KR20080002950A - 폐고혈압 치료용 로플루밀라스트 - Google Patents
폐고혈압 치료용 로플루밀라스트 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080002950A KR20080002950A KR1020077026282A KR20077026282A KR20080002950A KR 20080002950 A KR20080002950 A KR 20080002950A KR 1020077026282 A KR1020077026282 A KR 1020077026282A KR 20077026282 A KR20077026282 A KR 20077026282A KR 20080002950 A KR20080002950 A KR 20080002950A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- roflumilast
- pharmaceutically acceptable
- pulmonary
- oxide
- pulmonary hypertension
- Prior art date
Links
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 133
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 title claims abstract description 132
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 130
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 159
- PCGSQNPMMSALEJ-UHFFFAOYSA-N roflumilast n-oxide Chemical compound ClC1=C[N+]([O-])=CC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 PCGSQNPMMSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 93
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 53
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 55
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 32
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 31
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 31
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 28
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 28
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 27
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 26
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims description 25
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 23
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 claims description 23
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 19
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 8
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 7
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 7
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 7
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 claims description 7
- 208000029147 Collagen-vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018672 Dilatation Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021124 Heritable pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229950004399 beminafil Drugs 0.000 claims description 6
- KJJPAVCZQWWWMM-WKILWMFISA-N chembl2107736 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC([C@@H]2CC[C@H](CC2)C(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 KJJPAVCZQWWWMM-WKILWMFISA-N 0.000 claims description 6
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 claims description 6
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 6
- AKZZMQVISNQMRD-UHFFFAOYSA-N 1-[9-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-3-ethylpyrazolo[4,5]pyrido[1,2-b]pyridazin-6-yl]-n-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCN1N=CC(C=23)=C1N=CC3=C(N1C=C(N=C1)C(=O)NC)N=NC=2NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 AKZZMQVISNQMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QDPNAMRLQRQPMR-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CN=C(OCCOC)C(C=2NC(=O)C3=NN(CC=4N=CC=CC=4)C(CC)=C3N=2)=C1 QDPNAMRLQRQPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NIBCDDKWFDEBEP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)C=C1C(NC1=C2CC)=NC(=O)C1=NN2CC1=CC=CC=N1 NIBCDDKWFDEBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000252 angiomatosis Diseases 0.000 claims description 5
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N avanafil Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009547 development abnormality Effects 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- WKISNFXGTYNPOO-OAHLLOKOSA-N 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]oxypyridin-3-yl]-2-methyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CN=C(O[C@H](C)COC)C(C=2NC(=O)C3=NN(C)C(CC)=C3N=2)=C1 WKISNFXGTYNPOO-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000307 avanafil Drugs 0.000 claims description 4
- RCJYGWGQCPDYSL-HZPDHXFCSA-N 7-[(3-bromo-4-methoxyphenyl)methyl]-1-ethyl-8-[[(1r,2r)-2-hydroxycyclopentyl]amino]-3-(2-hydroxyethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(OC)C(Br)=CC=1CN1C=2C(=O)N(CC)C(=O)N(CCO)C=2N=C1N[C@@H]1CCC[C@H]1O RCJYGWGQCPDYSL-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims description 3
- 229950003418 dasantafil Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 2
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims 2
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 claims 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 claims 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 208000000924 Right ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 6
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 6
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- -1 3,5-dichloropyrid-4-yl Chemical group 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 2
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N crotaleschenine Natural products O1C(=O)C(C)C(C)C(C)(O)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 2
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 description 2
- QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N monocrotaline Natural products C1OC(=O)C(C)(O)C(O)(C)C(C)C(=O)OC2CCN3C2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 2
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 description 2
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 2
- 229960000438 udenafil Drugs 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- KJJPAVCZQWWWMM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)C(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 KJJPAVCZQWWWMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEWNUXJEVSROFW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 WEWNUXJEVSROFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 1
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 1
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 230000037147 athletic performance Effects 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical class Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 210000003067 perivascular macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229940006836 roflumilast 0.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 1
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M sodium;oxocalcium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Ca]=O HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 폐고혈압의 치료를 위한 용도에 관한 것이다. 추가적으로 본 발명은 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 폐고혈압의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
폐고혈압, 로플루밀라스트, PDE5 억제제
Description
본 발명은 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 로플루밀라스트, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 N-옥사이드 및 후자의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 더 나아가 PDE5 억제제와 로플루밀라스트, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 N-옥사이드 및 후자의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합물;뿐만 아니라 이 조합물을 함유하는 약학 조성물, 조합 생성물(combination product) 및 키트, 및 폐고혈압의 치료에서 이러한 조합물의 용도에 관한 것이다.
국제 공개 특허 제9837894호에는, 특히 폐고혈압의 치료를 위한 아데닐레이트 사이클라제 효능제(agonist) 또는 구아닐레이트 사이클라제 효능제와 포스포다이에스터레이즈제(phosphodiesterase) 억제제의 조합물이 개시되어 있다. 국제 공개 특허 제9509636호에는 환형 뉴클레오티드, 포스포다이에스터레이즈제 억제제, 산화 질소 전구체, 산화 질소 공여체 및 산화 질소 유사체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유효량의 약물을 개체에 기관 내 또는 기관지 내 투여하여 폐 혈관 저항을 감소시키는 단계를 포함하는, 폐고혈압의 치료 방법이 개시되어 있다. 문헌 [ Cardiovasc. Rev & Rep 2002; 23, pp 274-279 Martin R. Wilkins et al]은 폐고혈압의 치료에서 포스포다이에스터레이즈제 억제제의 용도를 조사한다. 문헌 [Am J Physiol Lung Cell MoI Physiol 288: L103-L1 15, 2005]에서는, cAMP 포스포다이에스터레이즈제 억제제가 저산소성 폐 혈관 재형성에서 프로스타시클린 유사체의 효과를 증가시킴을 기술한다. 문헌 [Current Opinion in Investigational Drugs 2005 6(3), pp 283-288 Wang D et al]은 항고혈압 요법을 위한 PDE4 억제제의 용도에 대한 새로운 접근법을 기술한다. 문헌 [Current Opinion in Investigational Drugs 2002 3(8) Reid P]은 로플루밀라스트가 로플루밀라스트-N-옥사이드로 생체 내에서 물질 대사하고, 두 화합물 모두가 유사한 방식으로 대부분의 시험 조건에서 행동하는 것을 기술한다. 국제 공개 특허 제03070279호에서, PDE4 억제제의 이용을 통한 치료 가능한 또는 예방 가능한 것으로서 간주되는 모든 질환(COPD를 포함)의 치료 및 예방을 위한, PDE4 억제제를 함유하는 경구투여 제형(로플루밀라스트를 포함하는 조성물을 배타적으로 예시함)을 개시한다.
폐고혈압(PH)은 휴지시 평균 폐동맥압(PAP) > 25mm Hg 또는 활동시 > 30mg Hg로 정의된다. 2004년의 유럽 심장학회(European Society of Cardiology)가 발간한 폐고혈압의 진단 및 치료에 관한 현행 지침서(Eur Heart J 25: 2243-2278; 2004)에 따르면, PH의 임상 형태는 (1) 폐동맥성 고혈압(PAH), (2) 좌 심장 질환과 관련된 PH, (3) 폐 호흡 질환 및/또는 저산소증과 관련된 PH, (4) 만성 혈전 및/또는 색전 질환에 의한 PH, (5) 기타 원인(예를 들어, 사르코이드증)의 PH로서 분류된다. 그룹 (1)은 예를 들어, 특발성 및 가족성 PAH뿐만 아니라 결합 조직 질환(예 를 들어, 공피증, 크레스트(CREST)), 선천성 체폐 단락(短絡), 문맥 고혈압, HIV, 약물 및 독소의 섭취(예를 들어, 식욕억제제)의 관점에서의 PAH를 포함한다. COPD에서 발생하는 PH는 그룹 (3)에 속한다. 소형(500 ㎛ 미만의 직경) 폐 세동맥의 근육화는 PAH(그룹 1)의 병리학적 공통 분모로서 널리 받아들여지지만, 이는 COPD 또는 혈전 및/또는 혈전색전 질환에 기반한 것과 같은 다른 형태의 PH에서 발생할 수도 있다. PH의 다른 병리해부학적 특징은 (근육)섬유모세포 또는 평활근 세포의 이동과 증식 및 세포외 매트릭스의 과도한 발생, 내피 손상 및/또는 증식 및 혈관주위 염증 세포 침윤물을 기반으로 하는 내막의 비후이다. 또한, 원위 폐동맥 혈관계의 재형성은 증강된 폐 혈관 저항, 속발성 우 심장 기능 상실 및 사망의 원인이 된다. 경구 항응고제, 이뇨제, 디곡신 또는 산소 공급과 같은 기본 요법 및 더 일반적인 조치가 여전히 현행 지침서에 열거되어 있지만, 이 치료는 폐동맥 재형성의 원인 또는 메커니즘을 방해하지 않는 것으로 예측된다. PAH를 갖는 일부 환자는 또한 Ca++-길항제, 특히 혈관확장제에 대해 급성 반응을 갖는 것으로부터 이득을 얻을 수 있다. 과거 수십 년에 걸친 혁신적인 치료 접근법은 분자 변이, 특히 향상된 엔도텔린-1 형성, 감소된 프로스타시클린(PGI2) 생성 및 PAH 혈관계 내 손상된 eNOS 활성을 고려하였다. ETA-수용체를 통해 작용하는 엔도텔린-1은 폐동맥 평활근 세포를 분열촉진하고, 급성 혈관 수축을 유발한다. 경구 ETA/ETB-길항제 보센탄(Bosentan)은 화합물이 평균 PAP, PVR 또는 6분 걷기 테스트와 같은 임상 종료점에서의 개선을 증명한 후 PAH의 치료를 위해 유럽 및 미국에서 최근 승인되었다. 그러나, 보센탄은 간 효소를 증강하였고, 주기적 간 테스트가 필수적이다. 현재 시탁스센탄 또는 암브리센탄과 같은 선택적 ETA 길항제가 조사 중에 있다.
PAH 관리의 다른 방법으로서, 프로스타시클린 결핍을 에포프로스테놀, 트레포스티닐, 경구 베라프로스트 또는 일로프로스트와 같은 PGI2 유사체로 치환하는 것이 대두되었다. 프로스타시클린은 cAMP 생성을 증대시키는 것으로 작용하는 혈관 평활근 세포의 과도한 세포분열에 대한 브레이크로서 작용한다. 정맥 내 프로스타시클린(에포프로스테놀)은 특발성 폐고혈압에서의 생존률 뿐만 아니라 운동 능력을 상당하게 개선시켰고, 1990년대 중반 미국과 일부 유럽 국가에서 승인되었다. 그러나, 짧은 반감기 때문에, 에포프로스테놀은 연속적인 정맥 내 주입을 통해 투여되어야 하고, 이는 실행 가능하지만, 불편하고, 복잡하고 비싸다. 또한, 프로스타시클린의 전신 효과에 의한 부작용이 빈번하다. 대안적인 프로스타시클린 유사체는 PAH 치료를 위해 미국에서 최근 승인되고 연속적인 피하 주입을 통해 전달되는 트레프로스티닐 및 일본에서 PAH의 치료를 위해 승인되고 최초의 생물학적으로 안정한 경구 활성 PGI2 유사체인 베라프로스트이다. 이의 치료 프로파일은 폐고혈압의 다른 형태와 비교하여 특발성 PAH 환자에게 가장 효과적으로 나타났고, 베라프로스트 투여 후 전신성 혈관확장에 연결된 부작용 및 트레프로스티닐 치료 시의 주입 지점에서의 국부 통증이 빈번하다. 흡입(inhalative) 경로를 통한 프로스타시클린 유사체 일로프로스트의 투여가 최근 유럽에서 승인되었다. 운동 능력 및 혈역학 파라미터에 대한 이의 유리한 효과는 적절한 기구로부터 1일당 6-12 과정의 흡입을 포함하는 상당히 높은 투여 빈도에 균형을 맞추어야 한다.
폐동맥성 고혈압에서 보고되는 것으로서 부전성 내피 산화 질소 형성의 기능적 결과는 폐동맥 평활근 세포에서 발현되는 포스포다이에스터레이즈제-5(PDE5)의 선택적 억제제에 의해 극복될 수 있다. 결과적으로, 선택적 PDE5 억제제 실데나필 은 PAH에서 폐 혈역학 및 운동 능력을 개선하는 것으로 증명되었다.
그러나 이들 신규 치료의 대부분은 평활근 세포 기능을 주로 다루지만, 또한 폐 혈관 섬유모세포, 내피 세포뿐 아니라 혈관주위 대식세포 및 T-림프구도 폐고혈압의 발달에 기여하는 것으로 여겨진다.
상술한 여러 치료 접근법에도 불구하고, 폐고혈압의 질환 부담을 경감시키고자 하는 의학적 요구는 높다. 따라서 본 발명의 목적은 상술한 단점의 일부 또는 모두를 극복하는, 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료를 위해 이용 가능한 약학 조성물을 제조하는 것이다.
폐고혈압의 치료는 놀랍게도 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 이용에 의해 달성될 수 있다:
[화학식 1.1]
[화학식 1.2]
화학식 1.1의 화합물은 국제 일반명(INN: international nonproprietary name) 로플루밀라스트[3-사이클로프로필메톡시-4-다이플루오로메톡시-N-(3,5-다이클로로피리드-4-일)벤즈아마이드]이다.
화학식 1.2의 화합물은 로플루밀라스트-N-옥사이드[3-사이클로프로필메톡시-4-다이플루오로메톡시-N-(3,5-다이클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)벤즈아마이드]이다.
로플루밀라스트, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 N-옥사이드의 제법뿐만 아니라 PDE4-억제제로서의 이 화합물의 용도는 국제 공개 특허 제9501338호에 기재되어 있다.
용어 화학식 1.1 및 1.2의 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"에 포함되는 염은 적합한 유기 또는 무기 산과 유리 염기를 반응시키거나, 또는 적합한 유기 염기 또는 무기 염기와 산을 반응시켜 일반적으로 제조되는 이 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 약학에서 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 무기산 및 유기산을 특별히 언급할 수 있다. 특히 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-하이드록시벤조일)-벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 1-하이드록시-2-나프토산과 같은 산과의 수용성 및 수불용성 산 부가 염이 적합하다. 염기와의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염을 들 수 있다.
화학식 1.1 및 1.2의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 이들의 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 형태로, 특히 이들의 수화물 형태로 존재할 수 도 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에서 이용되는 것으로서 표현 "폐고혈압"은 여러 형태의 폐고혈압을 포함한다. 이와 관련하여 언급될 수 있는 비제한적인 예는 특발성 폐동맥성 고혈압; 가족성 폐동맥성 고혈압; 콜라겐 혈관 질환, 선천성 체폐 단락(短絡), 문맥 고혈압, HIV 감염, 약물 또는 독소와 관련된 폐동맥성 고혈압; 티로이드 장애, 글리코겐 저장 질환, 고셔(Gaucher) 질환, 유전성 출혈성 모세혈관 확장, 혈색소병증, 골수증식 장애 또는 비장절제술과 관련된 폐고혈압; 폐 모세혈관 혈관종증과 관련된 폐동맥성 고혈압; 신생아의 지속성 폐고혈압; 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 저산소증 유도 폐포 저환기 장애, 저산소증 유도 수면-장애 호흡 또는 높은 고도에의 만성 노출과 관련된 폐고혈압; 발달 이상과 관련된 폐고혈압; 및 원위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄에 의한 폐고혈압이다.
용어 "유효량"은 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 화학식 1.1의 화합물 또는 화학식 1.2의 화합물의 치료적 유효량을 지칭한다. 병용 요법의 경우에 있어서, 용어 "유효량"은 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료에 치료적으로 효과적인 조합물 구성원의 양의 총합을 지칭한다.
"환자"는 인간 및 기타 포유동물 모두를 포함한다.
랫트에서 로플루밀라스트는 전신 동맥압 및 심박수는 변하지 않도록 유지하면서, 저산소증 또는 모노크로탈린에 의해 유발된 만성 폐고혈압의 폐동맥압(PAP), 우심실 비대 및 원위 근육화를 감소시키는 것이 이제 발견되었다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 약학 조성물을 생산하기 위한 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 용도이다.
제2 측면에서, 본 발명은 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 유효량을 폐고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료 방법에 관한 것이다.
상술한 바와 같이, 본 명세서에서 이용되는 것으로서 표현 "폐고혈압"은 여러 형태의 폐고혈압을 포함한다. 따라서 본 발명의 다른 측면은 특발성 폐동맥성 고혈압; 가족성 폐동맥성 고혈압; 콜라겐 혈관 질환, 선천성 체폐 단락(短絡), 문맥 고혈압, HIV 감염, 약물 또는 독소와 관련된 폐동맥성 고혈압; 티로이드 장애, 글리코겐 저장 질환, 고셔 질환, 유전성 출혈성 모세혈관 확장, 혈색소병증, 골수증식 장애 또는 비장절제술과 관련된 폐고혈압; 폐 모세혈관 혈관종증과 관련된 폐동맥성 고혈압; 신생아의 지속성 폐고혈압; 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 저산소증 유도 폐포 저환기 장애, 저산소증 유도 수면-장애 호흡 또는 높은 고도에의 만성 노출과 관련된 폐고혈압; 발달 이상과 관련된 폐고혈압; 및 원위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄에 의한 폐고혈압으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폐고혈압 형태의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 약학 조성물의 생산을 위한 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 용도이다.
다른 측면에서, 본 발명은 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 유효량을 폐고혈압 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 환자의 폐고혈압의 형태의 예방적 또는 치유적 치료 방법에 관한 것이고, 여기서 폐고혈압의 소견은 특발성 폐동맥성 고혈압; 가족성 폐동맥성 고혈압; 콜라겐 혈관 질환, 선천성 체폐 단락(短絡), 문맥 고혈압, HIV 감염, 약물 또는 독소와 관련된 폐동맥성 고혈압; 티로이드 장애, 글리코겐 저장 질환, 고셔 질환, 유전성 출혈성 모세혈관 확장, 혈색소병증, 골수증식 장애 또는 비장절제술과 관련된 폐고혈압; 폐 모세혈관 혈관종증과 관련된 폐동맥성 고혈압; 신생아의 지속성 폐고혈압; 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 저산소증 유도 폐포 저환기 장애, 저산소증 유도 수면-장애 호흡 또는 높은 고도에의 만성 노출과 관련된 폐고혈압; 발달 이상과 관련된 폐고혈압; 및 원위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄에 의한 폐고혈압으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 본 기술 분야에서 이용 가능한 임의의 일반적으로 허용된 투여 양식으로 치료를 필요로 하는 환자에 투여할 수 있다. 투여의 적합한 양식의 예시적 예는 경구, 정맥 내, 비강, 비경구, 경피 및 직장 전달뿐만 아니라 흡입에 의한 투여를 포함한다. 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 가장 바람직한 투여 양식은 경구 투여이다. 다른 바람직한 구체예에서는 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 정맥 내 주입 또는 주사로 투여한다. 더 바람직한 구체예에서는 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 흡입 투여한다.
전형적으로, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제와 함께 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여될 것이다.
약학 조성물은 그 자체로 공지되어 있으며 당업자에게 친숙한 방법으로 제조된다. 약학 조성물로서, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 그 자체로 사용되거나, 또는 바람직하게는 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제와의 조합물로, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 좌약, 에멀션, 현탁액 또는 겔 또는 용액의 형태로 이용되며, 이때 활성 화합물의 함량은 유리하게는 0.1 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 5 내지 95 중량%, 더 바람직하게는 20 내지 80 중량%이고, 보조제를 적절하게 선택하여 활성 화합물 및/또는 소정의 작용 개시 시점에 정확하게 적합한 약학 투여형(예를 들어, 서방형(sustained-release form) 또는 장용형(enteric form))을 얻을 수 있다.
당업자라면 그/그녀의 전문 지식을 바탕으로 소정의 약학 제제에 대해 적합한 보조제와 친숙하다. 약학적으로 허용 가능한 보조제로서, 약학 조성물 제조에 적합한 것으로 공지된 임의의 보조제를 이용할 수 있다. 이의 예는 용매, 부형제, 분산제, 유화제, 가용화제, 겔 형성제, 연고 기제, 항산화제, 방부제, 안정화제, 담체, 충진제, 결합제, 증점제, 착화제, 붕해제, 완충액, 투과 촉진제, 중합체, 윤활제, 코팅제, 추진제, 장성 조절제, 계면 활성제, 착색제, 착향제, 감미제 및 염료를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 특히, 소정의 제제 및 소정의 투여 양식에 적합한 유형의 보조제를 이용한다.
로플루밀라스트 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 적합한 경구 복용 형태는 국제 공개 특허 제03070279호에 기재되어 있다.
로플루밀라스트 또는 로플루밀라스트-N-옥사이드은 또한 에어로졸; 바람직하게는 0.5 내지 10 ㎛, 유리하게는 2 내지 6 ㎛의 직경을 갖는 고체, 액체 또는 혼합 조성물의 에어로졸 입자의 형태로 투여될 수 있다. 에어로졸 생성은 예를 들어, 압력-구동 제트 애토마이저(atomizer) 또는 초음파 애토마이저, 흡입 캡슐로부터 미분화 활성 화합물의 추진제-구동 정량 에어로졸 또는 추진제-비존재 투여에 의해 수행될 수 있다.
이용되는 흡입기 시스템에 따라, 활성 화합물 이외에, 투여 형은 예를 들어, 추진제(예를 들어, 정량 에어로졸의 경우 프리겐), 표면활성 물질, 유화제, 안정화제, 방부제, 착향제, 충진제(예를 들어, 분말 흡입기의 경우 락토오즈) 또는, 적절하다면, 추가 활성 화합물과 같은 필요한 보조제를 추가로 함유한다.
흡입 목적을 위해, 최적의 입자 크기의 에어로졸을 생성 및 투여할 수 있는 많은 수의 장치가 이용 가능하고, 환자에 대해 가능한 적합한 흡입 기술을 이용한다. 에어로졸 정량을 위해, 특히 분말 흡입기의 경우에, 어댑터(역전류기, 신장기) 및 잘록한 형상(pear-shaped) 용기(예를 들어, Nebulator®, Volumatic®), 및 푸퍼식(puffer) 스프레이를 분사하는 자동화 기기(Autohaler®)의 이용 이외에, 활성 화합물의 최적 투여를 달성할 수 있는 것을 이용하는 많은 기술적 해결책(예를 들어, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 유럽 특허 제505321호에 기재된 흡입기)이 이용 가능하다.
당업자라면, 활성 화합물의 최적 투여량은 환자의 체중, 연령 및 일반적인 상태, 그리고 활성 화합물에 대한 그/그녀의 반응 거동에 따라 변화할 수 있음을 이해할 것이다.
3-사이클로프로필메톡시-4-다이플루오로메톡시-N-(3,5-다이클로로피리드-4-일)벤즈아마이드(로플루밀라스트)를 경구 투여하는 경우, 1일 투여량(성인 환자의 경우)은 50∼1000 ㎍의 범위, 바람직하게는 50∼500 ㎍의 범위, 더 바람직하게는 250∼500 ㎍의 범위이고, 1일 1회 투여하는 것이 바람직하다.
3-사이클로프로필메톡시-4-다이플루오로메톡시-N-(3,5-다이클로로피리드-4-일)벤즈아마이드(로플루밀라스트)를 정맥 내 투여하는 경우, 1일 투여량(성인 환자의 경우)은 50∼500 ㎍의 범위, 바람직하게는 150∼300 ㎍의 범위이다.
폐고혈압의 치료를 위해, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염을 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 투여할 수 있다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 본 발명에 따라 이용될 수 있는 PDE5 억제제의 비제한적인 예가 다음의 표 1에 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 다음과 같다:
로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 양, 및 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 포함하는 조성물, 여기서 제1 양 및 제2 양은 함께 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 유효량을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료에서 전술한 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트를 생산하기 위한 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 용도를 제공한다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염 및 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 취지로, 조합물의 활성 화합물을 단일 제제(약학 조성물) 또는 별도 제제(조합 생성물 또는 키트)로 제제화할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 양, PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양, 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는 약학 제제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 제1 양 및 제2 양은 함께 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 유효량을 포함한다.
상술한 약학 조성물은 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 혼합된 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 제공하고, 따라서 이는 단일 제제로서 제공된다.
대안으로, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염 및 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 별도 제제로서 제공될 수 있으며, 이때 이 제제 중 하나 이상은 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 1 이상은 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
따라서, 본 발명은,
(A) 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 양; (B) PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양의 성분을 포함하는 조합 생성물(이때 제1 및 제2 양은 함께 폐고혈압의 치료를 위한 유효량을 포함하고, 각각의 성분 (A) 및 (B)는 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제와 혼합하여 제제화함)
(A) 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제와 함께 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 양의 성분을 포함하는 약학 제제; (B) 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제와 함께 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 포함하는 약학 제제를 포함하는 키트(이때 제1 및 제2 양은 함께 폐고혈압의 치료를 위한 유효량을 포함함)
를 제공한다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염 및 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 동시 투여는 예를 들어, 단일 캡슐, 정제 또는 주사와 같은 하나의 투여형으로 본 발명에 따른 약학 조성물을 폐고혈압 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 달성할 수 있다.
조합 생성물 및 키트의 성분 (A) 및 (B)는 폐고혈압의 치료 도중에 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염 및 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 순차적 또는 개별적 투여는 예를 들어, 별도의 캡슐, 정제 또는 주사와 같은 (다중) 개별 투여형으로 본 발명에 따른 조합 생성물 또는 키트의 성분 (A) 및 (B)를 폐고혈압 치료를 필요로 하는 환자에 투여함으로써 달성될 수 있다.
대안으로, 성분 (A) 및 (B) 중 하나는 정제 또는 캡슐로서 제제화할 수 있고, 기타 성분은 예를 들어, 주사 또는 흡입을 통해 투여되도록 제제화할 수 있다.
순차적 투여는 본 발명에 따른 조합 생성물 또는 키트의 성분 (A) 및 (B)의 투여간 짧은 간격(예를 들어, 한 정제를 삼킨 후 다른 정제를 삼킬 때까지 필요한 시간)을 포함한다.
개별적 투여는 본 발명에 따른 조합 생성물 또는 키트의 성분 (A) 및 (B)의 투여간 상대적으로 짧은 그리고 상대적으로 긴 간격 모두를 포함한다. 그러나, 본 발명의 목적을 위해, 다른 성분이 치료 중인 환자에 효과가 있는 도중에 성분 중 1 이상을 투여한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 치료 중인 환자에 대한 효과는 시너지 효과이다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염 및 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트의 형태로 투여하는 병용 투여는 폐고혈압의 효과적인 치료를 유도하고, 바람직한 구체예에서 약제 중 어느 것을 단독으로 사용할 때보다 더 우수하다. 또한, 특히 바람직한 구체예에서, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염 및 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 병용 투여는 폐고혈압 치료 시 시너지 효능을 나타낸다.
본 명세서에서 이용되는 것으로서, 용어 "시너지"는 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트의 형태인 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합물이, 폐고혈압의 치료에 대해 이들의 개별 효과의 총합으로부터 예상할 수 있는 것보다 더 큰 효능을 보이는 것을 뜻한다. 본 발명의 구체예의 시너지 효과는 폐고혈압의 치료 시 예상치 못한 추가 장점을 포함한다. 이러한 추가 장점은 조합물의 활성 화합물 중 1 이상의 요구 투여량을 낮추거나, 조합물의 활성 화합물 중 1 이상의 부작용을 감소시키거나, 또는 활성 화합물 중 1 이상이 폐고혈압 치료를 필요로 하는 환자에게 더 용인될 수 있다는 점을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염 및 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 병용 투여는 또한 필요로 하는 개별 투약 횟수를 감소시켜, 잠재적으로 폐고혈압 치료를 필요로 하는 환자의 순응도(compliance)를 개선할 수 있어 유용하다.
본 발명의 추가 측면은 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 의약의 생산을 위한 본 발명에 따른 약학 조성물, 약학 조합물 또는 키트의 용도이다.
또한 본 발명의 추가 측면은 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학물의 양, PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양, 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는 약학 제제를 포함하는 약학 조성물을 폐고혈압 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료 방법이고, 이때 제1 양 및 제2 양은 함께 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 유효량을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은,
(A) 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 양;
(B) PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양
의 성분을 포함하는 조합 생성물을 폐고혈압 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐고혈압의 예방적 및 치유적 치료 방법으로서,
이때 제1 및 제2 양은 함께 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 폐고혈압의 유효량을 포함하고, 성분 (A) 및 (B) 각각은 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제와 함께 제제화되고, 성분 (A) 및 (B)는 순차적 또는 개별적으로 투여된다.
이미 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 및 키트에서 사용되는 유용할 수 있는 PDE5 억제제의 비제한적인 예가 표 1에 열거되어 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트에서 사용되는 PDE5 억제제는 실데나필(CAS-No. 139755-83-2), 타다라필(CAS-No. 171596-29-5), 바르데나필(CAS-No. 224785-90-4), UK-343664(CAS-No. 215297-27-1), UK-357903(CAS-No. 247580-98-9), UK-371800(CAS-No. 247582-13-4), 아바나필(CAS-No. 330784-47-9), 베미나필(CAS-No. 566906-50-1), 다산타필(CAS-No. 405214-79-1), 유데나필(CAS-No. 268203-93-6), BMS-341400(Cas-No. 296250-53-8) 및 이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트에서 사용되는 PDE5 억제제는 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 실데나필의 약학적으로 허용 가능한 염은 실데나필의 헤미-시트레이트, 시트레이트 또는 메실레이트 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트에서 사용되는 PDE5 억제제는 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트에서 사용되는 PDE5 억제제는 바르데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 바르데나필의 약학적으로 허용 가능한 염은 바르데나필의 모노-하이드로클로라이드 염 또는 다이-하이드로클로라이드 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트에서 사용되는 PDE5 억제제는 UK-343664 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트에서 사용되는 PDE5 억제제는 UK-357903 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트에서 사용되는 PDE5 억제제는 UK-371800 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트에서 사용되는 PDE5 억제제는 아바나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 아바나필의 약학적으로 허용 가능한 염은 아바나필의 베실레이트 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트에서 사용되는 PDE5 억제제는 베미나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 베미나필의 약학적으로 허용 가능한 염은 베미나필의 나트륨 또는 에탄올아민 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트에서 사용되는 PDE5 억제제는 다산타필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트에서 사용되는 PDE5 억제제는 유데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트에서 사용되는 PDE5 억제제는 BMS-341400 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
표 1에 열거되어 있는 PDE5 억제제의 제법, 적합한 투약형 및 투여량 범위에 관한 추가 정보는 다음의 특허/특허 출원에서 찾을 수 있다: 유럽 특허 제463756호, 국제 공개 특허 제2004072079호, 유럽 특허 제1097711호, 유럽 특허 제967214호, 유럽 특허 제1049695호, 국제 공개 특허 제03011262호, 유럽 특허 제740668호, 국제 공개 특허 제9849166호, 유럽 특허 제1073658호, 국제 공개 특허 제9954333호, 유럽 특허 제1219609호, 국제 공개 특허 제9955708호, 국제 공개 특허 제0224698호, 국제 공개 특허 제0027848호 및 유럽 특허 제1165521호.
PDE5 억제제의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 상기 주어진 예에 한정되지 않는다. 이 용어는 이 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 이 약학적으로 허용 가능한 염은 적합한 유기 또는 무기산과 유리 염기를 반응시킴으로써 또는 적합한 유기 또는 무기 염기와 산을 반응시킴으로써 일반적으로 제조된다. 약학에서 관용적으로 이용되는 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기산을 특별히 언급할 수 있다. 특히, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-하이드록시벤조일)-벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 1-하이드록시-2-나프토산과 같은 산과의 수용성 및 수불용성 산 부가 염이 적합하다. 염기와의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염을 들 수 있다.
PDE5 억제제 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 형태로, 특히 이들의 수화물 형태로 존재할 수도 있음을 이해하여야 한다.
조합물의 투여 양식, 투약형 및 투여량은 다음과 같다:
본 발명에 따른 조합물은 기술 분야에서 이용 가능한 임의의 일반적으로 허용된 투여 양식으로 폐고혈압 치료를 필요로 하는 환자에 투여될 수 있다. 적합한 투여 양식의 예시적인 예는 경구, 정맥 내, 비강, 비경구, 경피 및 직장 경로뿐만 아니라 흡입에 의한 투여를 포함한다.
예컨대, 정제, 코팅 정제(당의정(dragees)), 알약, 카세제(cachet), 캡슐(캐플릿), 과립, 용액, 에멀션 및 현탁액이 경구 투여를 위해 적합하다. 특히, 상기 제제는 예를 들어, 장용형, 속방형(immediate release form), 지연 방출형, 반복적 투여량 방출형, 장시간(prolonged) 방출형 또는 서방형을 나타내도록 만들 수 있다. 상기 형태는, 예를 들어, 정제를 코팅하거나, 정제를 상이한 조건(예를 들어, pH 조건) 하에서 붕해되는 층에 의해 분리되는 여러 부분으로 나누거나, 또는 활성 화합물을 생분해성 중합체에 커플링시켜 얻을 수 있다.
흡입에 의한 투여는 바람직하게는 에어로졸을 이용하여 이루어진다; 바람직하게는 0.5 내지 10 ㎛, 유리하게는 2 내지 6 ㎛의 직경을 갖는, 고체, 액체 또는 혼합된 조성물의 에어로졸 입자. 에어로졸 생성은 예를 들어, 압력-구동 제트 애토마이저 또는 초음파 애토마이저에 의해, 흡입 캡슐로부터 미분화 활성 화합물의 추진제-구동 정량 에어로졸 또는 추진제-비존재 투여에 의해 생성될 수 있다.
이용되는 흡입 시스템에 따라, 활성 화합물 이외에, 투여형은 예를 들어, 추진제(예를 들어, 정량 에어로졸의 경우에는 프리겐), 표면활성 물질, 유화제, 안정화제, 방부제, 착향제, 충진제(예를 들어, 분말 흡입기의 경우에는 락토오즈) 또는, 적절하다면, 추가 활성 화합물과 같은 필요한 부형제를 추가로 함유한다.
흡입 목적을 위해, 최적의 입자 크기의 에어로졸을 생성 및 투여할 수 있는 많은 수의 장치가 이용 가능하고, 환자에 대해 가능한 적합한 흡입 기술을 이용한다. 에어로졸 정량을 위해, 특히 분말 흡입기의 경우에, 어댑터(역전류기, 신장기) 및 잘록한 형상 용기(예를 들어, Nebulator®, Volumatic®), 및 푸퍼식 스프레이를 분사하는 자동화 기기(Autohaler®)의 이용 이외에, 활성 화합물의 최적 투여를 달성할 수 있는 것을 이용하는 많은 기술적 해결책(예를 들어, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 유럽 특허 제505321호에 기재된 흡입기)이 이용 가능하다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는 약학 조성물(제제)은 당업자에게 공지된 방식으로, 예컨대 용해, 혼합, 과립화, 당의정-제조, 가루화(levigating), 유화, 캡슐화, 봉입(entrapping) 또는 동결건조 방법으로 제조할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 보조제로서, 약학 조성물(제제)을 제조하기 위해 적합한 것으로 공지된 임의의 보조제를 이용할 수 있다. 이의 예는 용매, 부형제, 분산제, 유화제, 가용화제, 겔 형성제, 연고 기제, 항산화제, 방부제, 안정화제, 담체, 충진제, 결합제, 증점제, 착화제, 붕해제, 완충액, 투과 촉진제, 중합체, 윤활제, 코팅제, 추진제, 장성 조절제, 계면 활성제, 착색제, 착향제, 감미제 및 염료를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히, 소정의 제제 및 소정의 투여 방식에 대해 적절한 유형의 보조제가 이용된다.
정맥 내 투여를 위해, 바람직하게는 용액(예를 들어, 멸균 용액, 등장 용액)이 이용된다.
본 발명에 따른 조합물의 바람직한 투여 방식은 구체적인 조합물 구성원에 따라 달라진다.
상술한 바와 같이, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다양한 형태로 투여할 수 있다. 이는 예를 들어, 액상, 반-고상 및 고상 투여형, 예컨대 액상 용액(예를 들어, 주사 및 주입 용액) 분산액 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포솜 또는 좌약을 포함한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 양식과 조합물 구성원에 따라 달라진다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 가장 바람직한 투여 방식은 경구 투여이다. 다른 바람직한 구체예에서 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 정맥 내 주입 또는 주사로 투여된다. 더 바람직한 구체예에서 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 흡입 투여된다.
본 발명에 따른 조합물에서 이용되는 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 본 기술 분야에서 이용 가능한 임의의 허용 투여 양식으로 투여될 수 있다. PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 투여 방식은 경구 투여이다.
실데나필의 시트레이트 염이 실데나필의 경구 투여를 위한 바람직한 염이지만, 다른 약학적으로 허용 가능한 염 또한 이용될 수 있다. 실데나필은 또한 흡입으로 투여될 수 있다. 흡입에 의한 투여를 위한 실데나필의 바람직한 제제는 에어로졸 분무기 또는 애토마이저 내 이용을 위한 실데나필 메실레이트의 수성 제제를 포함한다.
본 발명에 따른 병용 용법의 일부로서, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단일 요법을 위해 통상적인 중요도 순으로 투여되는데, 이때 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 병용 투여할 경우, 서로 긍정적으로 영향을 미치고 강화시키는 개별 작용으로 인해, 각각의 투여량을 일반적인 수준보다 더 감소시킬 수 있다.
상술한 바와 같이, 3-사이클로프로필메톡시-4-다이플루오로메톡시-N-(3,5-다이클로로피리드-4-일)벤즈아마이드(로플루밀라스트)를 경구 투여할 경우, 1일 투여량(성인 환자의 경우)은 50 내지 1000 ㎍의 범위, 바람직하게는 50 내지 500 ㎍의 범위, 더 바람직하게는 250 내지 500 ㎍의 범위이고, 1일 1회 투여하는 것이 바람직하다. 3-사이클로프로필-메톡시-4-다이플루오로메톡시-N-(3,5-다이클로로피리드-4-일)벤즈아마이드(로플루밀라스트)의 정맥 내 투여할 경우, 1일 투여량(성인 환자의 경우) 하루에 50 내지 500 ㎍이고, 바람직하게는 하루에 150 내지 300 ㎍이다.
인간 환자에 대한 경구 및 비경구 투여를 위한 PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 투여 수준(성인 환자의 경우)은 보통 1 내지 500 mg의 범위, 바람직하게는 1 내지 200 mg의 범위, 더 바람직하게는 1 내지 100 mg의 범위일 수 있다(단회 또는 분할 투여).
PDE5 억제제 타다라필, 바르데나필 및 실데나필의 경우, 1일 투여 수준(성인 환자의 경우)은 바람직하게는 최대 100 mg, 더 바람직하게는 최대 50 mg, 더 바람직하게는 최대 20 mg일 수 있다(단회 또는 분할 투여).
실데나필의 경우, 폐고혈압 치료를 위해 현재 승인된 복용량은 하루에 세 번 20 mg의 실데나필(실데나필 시트레이트를 함유하는 경구용 정제의 형태)이다.
약리학
랫트에서
저산소증 또는
모노크로탈린에
의해 유발된 만성 폐고혈압의 선택적
PDE4
억제제
로플루밀라스트에
의한
폐동맥압
(
PAP
), 우심실 비대 및
원위
근육화의 감소
목적
조사의 목적은 랫트에서 만성 저산소증 또는 모노크로탈린(MCT)에 의해 촉진되는 평균 PAP 및 RV/LV+S 비의 증가뿐만 아니라 원위 세동맥 근육화에 대한 0.5 mg kg-1 d-1 및 1.5 mg kg-1 d-1로 경구 투여된 로플루밀라스트의 효과를 특성화하는 것이었다. 저산소증- 또는 MCT-유발성 폐고혈압의 랫트는 폐 혈관 재형성을 기초로 한 만성 폐고혈압을 반전시키는 조사 약물의 잠재력을 연구하기 위해 널리 인정되는 동물 모델을 대표한다. MCT 설정에서, 로플루밀라스트가 예방적 그리고 치유적 계획 모두에서 투여되었다.
동물
국내 및 국제 규정을 준수하는 제도상의 지침서에 따라 성체 수컷 위스타(Wistar) 랫트(200-250 g)로 실험을 수행하였다.
만성
저산소성
폐고혈압
랫트를 통풍 챔버(500ℓ 부피, 프랑스 카샹 플루프랑스) 내에서 만성 저산소(10% O2)에 노출시켰다. 저산소 환경을 확립하기 위해, 챔버를 실내 공기와 질소의 혼합물로 채웠고, 기체를 재순환하였다. 챔버 내 환경을 산소 분석기(Oxiquant M, EnviTeC - Wismar, 독일)를 이용하여 모니터링하였다. 이산화탄소를 자체표지성 소다석회 과립으로 제거하였다. 과량의 습도를 재순환 회로의 냉각으로 방지하였다. 챔버 온도를 22-24℃로 유지하였다. 챔버를 이틀에 하루 1시간 동안 개방시켜 케이지를 세정하고, 음식물 및 물 공급을 보급하였다. 정상 산소 대조군 랫트를 동일한 명암 주기를 갖는 방에 두었다. 만성 저산소에 노출된 랫트를 무작위로 3개의 그룹(그룹당 8-10 동물)으로 분할하였다: 제1 그룹은 로플루밀라스트 0.5 mg kg-1 d-1을 주입하였고, 제2 그룹은 로플루밀라스트 1.5 mg kg-1 d-1을 주입하였고, 제3 그룹은 비히클(메토셀)을 주입하였다. 저산소에 노출되지 않은 그룹이 대조군으로서 작용하였다. 로플루밀라스트 또는 비히클을 저산소에 대한 노출의 15일에 걸쳐서 위관에 의해 1일 1회 투여하였다.
모노크로탈린
(
MCT
)-
유발성
폐고혈압
랫트를 무작위로 3개의 그룹(그룹당 8-10 동물)으로 분할하였다: 2개의 그룹은 각각 로플루밀라스트 0.5 및 1.5 mg kg-1 d-1을 주입하였고, 1개의 그룹은 비히클을 주입하였다. 예방적 치료 계획에서는 로플루밀라스트 또는 비히클을 MCT(60 mg kg-1)의 단회 피하 주사 직후 시작되는 21일 동안 위관에 의해 1일 1회 제공하였다. MCT를 주입하지 않는 그룹이 대조군으로서 작용하였다.
치유적 접근에서는 랫트를 MCT (60mg/kg 피하주사) 후 21일 동안 미처리 상태로 두었고, 무작위로 2개의 그룹으로 분할하였고, 1개의 그룹은 로플루밀라스트(1.5 mg/kg/d) 경구 투여 및 다른 군은 비히클을 21일에서 42일까지 주입하였다.
폐고혈압의 평가
치료기간의 종료 시에, 랫트를 나트륨 펜토바르비탈(60mg/kg, 복막내주사)로 마취하였다. 폴리비닐 카테터를 오른쪽 목정맥에 도입하였고, 우심실을 통해 폐동맥 내로 밀어넣었다. 또 다른 폴리에틸렌 카테터를 목동맥 내로 삽입하였다. 폐(PAP) 및 전신 동맥압(SAP)의 측정 후, 흉부를 열어 왼쪽 폐를 즉시 제거하여 액체 질소 내에서 냉동 보존하였다. 심장을 절개하였고, 우심실 비대 지수(우심실벽 중량을 중격과 좌심실벽 중량의 합으로 나눈 값; RV/LV+S)의 계산을 위해 무게를 쟀다. 오른쪽 폐를 포말린 완충액으로 팽창시킨 상태로 고정하였다. 통상적인 과정과 파라핀 매립 후, 각 엽의 다중 구역을 헤모톡실린과 에오신으로 염색하였다. 각 랫트에서, 60개의 내동맥을 분석하였고, 근육화의 정도를 평가하기 위해 근육(완전하게 또는 부분적으로) 또는 비근육으로 분류하였다. 또한, 완전하게 근육화된 내동맥에 대해 다음과 같이 계산되고 표현되는 내측벽 두께의 측정을 평가하였다: 지수(%) = (외부 직경 - 내부 직경)/외부 직경 × 100%.
통계학적 분석
데이터는 평균±SEM으로서 표현된다. 2개 그룹의 비교를 위해 무파라미터적 맨-위트니(Mann-Whitney) 테스트를 이용하였다. MCT 주사 후 다양한 시간에서의 데이터 또는 다양한 치료그룹의 비교는 유의적인 경우 무파라미터적 크러스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 테스트 후 던(Dunn) 테스트를 이용하여 수행하였다. 그룹들의 폐 혈관 근육화의 정도를 비교하기 위해, 비근육, 부분적으로 근육, 또는 완전한 근육으로서 혈관의 순서적 분류 후 무파라미터적 맨-위트니 또는 크러스탈-월리스 테스트를 이용하였다.
결과
만성
저산소성
폐고혈압의 발달에 대한
로플루밀라스트의
효과
만성 저산소증에 15일에 걸쳐 노출된 랫트는 우심실 비대와 관련된 폐고혈압을 발달시켰고, 이는 평균 폐동맥압(평균 PAP) 및 RV/LV+S 비의 증가에 의해 반영된다. 선택적 PDE4 억제제 로플루밀라스트는 투여량 의존적 방식으로 0.5 mg kg-1 d-1 및 1.5 mg kg-1 d-1(p<0.05 대 비히클) 모두에서 만성 저산소증에 의해 증강된 평균 PAP를 감소시켰다(표 3). 전신 동맥압 및 심박수는 치료 처방에 의해 영향이 없이 유지되었다. 동시에, 지속성 저산소증 후 RV/LV+S 비의 증가는 로플루밀라스트에 의해 부분적으로 반전되었고, 0.5 mg kg-1 d- 1와 비교할 때 1.5 mg kg-1 d-1(p<0.01 대 비히클)에서 더 높은 정도로 그러했다(표 3).
원위 폐 세동맥의 증가된 근육화는 PAP 증가 및 우심실 비대를 초래할 수 있다. 로플루밀라스트는 0.5 mg kg-1 d- 1와 비교할 때 1.5 mg kg-1 d-1에서 더 높은 효능으로 15일 동안의 만성 저산소증에 의해 증강된 원위 근육화를 유의적으로(p<0.001) 감소시켰다(표 3).
| PAP [mm Hg] | RV/LV+S [%] | 근육화 [%] | |
| 대조군 | 17±1 | 26±1.1 | 9±3 |
| 저산소증 | 30.8±2.4 | 42.6±1.6 | 57±3 |
| 저산소증 + 0.5㎎/㎏ 로플루밀라스트 | 28±1.8 | 37.8±2.3 | 31.8±2 |
| 저산소증 + 1.5㎎/㎏ 로플루밀라스트 | 25.5±1.8 | 30.5±0.8 | 18.5±2 |
MCT
-
유발성
폐고혈압의 발달에 대한
로플루밀라스트의
효과
모노크로탈린은 랫트에서 중증 폐고혈압을 생성하였고, 이는 21일 후 평균 PAP, RV/LV+S 및 원위 폐 세동맥의 근육화의 실질적 증가에 의해 특징지워진다. 로플루밀라스트는 1.5 mg kg-1 d-1(p<0.01 대 비히클) 대 0.5 mg kg-1 d-1(p<0.05 대 비히클)에서 더 높은 약효로 평균 PAP 및 우심실 비대를 감소시켰다(표 4). 폐 순환의 이 혈역학 파라미터의 개선은 선택적 PDE4 억제제에 의해 초래된 원위 폐 세동맥의 근육화에서 투여량 의존적이고, 유의적인(p<0.001) 감소에 의해 보완되었다(표 4).
| PAP [mm Hg] | RV/LV+S [%] | 근육화 [%] | |
| 대조군 | 14.8±4 | 25±1.4 | 9±3 |
| MCT | 37.6±1.5 | 44.3±1.7 | 77.9±4.8 |
| MCT + 0.5㎎/㎏ 로플루밀라스트 | 29.3±1.3 | 38.9±1.6 | 62.7±5.4 |
| MCT + 1.5㎎/㎏ 로플루밀라스트 | 21.4±2.0 | 31.3±1.8 | 30.3±8.2 |
치유적 접근에서, MCT 후 21일, 즉, 폐 혈관 재형성 및 결과적으로 증강된 PAP 및 우심실 비대가 명백하였을 때에 시작하여 로플루밀라스트(1.5mg/kg/d)를 경구 투여 또는 비히클을 투여하였다. 추가 3주 후(즉, 42일째에서), PAP를 측정하였고, RV/LV+S 비 및 원위 폐동맥의 근육화를 평가하기 위해 랫트를 희생시켰다.
| PAP [mm Hg] | RV/LV+S [%] | 근육화 [%] | |
| 0일 | 15.1±1.1 | 25.9±1.4 | 9±3 |
| 21일 | 32.1±0.9 | 46.2±0.9 | 68.2±1.6 |
| 42일 비히클 | 37.9±2.8 | 49.2±2.0 | 67.3±2.4 |
| 42일 로플루밀라스트 | 23.6±0.7 | 33.8±0.9 | 36.4±2.4 |
예상한 바와 같이, 비히클 그룹에서 폐동맥압(PAP) 및 우심실 비대(RV/LV+S) 비는 21일에서 42일까지 더 증가하였다. 그러나, 21일로부터의 로플루밀라스트로의 치료는 42일에서의 PAP 및 RV/LV+S 비를 21일에서의 값보다도 감소시켰다. 이 혈역학적 사실은 로플루밀라스트에 의한 원위 폐동맥의 근육화의 명백한 감소에 기인하였을 수 있다. 더 구체적으로는, ∼70%의 이 세동맥은 비히클 그룹의 21일뿐만 아니라 42일에서 완전하게 근육화하였다. 21일부터의 로플루밀라스트는 42일에서 완전하게 근육화된 세동맥의 비율을 > 50% 만큼 유의적으로 감소시켰다. 비히클 그룹에서 MCT 후 21일에서 51±3%까지 증가하고, 42일에서 52±4%로 지속된, 완전하게 근육화된 폐 세동맥의 내벽 두께 지수[(외부 직경 - 내부 직경)/외부 직경 × 100%로서 계산됨]는 로플루밀라스트(21일부터)에 의해 42일에서 18±2%까지 유의적으로 감소되었다. 중요하게는, 42일에서 완전하게 제거된 세동맥의 비는 비히클 그룹의 21일(50+1%) 또는 42일(66+3%)과 비교할 때, 21일로부터 로플루밀라스트를 주입한 랫트(30+5%)에서 유의적으로 더 낮았다. 원위 폐동맥의 벽 내 평활근 세포의 증식성 세포 핵 항원(PCNA) 표지는 MCT 후 존재하지만, 로플루밀라스트(1.5mg/kg/d) 그룹에서는 파괴되어 PDE4 억제제가 생체 내 폐동맥 평활근 세포의 증식을 효과적으로 억제함을 시사하였다. 치유적 접근에서, 생존률은 로플루밀라스트(1.5mg/kg/d)에 의해 유의적으로 개선되었다. 비히클 그룹 내 랫트의 39 마리 중 21 마리(54%)가 최대 42일 생존하였고, 로플루밀라스트 그룹의 랫트 24 마리 중 17 마리(71 %) 동물이 42일에서 생존하였다. 종합하면, 랫트 내 MCT-유발성 폐 혈관 재형성 및 속발성 폐동맥성 고혈압의 계획에서, 치유적 프로토콜 후 로플루밀라스트(1.5mg/kg/d)의 투여는 선재성 폐 혈관 재형성, 따라서 폐동맥성 고혈압의 부분적 퇴행에 효과가 있다.
결론
랫트에서 로플루밀라스트는 투여량-의존적으로 저산소증 또는 모노크로탈린에 의해 촉진된 만성 폐고혈압을 개선하면서, 전신 동맥압 및 심박수는 영향 없이 유지시켰다.
Claims (41)
- 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 용도.
- 제1항에 있어서, 약학 조성물이 폐고혈압의 예방적 치료를 위한 것인 용도.
- 제1항에 있어서, 약학 조성물이 폐고혈압의 치유적 치료를 위한 것인 용도.
- 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스트 및 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스트 인 것인 용도.
- 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스트-N-옥사이드인 것인 용도.
- 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 유효량을 폐고혈압 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료 방법.
- 제8항에 있어서, 폐고혈압의 치료가 예방적 치료인 방법.
- 제8항에 있어서, 폐고혈압의 치료가 치유적 치료인 방법.
- 제8항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스트 및 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제8항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스 트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제8항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스트인 방법.
- 제8항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스트-N-옥사이드인 방법.
- 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트를 제조하기 위한, PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 용도.
- 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 양, PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는 약학 제제를 포함하는 약학 조성물로서, 제1 양 및 제2 양은 함께 폐고혈압의 예방적 또 는 치유적 치료를 위한 유효량을 포함하는 약학 조성물.
- (A) 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 양, 및(B) PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양의 성분을 포함하는 조합 생성물로서, 성분 (A) 및 (B) 각각은 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제와 혼합하여 제제화되고, 제1 양 및 제2 양은 함께 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 유효량을 포함하는 조합 생성물.
- (A) 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제와 혼합된, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 양을 포함하는 약학 제제, 및(B) 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제와 혼합된, PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 포함하는 약학 제제의 성분을 포함하는 키트로서, 제1 및 제2 양은 함께 폐고혈압의 예방적 및 치유적 치료를 위한 유효량을 포함하는 키트.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압의 치료가 예방적 치 료인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압의 치료가 치유적 치료인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스트 및 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스트인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스트-N-옥사이드인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
- 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, PDE5 억제제가 실데나필, 타다 라필, 바르데나필, UK-343664, UK-357903, UK-371800, 아바나필, 베미나필, 다산타필, 유데나필, BMS-341400 및 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
- 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 양, PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는 약학 제제를 포함하는 약학 조성물을 폐고혈압 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료 방법으로서, 제1 및 제2 양은 함께 폐고혈압의 예방적 및 치유적 치료를 위한 유효량을 포함하는 방법.
- (A) 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염, 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 양; 및(B) PDE5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양의 성분을 포함하는 조합 생성물을 폐고혈압 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐고혈압의 예방적 및 치유적 치료 방법으로서, 제1 및 제2 양은 함께 폐고혈압의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 유효량을 포함하고; 각 성분 (A) 및 (B)는 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제와 혼합하여 제제화되 고; 그리고 성분 (A) 및 (B)를 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 방법.
- 제15항, 제26항 또는 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압의 치료가 예방적 치료인 방법 또는 용도.
- 제15항, 제26항 또는 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압의 치료가 치유적 치료인 방법 또는 용도.
- 제15항, 제26항, 제27항, 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스트 및 로플루밀라스트의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법 또는 용도.
- 제15항, 제26항, 제27항, 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스트-N-옥사이드 및 로플루밀라스트-N-옥사이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법 또는 용도.
- 제15항, 제26항, 제27항, 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 로플루밀라스트인 방법 또는 용도.
- 제15항, 제26항, 제27항, 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합 물이 로플루밀라스트-N-옥사이드인 방법 또는 용도.
- 제15항 및 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, PDE5 억제제가 실데나필, 타다라필, 바르데나필, UK-343664, UK-357903, UK-371800, 아바나필, 베미나필, 다산타필, 유데나필, BMS-341400 및 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법 또는 용도.
- 제1항 내지 제15항 또는 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 특발성 폐동맥성 고혈압; 가족성 폐동맥성 고혈압; 콜라겐 혈관 질환, 선천성 체폐 단락(短絡), 문맥 고혈압, HIV 감염, 약물 또는 독소와 관련된 폐동맥성 고혈압; 티로이드 장애, 글리코겐 저장 질환, 고셔(Gaucher) 질환, 유전성 출혈성 모세혈관 확장, 혈색소병증, 골수증식 장애 또는 비장절제술과 관련된 폐동맥성 고혈압; 폐 모세혈관 혈관종증과 관련된 폐동맥성 고혈압; 신생아의 지속성 폐고혈압; 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 저산소증 유도 폐포 저환기 장애, 저산소증 유도 수면-장애 호흡 또는 높은 고도에의 만성 노출과 관련된 폐고혈압; 발달 이상과 관련된 폐고혈압; 및 원위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄에 의한 폐고혈압으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폐고혈압의 형태를 의미하는 방법 또는 용도.
- 제1항 내지 제15항 또는 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 특발성 폐동맥성 고혈압; 가족성 폐동맥성 고혈압; 콜라겐 혈관 질환, 선천 성 체폐 단락(短絡), 문맥 고혈압, HIV 감염, 약물 또는 독소와 관련된 폐동맥성 고혈압; 티로이드 장애, 글리코겐 저장 질환, 고셔 질환, 유전성 출혈성 모세혈관 확장, 혈색소병증, 골수증식 장애 또는 비장절제술과 관련된 폐고혈압; 폐 모세혈관 혈관종증와 관련된 폐동맥성 고혈압; 신생아의 지속성 폐고혈압; 간질성 폐 질환, 저산소증 유도 폐포 저환기 장애, 저산소증 유도 수면장애 호흡 또는 높은 고도에 대한 만성 노출과 관련된 폐고혈압; 발달 이상과 관련된 폐고혈압; 및 원위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄에 의한 폐고혈압의 군으로부터 선택되는 폐고혈압의 형태를 의미하는 방법 또는 용도.
- 제35항 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 특발성 폐동맥성 고혈압을 의미하는 방법 또는 용도.
- 제35항 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 가족성 폐동맥성 고혈압을 의미하는 방법 또는 용도.
- 제35항에 있어서, 폐고혈압이 만성 폐쇄성 폐 질환과 관련된 폐고혈압을 의미하는 방법 또는 용도.
- 제35항 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 콜라겐 혈관 질환, 선천성 체폐 단락(短絡), 문맥 고혈압, HIV 감염, 약물 또는 독소와 관련된 폐동맥 성 고혈압을 의미하는 방법 또는 용도.
- 제35항 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 티로이드 장애, 글리코겐 저장 질환, 고셔 질환, 유전성 출혈성 모세혈관 확장, 혈색소병증, 골수증식 장애 또는 비장절제술과 관련된 폐고혈압을 의미하는 방법 또는 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05103147.4 | 2005-04-19 | ||
| EP05103147 | 2005-04-19 | ||
| PCT/EP2006/061557 WO2006111495A1 (en) | 2005-04-19 | 2006-04-12 | Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080002950A true KR20080002950A (ko) | 2008-01-04 |
| KR101358479B1 KR101358479B1 (ko) | 2014-02-06 |
Family
ID=34939388
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077026282A KR101358479B1 (ko) | 2005-04-19 | 2006-04-12 | 폐고혈압 치료용 로플루밀라스트 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8648100B2 (ko) |
| EP (2) | EP1874309A1 (ko) |
| JP (2) | JP2008536888A (ko) |
| KR (1) | KR101358479B1 (ko) |
| CN (2) | CN102614176A (ko) |
| AU (1) | AU2006237300B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0610498A2 (ko) |
| CA (1) | CA2604295C (ko) |
| CY (1) | CY1114468T1 (ko) |
| DK (1) | DK2366393T3 (ko) |
| EA (1) | EA016037B1 (ko) |
| ES (1) | ES2433661T3 (ko) |
| HR (1) | HRP20130982T1 (ko) |
| IL (2) | IL186538A0 (ko) |
| ME (1) | ME01609B (ko) |
| MX (1) | MX2007012711A (ko) |
| NO (1) | NO20075662L (ko) |
| NZ (1) | NZ561746A (ko) |
| PL (1) | PL2366393T3 (ko) |
| PT (1) | PT2366393E (ko) |
| RS (1) | RS52944B (ko) |
| SI (1) | SI2366393T1 (ko) |
| WO (1) | WO2006111495A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200707930B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2563495A (en) * | 2017-05-05 | 2018-12-19 | Shenzhen Hoxled Optoelectronic Tech Co Ltd | LED display device, molding module, and preparation method thereof |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009013286A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2009115235A1 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pde inhibitors for the treatment of pulmonary hypertension |
| KR102154104B1 (ko) | 2013-01-28 | 2020-09-09 | 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 | 로플루밀라스트 n- 옥사이드의 흡입에 의한 자가면역, 호흡 및 염증성 장애의 치료방법 |
| WO2015089105A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| KR20190005708A (ko) | 2017-07-05 | 2019-01-16 | 이화여자대학교 산학협력단 | 에피디티오디옥소피페라진 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 폐동맥고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CN115969847A (zh) * | 2023-02-03 | 2023-04-18 | 华中科技大学 | 罗氟司特在制备治疗心力衰竭的药物中的应用 |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB371800A (en) | 1929-10-21 | 1932-04-28 | Willem Zaadnoordijk | A process of filtering gases and fogs |
| GB343664A (en) | 1929-12-27 | 1931-02-26 | William Duncan Grant | Subaquatic rock drilling devices |
| GB357903A (en) | 1931-01-05 | 1931-10-01 | Oskar Rosenfelder | Improvements in catamenial appliances and infants' diapers |
| GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
| ES2176252T3 (es) | 1993-07-02 | 2002-12-01 | Altana Pharma Ag | Benzamidas sustituidas con fluoro-alcoxi y su utilizacion como agentes inhibidores de fosfodiesterasas de nucleotidos ciclicos. |
| US5728705A (en) | 1993-10-04 | 1998-03-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method of inducing vasorelaxation to treat pulmonary hypertension |
| GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| US6333354B1 (en) * | 1997-02-28 | 2001-12-25 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Synergistic combination of PDE inhibitors and adenylate cyclase agonists or guanyl cyclyse agonists |
| WO1998049166A1 (en) | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Pfizer Limited | PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION |
| FR2762841B1 (fr) * | 1997-04-30 | 1999-07-02 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indolones inhibitrices de phosphodiesterases iv |
| EP1049695B1 (de) | 1997-11-12 | 2002-02-13 | Bayer Ag | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
| ATE247117T1 (de) | 1998-04-20 | 2003-08-15 | Pfizer | Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitoren zur behandlung von sexualfunktionsstörungen |
| DE19819023A1 (de) | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| TWI223598B (en) | 1998-06-22 | 2004-11-11 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate |
| KR100353014B1 (ko) | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| ID30182A (id) | 1999-03-22 | 2001-11-08 | Bristol Myers Squibb Co | PENGHAMBAT-PENGHAMBAT PIRIDOPIRIDAZINA LEBURAN DARI cGMP FOSFODIESTERASE |
| EP1219609B1 (en) | 1999-09-16 | 2007-04-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Aromatic nitrogenous six-membered ring compounds |
| TW200400821A (en) | 1999-11-02 | 2004-01-16 | Pfizer | Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| MXPA03006885A (es) * | 2001-01-31 | 2003-11-13 | Pfizer Prod Inc | Derivados de eteres utiles como agentes inhibidores de las isozimas pde4. |
| JP2004518691A (ja) * | 2001-01-31 | 2004-06-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | Ｐｄｅ４アイソザイムの阻害剤として有効なチアゾリル−、オキサゾリル−、ピロリル−、イミダゾリル−酸アミド誘導体 |
| US7013084B2 (en) * | 2001-02-28 | 2006-03-14 | Lambda Opticalsystems Corporation | Multi-tiered control architecture for adaptive optical networks, and methods and apparatus therefor |
| DE10135815A1 (de) | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen |
| ATE335486T1 (de) * | 2001-11-05 | 2006-09-15 | Merck Patent Gmbh | Hydrazono-malonitrile |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| US20040087653A1 (en) * | 2002-05-16 | 2004-05-06 | Manning Pamela T. | Methods for the treatment of respiratory diseases and conditions with a selective iNOS inhibitor and a PDE inhibitor and compositions therefor |
| WO2004072079A1 (en) | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Pfizer Limited | Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound |
| US20060239927A1 (en) * | 2003-03-31 | 2006-10-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., | Drug for airway administration |
| MXPA05012302A (es) * | 2003-05-22 | 2006-01-30 | Altana Pharma Ag | Composicion que comprende un inhibidor de pde4 y un inhibidor de pde5. |
| WO2004105751A1 (en) | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Glaxo Group Limited | Traitement of cardiovascular pathology |
| GB0317498D0 (en) * | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Pfizer Ltd | Compounds |
| US7153870B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-12-26 | Pfizer Inc. | Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors |
| US7132435B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-11-07 | Pfizer Inc. | Compounds |
| JP2007503393A (ja) * | 2003-08-22 | 2007-02-22 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｃｏｐｄ及び肺高血圧の治療方法 |
| MXPA06012279A (es) | 2004-04-23 | 2007-01-31 | Celgene Corp | Metodos de uso y composiciones que comprenden moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar. |
-
2006
- 2006-04-12 CN CN2012100507411A patent/CN102614176A/zh active Pending
- 2006-04-12 KR KR1020077026282A patent/KR101358479B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-04-12 MX MX2007012711A patent/MX2007012711A/es active IP Right Grant
- 2006-04-12 RS RS20130378A patent/RS52944B/en unknown
- 2006-04-12 ME MEP-2013-129A patent/ME01609B/me unknown
- 2006-04-12 CN CNA2006800130225A patent/CN101163476A/zh active Pending
- 2006-04-12 EP EP06725734A patent/EP1874309A1/en not_active Withdrawn
- 2006-04-12 US US11/918,397 patent/US8648100B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-12 AU AU2006237300A patent/AU2006237300B2/en not_active Ceased
- 2006-04-12 PL PL11168764T patent/PL2366393T3/pl unknown
- 2006-04-12 WO PCT/EP2006/061557 patent/WO2006111495A1/en active Application Filing
- 2006-04-12 NZ NZ561746A patent/NZ561746A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-12 EA EA200702201A patent/EA016037B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-12 BR BRPI0610498-3A patent/BRPI0610498A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-12 JP JP2008507056A patent/JP2008536888A/ja active Pending
- 2006-04-12 DK DK11168764.6T patent/DK2366393T3/da active
- 2006-04-12 EP EP11168764.6A patent/EP2366393B1/en active Active
- 2006-04-12 ES ES11168764T patent/ES2433661T3/es active Active
- 2006-04-12 PT PT111687646T patent/PT2366393E/pt unknown
- 2006-04-12 SI SI200631678T patent/SI2366393T1/sl unknown
- 2006-04-12 CA CA2604295A patent/CA2604295C/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-09-17 ZA ZA200707930A patent/ZA200707930B/en unknown
- 2007-10-10 IL IL186538A patent/IL186538A0/en not_active IP Right Cessation
- 2007-11-07 NO NO20075662A patent/NO20075662L/no not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-03-20 IL IL218745A patent/IL218745A0/en unknown
-
2013
- 2013-07-16 JP JP2013147501A patent/JP2013237683A/ja active Pending
- 2013-10-09 CY CY20131100878T patent/CY1114468T1/el unknown
- 2013-10-16 HR HRP20130982TT patent/HRP20130982T1/hr unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2563495A (en) * | 2017-05-05 | 2018-12-19 | Shenzhen Hoxled Optoelectronic Tech Co Ltd | LED display device, molding module, and preparation method thereof |
| GB2563495B (en) * | 2017-05-05 | 2019-12-11 | Shenzhen Hoxled Optoelectronic Tech Co Ltd | LED display device, molding module, and preparation method thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU775588B2 (en) | Novel medicament compositions, based on anticholinergically effective compounds and beta-mimetics | |
| KR101358479B1 (ko) | 폐고혈압 치료용 로플루밀라스트 | |
| US20070197544A1 (en) | Iloprost in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension | |
| JP2007169278A (ja) | Ｌｕｔｓ処置用の医薬組合せ | |
| BRPI0616344A2 (pt) | mÉtodo para o tratamento de dependÊncia quÍmica e comportamental | |
| EA026074B1 (ru) | Способы, включающие применение композиции амбризентана и тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии | |
| RU2417083C2 (ru) | Применение активаторов растворимой гуанилатциклазы для лечения острых и хронических легочных заболеваний | |
| AU2003292120B2 (en) | New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol | |
| PL205927B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor PDE - roflumilast i antagonistę receptora leukotrienowego - montelukast, sposób wytwarzania tej kompozycji, produkt farmaceutyczny i zestaw zawierający te związki oraz zastosowanie kompozycji i produktu farmaceutycznego | |
| WO2005042022A2 (en) | Combination of an activator of solubleguanylate cyclase and an angiotensin ii receptor antagonist | |
| WO2005011727A1 (en) | Combination of an activator of soluble guanylate cyclase and an ace-inhibitor for the treatment of a cardiovascular or metabolic disorder | |
| AU2003288169B2 (en) | Synergistic combination comprising roflumilast and (R,R) -formoterol | |
| US11925625B2 (en) | Methods of treating chemical gas exposure | |
| NZ536918A (en) | Combination of pantoprazole and a respiratory agent for the treatment of respiratory diseases | |
| US20040157772A1 (en) | Use of a gatran for the manufacture of a medicament of the treatment of pulmonary fibrosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |