MXPA06012279A - Metodos de uso y composiciones que comprenden moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar. - Google Patents

Metodos de uso y composiciones que comprenden moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar.

Info

Publication number
MXPA06012279A
MXPA06012279A MXPA06012279A MXPA06012279A MXPA06012279A MX PA06012279 A MXPA06012279 A MX PA06012279A MX PA06012279 A MXPA06012279 A MX PA06012279A MX PA06012279 A MXPA06012279 A MX PA06012279A MX PA06012279 A MXPA06012279 A MX PA06012279A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
substituted
amino
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA06012279A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerome B Zeldis
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of MXPA06012279A publication Critical patent/MXPA06012279A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Se describen los metodos de tratamiento, prevencion y manejo de la hipertension pulmonar. Los metodos especificos abarcan la administracion del modulador de PDE4, o una sal, solvato (por ejemplo, hidrato), estereoisomero, clatrato o profarmaco aceptable de manera farmaceutica del mismo, solo o en combinacion con un segundo agente activo, cirugia y/o transplante de pulmon. Los segundos agentes activos especificos son capaces de reducir la presion arterial pulmonar. Tambien se describen las composiciones farmaceuticas, las formas de dosificacion unitarias unicas, y los equipos adecuados para usarse en los metodos.

Description

MÉTODOS DE USO Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN MODULADORES DE PDE4 PARA EL TRATAMIENTO Y MANEJO DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los métodos de tratamiento, prevención y manejo de hipertensión pulmonar, los cuales consisten en la administración de un modulador de PDE4, solo o en combinación con una forma terapéutica conocida. La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas y los esquemas de dosificación. En particular, la invención comprende el uso de moduladores de PDE4 junto con cirugía, terapia de trasplante y/u otras terapias normalizadas para la hipertensión pulmonar. 2. ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN 2.1. PATOBIOLOGÍA DE HP La hipertensión pulmonar (."HP") se refiere a una enfermedad que se caracteriza por elevaciones prolongadas de la presión arterial pulmonar. L. J. Rubin, The New England Journal of Medicine, 336 (2):111, 1997. La HP tiene diferentes orígenes, y de este modo ha sido útil una clasificación de la enfermedad. S. Rich, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1) :3, 2002. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó la hipertensión pulmonar en grupos con base en las causas conocidas, y definió la hipertensión pulmonar primaria como una entidad independiente de causa desconocida. Id. Además, para permitir comparaciones de pacientes con respecto a la gravedad clínica de la enfermedad, la OMS desarrolló una clasificación funcional de cardiopatia, diseñado después de la Clasificación Funcional de la New York Heart Association (NTHA) , asociación neoyorquina del corazón) para la enfermedad. Id. En la Tabla 1 se muestran las clasificaciones funcionales.
Tabla 1 . Clasificación funcional de la OMS Para la hipertensión pulmonar (HP) Clase I Pacientes con HP pero sin limitación de la actividad fisica por causa de la enfermedad Clase II Paciente con HP con leve limitación de la actividad fisica por causa de la enfermedad Clase III Pacientes con HP con notable limitación de la actividad fisica por causa de la enfermedad Clase IV Pacientes con HP con incapacidad para llevar a cabo alguna actividad fisica, sin síntomas.
La hipertensión pulmonar (HP) se divide en las formas primaria y secundaria. S. Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1) :3, 2002. La hipertensión pulmonar primaria (HPP) es una enfermedad de origen desconocido, mientras que la hipertensión pulmonar secundaria (HPS) se debe a una enfermedad parenquimatosa intrínseca del pulmón o enfermedad extrínseca para el pulmón. Id. La HPP se clasifica en tres patrones histopatológicos de arteriopatía plaxogénica, tromboembolia recurrente y enfermedad venooclusiva. Id. Los pacientes con HP se subclasifican en esporádico y familiar. Id. , p.4. Se ha documentado aproximadamente 12% de los pacientes con HPP que tienen HPP familiar. Id. Sin embargo, este dato puede subestimar la frecuencia real de HPP familiar, porque puede saltar varias generaciones. Id. Actualmente se ha documentado que el gen PPH-1 esta presente en aproximadamente el 50% de los pacientes con HPP familiar. Z. Deng Am J Respir Crit Care Med. , 161: 1055-1059, 2000. 25% de pacientes con HPP esporádica, según se informa, da positiva la prueba para el gen PPH-1. Id.
En la HPS, los mecanismos muchas veces son multifactoriales, dependiendo del origen subyacente. S. Rich, Advances ín Pulmonary Hypertension, 1(1): 4,2002. Las alteraciones cardiacas, alteraciones pulmonares y combinaciones de estas son las causas más comunes de HPS.
Id. Los pacientes con hipertensión arterial pulmonar relacionados con enfermedades vasculares del colágeno tienen características clínicas que representan ambas entidades. Id. Es muy común que la enfermedad vascular de colágeno se manifieste por si misma años antes del inicio de HP, pero puede suceder lo contrario. Id.
Las derivaciones sistémicas a pulmonares congénitas pueden ocasionar HP que puede estar relacionado con flujo sanguíneo aumentado y la presión transmitida a la circulación pulmonar. Id. La asociación entre hepatopatía y HP parece estar relacionada con la hipertensión por tal punto. Id. En la actualidad no se entiende por completo porque la hipertensión por tal da origen a HP. Id.
La presencia del virus VIH puede inducir HP, tal vez por activación de las vías de la citosina o factor de crecimiento. Id. Algunos fármacos y toxinas también han sido asociados con el desarrollo de HP, aunque sería muy arriesgado afirmar una relación causal. Id. Se ha hecho una asociación muy intensa entre la ingestión de fármacos y el desarrollo de HP con las fenfluraminas . Id. Aunque el síndrome no se puede distinguir de HPP, los estudios sugieren que los pacientes tienden a tener una enfermedad más agresiva con pronóstico más deficiente que pacientes semejantes con HPP. Id. Esto puede ser un resultado de las fenfluraminas que activan una vía molecular única que produce vasculopatía pulmonar. Id.
La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido se distingue de las anomalías congénitas de la vasculatura cardiaca y pulmonar, es semejante a HPP, y por lo regular es algo más sensible a las terapias vasodilatadores aguadas y crónicas. S. Rich, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1) :3, 2002.
En otros pacientes, la HP es causada por hipertensión venosa pulmonar que tiene una fisiopatología curso clínico muy diferente de la hipertensión arterial pulmonar. Id. La ortopnea y disnea nocturna paroxística son rasgos característicos que pueden preceder a la disnea. Id. Estos pacientes muchas veces tienen un antecedente de insuficiencia cardiaca congestiva crónica y/o de edema pulmonar recurrente, que luego se vuelve poco clara cuando comienza la insuficiencia ventricular derecha. Id.
La HP también esta asociada con alteraciones del sistema respiratorio y/o hipoxemia, incluida la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad intersticial de pulmón, respiración con trastornos del sueño, alteraciones de ipoventilación alveolar, exposición crónica a las alturas, enfermedad neonatal del pulmón y displasia alveolar-capilar. Id. Aunque la hipoxemia puede consistir en todas las formas de HP, es el sello distintivo de estas enfermedades. Id. Estos pacientes muchas veces son disneicos en el reposo así como con mínima actividad, con apenas características clínicas sutiles de HP. Id.
La PHP puede resultar de enfermedades trombóticas o embólicas crónicas, como la enfermedad de las células falciformes o drepanocitos, otras alteraciones de coagulación, tromboembolias crónicas, enfermedad de tejido conectivo, lupus y esquistosomiasis . S. Rich, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1): 5-6, 2002. Estos pacientes muchas veces presentan signos y síntomas clínicos que no se pueden distinguir de la hipertensión arterial pulmonar. Id.
Las enfermedades inflamatorias como la esquistosomiasis, sarcoidosis y hemangiomatosis capilar pulmonar afectan directamente la vasculatura pulmonar y también pueden dar origen a la HP. S. Rich, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1): 6, 2002. La esquistosomiasis probablemente es la causa más común de HP en todo el mundo, aunque prácticamente nunca se observa en países occidentalizados . Id. La sarcoidosis puede ocasionar destrucción extensa del parénquima pulmonar y el lecho vascular pulmonar, y puede causar HP solo por destrucción del pulmón e hipoxemia resultante. Id. Los pacientes pueden presentar HP tal vez por el involucramiento de la circulación pulmonar del proceso sarcoide. Id. La hemangiomatosis capilar pulmonar es una alteración muy poco común que involucra el lecho capilar pulmonar que se puede presentar en diferentes etapas. Id. Muchas veces se asocia con hemoptosis frecuente, HP grave y un curso fatal progresivo en un lapso muy corto. Id.
Los síntomas comunes de HP documentados en un estudio prospectivo nacional pueden ser disnea, fatiga, debilidad, dolor toráxico, sincope recurrente, convulsiones, cefaleas leves, deficiencias neurológicas, edema de las piernas y palpitaciones Rich, Annals of Internal Medicine, 107; 217, 1987/ The Merck Manual, 595 (17a ed. 1999) . En pacientes con HP se presentan dentro de las arteriolas pulmonares, hiperplasia de la íntima con estrechamiento consiguiente de la luz de los vasos. Id. Las áreas de hipertrofia e hiperplasia mediales (músculo liso) , lesiones plexiformes y reversibles y arterias necrotizantes se observan en los casos más avanzados. Id.
A la fecha se sabe muy poco de la fisiopatología de la HP. ün traumatismo al endotelio como impacto hormonal o mecánico, según se piensa, da como resultado cicatrización vascular, disfunción endotelial y proliferación de la túnica íntima y media. The Merck Manual 1703 (17a ed. 1999) .
La pérdida de vasodilatadores pulmonares y un exceso de vasoconstrictores puede desempeñar una función en HP. Id. Se encontró expresión aumentada del endotelina-1 (ET-1) vasoconstrictor potente en las arterias pulmonares musculares y lesiones plexiformes en pacientes con HP. R. N. Channick, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1): 14, 2002. Más aún, las arterias pulmonares en las arterias de pacientes con HP, según se ha documentado, tienen expresiones disminuidas de prostaciclina (PGI2) sintasa y la óxido nítrico sintasa de las células endoteliales (eNOS) . L. J. Rubin, Clinics in Chest Medicine, 22 (3): 2001. Se cree que las expresiones reducidas son alteraciones clave del endotelio pulmonar en HP grave. Id. Los niveles disminuidos de PGI2 y el óxido nítrico (NO) pueden estar vinculados causalmente a la vasoconstricción pulmonar incrementada, así como alteraciones estructurales más avanzadas de las arterias pulmonares, el crecimiento de las células del músculo liso vascular y aumento de la apoptosis de células endoteliales secundaria a la perdida de los efectos protectores del NO sobre las células endoteliales. Id. Estos efectos pueden ser importantes en la patogenia y progreso de HP. Id.
Un estudio reciente de HP propuso que las células endoteliales disfuncionales tienen una función central en el inicio y progreso de HP . L. J. Rubin, Clinics in Chest Medicine, 22 (3), 2001. Se demostró que el crecimiento excesivo de las células endoteliales en HP grave obstruye la luz vascular y contribuye a la disrupción del flujo pulmonar, lo cual puede sugerir que las mutaciones somáticas de los genes relacionados con la angiogénesis o apoptosis, como el receptor 2 del factor de crecimiento beta transformante (TGF-beta) puede subyacer a la proliferación de las células endotelíales en pacientes con HPP. Id. La pérdida de estos importantes mecanismos de crecimiento celular permite la expansión clonal de las células endoteliales a partir de una sola célula que haya adquirido una ventaja de crecimiento selectiva. Id. Por otra parte, se piensa que las células endoteliales proliferadas en pacientes con HPS son poligonales. Id. De este hallazgo se deduce que los factores vasculares locales como una fuerza de cizallamiento aumentada, en lugar de mutaciones, desempeñan funciones importantes en la activación de la proliferación de las células endoteliales. Id. En la HPP y HPS se postula que el lecho vascular pulmonar contiene células tipo progenitoras con la capacidad de crecimiento desrregulado . Id. La principal diferencia en la patogenesia de proliferación de células endoteliales pulmonares primaria y secundaria por tanto puede ser el mecanismo inicial involucrado en el reclutamiento de células tipo progenitoras endoteliales. Id. En HPP, la proliferación de células endoteliales se presenta a partir de una única célula mutada, mientras que en HPS, se activan diferentes células tipo progenitoras. Id. 2.2. TRATAMIENTOS PARA HP El tratamiento actual de HP depende del estadio y el mecanismo de la enfermedad. Los tratamientos comunes de HP pueden ser anticoagulación, suple entación de oxígeno, terapia vasodilatadora convencional, trasplante y cuidados quirúrgicos.
Algunos estudios sugieren que la supervivencia aumenta cuando el paciente es tratado con terapia anticoagulante, independiente del subtipo histopatológico. Rubin y col., The New England Journal of Medicine, 336 (2); 115, 1997. Se utiliza guarfarina para mantener una relación normalizada internacional de 1.5 a dos veces el valor control, siempre que no exista contraindicación para la anticoagulación. V. F. Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1 (1) : 16, 2002.
Se utiliza digoxina para prevenir y tratar arritmias supraventriculares asociadas con HPS y en pacientes que tienen insuficiencia cardiaca izquierda concomitante. Sin embargo, no se ha hecho algún estudio clínico con controles, con asignación aleatoria para validar esta estrategia en pacientes con HPP. V. F. Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1 (1): 16, 2002. Se ha documentado que los diuréticos son útiles para reducir la precarga excesiva en pacientes con insuficiencia cardiaca derecha. Rubin y col., The New England Journal of Medicine, 336 (2); 115, 1997. La suplementación con oxígeno se utilice en aquellos pacientes con hipoxemia de reposo o inducida por el ejercicio. Id. y V. F. Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1 (1): 16, 2002.
La Septostomia arterial y trasplante de pulmón esta indicada para pacientes que no responden a la terapéutica médica. The Merck Manual, 1404 (17a ed. 1999); L. J. Advances in pulmonary Hypertension, 1(1) :16 y 19, 2002. La septostomia arterial se practica para que contribuya como un Puente para el transplante. Id. No obstante, muy pocos cuentan con amplia experiencia en septostomia arterial. Id. También es limitada la disponibilidad del órgano pulmón para el trasplante. Id. en 19. Además, las complicaciones a largo plazo después del trasplante, como rechazo crónico e infecciones oportunistas, han dificultado su eficacia de largo plazo en muchos pacientes. Id.
Los medicamentos que actualmente se utilizan para el tratamiento de HP incluyen bloqueadores del canal de calcio y vasodilatadores pulmonares. The Merck Manual , '1704 (17a ed. 1999): V.F. Tapson, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1): 16, 2002. Los bloqueadores del canal de calcio son la clase de medicamentos que mas se utilizan para HP. Los estudios sugieren que los fármacos producen mejoramiento en 20-30% de los pacientes con HPP. The New England Journal of Medicine, 336 (2):114, 1997.
Los vasodilatadores actualmente disponibles son epoprostenol (EPO, Floran®) , treprostinil (Remodulin®) y bosentan (Tracleer®) . V. F. Tapson Advances in pulmonary Hipertensión, 1(1) :16, 2002; R. N. Channick, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1) -.14-15, 2002. En fechas recientes se ha aprobado bosentan para terapéutica inicial de HP en pacientes con síntomas de NYHA clase III y IV. Este agente con actividad endotelial mejora, según se documenta, la capacidad de ejercicio y promete interrumpir o invertir la agresión vascular pulmonar. No obstante, la utilidad de la terapéutica vasodilatadora es polémica en pacientes que tienen una reducción aguda en la resistencia vascular resistente de un aumento del gasto cardiaco sin una caída en la presión arterial pulmonar. Rubin y col., The New England Journal of Medicine, 336 (2); 114, 1997. Por tanto, sería conveniente contar con métodos inocuos y eficaces para el tratamiento y manejo de HP. 2.3 MODULADORES DE PDE4 Los compuestos que se conocen como moduladores de PDE4 han sido sintetizados y probados. Estos compuestos inhiben potentemente la producción de TNF-a e IL-12, y muestran efectos inhibidores modestos sobre IL-lß inducido por LPS. L. G. Corral, y col., J. Immunol . 163: 380-386 (1999) .
PDE4 es una de las isoenzimas fosfodiesterasas principales que se encuentra en las células del linaje mieloide y linfoide humano. La enzima desempeña una parte importante en la regulación de la actividad celular mediante la degradación del cAMP del segundo mensajero ubiquito y manteniéndolo a niveles intracelulares bajos. Id. la inhibición de la actividad de PDE4 da como resultado niveles de cAMP aumentados que conducen a la modulación de las citocinas inducidas por LPS, incluida la inhibición de la producción de TNF-a en los monolitos así como en linfocitos. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención comprende los métodos de tratamiento o prevención de hipertensión pulmonar ("HP") los cuales comprenden la administración a un paciente que necesite de este una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un modulador de PDE4 o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este. La invención también comprende los métodos para el manejo de HP (por ejemplo la prolongación del tiempo de remisión) , que consisten en administrar a un paciente que necesite de un manejo como este una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un modulador de PDE4 o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) , estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este.
Una modalidad de la invención comprende el uso de uno o más moduladores de PDE4 solo o en combinación con las formas terapéuticas convencionales actualmente utilizadas para tratar, prevenir o manej r HP como pueden ser, pero no se limitan a anticoagulantes, diuréticos, glucósidos cardiacos, bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa, inhibidores de la endopeptidasa, agentes reductores de lípidos, inhibidores de tromboxano, cirugía y trasplante de pulmón.
La invención además comprende las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación unitaria individuales y los equipos apropiados para utilizarlos en el tratamiento, prevención y/o manejo de HP, los cuales contienen un modulador de PDE4, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este y un segundo agente opcional.
También comprendida por la invención están las formas de dosificación unitaria individuales que contienen un modulador de PDE4, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) , estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este.
La invención también comprende los equipos que contienen uno o más moduladores de PDE4 o una sal, solvato (por ejemplo hidrato), estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este, antes, durante o después de la terapéutica de trasplante. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una primera modalidad de la invención consiste en los métodos de tratamiento, prevención o manejo de HP que consisten en administrar a un paciente que necesite un tratamiento, prevención o manejo como estos, una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un modulador de PDE4, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste.
Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, los términos "hipertensión pulmonar", "HP" y "HP y trastornos relacionados" incluye, pero no se limita a: hipertensión pulmonar primaria (HPP) ; hipertensión pulmonar secundaria (HPS) ; HPP familiar; HPP esporádica; hipertensión pulmonar precapilar, hipertensión arterial pulmonar (HAP) ; hipertensión de arteria pulmonar; hipertensión pulmonar idiomática; arteriopatía pulmonar trombótica (APT) ; arteriopatía pulmonar plexogénica; hipertensión pulmonar funcional clases I a IV; e hipertensión pulmonar asociada con, relacionada a o secundaria a, disfunción ventricular izquierda, enfermedad valvular nitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastínica, renado venoso pulmonar anómalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, cardiopatía congénita, infección por virus del VIH, fármacos y toxinas como fenfluraminas, cardiopatía congénita, hipertensión venosa pulmonar, neuropatía obstructiva crónica, neuropatía intersticial, respiración con trastornos del sueño, trastorno de la hipoventilación alveolar, exposición crónica a altitud, neuropatía neonatal, displasia alveolar-capilar, enfermedad de células falciformes o repanopatía, otra alteración de la coagulación, tromboembolias crónicas, enfermedad de tejidos conectivos, lupus, esquistosomiasis, sarcoidosis o hemangiomatosis capilar pulmonar.
Otra modalidad de la invención comprende un método de tratamiento, prevención y/o manejo de HP, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de un tratamiento, prevención y/o manejo como este, una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un modulador de PDE4, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico profármaco de este, y una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un segundo agente activo .
Los ejemplos de los segundos agentes activos pueden ser, pero no se limitan a, anticoagulantes, diuréticos, glucósidos cardiacos, bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de endopeptidasa, agentes reductores de lípidos, inhibidores de tromboxano y otros agentes que se encuentran, por ejemplo, en Physcicians Desk Reference 2003. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo moléculas inorgánicas, organometálicas u orgánicas sintéticas). Los ejemplos de los segundos agentes activos específicos pueden ser, pero no se limitan a, amlodipina, diltiazem, nifedipina, adenosina, epoprostenol (Floran®) , treprostinil (Remodulin®) , bosentan (Tracleer®) , warfarina, digoxina, óxido nítrico, L-arginina, iloprost, betaprost y sildenafil (Viagra®) .
Otra modalidad de la invención comprende un método para revertir, reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración de un terapéutico utilizado para tratar HP, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de este una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un modulador de PDE4 o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) , estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este y un segundo agente activo opcional.
Los procedimientos como transplante de pulmón pueden ser necesarios para tratar a los pacientes con HP que no han respondido a la terapéutica médica. Se considera que el uso combinado de un modulador de PDE4 y trasplante de pulmón en un paciente que sufre de HP puede ser particularmente benéfico. Se considera que los moduladores de PDE4 pueden funcionar en combinación con terapéutica de trasplante, reduciendo las complicaciones como rechazo crónico e infecciones oportunistas asociadas con el trasplante. Por tanto, esta invención comprende un método de tratamiento o manejo de HP, el cual consiste en administrar a un paciente (por ejemplo un humano), un modulador de PDE4, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) , estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este, antes, durante o después de la terapéutica de trasplante.
Otra modalidad de la invención comprende las composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar en los métodos de la invención. Las composiciones específicas contienen un modulador de PDE4, o una sal, solvato (p. ej . hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este y un segundo agente activo opcional.
También comprendidas por la invención son las formas de dosificación unitaria únicas que contienen un modulador de PDE4 o una sal, solvato (p. ej . hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este.
La invención también comprende los equipos que contienen uno o más moduladores de PDE4 o una sal, solvato (p. ej . hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este y un segundo agente activo. Por ejemplo, un equipo puede contener uno o más compuestos de la invención y bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de endopeptidasa, agentes reductores de lípidos, inhibidores de tromboxano u otros agentes que se utilicen para tratar a los pacientes con HP. 4.1. MODULADORES DE PDE4 Los compuestos que se utilizan en la invención incluyen los moduladores de PDE4 racémicos, estereoméricamente puros y estereoméricamente enriquecidos, los compuestos estereomérica y enantioméricamente puros que tienen actividades inhibidores de citocinas selectivas, y las sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos aceptados para uso farmacéutico y profármacos de estos . Los compuestos preferidos que se utilizan en la invención son moduladores de PDE4 conocidos de Celgene Corporation, NJ.
Cuando se utiliza en la presente y menos que se indique de otro modo, el término "moduladores de PDE4" comprende fármacos moléculas pequeñas, por ejemplo moléculas orgánicas pequeñas que no sean péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, oligosacáridos ni otras macromoléculas . Los compuestos preferidos inhiben la producción de TNF-a. Los compuestos también pueden tener un efecto inhibidor modesto sobre IL-lß e IL-12 inducidos por LPS. Más preferentemente, los compuestos de la invención son inhibidores potentes de PDE4.
Los ejemplos específicos de los moduladores de PDE4 pueden ser, pero no se limitan a, las imidas cíclicas que se describen en las Patentes US Nos. 5,605,914 y 5,463,063; las cicloalquilamidas y cicloalquilnitrilos de las Patentes US Nos. 5,728,844, 5,728,845, 6,180,644 y 6,518,281; las arilamidas (por ejemplo una modalidad es N-benzoil-3-amino-3-(3' , 4'-dimetoxifenil~propanamida) de las Patentes US Nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 y 6,284,780; imida/amida éteres y alcoholes (por ejemplo 3-ftalimido-3- (3' , 4' -dimetoxifenil)propan-l-ol) descrito en la Patente US 5,703,098; las succinimidas y maleimidas (por ejemplo 3- (3' ,4' , 5',6'-tetrahidroftalimido)-3-(3",4"-dimetoxifenil) propionato) de metilo descrito en la Patente US No. 5,658,940; ácidos alcanohídroxámicos sustituidos con amido descritos en la Patente US No. 6,214,857 y WO 99/06041; fenetilsulfonas sustituidas descritas en la Patente US Nos, 6,011,050 y 6,020,358; los compuestos 1, 3-dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi descritos en la Solicitud de Patente US No. 10/748,085 presentada el 29 de diciembre de 2003; imidas sustituidas (por ejemplo 2~ftalimido-3- (3' , 4' -dimetoxifenil) propano) descritas en la Patente US No. 6,429,221; 1, 4,-oxadiazoles sustituidas (por ejemplo 2-[l-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2- (1, 3, -oxadiazol-2-etil]-5-metilisoindolin-l,3-diona) descrito en la Patente US NO. 6,626,388; derivados ciano y carboxi de estírenos sustituidos (por ejemplo 3, 3-bis- (3, 4-dimetoxifenil) acrilonitrilo) descrito en las Patentes US Nos. 5,929,117 6,130,226, 6,262,101 y 6,479,554; isoindolin-1-ona e isoindolin-1, 3-dionas sustituidas en la posición 2 con un grupo a- (fenil disustituido en las posiciones 3,4) alquilo y en la posición 4 y/o 5 con un grupo que contenga nitrógeno descrito en WO 01/34606 y la Patente US No. 6,667,316, por ejemplo ciclopropil-N-{2-[l- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) -etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida, ciclopropil-N-{2-[l- (S) - (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) -etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida, y oiclopropil-N-{2-[l- (R)- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) -etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida; y los ácidos acil hidroxámicos sustituidos con imido y amido (por ejemplo (3-(l,3-dioxoisoindolin-2-il)-3- (3-etoxi-4-metoxifenil)propanoilamino)propanoato descrito en WO 01/45702 y la Patente US No. 6,699,899. Otros moduladores de PDE4 incluyen los compuestos difeniletileno descritos en la Solicitud Provisional US No. 60/452460 presentada el 5 de marzo de 2003 y la Solicitud de Patente US No, 10/794,931 presentada el 5 de marzo de 2004, el contenido de las cuales se incorpora en para referencia en la presente en su totalidad. Otros moduladores de PDE4 pueden ser los compuestos isoindolina descritos en las solicitudes de Patente US Nos. 10/900,332 y 10/900,270 ambas presentadas el 28 de julio de 2004. Otros moduladores de PDE4 específicos incluyen 2 [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolin-1, 3-diona, y estereoisómeros de éste. (+) -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil-2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolin-1, 3-diona fue descrito en WO 03/080049. La totalidad de cada una de las patentes y las solicitudes de patente identificadas en la presente, se incorporan como referencia.
Los moduladores de PDE4 adicionales pertenecen a una familia de compuestos químicos sintetizados de las cuales las modalidades comunes incluyen: 3 (1, 3-dioxobenzo [f] isoindol-2-il) -3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propionamida y 3- (1,3-dioxo-4-azaisoindol-2-il) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -propionamida.
Otros moduladores de PDE4 específicos pertenecen a la clase de amidas cíclicas no polipéptido descritas en las Patentes US Nos. 5,698,579, 5,877,200, 6,075,041 y 6,200,987 y en WO 95/01348, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Las amidas cíclicas representativas incluyen los compuestos de la fórmula: en donde n tiene el valor de 1, 2 ó 3; R es o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y halo; 7 R es (i) fen lo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, (ii) bencilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, (iii) naftilo, y (iv) benciloxi; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o R es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y g R es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR ó -S02R , en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo.
Los compuestos específicos de esta clase incluyen, pero no se limitan a: ácido 3-fenil-2- (l-oxoisoindolin-2-il)propiónico; 3-fenil-2- (l-oxoisoindolin-2-il) propionamida; ácido 3-fenil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) propiónico; 3-fenil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) propionamida; ácido 3- (4-metoxifenil) -3- (1-oxisoindolin-il) propiónico; 3- (4-metoxifenil) -3- (1-oxisoindolin-il) propionamida; ácido 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxisoindolin-2-il) propiónico; 3- (3, 4-dimetoxí-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) propionamida; 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxisoindolin-2-il) propionamida; ácido 3- (3, 4-dietoxifenil) -3- (1-oxoisoindolin-il) propiónico; metil 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propionato; ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil ) propiónico; ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4~ metoxifenil) propiónico; ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) propiónico; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil ) propionamida; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) propionamida; metil 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) propionato; y metil 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil) propionato . Otras amidas cíclicas representativas incluyen los compuestos de la fórmula: en la cual Z es en la cual : R es un residuo dívalente de: (i) 3, -piridina, (ii) pirrolidina, (iii) imidizol, (iv) naftaleno, (v) tiofeno, o (vi) un alcano de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con fenilo o fenilo sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, en donde los enlaces divalentes de residuo están en los átomos de carbono del anillo vicinal; R2 es -CO- ó -S02-; R es (i) fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (ii) piridilo, (iii) pirrolilo, (iv) imidazolilo, (iv) naftilo, (vi) tienilo, (vii) quinolilo, (viii) furilo o (ix) indolilo; R4 es alanilo, arginilo, glicilo, fenilglicilo, histidilo, leucilo, isoleucilo, lisilo, metionilo, prolilo, sarcosilo, serilo, homoserilo, treonilo, tironilo, tirosilo, valilo, bencimidol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, fenilsulfonilo, metilfenilsulfonilo o fenilcarbamoilo; y n tiene un valor de 1, 2 ó 3. Otras amidas cíclicas representativas incluyen los compuestos de la fórmula: en la cual R es (i) o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, o (ii) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidizol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono del anillo vicinal; Rd es -CO -, -CH2- ó -S02-; R es (i) hidrógeno si R es -S02-, (ii) de cadena lineal o ramificada, o alquilo cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, (iii) piridilo, (iv) • fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, del grupo de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (v) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (vi) bencilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (vii) naftilo, (viii) benciloxi o (ix) imidazol-4-il metilo; 12 R es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3; Q / R es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR , o -S0 R en la cual R es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo.
Otras imidas representativas incluyen los compuestos de la fórmula: „ H2N-CH-"(CnH2n)—C-R12 R7 7 en la cual R es (i) alquilo cíclico de 1 a 12 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, (ii) piridilo, (iii) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, del grupo de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (iv) bencilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo, (v) naftilo, (vi) benciloxi, o (vii) imidazol-4-ilmetilo; R 12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, -0-CH2-piridilo, -O-bencilo o en donde n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3; o R ' es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CH2-piridilo, bencilo, -COR10, o -SO2R1 en la 10 cual R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo.
Otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, ácidos alcanhidroxámicos sustituidos con imido y amido descritos en WO 99/06041 y la Patente U. S. No. 6,214,857, las cuales se incorpora en la presente como referencia. Los ejemplos de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a: cada uno de los radicales R 1 y R2, cuando se toman independientes entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior, ó R 1 y R2 cuando se toman junto con los átomos de carbono representados a los cuales cada uno esta unido, es o-fenileno, o-naftileno ó ciclohexen-1, 2-diilo, no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; 3 R es fenilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, C4-C6-cicloalquilidenmetilo, C3-C10-alquilidenmetilo, indaniloxi y halo; 4 R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es -CH2-, -CH2-CO-, -S02-, -S- ó -NHCO-; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; y las sales de adición acida de los compuestos mencionados que contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado.
Los moduladores de PDE4 específicos, adicionales, utilizados en la invención incluyen, pero no se limitan a: 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-metoxi-3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalimidopropionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitroftalimido) propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida; N-hidroxi-3- (3, -dimetoxifenil) -3-ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3-nitroftalimido) propionamida; N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-metil-ftalimido) propionamida; 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [f] isoindol-2-il) propionamida; N-hidroxi-3-{ 3- (2-propoxi) -4-metoxifenil}-3-ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3, 6-difluoroftalimido) N-hidroxipropionamida; 3- (4-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida; 3- (3-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida; N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindolinil)propionamida; y N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitroftalimido) propionamida .
Otros moduladores de PDE4 utilizados en la invención incluyen fenetilsulfonas sustituidas en el grupo fenilo con un grupo oxoisoindina [sic]. Los ejemplos de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la Patente US No. 6,020,358, la cual se incorpora en la presente como referencia, e incluye lo siguiente: en donde el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02 ó CH2C=0; cada uno de de R1, R2, R3 4 y R , independientes entre sí, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 o n átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi ó -NR R ; o dos cualesquiera de los radicales R , R , R y R en átomos de carbono contiguos, junto con el anillo fenileno representado son naftilideno; cada uno de los radicales R y R , independientes entre sí, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; R es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo ó NR 8 'R9 ' ; cada uno de R8 y R9 tomados independientes entre sí, es alquilo de 1 a 8 átomos de 8 9 carbono, fenilo ó bencilo, o uno de R y R es hidrógeno y el otro es -COR10 ó -S02R ó R y R tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno ó -CH2CH2X1CH2CH2- en la cual X1 es -O-, -S- ó -NH-; y cada uno de los radicales R 8 ' y R9f tomados independientes entre sí es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 8 ' 9' átomos de carbono, fenilo ó bencilo ó uno de R y R es i n ' i n ' fí ' 9 ' hidrógeno y el otro es -COR ó -S02R o R y R tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno ó -CH2CH2X CH2CH2- en la cual X2 es -0-, -S-ó -NH-.
Se apreciará que mientras por conveniencia los compuestos anteriores son identificados como fenetilsulfonas, estos incluyen sulfonamidas cuando R es NR R .
Los grupos específicos de estos compuestos son aquellos en los que Y es C=0 ó CH2.
Otro grupo específico de tales compuestos son aquellos en los que cada uno de los radicales R 1, R2, R3 y R independientes entre sí es hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi o -NR 8R9 en o la cual cada uno de R y R tomados independientes entre O Q sí, es hidrógeno o metilo o uno de R y R es hidrógeno y el otro es -C0CH3.
Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R , R , R y R es -NH2 y el resto de los radicales R 1, R2, R3 y R4 son hidrogeno.
Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de los radicales R1, R2, R3 y R4 es -NHC0CH3 y el resto de los radicales R , R , R y R son hidrógeno.
Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de los radicales R 1, R2, R3 y R4 es -N(CH3)2 y el resto de los radicales R 1, R2, R3 y R4 son hidrógeno.
Otro grupo preferido de estos compuestos son aquellos en los que R 1, R2, R3 y R4 es metilo y el resto de R 1, R2, R3 y R4 es hidrogeno.
Los compuestos particulares son aquellos en los que cada uno de R y R , independientes entre sí, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi ó ciclohexoxi.
Los compuestos particulares son aquellos en los que R 5 es metoxi y R6 es monocicloalcoxi, pol cicloalcoxi y benzocicloalcoxi .
Los compuestos particulares son aquellos en los cuales R 5 es metoxi y R6 es etoxi.
Los compuestos particulares son aquellos en los cuales R es hidroxi, metilo, etilo, fenilo, bencilo, ó NR8'R9' en la cual cada uno de R y R tomados independientes entre sí es hidrógeno o metilo.
Los compuestos particulares son aquellos en los cuales R 7 es metilo, etilo, fenilo, bencilo o NR8 !R f en la cual cada uno de R 8 ' y R9' tomados independientes entre sí es hidrógeno o metilo.
Los compuestos particulares son aquellos en los 7 cuales R es metilo.
Los compuestos particulares son aquellos en los cuales R es NR R en la cual cada uno de R y R tomados independientes entre sí es hidrógeno o metilo.
Otros moduladores de PDE4 incluyen fluoroalcoxi-sustituido 1, 3-dihidro-isoindolilo, compuestos descritos en la Solicitud de Patente U. S. No. 10/748,085 presentada el 29 de diciembre de 2003, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(0)-, -C(0)CH2- ó S02; Z es -H, -C(0)R3, -(alquilo de C0-?) -S02- (alquilo de C?_4), -alquilo de C1--8, -CH2OH, CH2 (O) (alquilo de C?_8) ó -CN; R]_ y R son cada uno, independientemente, -CHF2, -alquilo de C^g, -cicloalquilo de C3_?8 ó -(alquilo de c?-?o) (cicloalquilo de C3_18) , y al menos uno de Ri y R2 es CHF2; R 3 es -NR4R5, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido ó bencilo sustituido; 4 5 R y R son cada uno, independientemente, -H, -alquilo de C?_8, -OH, -OC(0)R6; R es -alquilo de C?_8, -amino (alquilo de C?_g) , -fenilo, -bencilo ó -arilo; X]_, X2, X3 y X4 son cada uno independientemente , -H, -halógeno, -nitro, -NH2/ ~CF3, -alquilo de C?_6, -(alquilo 7 8 de C0-4) - (cicloalquilo de C3-6) , (alquilo de C0-4) -NR R , (alquilo de C0-4) -N (H) C (O) - (R8) , (alquilo de C0-4)- N(H)C(0)N(R7R8) , (alquilo de C0_4) -N (H) C (O) O (R7R8) , 8 (alquilo de Co-4)-OR , (alquilo de C0-4) -imidazolilo, (alquilo de C0-4) -pirrolilo, (alquilo de C0-4)-oxadiazolilo ó (alquilo de C0-4) -triazolilo o dos de Xl r X2, X3 y X4 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo (p. ej . , X y X2, X2 y X3, X3 y X^ ^1 Y X3 x2 y *4 ó Xi y X4 pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, el cual puede ser aromático, de tal modo, formando un sistema bicíclico con el anillo isoindolilo) ; y 7 R y R son cada uno, independientemente H, alquilo de C?_g, cicloalquilo de C3_6, (alquilo de C_6) -(cicloalquilo de C3-.6) , (alquilo de C!_6)-N(RR ), (alquilo de C?_6) -OR , fenilo, bencilo ó arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste.
Otros moduladores de PDE4 incluyen los compuestos enantioméricamente puros descritos en la solicitud de Patente U.S. No. 10/392,195 presentada el 19 de marzo de 2003; solicitud de Patente Internacional No. PCT/US03/08737 y PCT/US03/08738, presentadas el 20 de marzo de 2003; la solicitud de Patente U. S. provisional No .60/438,450 y 60/438,448 para G. Muller et al., ambas presentadas el 7 de enero de 2003; la solicitud de Patente provisional U. S. No. 60/452,460 para G. Muller et al. presentada el 5 de marzo de 2003 y la solicitud de la Patente U. S. No. 10/794,931, presentada el 5 de marzo de 2004; y la solicitud de Patente U. S. No. 10/715,184 presentada el 17 de noviembre de 2003, todas las cuales se incorporan en la presente como referencia. Los compuestos preferidos incluyen un enantiómero de 2-[l-(3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolin-1, 3-diona y un enantiómero de 3-(3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida.
Los moduladores de PDE4 preferidos utilizados en la invención son 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida y ácido ciclopropancarboxílico { 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metansulfonil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il} -amida, la cual está disponible de Celgene Corp., Warren, NJ. 3- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida tiene la siguiente estructura química: Otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, amidas cicloalquilo y nitrilos cicloalquilo de las Patentes U. S. Nos. 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 y 6,518,281, y WO 97/08143 y WO 97/23457, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : uno de R 1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo ó R -X-; 3 R es monocicloalquilo, bicicloalquilo ó benzocicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono; X es un enlace carbono-carbono, -CH2- ó -0-; R es (i) o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , o carbamoilo, no sustituido o sustituido con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, acilamino inferior ó alcoxi inferior; (ii) un residuo vicinal divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno ó tiofeno, en donde los enlaces divalentes están átomos de carbono del anillo vicinal; (iii) un cicloalquilo o cicloalquenilo vicinal divalente de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior ó fenilo; (iv) vinileno di-sustituido con alquilo inferior; o (v) etileno, no sustituido o sustituido con alquilo inferior; R6 es -CO-, -CH2- ó -CH2CO-; Q Y es -COZ, -C=N,-OR , alquilo inferior ó arilo; Z es -NH2, -OH, -NHR, -R9 ó -OR9 o R es hidrógeno o alquilo inferior; g R es alquilo inferior o bencilo; y, n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3.
En otra modalidad, uno de R 1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, o R3-X-; R es monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta o 10 átomos de carbono; X es -CH2- ó -0-; R es (i) el residuo vicinal divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde los dos enlaces del residuo divalente están en los átomos de carbono del anillo vicinal; (ii) un a cicloalquilo vicinal divalente de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo; (iii) vinileno di-sustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; (iv) etileno, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un alquilo de 1 a 3. átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; R6 es -CO-, -CH2-, o -CH2CO-; Y es -COX, -C=N, -OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es -NH2, -OH,-NHR, -R9, -OR9 ó alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Q R es hidrógeno o alquilo inferior; 9 R es alquilo o bencilo; y n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3. 3 En otra modalidad uno de R y R es R -X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, HF2CO, F3CO, o R3-X-; R es monocicloalquilo, bicicloalquilo, benzociclo alquilo de hasta 18 átomos de carbono, tetrahidropirano, 0 tetrahidrofurano; X es un enlace carbono-carbono, -CH2-, -O- ó -N=; R es (i) o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , o carbamoilo, no sustituido o sustituido con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, acilamino inferior, o alcoxi inferior; (ii) un a residuo vicinal divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno ó tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono del anillo vicinal; (iii) cicloalquilo o cicloalquenilo vicinal divalente de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior o fenilo; (iv) vinileno di-sustituido con alquilo inferior; o (v) etileno, no sustituido o sustituido con alquilo inferior; R6 es -CO-, -CH2- o -CH2CO-; Y es -COX, -C=N, -OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9 ó alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; p R es hidrógeno o alquilo inferior; R es alquilo o bencilo; y n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3.
Otros compuestos representativos tienen la fórmula: en donde : Y es -C=N ó CO(CH2)mCH3; m es 0, 1, 2 o 3; 5 R es (i) o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; (ii) el residuo vicinal divalente de piridina, pirrolidina, imidizol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono del anillo vicinal; (iii) un cicloalquilo divalente de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientes entre sí, del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iv) vinileno di-sustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; o (v) etileno, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; R6 es -CO-, -CH2-, -CH2CO-, o -S02-; R7 es (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; (ii) alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) piridilo; (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena lineal, ramificada, cíclico o bicíclico, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono de cadena lineal, ramificada, cíclico, o bicíclico, CH2R donde R es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono cíclico o bicíclico, o halo; (v) bencilo sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (vi) naftilo; o (vii) benciloxi; y n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3.
En otra modalidad, los moduladores de PDE4 específicos son de la fórmula: en donde: R5 es (i) el residuo de piridina divalente, pirrolidina, imidizol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono del anillo vicinal; (ii) un cicloalquilo de 4-10 átomos de carbono divalente, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iii) vinileno di-sustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; o (iv) etileno, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; R6 es-CO-, -CH2-, -CH2CO- ó -S02-; 7 R es (i) alquilo cíclico o bicíclico de 4 a 12 átomos de carbono; (ii) píridilo; (iii) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena lineal, ramificada, cíclico ó bicíclico, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono de cadena lineal, ramificada, cíclico ó bicíclico, CH2R donde R es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono cíclico o bicíclico, o halo; (iv) bencilo sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (v) naftilo; o (vi) benciloxi; y Y es COX, -C=N, OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R 8 es hidrógeno o alquilo inferior; R es alquilo o bencilo; y n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3.
Otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, las arilamidas (por ejemplo, siendo una modalidad N-benzoil-3-amino-3- (3 ' , ' -dimetoxifenil) -propanamida) de las Patentes U. S. Nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 y 6,284,780, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : Ar es (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, o cíclico, no sustituido; (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena lineal, ramificada o cíclico, sustituido; (iii) fenilo; (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (v) heterociclo; o (vi) heterociclo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxí, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; R es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, CH2OH, CH2CH2OH ó CH2COZ, en donde Z es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, o NHR en donde R1 es H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y Y es i) un fenilo o anillo heterocíclico, no sustituido o sustituido, uno o más sustituyentes seleccionados independientes entre sí, de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxí, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo o ii) naftilo. Los ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: O Ar O Y—c_jvj|+-CH—CHa-C-—Z en donde: Ar es fenilo 3, 4-disustituido, en donde cada uno de los sustituyentes se selecciona independiente entre sí, del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; Z es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, amino, o alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; y Y es (i) un fenilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientes entre sí, del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, o (ii) naftilo.
Otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, imida/amida éteres y alcoholes (por ejemplo, 3-ftalimido-3- (3 ' , 4 ' -dimetoxifenil)propan-l-ol) descrito en la Patente U. S. No. 5,703,098, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde : R1 es (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena lineal, ramificada ó cíclico, no sustituido; (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena lineal, ramificada ó cíclico, no sustituido; (iii) fenilo; o (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entres sí, del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, acilamino, alquilamino, di (alquil) amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono, bicicloalcoxi de 5 a 12 átomos de carbono, y halo; 2 R es hidrogeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, piridilmetilo, o alcoximetilo; R 3 es (i) etileno, (n) vinileno, (m) un alquileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, (iv) un alquenileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, (v) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (vi) cicloalquenileno de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (vii) o-fenileno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxí, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (viii) naftilo, o (ix) piridilo; R4 es -CX- , -CH2- ó -CH2CX- ; X es O ó S ; y n es 0 , 1 , 2 ó 3 .
Otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, las succini idas y maleimidas (por ejemplo, metil 3- (3 ' , 4 ' , 5 ' 6 ' -petrahidroftalimdo) -3-(3", 4"- dimetoxifenil) propionato) descrito en la Patente U. S. No. 5,658,940, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde: R1 es -CH2-, -CH2CO- ó -CO-; R 2 y R3 tomados juntos son (i) etileno no sustituido o sustituido con alquilo de 1-10 átomos de carbono o fenilo, (ii) vinileno sustituido con dos sustituyentes seleccionados, independientes entre sí, del grupo que consiste de alquilo de 1-10 átomos de carbono y fenilo, o (iii) un cicloalquilo divalente de 5-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo no sustituido o sustituido con alquilo de 1-3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, norbornilo, fenilo o halo; 4 R es (i) alquilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, no sustituido, (ii) cicloalquilo o bicicloalquílo de 5-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena lineal, ramificada í cíclico, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo, (iii) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o bicicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi o bicicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo, (iv) piridina o pirrolidina, no sustituida o sustituida con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; y, R5 es -COX, -CN, -CH2COX, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, -CHOR, -CH2 arilo, ó -CH2OH, en donde X es NH2, OH, NHR u OR6, en donde R es alquilo inferior; y en donde R6 es alquilo o bencilo.
Otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, imidas sustituidas (por ejemplo, 2-ftalimido-3- (3 ' , 4 ' -dimetoxifenil) propano) , descrito en la Patente U. S. No. 6,429,221, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde : R es (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena lineal, ramificada ó cíclico, (ii) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (iii) bencilo o bencilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, o (iv) -Y-Ph, en donde Y es un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena lineal, ramificad ó cíclico y Ph es fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; 2 R es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena ramificada o no ramificada, fenilo, piridilo, heterociclo, -CH2-arilo ó -CH2-heterociclo; R es i) etileno, ii) vinileno, ni) un alquileno de cadena ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, iv) un alquenileno de cadena ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, v) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, cafbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo, vi) cicloalquenileno de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo, o vii) o-fenileno no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorométilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi 1 a 4 átomos de carbono, o halo; y, R4 es -CX ó -CH2-; X es O ó S.
Otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a: 1, 3, 4-oxadiazoles sustituidos (por ejemplo, 2- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2- (1,3,4-oxadiazol-2-il) etil] -5-metilisoindolin-l, 3-diona) , descritos en la Patente U. S. No. 6,326,388, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : el átomo de carbono designado como * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02 ó CH2C=0; X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de R 1, R2, R3 y R4, independientes entre sí, es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR8R9, -(CH2)2N 8R9 ó -NR8R9 ó dos cualesquiera de R 1, R2, R3 y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo benceno representado son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol ó 2-hidroxibencimidazol; cada uno de los radicales R y R , independientes entre sí, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; cada uno de los radicales R 8 y R9, tomados independientes entre sí, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o uno de los radicales R y R es hidrógeno y el otro es -COR ó -SO2R ó R y R to ados juntos son tetrametileno, pentametlleno, hexa etileno, -CH=NCH=CH- ó -CH2CH2X1CH2CH2- en la cual X1 es -O-, -S- ó -NH-, R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR R , CH2R R ó 11 12 NR R , en donde R y R , independientes entre sí, son hidrógeno, metilo, etilo o propilo, y en donde R 11 y R12, independientes entre sí, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; y las sales adición acida de los compuestos, los cuales contienen un átomo de nitrógeno susceptible de protonación.
Los ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en donde: el átomo de carbono designado con * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02 ó CH2C=0; X es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (i) cada uno de R 1, R2, R3 y R4, independientes entre sí, es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de p G 8 carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR R , -(CH2)2NR R r -NR8R9 ó 1 2 3 (ii) dos cualesquiera de los radicales R , R , R y R en los átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo benceno representado al cual se unen son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol ó 2-hidroxibencimidazol; cada uno de R y R , independientes entre sí, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos O Q de carbono; (i) cada uno de R y R , independientes entre sí, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, ó (ii) uno de R y R es hidrógeno y el otro es -COR ó -SO2R , en la cual R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquil etilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR 11R12 ó CH2NR14R15, en donde R y R , independientes entre sí, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo y R y R , independientes entre sí, son hidrógeno, metilo, etilo, o propilo; ó (iii) R y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, -CH=NCH=CH-, ó -CH2CH2X1CH2CH2- en la cual X1 es -O-, -S- ó -NH-.
Otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a derivados ciano y carboxi de estirenos sustituidos (por ejemplo, 3, 3-bis- (3, 4-dimetoxifenil) acrilonitrilo) descritos en la Patente U. S. Nos. 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 y 6,479,554, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde: (a) X es -O- ó -(CnHn)-, en la cual n tiene un valor de 0, 1, 2 o 3, y R es alquilo de uno a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, ó (b) X es -CH= y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono, o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenmetilo inferior, alcoxi inferior, o halo; R 3 es (i) fenilo, no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de hasta 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono, alquilidenmetilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo de hasta 10 átomos de carbono, fenilo, o metilendioxi; (ii) piridina, piridina sustituida, pirrolidina, imidizol, naftaleno o tiofeno; (iii) cicloalquilo de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo; 4 5 cada uno de R y R tomados individualmente es hidrógeno ó R y R tomados juntos son un enlace carbono-carbono; Y es -COZ, -C=N, o alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono; Z es -OH, -NR6Rß, -R7 ó -OR7; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y R es alquilo o bencilo. Los ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en donde : (a) X es -O- ó -(CnH2n)-, en la cual n tiene un valor i de O, 1, 2 ó 3, y R es alquilo de uno a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, ó (b) X es -CH= y R es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono, o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenmetilo inferior, alcoxi inferior, o halo; R3 es pirrolidma, imidazol o tiofeno no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono ó fenilo; cada uno de R 4 y R5 tomados individualmente es hidrógeno ó R y R tomados juntos son un enlace carbono-carbono; Y es -COZ, -C=N, o alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono; Z es -OH, -NR6R6, -R7 ó -OR7; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y R es alquilo o bencilo.
Los nitrilos particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula: R l"klx en donde : (a) X es -O- ó ~(CnH2n)-, en la cual n tiene un valor de O, 1, 2 ó 3, y R es alquilo de uno a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, ó (b) X es -CH= y R es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono, o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; 2 R es hidrogeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenmetilo inferior, alcoxi inferior, o halo; R es (i) fenilo o naftilo no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo ó carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi ó cicloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; ó (ii) cicloalquilo de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono ó fenilo.
El nitrilo particularmente preferido es de la fórmula: Otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se imitan a, isoindolin-1-ona y isoindolin-1, 3-diona sustituida en la posición 2 con un grupo a-alquil (fenilo disustituido en las posiciones 3,4) y en la posición 4 y/o 5 con un grupo que contenga nitrógeno descrito en WO 01/34606 y en la Patente U. S. No. 6,667,316, las cuales se incorporan en la presente como referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: e incluye las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de éste, en donde: uno de X y X1 es =C=0 ó =S02, y el otro de X y X' es =C=0, =CH2, =S02 ó =CH2C=0; n es 1, 2 ó 3; Rl y 2 son cada uno, independientemente (alquilo de C1-C4) , alcoxi (de C -C4) , ciano, cicloalquilo (de C3-C?8) , cicloalcoxi (de C3~C?g) ó cicloalquil-metoxi (de C3-C?8) ; R3 es S02-Y, COZ, CN ó hidroxialquilo (de Ci-Cß) , en donde: Y es (alquilo de Ci-Cg) , bencilo o fenilo; Z es -NR6R7, alquilo (de Cx-Cg) , bencilo o fenilo; Rg es H, alquilo (de C1-C4) , cicloalquilo (de C3~C?8) , alcanoilo(de C2-C5) , bencilo o fenilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con halo, amino o alquil-amino (de C?-C4) ; R7 es H ó alquilo (de C!-C4) ; R4 y R5 se toman juntos para dar -NH-CH -R8-, NH-CO-R8- ó -N=CH-R8-, en donde: R8 es CH2, O, NH, CH=CH, CH=N ó N=CH; ó uno de R4 y R5 es H, y el otro de R4 y R5 es imidazoilo, pirrolilo, oxadiazolilo, triazolilo, o una estructure de la fórmula (A) , (A) en donde : z es 0 ó 1; Rg es: H; alquilo (de C1-C4) , cicloalquilo (de C3-C?8) , alcanoilo(de C2-C5) , ó cicloalcanoilo (de C4-Cg) , opcionalmente sustituido con halo, amino, alquil-amino (de C1-C4) ó dialquil-amino (de C1-C4) ; fenilo; bencilo; benzoilo; alcoxicarbonilo (de C2-C5) ; alcoxialquilcarbonilo (de C3-C5) ; N-morfolincarbonilo; carbamoilo; carbamoilo N-sustituido, sustituido con alquilo (de C1-C4) ; o metilsulfonilo; y Rio es H, alquilo (de C1-C4) , metilsulfonilo ó alcoxialquilcarbonilo (de C3-C5) ; ó R9 y io se toman juntos para dar -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- ó alquilideno (de C?-C2) , opcionalmente sustituido con amino, alquil-amino (de C1-C4) ó dialquil-amino (de C1-C4) ; ó R4 y 5 ambos son estructuras de la fórmula (A) . 3 En una modalidad, z no es 0 cuando: ( 1) R es -SO2-Y, -COZ ó -CN y ( ii ) uno de R ó R es hidrógeno. En otra g 10 modalidad, R y R , tomados juntos, son -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- ó alquilideno (de C?-C2) sustituido por amino, alquil-amino (de C1-C4) ó dialquil-amino (de C1-C4) . En otra modalidad, R4 y R5 ambos son estructuras de la fórmula (A) .
Los compuestos específicos son de la fórmula: y los enantiómeros de éste . Otros compuestos específicos son de las fórmulas : Otros ejemplos incluyen, pero no se limitan a: 2-[l- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4, 5-dinitroisoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4- etoxifenil) -2-metilsulfoniletilo] -4 , 5-diaminoisoindolin-1, 3-diona; 7- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2- etilsulfoniletil] -3-pirrolino [3, 4-e] bencimidazol-6, 8-diona; 7- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] idro-3-pirrolino [3, 4-e]bencimidazol-2, 6, 8-triona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -3-pirrolino [3, 4-f] quinoxalin-1, 3-diona; Ciclopropil-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; 2-Cloro-N-{2- [1- (3~etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 2-Amino-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il } acetamida; 2-N,N-Dimetilamino-N-2- [- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-2, 2, 2-trifluoroacetamida; N-{2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}metoxicarboxamida; 4- [l-Aza-2- (dimetilamino) vinil] -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] isoindolin-1, 3-diona; 4- [l-Aza-2- (dimetilamino) prop-1-enil] -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-pirrolilisoindolin-1, 3-diona; 4- (A inometil) -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4- (pirrolilmetil) isoindolin-1, 3-diona; N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2- [1R- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{ 2- [IR- (3-etoxi-4- etoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2-[lS- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2- [1S- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 4-Amino-2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutilisoindolin-l, 3-diona; 4-Amino-2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -4-pirrolilisoindolin-1, 3-diona; 2-Cloro-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindol-4-il}acetamida; 2- (Dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 4-Amino-2- [IR- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] isoindolin-1, 3-diona; 4-Amino-2- [IR- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1R- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -4-pirrolilisoindolin-1, 3-diona; 2- (Dimetilamino) -N-{2- [1R- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; Ciclopentil-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; 3- (Dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}propanamida; 2- (Dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-ilo}propanamida; N-{2- [ (IR) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-2- (dimetilamino) acetamida; N-{2- [ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-2- (dimetilamino) acetamida; 4-{3- [ (Dimetilamino) metil] pirrolil} -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] isoindolin-1, 3-diona; Ciclopropil-N-{2- [ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} carboxa ida; 2- [1- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -4-pírrolilisoindolin-l, 3-diona; N-{2- [1- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-2- (dimetilamino) acetamida; Ciclopropil-N-{2- [1- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} carboxamida; Ciclopropil-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il} carboxamida; 2- (Dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il}acetamida; Ciclopropil-N-{2- [ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il} carboxamida; Ciclopropil-N- (2- [ (IR) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il} carboxamida; (3R) -3- [7- (Acetilamino) -1-oxoisoindolin-2-il]-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N,N-dimetilpropanamida; (3R) -3- [7- (Ciclopropilcarbonilamino) -l-oxoisoindolin-2-il]-3- (3-etoxí-4-metoxifenil) -N, N-dimetilpropanamida; 3-{4- [2- (Dimetilamino) acetilamino] -1, 3-dioxoisoindolin-2-il}-3- (3-etoxí-4-metoxifenil) -N, N-dimetilpropanamida; (3R) -3- [7- (2-Cloroacetilamino) -l-oxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -N, N-dimetilpropanamida; (3R)-3-{ 4- [2- (dimetilamino) acetilamino] -1, 3-dioxoisoindolin-2-il}-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N, -dimetilpropanamida; 3- (1, 3-Dioxo-4-pirrolilisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N, -dimetilpropanamida; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -4- (imidazolil-metil) isoindolin-1, 3-diona; N- ( {2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}metil) acetamida; 2-Cloro-N- ( {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}metil) acetamida; 2- (Dimetilamino) -N- ( {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}metil) acetamida; 4- [Bis (metilsulfonil) amino] -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -4- [ (metilsulfonil) amino] isoindolin-1, 3-diona; N-{2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxipentil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il } acetamida; N- { 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-oxopentil] 1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 2- [ (IR) -1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -4- (pirrolilmetil) isoindolin-1, 3-diona; 2- [ (IR) -1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -4- (pirrolilmetil) isoindolin-1, 3-diona; N-{2- [1- (3- Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2-[l-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 2- [1- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -4-pirrolilisoindolin-l, 3-diona; 2- [1- (3, 4-Dimetoxifenil) -3-oxobutil] -4- [bis (metilsulfonil) amino] isoindolin-1, 3-diona; y las sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de éste.
Todavía otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a: ácidos acilhidroxámicos amido sustituidos (por ejemplo, (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoilamino)propanoato descritos en WO 01/45702 y en la Patente U. S. No. 6,699,899, las cuales se incorporan en la presente como referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad; R 4 es hidrógeno ó - (C=0) -R 12 , cada uno de R 1 y R12, independientes entre sí, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo metilo, piridilo, imidazoilo, imidazolilo metilo, o CHR*(CH2)nNR*R°, en donde R* y R°, independientes entre sí, son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo metilo, piridilo, imidazoilo o imidazolilmetilo, y n = 0, 1 ó 2; R5 es C=0, CH2, CH2-CO- ó S02; cada uno de R y R , independientes entre sí, es nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, halo, bicicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, 1-indaniloxi, 2-indaniloxi, cicloalquilidenmetilo de C4-C8 ó alquilidenmetilo de 3-C10; 8 9 10 11 cada uno de los radicales R , R , R y R , independientes entre sí, es (i) hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halo, ó p Q 1 A -1-1 (ii) uno de los radicales R , R , R y R es acilamino que comprende un alquilo inferior, y el resto p q i r\ i i de R , R , R y R son hidrógeno, ó (iii) hidrógeno si R 8 y R9 tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol, 2-hidroxibencimidazol, metilendioxi, dialcoxi o dialquilo, ó (iv) hidrógeno si R y R , tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol, 2-hidroxibencimidazol, metilendioxi, dialcoxi, o dialquilo, ó (v) hidrógeno si R 9 y R10 tomados juntos son benzo.
Todavía otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, los compuestos 7-amido-isoindolilo descritos en la solicitud de Patente U. S.
No. 10/798,317 presentada el 12 de marzo de 2004, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : Y es -C(0)-, -CH2, -CH2C(0)- ó S02; X es H; Z es (alquilo de C0-C4) -C (0) R3, alquilo (de C1.-C4) , (alquilo de C0-C )-OH, (alquilo de C0-C ) -0 (alquilo de C1-C4) , (alquilo de C1-C4) -S02- (alquilo de C1-C4) , (alquilo de C0-C4) -SO (alquilo de C?~C ), (alquilo de C0-C4)-NH2, (alquilo de CQ-C4) -N- (alquilo de C?-C8)2, (alquilo de C0-C4)-N(H) (OH) ó CH2NS02 (alquilo de C1-C4) ; Ri y R2 son, independientemente, -alquilo de C_8, cicloalquílo ó cicloalquil (alquilo de C1-.4) ; R3 es NR4R5, -OH ó -0- (alquilo de C?-C8) ; R4 es H R5 es -OH ó -0C(0)R6; R es alquilo de C?_8, -amino (alquilo de C?_8) , (alquilo de C?_8) (cicloalquilo de C?_8) , cicloalquilo de C3_6, fenilo, bencilo ó arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco de éste, aceptado para uso farmacéutico; o de la fórmula: en donde: Y es -C(0)-, -CH2, -CH2C(0)- ó S02; X es halógeno, -CN, -NR7R8, -N02 ó CF3; Z es (alquilo de C0-C ) -S02- (alquilo de C1-C4) , (alquilo de C0-C4)-CN, (alquilo de C0-C4) -C (0) R3, alquilo de C1-C4, (alquilo de C0-C )-OH, (alquilo de C0-C )O (alquilo de C1-C4) , (alquilo de C0-C4) -SO (alquilo de C1-C4) , (alquilo de C0-C4)-NH2, (alquilo de C0-C4)-N- (alquilo de C1-C8)2/ (alquilo de C0-C4) -N (H) (OH) , dicloropiridin (alquilo de C0-4) ó (alquilo de C0-C4)- NS02 (alquilo de C?_4) ; W es cicloalquilo de C3_6- -(alquilo de C_8)-(cicloalquilo de C3_ ) , -(alquilo de C0-8) - (cicloalquilo de C3_6)-NR7R8, (alquilo de C0-8)-NR7R8, (alquil de C0-4)-CHR9- (alquilo de C0-4)-NR7R8; Rl y R2 son, independientemente, alquilo de C_8, cicloalquilo ó cicloalquil (alquilo de C_4) ; R3 es alquilo de C?-C8, NR4R5, -OH ó -0- (alquilo de Ci-C R4 y R5 son independientemente H, alquilo de C?-C8, (alquilo de Co-8) (cicloalquilo de C3_g) , OH ó -0C(0)R6; R es alquilo de C?_8, (alquilo de Co-8) (cicloalquilo de C3_g) , amino (alquilo de C!_8) , fenilo, bencilo ó arilo; R7 y R8 son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci-Cg, (alquilo de Co_8) (cicloalquilo de C3_ ) , fenilo, bencilo, arilo, o pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo heterocicloalquilo ó heteroarilo de 3 a 7 miembros; Rg es alquilo de C?_ , aril (alquilo de C0-4) , (alquilo de C0-4) (cicloalquilo de C3_ ) , heterociclo (alquilo de C0-4) ; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco de éste, aceptado para uso farmacéutico. En otra modalidad, W es: En otra modalidad, los compuestos representativos son de la fórmula: en donde: Rl/ 2 y 3 son independientemente H ó alquilo de C_8, a condición de que al menos uno de Rl r R2 y R3 no sea H; y las sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos o profármacos de éste, aceptados para uso farmacéutico Todavía otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a compuestos isoindolina descritos en la Solicitud de Patente U. S. No. 10/900,332 presentada el 28 de julio de 2004, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos se enlistan en la Tabla 1 siguiente, y los profármacos, sales, solvatos y estereoisómeros de éste, aceptados para uso farmacéutico: Tabla 1 En otra modalidad, esta invención también abarca 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4,5-dinitroisoindolin-1, 3-diona y sus sales de adición acida. En una modalidad particular, esta invención abarca una sal clorhidrato de 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4, 5-dinitroisoindolin-l, 3-diona.
Todavía otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a los compuestos isoindolina descritos en la Solicitud de Patente U. S. No. 10/900,270 presentada el 28 de julio de 2004, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: Todavía otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, compuestos isoindolilo del ácido N-alquil-hidroxámico descritos en la Solicitud provisional US No. 60/454,149 presentada el 12 de marzo de 2003, y su solicitud no provisional US U. S. titulada "Compuestos isoindolilo del ácido N-alquil-hidroxámico y sus usos farmacéuticos", la cual se presentó el 12 de marzo de 2004 por Man et al. con el no. de serie U. S. 10/798,372, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : Y es -C(0)-, -CH2, -CH2C(0)- ó S02; R? y R2 son, independientemente alquilo de C?_8, CF2H, CF3, CH2CHF2, cicloalquilo ó cicloalquil (alquilo de C?_8) ; Zi es H, alquilo de C?_g, -NH2 -NR3R4 u 0R5; Z2 es H ó C(0)R5; Xi, X2, X3 y X4 so, cada uno, independientemente, H, halógeno, N02, 0R3, CF3, alquilo de C?-6, (alquilo de C0-4) - (cicloalquilo de C3_ ) , (alquilo de C0-4) -N- (R8R9) , (alquilo de C0_4) -NHC (O) - (R8) , (alquilo de C0_4)-NHC(0)CH(R8) (R9) , (alquilo de C0-4) -NHC (O) N(R8R9) , (alquilo de C0_4)-NHC(O)O(R8) , (alquilo de C0- )-O-R8, imidazolil (alquilo de C0-4), pirrolil (alquilo de C0-4) , oxadiazolil (alquilo de C0-4) , triazolil (alquilo de C0-4) ó heterociclo (alquilo de C0-4) ; R3/ R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, alquilo de C?_g, O-alquilo de C?_g, fenilo, bencilo ó arilo; Rg y R7 son, independientemente H ó alquilo de C?_g; R8 y R9 son, cada uno, independientemente H, alquilo de C?_9, cicloalquilo de C3_g, (alquilo de C_6) - (cicloalquilo de C3_ ) , (alquilo de C -?,) -N (R4R5) , (alquilo de C?_6)-OR5, fenilo, bencilo, arilo, piperidinilo, piperizinilo, pirolidinilo, morfolino ó heterocicloalquilo de C3-7; y o su sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco de éste, aceptado para uso farmacéutico.
Todavía otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, compuestos difeniletileno descritos en la Solicitud de Patente US No. 10/794,931, presentada el 5 de marzo de 2004, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: y sales, solvatos ó hidratos de éste, aceptados para uso farmacéutico, en donde: Ri es -CN, alquilo inferior, -COOH, -C (O) -N (R9) 2, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -bencilo, -C (O) O-alquilo inferior, -C (O) O-bencilo; R4 es -H, -N0 , ciano, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, -OH, -C(O) (R10)2A -COOH, -NH2, -OC (O) -N (R10) 2; R5 es alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido ó alquenilo sustituido o no sustituido; X es fenilo sustituido o no sustituido, piridina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, imidizol sustituido o no sustituido, naftaleno sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido ó cicloalquilo sustituido o no sustituido; cada vez que aparezca R9 es, independientemente -H ó alquilo inferior sustituido o no sustituido; y cada vez que aparezca Rio es, independientemente -H ó alquilo inferior sustituido o no sustituido. En otra modalidad, los compuestos representativos son de la fórmula: y sales, solvatos ó hidratos de éste, aceptados para uso farmacéutico, en donde: Ri y R2 son, independientemente -H, -CN, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -COOH, -C(0) -alquilo inferior, -C (0) 0-alquilo inferior, -C (0) -N (R9) , arilo sustituido o no sustituido ó heterociclo sustituido o no sustituido; cada vez que aparezca Ra, Rb, Rc y Rd, es independientemente, -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-R?o, -OC(O)-R10-N(R?o)2, -C(O)N(R10)2, -NHC (0) -Rio, -NHS (0) 2-R10 -S(0)2-R?o, -NHC(0)NH-R?o, -NHC (0) N (R10) 2, -NHC (0) NHSO2-R10, -NHC(0)-R?0-N(R?o)2, -NHC (0) CH (Ri0) (N (R9) 2) ó -NHC (0) -R?0-NH2; R3 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10 -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS (0) 2-R10, -S(0)2-R?o, -NHC(0)NH-R?o, -NHC (0) N (R10) 2, -NHC (0) NHSO2-R10, -NHC(0)-R?o-N(R?o)2, -NHC(0)CH(R?o) (N(R9)2) Ó -NHC(O)-R?0-NH2, ó R3 con cualquiera de Ra ó con R4, juntos forman -0-C(R?6R17)-0- Ó -0-(C(R?6R?7))2-0-; R4 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R?0, -0C (0) -R10-N (Rio) 2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS (0) 2-R10, -S(O)2-R?0, -NHC(0)NH-RIQ, -NHC(O)N(R?0)2, -NHC (0) NHS02-R?o, -NHC(O)-R?0~ N(R10)2/ -NHC(0)CH(R?o) (N(R9)2) ó -NHC (0) -R?0-NH2; R5 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cícloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-R?o, -0C (0) -R10-N (Ri0) 2, -C(O)N(R?0)2, -NHC (0) -Rio, " -NHS (0) 2-R10, -S(O)2-R?0, -NHC(0)NH-RIQ, -NHC (0) N (R10) 2, -NHC (0) NHSO2-R?0, -NHC(O)-R10-N(R?o)2/ ~NHC(0)CH(R?o) (N(R9)2) ó -NHC (0) -R?0-NH2; Rg es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02/ -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10/ -0C(0)-RlO-N(R?o)2, -C(0)N(R?o)2, -NHC (0) -Rio, -NHS (0) 2-R10, -S(O)2-R?0, -NHC(0)NH-R?o, -NHC (0) N (R10) 2, -NHC (0) NHS02-R?o, -NHC(O)-R?0-N(R10)2/ ~NHC (0) CH (Ri0) (N (R9) 2) Ó -NHC (0) -R10-NH2; R7 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -0C(0)-R10-N(R?o)2, -C(O)N(R10)2 -NHC (0) -Rio, -NHS (0) 2-R10, -S(O)2-R?0, -NHC(O)NH-R10, -NHC (0) N (R10) 2, -NHC (0) NHSO2-R?0, -NHC(0)-R10-N(R?o)2f -NHC(0)CH(R?o) (N(R9)2) ó -NHC(O)-R10-NH2; R8 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-R?0, -0C(0)-R10-N(R?o)2, -C(0)N(R?o)2, -NHC(O)-R10, -NHS (0) 2-R10, -S(O)2-R?0, -NHC(0)NH-R?o, -NHC (0) N (R10) 2, -NHC (0) NHS02-R?o, -NHC(O)-R10-N(R10)2/ -NHC (0) CH (Ri0) (N (R9) 2) ó -NHC (0) -R10-NH2, ó R8 con cualquiera de Rc ó con R7, juntos forman -0-C(R?6R17)-0- ó -0-(C(R?6R17))2-0-; cada vez que aparezca R9 es, independientemente -H ó alquilo inferior sustituido o no sustituido ó cicloalquilo sustituido o no sustituido; cada vez que aparezca Rio es, independientemente, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido hidroxialquilo inferior sustituido o no sustituido, ó Ro y el nitrógeno al cual está unido forma un heterociclo sustituido o no sustituido, ó Rio es -H, cuando se apropiado; y cada vez que aparezca Ri y R17, es independientemente, -H ó halógeno.
En una modalidad particular, los compuestos de la invención son 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolin-l, 3-diona y ciclopropil-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il} carboxamida, las cuales tienen, respectivamente, las siguientes estructuras : o una sal, solvato o profármaco de éste, aceptado para uso farmacéutico. En otra modalidad, también se abarcan los estereoisómeros de estos compuestos.
Los compuestos de la invención pueden adquirirse en el comercio o prepararse de acuerdo con los métodos descritos en las Patentes o publicaciones de patentes mencionadas en la presente. Más aún, las composiciones de pureza óptica pueden ser sintetizadas en forma asimétrica o resueltas utilizando los agentes de resolución o columnas quirales, así como otras técnicas de la química orgánica sintética, normalizadas.
Los diferentes moduladores de PDE4 contienen uno o más centros quirales y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diasterómeros . Esta invención comprende el uso de las formas de pureza estereomérica de estos compuestos, así como el uso de las mezclas de estas formas. Por ejemplo, las mezclas que contienen cantidades iguales o no iguales de los enantiómeros de los moduladores de PDE4 pueden ser utilizadas en los métodos y composiciones de la invención. Los enantiómeros (R) ó (S) purificados de los compuestos específicos que se describen en la presente pueden estar prácticamente libres de su otro enantiómero.
Es importante señalar que existe una diferencia entre una estructura representada y el nombre que se le da a esa estructura, debe dársele más importancia a la estructura representada. Además, si la estequiometría de una estructura o una parte de una estructura no está indicada, por ejemplo, con negritas o líneas discontinuas, debe interpretarse a la estructura o parte de la estructura comprendiendo todos los estereoisómeros de ésta. 4.2 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS En los métodos y composiciones de la invención es posible utilizar uno o más segundos agentes activos junto con un modulador de PDE4. En una modalidad preferida, los segundos agentes activos pueden reducir la presión arterial pulmonar o la resistencia vascular, inhibiendo la trombosis o tromboembolia, o garantizando el cumplimiento de los pacientes. Los ejemplos de los segundos agentes activos pueden ser, pero no se limitan a, anticoagulantes, diuréticos, glucósidos cardiacos, bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la fosfodiesteresa (por ejemplo inhibidores de la PDEV) inhibidores de endopeptidasa, agentes reductores de lípidos, inhibidores de tromboxano y otros terapéuticos conocidos por reducir la presión arterial pulmonar.
Los segundos agentes activos específicos son anticoagulantes, los cuales son útiles en el tratamiento de pacientes con HP que tienen un riesgo elevado de trombosis o tromboembolia. Un anticoagulante particular es guarfarina (Coumadin®) .
Otros segundos agentes activos pueden ser los diuréticos, glucósidos cardiacos y oxígeno. Se utiliza la terapéutica con digoxina para mejorar la función ventricular derecha en pacientes con insuficiencia ventricular derecha. Es posible utilizar diuréticos para manejar el edema periférico. Es posible utilizar suplementación de oxígeno en aquellos pacientes que presentan hipoxemia en reposo o inducida por el ejercicio.
Los bloqueadores del canal de calcio como diltiacen y mifeldipina también se pueden utilizar como segundos agentes activos, particularmente en pacientes vasorreactivos en la cateterización cardiaca derecha. Estos fármacos, según se piensa, actúan sobre el músculo liso vascular para dilatar los vasos con resistencia pulmonar y reducir la presión arterial pulmonar. V.F. Tapson, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1):16-17, 2002.
Otros segundos agentes activos pueden ser los vasodilatadores, particularmente para los pacientes con NYHA tipos III y IV con insuficiencia cardiaca derecha que no respondan a los bloqueadores del canal de calcio y no puedan tolerarlos. Los ejemplos de los vasodilatadores pueden ser, pero no se limitan a, prostaciclina (por ejemplo prostaglandina I2 (PGI2) , epoprostenol (EPO, Floran®) , treporostinil (Remodulin®) , y óxido nítrico (NO) .
Todavía otros segundos agentes activos son los antagonistas de endotelina. Un ejemplo es bosentan (Tracleer®) , que se une en forma competitiva a los receptores de endotelina-1 (ET-1) , provocando la reducción de la presión arterial pulmonar.
Los segundos agentes activos específicos que se utilizan en la invención pueden ser, pero no se limitan a, amlodipina, nifedipina, diltiazem, epoprostenol (Floran®) , treprostinil (Remodulin®) , bosentan (Tracleer®) , prostaciclina, guarfarina (Coumadin®) , tadalafil (Cialis®) , simvastatina (Zocor®) , omapatrilat (Vanlev®) irbesartan (Avapro®) , pravastatina (Provachol®) , dioxina, óxido nítrico, L-arginina, iloprost, Betaprost, y sildenafil (Viagra®) . 4.3. MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y MANEJO Los métodos de esta invención comprenden los métodos de prevención, tratamiento y/o manejo de los diferentes tipos de HP. Cuando se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "prevención" o "profilaxis" incluye, pero no se limita a, la inhibición o evitación de uno o más síntomas asociados con HP. Los síntomas asociados con HP pueden ser, pero no se limitan a, disnea, fatiga, debilidad, dolor de tórax, sincope recurrente, convulsiones, cefaleas leves, deficiencias neurológicas, edema de las piernas y palpitaciones. Cuando se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "tratamiento" se refiere a la administración de una composición después del inicio de los síntomas de HP, mientras que "prevención" se refiere a la administración antes del inicio de los síntomas, particularmente a pacientes en riesgo de HP. Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "manejo" comprende la prevención de la recurrencia de HP en un paciente que ha sufrido de HP, y/o la prolongación del tiempo en que este paciente que sufrió de HP permanezca en remisión.
La invención comprende los métodos de tratamiento y manejo a pacientes que hayan sido anteriormente tratados para HP, así como aquellos que no hayan sido tratados anteriormente para HP. Debido a que los pacientes con HP tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y diferentes resultados clínicos, se prefiere que los pacientes deban ser tratados de acuerdo con la gravedad y estadio de la enfermedad. Los métodos y composiciones de esta invención se pueden utilizar en diferentes estadios o tipos de HP que incluye, pero no se limitan a, HP primaria, HP secundaria y NYHA o pacientes con función clase I a IV según la OMS.
Los métodos comprendidos por esta invención consisten en administrar un modulador de PDE4 o una sal, solvato (por ejemplo hidrato), estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este a un paciente (como puede ser un humano) que sufra o probablemente sufra de HP. Las poblaciones de pacientes específicas pueden ser mujeres jóvenes, en vista de que HP afecta principalmente a las mujeres jóvenes en edad reproductiva. No obstante, también es común en mujeres de 50 y 60. Los pacientes con historial familiar de HP también son candidatos preferidos para los esquemas preventivos .
En una modalidad de la invención, el intervalo de dosis diaria recomendado de un modulador de PDE4 para las condiciones descritas en la presente se encuentra dentro del intervalo desde aproximadamente 1 mg hasta cerca de 10,000 mg por día, administrado como una sola dosis una vez al día, y preferentemente en dosis divididas a lo largo del día. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, un intervalo de dosis diaria debe ser desde cerca de 1 mg a cerca de 5,000 mg por día, más específicamente, entre cerca de 10 mg y cerca de 2,500 mg por día, entre cerca de 100 mg y cerca de 800 mg por día, entre cerca de 100 mg y cerca de 1,200 mg por día, o entre cerca de 25 mg y cerca de 2,500 mg por día. Durante el manejo del paciente, el tratamiento debe iniciarse en una dosis menor, tal vez cerca de 1 mg a cerca de 2,500 mg y aumentarse si es necesario hasta cerca de 200 mg a aproximadamente 5,000 mg por día como una sola dosis o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. En otra modalidad de la invención, un compuesto modulador de PDE4 se administra desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 mg/día en forma individual, por ejemplo, cerca de 1 mg/día, cerca de 2 mg/día, cerca de 3 mg/día, cerca de 4 mg/día, cerca de 5 mg/día, cerca de 6 mg/día, cerca de 7 mg/día, cerca de 8 mg/día, cerca de 9 mg/día, cerca de 10 mg/día, cerca de 11 mg/día, cerca de 12 mg/día, cerca de 13 mg/día, cerca de 14 mg/día, cerca de 15 mg/día, cerca de 16 mg/día, cerca de 17 mg/día, cerca de 18 mg/día, cerca de 19 mg/día ó cerca de 20 mg/día. En una modalidad particular, el compuesto 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se puede administrar preferentemente en una cantidad de cerca de 400, 800, 1200, 2500, 5000 ó 10,000 mg por día como dos dosis divididas. 4.3.1. Terapéutica combinada con un segundo agente activo Los métodos específicos de la invención consisten en administrar: 1) un modulador de PDE4, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este y 2) un segundo agente activo. Los ejemplos de los moduladores de PDE4 están descritos en la presente (ver por ejemplo la sección 4.1); y los ejemplos de los segundos agentes activos también están descritos en la presente (ver por ejemplo la sección 4.2).
La administración de un modulador de PDE4 y un segundo agente activo a un paciente puede suceder al mismo tiempo o en sucesión por la misma vía de administración o diferente. La adecuación de una vía de administración específica que se emplee para un agente activo específico dependerá del propio agente activo (por ejemplo si se puede administrar por vía oral sin descomponerse antes de ingresar en el torrente sanguíneo) y la enfermedad que se este tratando. Una vía de administración preferida para un modulador de PDE4 es la vía oral. Otra vía de administración preferida para un modulador de PDE4 es la parenteral, particularmente en pacientes que están en el periodo de peritrasplante o en una muy estadio terminal de HP. Las vías de administración preferidas para el segundo agente activo de la invención son conocidos para los expertos en la técnica y se pueden encontrar en Physician s Desk Reference (57a ed., 2003).
La cantidad específica del segundo agente activo depender del agente específico que se utilice, el tipo de HP que se este tratando o manejando, la gravedad y estadio de la HP y la cantidad o cantidades de los moduladores de PDE4 y algún agente activo adicional opcional que se administre al mismo tiempo al paciente. En las modalidades específicos de la invención, el segundo agente activo es amlodipina, diltiazem, nifedipina, prostaciclina, epoprostenol (Floran®) , treprostinil (Remodulin®) , bosentan (Tracleer®) , guarfarina (Coumadin®) , tadalafil (Cialis®) , simvastatina (Zocor®), omapatrilat (Vanlev®) irbesartan (Avapro®) , pravastatina (Provachol®) , dioxina, óxido nítrico, L-arginina, iloprost, Betaprost, y sildenafil (Viagra®) .
En una modalidad de la invención, un compuesto modulador de PDE4 se administra para reducir un tiempo de tratamiento con segundo agente activo que normalmente se utiliza para tratar HP. En una modalidad específica, al comienzo de la semana uno, se administra desde aproximadamente 400 a aproximadamente 800 miligramos/día de 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) -propionamida junto con un segundo agente activo en una cantidad que los expertos en la técnica pueden determinar por su criterio profesional. Al principio de las semanas 5, 9, 13 y 17, se puede hacer el retiro del segundo agente activo en incrementos de 25% de la dosis inicial del segundo agente activo. Cuando comienza la semana 17, la dosis del segundo agente activo puede ser 0 mg/día si los síntomas de un paciente no empeoran. Si los síntomas del paciente empeoran, la dosis del segundo agente activo puede aumentar para estabilizar al paciente.
En una modalidad de la invención, el segundo agente activo se administra por vía parenteral, oral o por inhalación. Por ejemplo, se administra epoprostenol (Floran®) por infusión IV continua por un catéter venoso central residente, permanente. La dosis inicial del fármaco es aproximadamente 2-4 ng/kg/min, dependiendo de la respuesta inicial después de observación estrecha en la ICU con el catéter de flotación cardiaca derecha en el lugar. Posteriormente la dosis se titula con base en la evaluación del seguimiento del paciente externo y puede ser mayor de 40 ng/kg/min después de un año de tratamiento en algunos pacientes. Ilprost preferentemente se administra por inhalación. Betaprost preferentemente se administra por vía oral.
En otra modalidad de la invención, se administra treprostinil (Remodulin®) por infusión subcutánea continua con una dosis inicial de aproximadamente 1.25 ng/kg/min. La dosis ulterior puede aumentar aproximadamente 1.25 ng/kg/min cada semana durante 4 semanas, y luego 2.5 ng/kg/min cada semana. Preferentemente, la dosis no será mayor de aproximadamente 40 ng/kg/min.
En otra modalidad de la invención se administra bosentan (Tracleer®) por vía oral con una dosis inicial de aproximadamente 62.5 mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido por aproximadamente 125 mg dos veces al día. 4.3.2. Uso con cirugía o trasplante Esta invención comprende un método de tratamiento o manejo de HP el cual consiste en administrar el modulador de PDE4, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este, junto con cirugía o terapia de trasplante. Como se describe en otra parte de la presente, el tratamiento de HP varía, dependiendo del estadio y mecanismo de la enfermedad. La septostomia arterial o trasplante de pulmón puede ser necesaria para pacientes con HP que hayan fallado en responder a la terapéutica medicinal. El uso combinado del modulador de PDE4 y septostomia arterial o trasplante de pulmón es considerado inesperadamente benéfico. Más aún, los moduladores de PDE4 presentan actividades inmunomoduladoras que pueden proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se dan antes, al mismo tiempo con o después de la cirugía o terapia de trasplante en pacientes con HP. Por ejemplo, los modulares de PDE4 pueden reducir complicaciones asociadas con terapéuticas tradicionales. 4.4. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN UNITARIA Y ÚNICAS Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en la preparación de las formas de dosificación unitaria únicas, individuales. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención contienen un compuesto modulador de PDE4 o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención además pueden tener uno o más excipientes.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención también pueden tener uno o más ingredientes activos adicionales. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención contienen los agentes activos descritos en la presente (por ejemplo un modulador de PDE4 o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este y un segundo agente activo. Los ejemplos de los agentes activos adicionales y optativos están descritos en la presente (ver la sección 4.2) .
Las formas de dosificación unitaria únicas de la invención son apropiadas para administración oral, mucosa (por ejemplo nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal) o parenteral (por ejemplo subcutánea, intravenosa) inyección en bolo, intramuscular o intraarterial) , transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación pueden ser, pero no se limitan a: tabletas como las tabletas de disolución rápida; caplets; cápsulas como las cápsulas de gelatina elástica blanda; cachets, trociscos; pastillas, cintas como las cintas de disolución rápida en fluidos orales; dispersiones, supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo rocíos nasales o inhaladores) ; geles; formas de dosificación líquida apropiadas para administración oral o mucosa a un paciente, como los supositorios (por ejemplo suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones aceite en agua o emulsiones líquidas agua en aceite) , soluciones, y elixires; las formas de dosificación líquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo sólidos cristalinos o amorfos) que se puedan reconstituir para obtener las formas de dosificación líquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente.
La composición, forma y tipo de formas de dosificación de la invención normalmente dependerá de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación que se utilice en el tratamiento agudo de una enfermedad puede tener cantidades más grandes de uno o más de los agentes activos que contiene cuando una forma de dosificación se utiliza en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Del mismo modo, una forma de dosificación parenteral puede tener cantidades más pequeñas de uno o más agentes activos de los que contiene una forma de dosificación oral que se utilice para tratar a la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que variarán entre sí las formas de dosificación específicas comprendidas por esta invención serán evidentes para los expertos en la técnica. Ver por ejemplo Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed. , Mack Publishing Easton PA (1990).
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación comunes contienen uno o más excipientes. Los excipientes apropiados son bien conocidos para los expertos en la técnica de la farmacia y los ejemplos no limitadores de los excipientes apropiados se proporcionan en la presente. Si un excipiente específico es apropiado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación dependerá de diversos factores bien conocidos en la técnica como pueden ser, pero no se limitan a, el modo en que se administrará la forma de dosificación a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral como tabletas pueden contener excipientes no apropiados para uso en la forma de dosificación parenteral. La conveniencia de un excipiente específico también dependerá de los agentes activos específicos de la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos agentes activos se verá acelerada por algunos excipientes como lactosa, o cuando se exponen al agua. Los agentes activos que tienen aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a la descomposición acelerada. En consecuencia, esta invención comprende las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que contienen poca, si es que alguna, lactosa u otros mono o disacáridos. Cuando se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar considerablemente la velocidad de degradación de un agente activo.
Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden tener excipientes que son bien conocidos en la técnica y están enlistadas, por ejemplo en la US Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa tienen agentes activos, un aglutinante/carga y un lubricante en cantidades compatibles y aceptadas para uso farmacéutico. Las formas de dosificación libres de lactosa preferidas tienen agentes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.
Esta invención además comprende las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación que contienen los agentes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo el 5%) se acepta ampliamente en la técnica farmacéutica como medio para simular el almacenamiento a largo plazo para determinar las características como la vida en anaquel o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Ver por ejemplo Jens T. Carstersen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. De hecho, el agua y calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así pues, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia puesto que la humedad se encuentra comúnmente durante la fabricación, manejo, envasado, almacenamiento, embarque y uso de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando agentes anhidros o que contengan poca humedad y condiciones de poca humedad. Las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas que tienen lactosa y por lo menos un agente activo que comprende una amina primaria o secundaria preferentemente son anhidros si se espera contacto considerable con la humedad durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de modo que mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras preferentemente se envasan utilizando materiales conocidos para evitar la exposición al agua para que estas puedan estar incluidas en los equipos de formulación apropiados. Los ejemplos de los materiales para envase apropiados pueden ser, pero no se limitan a, foils con sello hermético, plásticos, envases para dosis unitaria (por ejemplo viales) , paquetes blister y paquetes de tiras.
La invención además comprende las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que tienen uno o más compuestos que reducen la velocidad mediante la cual se descompondrán un agente activo. Estos compuestos, que se conocen en la presente como "estabilizadores" pueden ser, pero no se limitan a, antioxidantes como ácido ascórbico, amortiguadores de pH o amortiguadores salinos .
Como las cantidades y tipos de los excipientes, las cantidades y tipos específicos de agentes activos en una forma de dosificación puede diferir dependiendo de factores tales como, pero no se limitan a, la vía mediante la cual se va a administrar a los pacientes. No obstante, las formas de dosificación comunes de la invención comprenden un modulador de PDE4, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este, en una cantidad desde cerca de 1 a cerca de 10,000 mg. Las formas de dosificación comunes contienen un modulador de PDE4, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este en una cantidad desde cerca de 1, 2, 5, 10, 15, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000, ó 10,000 mg. En una modalidad específica, una forma de dosificación preferida contiene 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en una cantidad de cerca de 400, 800 ó 1,200 mg. Algunas formas de dosificación además contienen un segundo agente activo, por ejemplo en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 mg, desde cerca de 5 a cerca de 500 mg, desde cerca de 10 a cerca de 350 mg o desde cerca de 50 a cerca de 200 mg. Desde luego, la cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico que se utilice, el tipo de HP que se este tratando o manejando y la cantidad o cantidades de los moduladores de PDE4, y cualquier agente activo adicional, optativo que se administre al mismo tiempo al paciente. 4.4.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL Las composiciones farmacéuticas de la invención que son apropiadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosificación pequeñas, como pueden ser, pero no se limitan a, tabletas (por ejemplo las tabletas masticables y las tabletas de disolución rápida) , caplets, cápsulas, (por ejemplo las cápsulas de gelatina elástica blanda) , líquidos (por ejemplo jarabes con sabor) y cintas (por ejemplo las cintas de disolución rápida) . Estas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de agentes activos y pueden prepararse por los métodos de la farmacia bien conocidos para los expertos en la técnica. Ver en general, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Easton PA (1990) .
Las formas de dosificación oral comunes de la invención se preparan combinando los agentes activos en una mezcla íntima con por lo menos un excipiente de acuerdo con las técnicas de la composición farmacéutica tradicionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, los excipientes apropiados para uso en las formas de dosificación líquida u oral pueden tener, pero no se limita a, agua, glicoles, aceites, alcoholes agentes saborizantes, preservadores y agentes colorantes. Los ejemplos de los excipientes apropiados para uso en las formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo polvos, tabletas, cápsulas y caplets) tienen, pero no se limita a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegradores.
Por su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los agentes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego moldeando el producto en la presentación deseada, si es necesario. Si se desea, las formas de dosificación pueden estar recubiertas por las técnicas normalizadas acuosas o no acuosas. Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeado. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina apropiada los agentes activos en una forma de flujo libre como polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un excipiente. Las tabletas moldeadas se pueden preparar moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los ejemplos de los excipientes que pueden utilizarse en las formas de dosificación oral de la invención pueden ser, pero no se limitan a, aglutinantes, cargas, desintegradores, y lubricantes. Los aglutinantes apropiados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas natural y sintética como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinil pirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo los números 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de estas.
Las formas apropiadas de' celulosa microcristalina pueden ser, pero no se limitan a, los materiales comercializados como AVICEL-PH 101, AVICEL-PH-103, AVICEL-RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible de FMC Corporation, American Visocose División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de estos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio comercializada como AVICEL-RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad apropiados pueden ser AVICEL-PH-103® y almidón 1500 LM.
Los ejemplos de las cargas apropiadas para uso en las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas descritas en la presente pueden ser, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo los granulos o polvos) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de estos. El aglutinante o carga en las composiciones farmacéuticas de la invención normalmente estará presente en cantidades desde cerca de 50 hasta cerca de 99% en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
Los desintegradores se utilizan en las composiciones de la invención para obtener tabletas que se desintegren cuando se expongan a un entorno acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrador pueden desintegrarse en almacenamiento, mientras que las que contienen demasiado o poco pueden no desintegrarse a la velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Así pues, una cantidad suficiente de desintegrador que no sea demasiado ni muy poco para alterar en forma perjudicial la liberación de los agentes activos debe utilizarse para obtener las formas de dosificación oral sólidas de la invención. La cantidad de desintegrador que se utiliza variará dependiendo del tipo de formulación y lo puede averiguar fácilmente un experto en la técnica. Las composiciones farmacéuticas comunes contienen desde cerca de 0.5 a cerca de 15% en peso de desintegrante, preferentemente desde cerca de 1 a cerca de 5% en peso de desintegrante.
Los desintegradores que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden ser, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidone, polacrilin potasio, glicolato almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras arginas, otras celulosas, gomas y mezclas de estos.
Los lubricantes que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden ser, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurel sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo el aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar y mezclas de estos. Otros lubricantes pueden ser, por ejemplo un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por . R. Grace Co. De Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degusta Co de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto dióxido de silicio pirogénico comercializado por Cabot CO de Boston, MA) , y mezclas de estos. Si se utilizan los lubricantes se utilizan normalmente en una cantidad de menos de aproximadamente 1% en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan. Una forma de dosificación oral sólida preferida de la invención contiene un modulador de PDE4, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice y anhidro coloidal y gelatina. 4.4.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RÁPIDA Las formas de dosificación unitaria únicas de la invención pueden ser formas de dosificación de liberación rápida como puede ser, pero no se limitan a, las tabletas, de disolución rápida, cintas, - formas de dosificación transdérmica, en suspensión y líquida. Las formas de dosificación proporcionan liberación inmediata o rápida de uno o más agentes activos. Por ejemplo, las tabletas o cintas de disolución rápida pueden introducirse simplemente en la boca de un paciente y disolverse fácilmente en los fluidos orales para obtener el efecto terapéutico deseado. La forma de dosificación de liberación rápida de la invención se desintegra rápidamente en la boca para formar una suspensión de partículas y liberar su contenido para no interferir con la biodisponibilidad normal del ingrediente activo.
Las formas de dosificación de liberación rápidas se pueden preparar los métodos de la farmacia bien conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos pueden ser, pero no se limitan a, los descritos en Remington r s Pharmaceuti cal Sciences, 18a ed., Mack Publishing Easton PA (1990); US Pharmacopeia No. 23, Capítulo 1216 (1995); y las Patentes US Nos. 3,962,417, 4,613,497, 4,940,588, 5,055,306, 5,178,878, 5,225,197, 5,464,632, y 6,024,981, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Por ejemplo, un recubrimiento que disuelva rápidamente puede utilizarse para permitir la liberación más rápida del agente o agentes activos. La cantidad de agente de recubrimiento y espesor del recubrimiento pueden variar, dependiendo del tipo de formulación, pero se puede determinar fácilmente por los expertos en la técnica. Cuando se desea liberación más rápida del agente o agentes activos, un experto en la técnica reconocerá fácilmente el tipo y espesor del recubrimiento, con base en las características como las ~ concentraciones en sangre deseadas del agente o los agentes activos, la velocidad de liberación, solubilidad del agente o agentes activos y el desempeño deseado de la forma farmacéutica. 4.4.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RETARDADA Los agentes activos de la invención pueden ser administrados por medio de liberación controlada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos pueden ser, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes US Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556 y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Estas formas de dosificación pueden ser utilizadas para obtener liberación lenta o controlada de uno o más agentes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de estos para obtener el perfil de liberación deseado en diferentes proporciones. Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidas para los expertos en la técnica, incluidas las descritas en la presente se pueden elegir en la presente para utilizarlas con los agentes activos de la invención. La invención así comprende las formas de dosificación unitaria únicas apropiadas para la administración oral como pueden ser, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, gelcaps y caplets que se adaptan para la liberación regulada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapéutica medicinal sobre la obtenida por sus contrapartes no controladas. En teoría, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada en forma óptima en el tratamiento medico se caracteriza por un mínimo de sustancia activa empleada para curar o controlar el estado en una cantidad de tiempo mínima. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada pueden ser la actividad ampliada del medicamento, la frecuencia reducida de la dosis y el mayor cumplimiento del paciente. Además, las formulaciones de liberación controladas se pueden utilizar para modificar el tiempo de inicio de la acción u otras características, como las concentraciones del medicamento en sangre y de este modo puede afectar la presencia de efectos secundarios (por los adversos) .
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar al principio una cantidad de medicamento (agente activo) que inmediatamente produce el efecto terapéutico deseado, y progresivamente y en forma continua liberan las demás cantidades de medicamentos para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico en un tiempo prolongado. Para mantener esta concentración constante de medicamento en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que sustituya la cantidad de medicamento metabolizado y excretado del cuerpo. La liberación controlada de un agente activo se puede estimular por diferentes estados que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua u otros estados fisiológicos o compuestos.
? FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERAL Las formas de dosificación parenteral se pueden administrar a los pacientes por diferentes vías que pueden ser, pero no se limitan a, la vía subcutánea, intravenosa (incluida la inyección en bolo) , intramuscular e intraarterial . Debido a que su administración normalmente deriva las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferentemente estériles o pueden ser esterilizadas antes de administrarlas a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación parenteral pueden ser, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos anhidros que se disuelven fácilmente o se suspenden en un vehículo aceptado para uso farmacéutico para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Los vehículos apropiados que pueden utilizarse para obtener las formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos pueden ser, pero no se limitan a: agua inyectable USP; vehículos acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, cloruro de sodio inyectable, solución de Ringer inyectable, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio y la inyección de Ringer lactosada; los vehículos miscibles en agua como pueden ser, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los agentes activos que se describen en la presente también se pueden incorporar en las formas de dosificación parenteral de la invención. Por ejemplo, es posible utilizar ciclodextrina y sus derivados para aumentar la solubilidad del modulador de PDE4, y sus derivados. Ver por ejemplo la Patente US No. 5,134,127, la cual se incorpora en la presente para referencia. 4.4.5 FORMAS DE DOSIFICACIÓN TÓPICA Y MUCOSA Las formas de dosificación tópica y mucosa de la invención pueden ser, pero no se limitan a, rocíos, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas para los expertos en la técnica. Ver por ejemplo Remington r s Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a ed., Mack Publishing Easton PA (1980 y 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea y Febiger, Filadelfia (1985) . Las formas de dosificación apropiadas para el tratamiento de los tejidos de la mucosa dentro de la cavidad oral se pueden formular como colutorios o lavados bucales o como geles orales.
Los excipientes apropiados, (por ejemplo portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden utilizar para obtener formas de dosificación tópica y mucosa comprendidas por esta invención son bien conocidos para los expertos en la técnica farmacéutica y depende del tejido específico al que se aplicará una determinada composición farmacéutica o forma de dosificación. Teniendo esto en cuenta, los excipientes comunes pueden ser, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, metilenglicol, propilenglicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de estos para formar soluciones, emulsiones y geles que sean no tóxicas y aceptadas para uso farmacéutico. Los humectantes también se pueden adicionar a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Los ejemplos de estos agentes adicionales son bien conocidos en la materia. Ver por ejemplo Remíngton ' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed. , Mack Publishing Easton PA (1990) .
El pH de la composición o forma de dosificación farmacéutica también se puede ajustar para mejorar el suministro de uno o más agentes activos. Del mismo modo, para mejorar el suministro se puede ajustar la polaridad de un portador disolvente, su fuerza iónica o tonicidad. Los compuestos como los estearatos también se pueden adicionar a las composiciones o formas de dosificación farmacéutica para modificar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más agentes activos para mejorar el suministro. En este sentido, los estearatos pueden contribuir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsificador o tensoactivo y como agente intensificador del suministro o mejorador de la penetración. Es posible utilizar diferentes sales, hidratos o solvatos de los agentes activos para ajustar mejor las propiedades de la composición resultante. 4.4.6 EQUIPOS En algunos casos los agentes activos de la invención no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Por tanto, esta invención comprende los equipos los cuales, cuando los utiliza el prácticamente médico, puede simplificar la administración de las cantidades apropiadas de los agentes activos a un paciente.
Un equipo común de la invención contiene una forma de dosificación de un modulador de PDE4, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato), estereoisómero o clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de. Los equipos comprendidos por esta invención además pueden tener otros agentes activos como amlodipina, dilitazem, nifedipina, adenosina, epoprostenol (Floran®) , treprostinil (Remodulin®) , bosentan (Tracleer®) , warfarina (Coumadin®) , tadalafil (Cialis®) , sinvastatina (Zocor®) , ompatrilat (Vanlev®) , irbersartan (Avapro®) , pravastatina (pravachol®) digoxina, óxido nítrico, L-arginina, iloprost, betaprost y sildenafil (Viagra®) , o una combinación de estos. Los ejemplos de los agentes activos adicionales pueden ser, pero no se limitan a aquellos descritos en la presente (ver por ejemplo la sección 4.2).
Los equipos de la invención además pueden contener dispositivos que se utilicen para administrar los agentes activos. Los ejemplos de estos dispositivos pueden ser, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.
Los equipos de la invención además pueden tener vehículos aceptados para uso farmacéutico que se pueden utilizar para administrar uno o más agentes activos. Por ejemplo, si se proporciona un agente activo en forma sólida que debe ser reconstituida para administración parenteral, el equipo puede tener un envase sellado de un vehículo apropiado en el que se pueda disolver el agente activo para formar una solución estéril libre de partículas que sea apropiada para administración parenteral. Los ejemplos de los vehículos aceptados para uso farmacéutico pueden ser, pero no se limitan a: agua para inyección USP, vehículos acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, cloruro de sodio inyección, inyección de Ringer , inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de Ringer lactosada; vehículos miscibles en agua como pueden ser, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. 5. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos están destinados para ilustrar más la invención sin limitar su alcance. 5.1. ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA Se hizo una serie de estudios de farmacología y toxicología, no clínicos, para dar sustento a la evaluación clínica de un modulador de PDE4 de la invención en personas. Estos estudios fueron realizados de acuerdo con los lineamientos de reconocimiento internacional para diseñar un estudio y en cumplimiento con los requisitos de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) , a menos que se indique de otro modo.
En una modalidad específica, las propiedades farmacológicas del compuesto 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se caracterizan en estudios in vitro. Los estudios examinan los efectos del compuesto sobre la producción de diferentes citocinas. Se investiga in vitro la inhibición de la producción de TNF-a luego de la estimulación por LPS de las PBMC humanas y sangre entera humana mediante el compuesto. Los estudios in vitro sugieren un perfil de la actividad farmacológica para 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida de 5 a 50 veces más potente que talidomida. Los efectos farmacológicos de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida pueden provenir de su acción como inhibidor de la producción de citocinas inflamatorias. 5.2. ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON HP Estudio clínico 1 Se administra 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en una cantidad desde aproximadamente 400 hasta cerca de 1200 miligramos por día a pacientes con HP durante 3 meses. El estudio es de asignación aleatoria, doble ciego y con control de placebo. Se enlistó a un total de 20 pacientes, 10 para recibir el compuesto de la invención y 10 para recibir placebo. Los pacientes son estables con prostaciclina continua y tienen más de 70 mm Hg de presión sistólica en la arteria pulmonar. Se dosifica a los pacientes al comienzo del estudio con 400 mg, luego se aumenta en la semana 2 y 3 a 800 mg, luego una dosis máxima de 1200 mg desde la semana 4 hasta la duración de los tres meses. Se hace una cateterización de corazón derecho en la línea base y a los tres meses. Se vigila a los pacientes en visitas mensuales de rutina. Se hacen exámenes neurológicos en la línea base, al mes y 2 y 3 meses. Se vigila a los pacientes en cuanto a sedación y neuropatía periférica en la línea base, a los 1, 2 y 3 meses. Se vigila el ANC al 1, 2, y 3 meses.
Estudio clínico 2 En una modalidad de la invención, se administra 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en una sola dosis o en dosis diarias divididas en una cantidad desde cerca de 1 a cerca de 1200 mg/día. Se administra el compuesto a pacientes con HP durante 12 semanas, quienes posteriormente son evaluados para una declinación en la distancia de recorrido, puntuación para disnea, clase funcional, respuesta hemodinámica pulmonar. El primer estudio enlista a 32 pacientes con HP. Todos los pacientes están en la clase III funcional de acuerdo con la asociación de Nueva York para el corazón al principio del estudio. Los pacientes son tratados en un máximo y son estables en la terapia tradicional, incluidos los antagonistas de canal de calcio y diuréticos. Dos terceras partes de los pacientes recibe 400 miligramos de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida durante 4 semanas seguido por 800 mg del compuesto durante 8 semanas. Una tercera parte de los pacientes recibe placebo. El punto final de la eficacia primaria es una distancia de caminata de 6 minutos . Los pacientes que reciben el compuesto de la invención caminan en promedio 70 metros más después de 12 semanas mientras que los pacientes de placebo tienen una declinación en la distancia de la caminata. Además, los pacientes tratados tienen mejoras en la puntuación para disnea y la clase funcional en comparación con los pacientes de placebo. Las mediciones de la hemodinámica pulmonar muestran disminuciones en la presión arterial pulmonar y la resistencia vascular pulmonar, y un aumento en el gasto cardiaco después de 12 semanas de tratamiento, en comparación con el empeoramiento de la hemodinámica pulmonar en pacientes con placebo. Todos estos cambios en pacientes tratados son muy importantes en comparación con placebo.
Estudio ampliado Con base en los resultados del estudio 2 anterior, se amplió el estudio clínico con 213 pacientes HP más durante por lo menos 16 semanas. El estudio se realizó con pacientes con HP, clases III ó IV funcional de la OMS. 213 pacientes son asignados al azar para recibir 400 mg bid o 8000 bid del compuesto 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida o placebo en una relación 1:1:1. El punto final primario, una distancia de caminata de 6 minutos se evalúa a las 16 semanas. Los pacientes tratados caminan 36.4 metros más a las 16 semanas en comparación con una reducción 7.8 metros en la distancia del recorrido en el grupo de placebo, para un efecto de tratamiento de 44.2 metros. El empeoramiento clínico, definido por muerte, suspensión prematura del estudio, hospitalización para empeoramiento de HP o la administrar de epoprostenol, ocurre en 37% de los pacientes tratados con placebo, si se compara con 11% de los pacientes tratados con el compuesto de la invención. La clase funcional se mejora significativamente más en los pacientes tratados comparados con los pacientes de placebo.
Las modalidades de la invención descritas en la presente son solo una muestra del alcance de la invención. El completo alcance de la invención se comprende mejor con referencia a las reivindicaciones anexas.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un método de tratamiento, prevención o manejo de hipertensión pulmonar, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento, prevención 'o manejo, una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un modulador de PDE4, o una sal, solvato o estereoisómero aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste.
2. El método de la reivindicación 1, el cual además consiste en administrar a un paciente una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un segundo agente activo.
3. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el segundo agente activo puede reducir la presión arterial pulmonar o un síntoma de la hipertensión pulmonar.
4. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el segundo agente activo es un anticoagulante, diurético, glucósido cardiaco, bloqueador del canal de calcio, vasodilatador, análogo de prostaciclina, antagonista de endotelina, inhibidor de fosfodiesterasa, inhibidor de endopeptidasa, agente reductor de lípidos o un inhibidor de tromboxano.
5. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el segundo agente activo es amlodipina, diltiazem, nifedipina, epoprostenol, treprostinil, bosentan, guarfarina, tadalafil, simvastatina, omapatrilat, irbesartan, pravastatina, dioxina, óxido nítrico, L-arginina, iloprost, Betaprost, o sildenafil.
6. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la hipertensión pulmonar es hipertensión pulmonar primaria o hipertensión pulmonar secundaria.
7. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la hipertensión pulmonar es la hipertensión pulmonar clase I, II, III ó IV funcional.
8. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el modulador de PDE4 es enantioméricamente puro.
9. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el modulador de PDE4 es 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida.
10. El método de la reivindicación 9, caracterizado • porque el modulador de PDE4 es enantioméricamente puro.
11. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el modulador de PDE4 es {2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metansulfonil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-li?-isoindol-4-il-amida del ácido ciclopropancarboxílico.
12. El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el modulador de PDE4 es enantioméricamente puro.
13. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el modulador de PDE4 es 4-[l-aza-2- (dimetilamino) proa-1-enil] -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] isoindolín-1, 3-díona, 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) isoindolin-1, 3-diona, 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-pirrolil isoindolin-1, 3-diona, 4- (aminometil) -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -isoindolin-1, 3-diona clorhidrato o 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil) -4- (pirrolilmetil] isoindolin-1, 3-diona.
14. El método de la reivindicación 13, caracterizado porque el modulador de PDE4 es enantioméricamente puro.
15. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el modulador de PDE4 tiene la fórmula (I) : (I) en donde n tiene el valor de 1, 2 ó 3; 5 R es o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y halo; R 7 es (i) fenilo o fenilo sustituido con uno o ma-s sustituyentes, seleccionados independientes entre sí, del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, (ii) bencilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, (iii) naftilo, y (iv) benciloxi; 12 R es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o o R es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10 ó -S02R , en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo.
16. El método de la reivindicación 15, caracterizado porque el modulador de PDE4 es enantioméricamente puro.
17. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el modulador de PDE4 es de la fórmula (II) : (II) cada uno de los radicales R 1 y R2, cuando se toman independientes entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior, o R 1 y R2 cuando se toman junto con los átomos de carbono representados a los cuales cada uno esta unido, es o-fenileno, o-naftileno ó ciclohexen-1, 2-diilo, no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R es fenilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, C4-C6-cicloalquilidenmetilo, 3-C10-alquilidenmetilo, indaniloxi y halo; 4 R es hidrogeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo; 4' R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es -CH2-, -CH2-CO-, -S02-, -S- ó -NHCO-; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2.
18. El método de la reivindicación 17, caracterizado porque el modulador de PDE4 es enantioméricamente puro.
19. Un método de tratamiento o manejo de hipertensión pulmonar, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de un tratamiento o manejo como este una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un modulador de PDE4, o una sal, solvato o estereoisómero, aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, antes, durante o después de cirugía o trasplante de pulmón.
20. Una composición farmacéutica que contiene un modulador de PDE4 o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, y un segundo agente activo que puede reducir la presión arterial pulmonar o un síntoma de hipertensión pulmonar.
21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, caracterizada porque el segundo agente activo es un anticoagulante, diurético, glucósido cardiaco, bloqueador del canal de calcio, vasodilatador, análogo de prostaciclina, antagonista de endotelina, inhibidor de la fosfodiesterasa, inhibidor de endopeptidasa, agente reductor de lípidos o inhibidor de tromboxano.
22. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, caracterizada porque el segundo agente activo es amlodipina, nifedipina, diltiazem, epoprostenol, treprostinil, bosentan, guarfarina, tadalafil, simvastatina, omapatrilat, irbesartan, pravastatina, dioxina, óxido nítrico, L-arginina, iloprost, Betaprost, y sildenafil.
MXPA06012279A 2004-04-23 2005-04-21 Metodos de uso y composiciones que comprenden moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar. MXPA06012279A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56517404P 2004-04-23 2004-04-23
PCT/US2005/013597 WO2005102317A1 (en) 2004-04-23 2005-04-21 Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06012279A true MXPA06012279A (es) 2007-01-31

Family

ID=35196722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06012279A MXPA06012279A (es) 2004-04-23 2005-04-21 Metodos de uso y composiciones que comprenden moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20050239867A1 (es)
EP (1) EP1755589A4 (es)
JP (1) JP2007533760A (es)
KR (1) KR20070007945A (es)
CN (1) CN1972684A (es)
AU (1) AU2005234783A1 (es)
BR (1) BRPI0510166A (es)
CA (1) CA2563377A1 (es)
IL (1) IL178788A0 (es)
MX (1) MXPA06012279A (es)
WO (1) WO2005102317A1 (es)
ZA (1) ZA200609228B (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
JP2008523102A (ja) * 2004-12-13 2008-07-03 セルジーン・コーポレーション Ｐｄｅ４モジュレーターを含有する組成物及び気道炎症の治療又は予防のためのそれらの使用
MX2007012711A (es) 2005-04-19 2008-01-11 Nycomed Gmbh Roflumilast para el tratamiento de hipertension pulmonar.
TW200804347A (en) 2006-01-10 2008-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin II receptor antagonists
FR2902009B1 (fr) * 2006-06-13 2012-12-07 Bioprojet Soc Civ Utilisation d'un inhibiteur de vasopeptidase pour le traitement de l'hypertension arterielle pulmonaire
ME01648B (me) * 2006-07-05 2014-09-20 Nycomed Gmbh Kombinacija inhibitora hmg-coa reduktaze rosuvastatina sa inhibitorom fosfodiesteraze 4,kao što je roflumilast, roflumilast-n-oksid za liječenje inflamatornih plućnih oboljenja
AU2013203070B2 (en) * 2006-07-05 2016-02-25 Astrazeneca Ab Combination of HMG-CoA reductase inhibitors with phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
JP5379000B2 (ja) 2006-07-31 2013-12-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ウロテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト
WO2008019106A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Artesian Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension using a combination of a calcium channel blocker and a phosphodiesterase inhibitor
JP2010514841A (ja) * 2007-01-03 2010-05-06 グレン ブイ． コルネット， 肺疾患および心疾患の処置におけるシクレタニンおよびｐｋｃ阻害剤
WO2009013286A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
US9079896B2 (en) * 2008-08-02 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin II receptor antagonists
ES2727733T3 (es) * 2009-11-10 2019-10-18 Celgene Corp Nanosuspensión de un fármaco poco soluble preparada por el proceso de microfluidización
CA2777719A1 (en) * 2009-11-19 2011-05-26 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of sarcoidosis
AR079451A1 (es) 2009-12-18 2012-01-25 Nycomed Gmbh Compuestos 3,4,4a,10b-tetrahidro-1h-tiopirano[4,3-c]isoquinolina
WO2012096884A1 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Celgene Corporation Phenethylsulfone isoindoline derivatives as inhibitors of pde 4 and/or cytokines
SG11201601202WA (en) * 2013-08-23 2016-03-30 Reata Pharmaceuticals Inc Methods of treating and preventing endothelial dysfunction using bardoxolone methyl or analogs thereof
WO2015069711A1 (en) * 2013-11-06 2015-05-14 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of viral diseases with pde4 modulators
US10011611B2 (en) 2015-08-14 2018-07-03 Reaction Biology Corp. Histone deacetylase inhibitors and methods for use thereof
JP6882265B2 (ja) * 2015-09-10 2021-06-02 キー ファーマ バイオメディカル インクＫｅｙ−Ｐｈａｒｍａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ． 心臓肥大および肺高血圧の治療用医薬の製造におけるカウラン化合物の使用
US10953020B2 (en) 2016-11-08 2021-03-23 Reata Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating Alport syndrome using bardoxolone methyl or analogs thereof
CN111170925B (zh) * 2020-01-09 2023-01-17 常州大学 作为pde2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) * 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) * 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) * 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
WO1995003009A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) * 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
IT1274549B (it) * 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US5728845A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
CN1263731C (zh) * 1996-08-12 2006-07-12 赛尔金有限公司 新的治疗免疫剂及其在降低细胞因子水平中的应用
FR2762841B1 (fr) * 1997-04-30 1999-07-02 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indolones inhibitrices de phosphodiesterases iv
EP1035848B1 (en) * 1997-07-31 2003-04-23 Celgene Corporation Substituted alkanohydroxamic acids and method of reducing tnf-alpha levels
US6015803A (en) * 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
US6225348B1 (en) * 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) * 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
FR2792938B1 (fr) * 1999-04-28 2001-07-06 Warner Lambert Co NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV
US7235237B2 (en) * 1999-10-29 2007-06-26 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
HUP0000920A3 (en) * 2000-02-28 2002-03-28 Sanofi Synthelabo Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6962940B2 (en) * 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US20040077624A1 (en) * 2002-05-23 2004-04-22 Pfizer Inc. Novel combination
NZ540546A (en) * 2002-11-18 2008-03-28 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
EP1603864A4 (en) * 2003-03-05 2007-04-11 Celgene Corp DIPHENYLETHYLENE COMPOUNDS AND THEIR USE
AU2004220457A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Celgene Corporation 7-amino- isoindolyl compounds amd their pharmaceutical uses
EP1606256B1 (en) * 2003-03-12 2011-05-04 Celgene Corporation N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
JP2008523102A (ja) * 2004-12-13 2008-07-03 セルジーン・コーポレーション Ｐｄｅ４モジュレーターを含有する組成物及び気道炎症の治療又は予防のためのそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0510166A (pt) 2007-10-02
CN1972684A (zh) 2007-05-30
JP2007533760A (ja) 2007-11-22
IL178788A0 (en) 2007-05-15
KR20070007945A (ko) 2007-01-16
US20050239867A1 (en) 2005-10-27
WO2005102317A1 (en) 2005-11-03
CA2563377A1 (en) 2005-11-03
EP1755589A4 (en) 2007-11-07
EP1755589A1 (en) 2007-02-28
AU2005234783A1 (en) 2005-11-03
ZA200609228B (en) 2008-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06012279A (es) Metodos de uso y composiciones que comprenden moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar.
KR20070010184A (ko) 폐 고혈압증의 치료 및 관리를 위한 면역조절 화합물의사용 방법 및 상기 화합물을 포함하는 조성물
JP2008523102A (ja) Ｐｄｅ４モジュレーターを含有する組成物及び気道炎症の治療又は予防のためのそれらの使用
AU2004286819A1 (en) Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
AU2010213936B2 (en) Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
US20170087129A1 (en) Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
KR20070004123A (ko) 폐 고혈압증의 치료 및 관리를 위한 탈리도미드의 사용방법 및 그를 포함하는 조성물
JP2007532642A (ja) 脊髄形成異常症候群の治療及び管理のための選択的サイトカイン阻害薬の使用法、及びそれを含む組成物
JP2007526920A (ja) 中枢神経系の障害の治療および管理のための選択的サイトカイン阻害剤を含む組成物ならびにその使用方法
JP2007509932A (ja) 黄斑変性症の治療用サイトカイン阻害薬
MXPA06004622A (es) Drogas inhibitorias de citocina para tratamiento de degeneracion macular
JP2016540041A (ja) Ｐｄｅ４モジュレーターによるウイルス性疾患の治療のための組成物及び方法
MXPA06010091A (es) Metodos de uso y composiciones que contienen sustancias activas inhibidoras de citocina, selectivas, para tratamiento y manejo de trastornos del sistema nervioso central
MXPA06011793A (es) Uso de farmacos inhibidores selectivos de citocina en los sindromes mieldisplasticos.

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal