那非
    7     罗氟司特   甲磺酸西地那非
    8     罗氟司特-N-氧化物   甲磺酸西地那非
    9     罗氟司特   伐地那非
    10     罗氟司特-N-氧化物   伐地那非
    11     罗氟司特   盐酸伐地那非
    12     罗氟司特-N-氧化物   盐酸伐地那非
    13     罗氟司特   二盐酸伐地那非
    14     罗氟司特-N-氧化物   二盐酸伐地那非
    15     罗氟司特   TADALAFIL
    16     罗氟司特-N-氧化物   TADALAFIL
    17     罗氟司特   UK-343664
    18     罗氟司特-N-氧化物   UK-343664
    19     罗氟司特   UK-357903
    20     罗氟司特-N-氧化物   UK-357903
    21     罗氟司特   UK-371800
    22     罗氟司特-N-氧化物   UK-371800
    23     罗氟司特   AVANAFIL
    24     罗氟司特-N-氧化物   AVANAFIL
    25     罗氟司特   苯磺酸AVANAFIL
    26     罗氟司特-N-氧化物   苯磺酸AVANAFIL
    27     罗氟司特  BEMINAFIL
    28     罗氟司特-N-氧化物  BEMINAFIL
    29     罗氟司特  BEMINAFIL钠
    30     罗氟司特-N-氧化物  BEMINAFIL钠
    31     罗氟司特  BEMINAFIL乙醇胺
    32     罗氟司特-N-氧化物  BEMINAFIL乙醇胺
    33     罗氟司特  DASANTAFIL
    34     罗氟司特-N-氧化物  DASANTAFIL
    35     罗氟司特  UDENAFIL
    36     罗氟司特-N-氧化物  UDENAFIL
    37     罗氟司特  BMS-341400
    38     罗氟司特-N-氧化物  BMS-341400
药理学
选择性PDE4抑制剂罗氟司特在大鼠缺氧或野百合碱诱导的慢性肺动脉高血压中减轻肺动脉压(PAP)、右心室肥大和末梢肌组织化。
目的
药理学研究的目的是表现0.5mg kg-1d-1和1.5mg kg-1d-1口服施用的罗氟司特对大鼠平均PAP和RV/LV+S比率以及由长期缺氧或野百合碱(MCT)触发的末梢小动脉肌组织化的增加的影响。缺氧或MCT诱导的大鼠肺动脉高血压代表了研究被调查药物以肺血管重塑为基础逆转慢性肺动脉高血压的可能性的被广泛认可的动物模型。在MCT设置中，在预防性实例和治疗性实例中都施用罗氟司特。
动物
根据符合国家和国际规则的惯用指导方针，用成年雄性Wistar大鼠(200-250g)进行实验。
慢性缺氧性肺动脉高血压
在通风柜(500升容积，Flufrance，Cachan，France)中使大鼠遭受慢性缺氧(10％O2)。为了建立缺氧环境，在通风柜中注入室内空气和氮气的混合物，气体被再循环。用氧分析仪(Oxiquant M，EnviTeC-Wismar，Germany)监测通风柜内的环境。用自动指示的苏打石灰颗粒除去二氧化碳。通过冷却再循环回路防止过度的湿气。通风柜温度维持在22-24℃。每隔一天打开通风柜1小时以清理笼子和补充食物和水供应。将含氧量正常的对照大鼠放在有相同光-暗循环的同样的房间内。将遭受慢性缺氧的大鼠随机分成3组(每组8-10只动物)：第1组接受0.5mg kg-1d-1罗氟司特，第2组接受1.5mg kg-1d-1罗氟司特，第3组接受赋形剂(methocel)。将未遭受缺氧的组作为对照组。在遭受缺氧的15天内，通过管饲法每天一次施用罗氟司特或赋形剂。
野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高血压
将大鼠随机分成3组(每组8-10只动物)：两组分别接受0.5mg kg-1d-1和1.5mg kg-1d-1罗氟司特，一组接受赋形剂。在预防性治疗中，在单次皮下注射MCT(60mg kg-1)后立即开始通过管饲法每天一次给予实例罗氟司特或赋形剂，共给予21天。将不接受MCT的组作为对照组。在一种治疗方法中，在MCT(60mg/kg皮下)给药后21天都不处理大鼠，然后将它们随机分成两组，从第21天到第42天，一组接受罗氟司特(1.5mg/kg/d)p.o.，另一组接受赋形剂。
肺动脉高血压的鉴定
在治疗期结束时，用戊巴比妥钠(60mg/kg腹膜内)处死大鼠。将聚乙烯导管插入右侧颈静脉，并经过右心室推入肺动脉。将另一支聚乙烯导管插入右侧颈动脉。测量完肺动脉压(PAP)和全身动脉压(SAP)以后，打开胸廓，迅速取出肺，冰冻在液氮中。切开心脏并称重，计算右心室肥大指数(右心室游离壁重量相对于中隔加左心室游离壁重量总和的比；RV/LV+S)。用福尔马林缓冲液将右肺以扩张状态固定。经过常规处理和石蜡包埋以后，将来自各片的多个切片用苏木精和曙红染色。在每只大鼠中，分析60个腺泡内动脉，将其分类为肌肉的(全部或部分)或非肌肉的，以评价肌组织化程度。另外，评价腺泡内完全肌组织化的动脉以测量内侧壁厚度，内侧壁厚度被计算和表达如下：指数(％)＝(外径-内径)/外径×100％。
统计分析
将数据表示为平均数±SEM。将非参数的Mann-Whitney检验用于比较两个组。用非参数Kruskal-Wallis检验接着如果显著就用Dunn′s检验进行MCT注射后各个时间点的数据比较或不同治疗组的数据比较。为了比较各组之间的肺血管肌组织化程度，我们在血管顺序分类为非肌肉的血管、部分肌肉的血管或完全肌肉的血管之后，使用非参数Mann-Whitney检验或Kruskal-Wallis检验。
结果
罗氟司特对慢性缺氧性肺动脉高血压的影响
将大鼠暴露15天，成为慢性缺氧性发展了的肺动脉高血压，所述肺动脉高血压伴随着右心室肥大，由肺动脉平均压(平均PAP)和RV/LV+S比率增加反映出来。选择性PDE4抑制剂罗氟司特以剂量依赖性方式在0.5mg kg-1d-1和1.5mg kg-1d-1的剂量下(p＜0.05相对于赋形剂)都降低了由慢性缺氧增大的平均PAP(表3)。全身动脉压和心率不受治疗方案影响。同时，与0.5mg kg-1d-1的罗氟司特相比，1.5mg kg-1d-1的罗氟司特(p＜0.01相对于赋形剂)更大程度地部分逆转了持续性缺氧后RV/LV+S比率的增加(表3)。
末梢肺小动脉的肌组织化增加可引起PAP增大和右心室肥大。罗氟司特显著地(p＜0.001)减小了由15天慢性缺氧所增加的末梢肌组织化，与0.5mg kg-1d-1相比，1.5mg kg-1d-1具有较高的效力(表3)。
表3：在大鼠慢性缺氧引起的肺动脉高血压中
罗氟司特对肺动脉血液动力学和末梢肺动脉肌组织化的影响
    PAP[mm Hg]     PV/LV+S[％]   肌组织化[％]
对照     17±1     26±1.1   9±3
缺氧     30.8±2.4     42.6±1.6   57±3
缺氧+0.5mg/kg罗氟司特     28±1.8     37.8±2.3   31.8±2
缺氧+1.5mg/kg罗氟司特     25.5±1.8     30.5±0.8   18.5±2
罗氟司特对MCT-诱导的肺动脉高血压的发展的影响
野百合碱在大鼠中产生了严重的肺动脉高血压，其特征是21天后平均PAP、RV/LV+S和末梢肺动脉肌组织化的显著增加。与0.5mgkg-1d-1相比(p＜0.05相对于赋形剂)，1.5mg kg-1d-1的罗氟司特(p＜0.01相对于赋形剂)以更高的效力降低了平均PAP和右心室肥大。肺循环的这些血液动力学参数的改善被选择性PDE4抑制剂引起的末梢肺动脉肌组织化剂量依赖的显著(p＜0.001)降低所补充(表4)。
表4：在野百合碱(MCT)-诱导的大鼠肺动脉高血压中罗氟司特对肺动脉血液动力学和末梢肺动脉肌组织化的影响
    PAP[mm Hg]     PV/LV+S[％]     肌组织化[％]
 对照     14.8±4     25±1.4     9±3
 MCT     37.6±1.5     44.3±1.7     77.9±4.8
 MCT+0.5mg/kg罗氟司特     29.3±1.3     38.9±1.6     62.7±5.4
 MCT+1.5mg/kg罗氟司特     21.4±2.0     31.3±1.8     30.3±8.2
在治疗方法中，在MCT后21天开始，即当肺血管重构和随后增大的PAP和右心室肥大明显时，施用罗氟司特(1.5mg/kg/d)p.o.或赋形剂。在又一个3周以后(即第42天)，测量PAP，处死大鼠以评估RV/LV+S比率和末梢肺动脉的肌组织化。
表5：在大鼠野百合碱(MCT)-诱导的肺动脉高血压中(治疗方法)，从第21天开始，罗氟司特(1.5mg/kg/d)p.o.对肺动脉血液动力学和末梢肺动脉的肌组织化的影响。
    PAP[mm Hg]     PV/LV+S[％]     肌组织化[％]
第0天     15.1±1.1     25.9±1.4     9±3
第21天     32.1±0.9     46.2±0.9     68.2±1.6
第42天赋形剂     37.9±2.8     49.2±2.0     67.3±2.4
第42天罗氟司特     23.6±0.7     33.8±0.9     36.4±2.4
正如所预期的，在赋形剂组中从第21天到第42天，肺动脉压(PAP)和右心室肥大(RV/LV+S)比率进一步增大。然而，从第21天用罗氟司特治疗降低了PAP和RV/LV+S比率，在第42天甚至超过了第21天的值。这些血液动力学发现可能是由罗氟司特带来的末梢肺动脉肌组织化的显著减少引起的。更特别地，在赋形剂组的第21天和第42天，这些小动脉的～70％被完全肌组织化了。罗氟司特从第21天开始，在第42天时显著减少了完全肌组织化的小动脉＞50％。完全肌组织化的肺小动脉的侧壁厚度指数[计算为(外径-内径)/外径×100％]，其在赋形剂组中在MCT后第21天增大到51±3％，在第42天维持在52±4％，在第42天时被罗氟司特(从第21天开始)显著减小至18±2％。重要的是，与赋形剂组第21天(50±1％)和第42天(66±3％)相比，从第21天开始接受罗氟司特的大鼠在第42天完全闭塞的小动脉比率显著降低了(30±5％)。在MCT后，末梢肺动脉壁内的平滑肌细胞的增殖细胞核抗原(PCNA)标记是存在的，然而在罗氟司特(1.5mg/kg/d)组中是不存在的，这表明PDE4抑制剂有效地抑制了体内肺动脉平滑肌的增殖。在治疗方法中，罗氟司特(1.5mg/kg/d)显著提高了存活率。然而赋形剂组39只大鼠中的21只(54％)存活到了第42天，在罗氟司特组的24只大鼠中，17(71％)只动物在第42天还是活的。将大鼠MCT-诱导的肺动脉血管重构和接着的肺动脉高血压的实例放在一起，在治疗方案之后施用罗氟司特(1.5mg/kg/d)引起了预先存在的肺动脉血管重构的部分消退，因此肺动脉高血压也部分消退。
结论
罗氟司特剂量依赖性地改善了大鼠由缺氧或野百合碱触发的慢性肺动脉高血压，而全身动脉压和心率保持不受影响。

Claims (41)

1.选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物药学可接受的盐的化合物在制备用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的药物组合物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中，药物组合物用于预防性治疗肺动脉高血压。
3.权利要求1的用途，其中，药物组合物用于治愈性治疗肺动脉高血压。
4.根据任一权利要求1、2或3的用途，其中，化合物选自罗氟司特和罗氟司特药学可接受的盐。
5.根据任一权利要求1、2或3的用途，其中，化合物选自罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐。
6.根据任一权利要求1、2或3的用途，其中，化合物是罗氟司特。
7.根据任一权利要求1、2或3的用途，其中，化合物是罗氟司特-N-氧化物。
8.预防性或治愈性治疗患者肺动脉高血压的方法，所述方法包括向有该需要的所述患者施用有效量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物。
9.权利要求8的方法，其中，肺动脉高血压的治疗是预防性治疗。
10.权利要求8的方法，其中，肺动脉高血压的治疗是治愈性治疗。
11.根据任一权利要求8、9或10的方法，其中，化合物选自罗氟司特和罗氟司特药学可接受的盐。
12.根据任一权利要求8、9或10的方法，其中，化合物选自罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐。
13.根据任一权利要求8、9或10的方法，其中，化合物是罗氟司特。
14.根据任一权利要求8、9或10的方法，其中，化合物是罗氟司特-N-氧化物。
15.选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物药学可接受的盐的化合物与PDE5抑制剂或其药学可接受的盐的组合在制备用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的药物组合物、组合产品或药盒中的用途。
16.包含药物制剂的药物组合物，所述药物制剂包括一定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物，一定量的PDE5抑制剂或其药学可接受的盐，其中第一个量和第二个量一起构成用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的有效量，和至少一种药学可接受的辅料。
17.含有下列组分的组合产品：(A)一定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物，和(B)一定量的PDE5抑制剂或其药学可接受的盐，其中第一个量和第二个量一起构成用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的有效量，和其中各个组分(A)和(B)与至少一种药学可接受的辅料混合进行制剂。
18.含有下列组分的药盒：(A)包括一定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物与至少一种药学可接受的辅料混合的药物制剂，和(B)包括一定量的PDE5抑制剂或其药学可接受的盐与至少一种药学可接受的辅料混合的药物制剂，其中第一个量和第二个量一起构成用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的有效量。
19.根据任一权利要求16-18的药物组合物、组合产品或药盒，其中，肺动脉高血压的治疗是预防性治疗。
20.根据任一权利要求16-18的药物组合物、组合产品或药盒，其中，肺动脉高血压的治疗是治愈性治疗。
21.根据任一权利要求16-20的药物组合物、组合产品或药盒，其中，化合物选自罗氟司特和罗氟司特药学可接受的盐。
22.根据任一权利要求16-20的药物组合物、组合产品或药盒，其中，化合物选自罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐。
23.根据任一权利要求16-20的药物组合物、组合产品或药盒，其中，化合物是罗氟司特。
24.根据任一权利要求16-20的药物组合物、组合产品或药盒，其中，化合物是罗氟司特-N-氧化物。
25.根据任一权利要求16-24的药物组合物、组合产品或药盒，其中，PDE5抑制剂选自西地那非、TADALAFIL、伐地那非、UK-343664、UK-357903、UK-371800、AVANAFIL、BEMINAFIL、DASANTAFIL、UDENAFIL、BMS-341400和这些化合物的药学可接受的盐。
26.预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的方法，所述方法包括向有该需求的患者施用包含药物制剂的药物组合物，所述药物制剂包括一定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物，一定量的PDE5抑制剂或其药学可接受的盐，其中第一个量和第二个量一起构成用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的有效量，和至少一种药学可接受的辅料。
27.预防和治愈性治疗肺动脉高血压的方法，所述方法包括向有该需求的患者施用含有下列组分的组合产品：
(A)一定量的选自罗氟司特、罗氟司特药学可接受的盐、罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐的化合物；和
(B)一定量的PDE5抑制剂或其药学可接受的盐；
其中第一个量和第二个量一起构成用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的有效量；
其中各个组分(A)和(B)与至少一种药学可接受的辅料混合配制；
和其中组分(A)和(B)是连续或分别施用。
28.根据任一权利要求15、26或27的方法或用途，其中，肺动脉高血压的治疗是预防性治疗。
29.根据任一权利要求15、26或27的方法或用途，其中，肺动脉高血压的治疗是治愈性治疗。
30.根据任一权利要求15、26、27、28或29的方法或用途，其中，化合物选自罗氟司特和罗氟司特药学可接受的盐。
31.根据任一权利要求15、26、27、28或29的方法或用途，其中，化合物选自罗氟司特-N-氧化物和罗氟司特-N-氧化物的药学可接受的盐。
32.根据任一权利要求15、26、27、28或29的方法或用途，其中，化合物是罗氟司特。
33.根据任一权利要求15、26、27、28或29的方法或用途，其中，化合物是罗氟司特-N-氧化物。
34.根据任一权利要求15和26-33的方法或用途，其中，PDE5抑制剂选自西地那非、TADALAFIL、VARDENAFIL、UK-343664、UK-357903、UK-371800、AVANAFIL、BEMINAFIL、DASANTAFIL、UDENAFIL、BMS-341400和这些化合物的药学可接受的盐。
35.根据任一权利要求1-15或26-34的方法或用途，其中，肺动脉高血压代表选自下列的肺动脉高血压形式：特发性肺动脉高血压；家族性肺动脉高血压；与胶原血管病、先天性全身性肺分流、门静脉高血压、HIV感染、药物或毒素相关的肺动脉高血压；与甲状腺疾病、糖原累积病、戈谢病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相关的肺动脉高血压；与肺毛细血管多发性血管瘤相关的肺动脉高血压；新生儿持续性肺动脉高血压；与慢性阻塞性肺病、间质性肺病、缺氧造成的肺泡换气不足、缺氧造成的睡眠障碍性呼吸或长期暴露于高海拔相关的肺动脉高血压；与发育异常相关的肺动脉高血压；和末梢肺动脉血栓栓塞闭塞引起的肺动脉高血压。
36.根据任一权利要求1-15或26-34的方法或用途，其中，肺动脉高血压代表选自下列的肺动脉高血压形式：特发性肺动脉高血压；家族性肺动脉高血压；与胶原血管病、先天性全身性肺分流、门静脉高血压、HIV感染、药物或毒素相关的肺动脉高血压；与甲状腺疾病、糖原累积病、戈谢病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相关的肺动脉高血压；与肺毛细血管多发性血管瘤相关的肺动脉高血压；新生儿持续性肺动脉高血压；与间质性肺病、缺氧造成的肺泡换气不足、缺氧造成的睡眠障碍性呼吸或长期暴露于高海拔相关的肺动脉高血压；与发育异常相关的肺动脉高血压；和末梢肺动脉血栓栓塞闭塞引起的肺动脉高血压。
37.根据任一权利要求35或36的方法或用途，其中，肺动脉高血压代表特发性肺动脉高血压。
38.根据任一权利要求35或36的方法或用途，其中，肺动脉高血压代表家族性肺动脉高血压。
39.根据权利要求35的方法或用途，其中，肺动脉高血压代表与慢性阻塞性肺病相关的肺动脉高血压。
40.根据任一权利要求35或36的方法或用途，其中，肺动脉高血压代表与胶原血管病、先天性全身性肺分流、门静脉高血压、HIV感染、药物或毒素相关的肺动脉高血压。
41.根据任一权利要求35或36的方法或用途，其中，肺动脉高血压代表与甲状腺疾病、糖原累积病、戈谢病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相关的肺动脉高血压。
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