MXPA06004622A - Drogas inhibitorias de citocina para tratamiento de degeneracion macular - Google Patents

Abstract

Se describen métodos para tratar, prevenir y/o manejar degeneración macular. Modalidades específicas abarcan la administración de una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, sola o en combinación con un segundo agente activo y/o cirugía. También se describen composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitarias sencillas, y quipos apropiados para uso en métodos de la invención.

Description

DROGAS INHIBITORIAS DE CITOCINA PARA TRATAMIENTO DE DEGENERACIÓN MACULAR 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con métodos para tratar, prevenir y manejar degeneración macular (MD) y síndromes relacionados, que comprenden la administración de drogas inhibitorias de citocina selectivas solas o en combinación con terapéuticos conocidos. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas y regímenes de dosificación. En particular, la invención abarca el uso de drogas inhibitorias de citocina selectivas en conjunción con intervención quirúrgica, y/u otras terapias convencionales para degeneración macular. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 2.1 PATOBIOLOGÍA DE DEGENERACIÓN MACULAR La degeneración macular (MD) es una enfermedad del ojo que destruye la visión central dañando la mácula. La mácula es parte de la retina, una capa delgada de células nerviosas que recubre la mayor parte del interior de la bola de ojo. La célula nerviosa en la retina detecta luz y envia al cerebro señales acerca de lo que ve el ojo. La mácula está cerca del centro de la retina en la parte posterior de la bola de ojo y proporciona la visión central aguda, clara que un animal utiliza para enfocar en lo que está en frente del mismo. El resto de la retina proporciona visión lateral (periférica) . Hay dos formas de MD: atrófica ("seca") y exudante ("húmeda"). Riordan-Eva, P., Eye, in Current Medical Diagnosis and Treatment, 41 ed., 210-211 (2002). Noventa por ciento de pacientes tienen la forma seca, mientras que solamente diez por ciento tiene la forma húmeda. Sin embargo, los pacientes con la forma húmeda pueden perder el noventa por ciento de su visión. DuBosar, R. , J. of Ophthalmic Nursing and Technology, 18: 60-64 (1998). La degeneración macular resulta en la presencia de neovascularización coroidal (CNVM) y/o atrofia geográfica de epitelio de pigmento retinal (RPE) en un ojo con drusa. Bird, A.C., Surv. Ophthalmol, 39:367-74 (1995). Las drusas son manchas blanquizcas-amarillentas redondeadas en el fondo, colocadas externas a la neurorretina. Los síntomas adicionales de MD incluyen separación de RPE (PED) y tejido de herida disciforme submacular. Algvere, P.V., Acta Ophthal ologia Scandinavica 80:136-143 (2002). La neovascularización coroidal es un problema que está relacionado con una amplia variedad de enfermedades retinales, pero está asociada más comúnmente con MD. CNVM se caracteriza por vasos sanguíneos anormales que se desprenden del coroide (la capa de tejido rica en vasos sanguíneos justamente debajo de la retina) que crecen alrededor de las capas retinales. Estos nuevos recipientes son muy frágiles y se rompen fácilmente, ocasionando que la sangre y fluido se estanquen dentro de las capas de retina. A medida que los vasos escurren, perturban el tejido retinal delicado, ocasionando que la visión se deteriore. La severidad de los síntomas depende del tamaño de la CNVM y su proximidad a la mácula. Los síntomas de los pacientes son muy suaves, tales como área borrosa o distorsionada de visión, o más severos, tales como un punto ciego central. Los pacientes que tienen drusas y posiblemente anormalidades pigmentarias, pero no CNVM o atrofia geográfica, se diagnostican generalmente como teniendo maculopatia relacionada con la edad (ARM) . Id. La marca histopatológica de ARM y MD es una capa continua de material granular fino depositado en la parte interna de la membrana de Bruch en la base de las células RPE. Sar s, J.P., y col., Eye 2(Pt. 5):552-77 (1988). Estos depósitos básales se cree que se acumulan como productos de desperdicio de la fagocitosis de RPE continua o material de segmento externo fotoreceptor. Los depósitos básales conducen a un engrosamiento y permeabilidad disminuida de membrana de Bruch. Se ha hecho hipótesis que la permeabilidad de agua disminuida daña un intercambio de nutrientes, atrapa agua y mejora el desarrollo de drusas suaves y PED y eventualmente conduce a atrofia de células RPE. Id. Sin embargo, el entendimiento total actual de patogénesis de ARM y MD es incompleta. Cour, M., y col., Drugs Aging 19:101-133 (2002). Debido a que MD es más prevalente en los ancianos, el segmento que crece más rápido de la población MD se destina para convertirse en un problema principal económica y socialmente. La degeneración macular es la causa más común de pérdida visual en países desarrollados en individuos de más de 60 años de edad. La degeneración macular ha destruido la visión central de 1.7 millones de norteamericanos y otros 11 millones están en riesgo. DuBosar, R., J. of Ophthalmic Nursing and Technology, 18: 60-64 (1998). Actualmente, no hay cura. Rhoodhooft, J. , Bull. Soc. Beige Ophtalmol. 276:83-92 (2000). De esta manera, existe la necesidad urgente de tratamientos efectivos para MD. 2.2 TRATAMIENTOS DE DEGENERACIÓN MACULAR RELACIONADA CON LA EDAD Hasta recientemente, la fotocoagulación láser fue el único tratamiento usado rutinariamente para MD, y proporciona resultados solamente modestos . La fotocoagulación con láser es un tipo de cirugía láser que usa un intenso haz de luz para quemar áreas pequeñas de la retina y los vasos sanguíneos anormales debajo de la mácula. Las quemaduras forman tejido de herida y sellan los vasos sanguíneos, impidiéndoles que escurran debajo de la mácula. La fotocoagulación con láser es efectiva solamente para pacientes que tienen MD húmeda. Además, la fotocoagulación con láser es una opción viable para solo alrededor de 13% de esos pacientes. Joffe, L., y col., International Ophthalmology Clinics 36(2): 99-116 (1996). La fotocoagulación con láser no dura MD húmeda, más bien en ocasiones hace lenta o previene la pérdida adicional de visión central. Sin tratamiento, sin embargo, la pérdida de visión de MD húmeda puede progresar hasta que una persona no tiene visión central restante. La desventaja más serie de cirugía láser es que el láser daña algunas de las células nerviosas en la mácula que reaccionan a la luz, ocasionando algo de pérdida de visión. En ocasiones, la pérdida de visión que resulta de cirugía es tan severa o peor que la pérdida de visión que resulta de ningún tratamiento. En algunos pacientes, sin embargo, la cirugía láser inicialmente empeora la visión, pero impide la pérdida más severa de visión con el tiempo. La verteporfina se ha usado recientemente para tratar MD húmeda. Cour, M., y col., Drugs Aging 19:101-133 (2002) . La verteporfina es un tinte fotoreactivo de bloqueo de vaso sanguíneo que se administra a través de inyección. El tinte se mueve a los vasos sanguíneos que son responsables por la pérdida de vista y luego se activa por un haz brillante que no quema de luz en el ojo en presencia de oxígeno. La verteporfina se transporta en el plasma principalmente por lipoproteinas . La verteporfina activada genera oxígeno sencillo de corta vida, altamente reactivo y radicales de oxígeno reactivos, que resultan en daño local a endotelio neovascular. Esto ocasiona oclusión de vaso. El endotelio dañado se sabe que libera el procoagulante y los factores vasoactivos a través de trayectorias de lipo-oxigenasa (leucotrieno) y ciclo-oxigenasa (eicosanoides tales como tromboxano) , que resulta en agregado de plaqueta, formación de coágulo de fibrina y vasoconstricción. La verteporfina aparece a algo que se acumula preferencialmente en neovasculatura, incluyendo neovasculatura coroidal. Sin embargo, los modelos animales indican que la verteporfina también se acumula en la retina. Por lo tanto, la administración de verteporfina podría dañar colateralmente las estructuras retínales, incluyendo el epitelio pigmentado retinal y la capa nuclear externa de la retina. Otra estrategia que actualmente se está investigando para el tratamiento de MD es la terapia antiangiogénica farmacológica. Cour, M. , y col., Drugs Aging 19:101-133 82002) . Sin embargo, una primera prueba clínica con un agente antiangiogénico, interferon-a, mostró que fue ineficaz al tratar MD y resultó en un régimen elevado de efectos adversos. Arch. Ophthalmol. 115:865-72 (1997) . La inyección intravitreal de triamcinolona se reporta que inhibe el crecimiento de CNVM inducida por láser en monos, pero falla en prevenir pérdida visual severa durante un periodo de un año en pacientes con MD en una prueba aleatoria. Gillies, M.C., y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42:S522 (2001). Un número de otras drogas antiangiogénicas están en diversas etapas de desarrollo para uso en pacientes con MD, incluyendo esteroides angiostáticos (v.gr., acetato de anecortavo, Alcon) y anticuerpos de factor de crecimiento epidérmico vascular (VEGF) o fragmentos de los mismos. Guyer, D.R., y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42:S522 82001). Uno de dichos anticuerpos de VEGF es rhuFab. Nuevas drogas adicionales para el tratamiento de MD incluyen EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant e implante RET1SERT (Bausch & Lomb) , que exuda un esteroide hacia el ojo durante hasta tres años. Aún cuando estrategias nuevas y promisorias para el tratamiento de MD y enfermedades degenerativas maculares relacionadas se están investigando, todavía no hay tratamiento efectivo disponible. Consecuentemente, permanece la necesidad en el ramo de un tratamiento efectivo para MD. 2.3 DROGAS INHIBITORIAS DE CITOCINA SELECTIVA Los compuestos mencionados como SelCIDs (Celgene Corporation) o Drogas Inhibitorias de Citocina Selectiva se han sintetizado y probado. Estos compuestos inhiben potencialmente la producción de TNF-a, y exhiben efectos inhibitorios modestos en IL1/? e IL12 inducida por LPS. L.G. Corral, y col., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999) . La caracterización adicional de las drogas inhibitorias de citocina selectivas muestra que son inhibidores de PDE4 potentes . PDE4 es una de las isoenzimas de fosfodiesterasa principales encontradas en mieloide humano y células de linaje linfoide. La enzima juega una parte crucial en regular la actividad celular degradando al segundo mensajero ubicuito cAMP y manteniéndolo a niveles intracelulares bajos. Id. La inhibición de actividad de PDE4 resulta en niveles de cAMP incrementados que conducen a la modulación de citocinas inducidas por LPS incluyendo inhibición de producción de TNF-a en monocitos asi como en linfocitos. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención abarca métodos para tratar y prevenir degeneración macular, que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. La invención también abarca métodos para manejar MD (v.gr., alargar el tiempo de remisión) que comprenden administrar a un paciente en necesidad de dicho manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. Otra modalidad de la invención abarca el uso de una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con otro terapéutico útil para tratar o prevenir MD, tal como, pero no limitado a, un esteroide, un sensibilizador de luz, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto antiangiogenesis, o una combinación de los mismos. Todavía otra modalidad de la invención abarca métodos para tratar, prevenir o manejar MD, que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con una terapia convencional usada para tratar o prevenir MD tal como, pero no limitado a, intervención quirúrgica, (v.gr., terapia de fotocoagulación láser y terapia fotodinámica) . La invención abarca además composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria sencilla, y equipos apropiados para usarse al tratar, prevenir y/o manejar MD, que comprenden una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una primera modalidad de la invención abarca métodos para tratar y prevenir MD, que comprenden administrar a un paciente (v.gr., un mamífero tal como un humano) en necesidad del mismo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una droga inhibitoria de citocina selectiva o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. La invención también se relaciona con el tratamiento o prevención de tipos específicos de MD y síndromes relacionados incluyendo, pero no limitados a, MD atrófica (seca), MD exudante (húmeda), maculopatía relacionada con la edad (ARM) , neovascularización coroidal (CNVM) , separación de epitelio de pigmento retinal (PED) , y atrofia de epitelio de pigmento retinal (RPE) . Como se utiliza en la presente, el término degeneración macular (MD) abarca todas las formas de enfermedades degenerativas maculares independientemente de la edad de un paciente, aún cuando algunas enfermedades degenerativas maculares son más comunes en ciertos grupos de edad. Estas incluyen, pero no están limitadas a, enfermedad de Best, viteliforma (más común en pacientes de menos de 7 años de edad) ; enfermedad de Stargardt, distrofia macular juvenil o fundus flavimaculatus (más común en pacientes entre alrededor de 5 y alrededor de 20 años de edad) ; enfermedad de Behr, enfermedad de Sorsby, enfermedad de Doyne o distrofia de panel (más común en pacientes entre alrededor de 30 y alrededor de 50 años de edad) ; y degeneración macular relacionada con la edad (más común en pacientes de alrededor de 60 años de edad o más grandes) . Las causas de MD incluyen, pero no están limitadas a, genética, trauma fisico, enfermedades tales como diabetes, e infección tal como infección bacteriana (v.gr., lepra y ENL en particular). Otra modalidad de la invención abarca métodos para manejar MD que comprenden administrar a un paciente en necesidad de dicho manejo una cantidad profilácticamente efectiva de una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. Otra modalidad de la invención abarca una composición farmacéutica que comprende una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador opcional. Otra modalidad de la invención abarca un equipo que comprende: una composición farmacéutica que comprende una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. La invención abarca además equipos que comprenden formas de dosificación unitaria sencilla. Los equipos abarcados por esta invención pueden comprender agentes activos adicionales. Un equipo especifico comprende una rejilla Amsler útil para detectar o diagnosticar MD. Sin estar limitados por la teoría, se cree que ciertas drogas inhibitorias de citocina selectiva y otros medicamentos que se pueden usar para tratar síntomas de MD pueden actuar en formas complementarias y sinergísticas en el tratamiento o manejo de MD. Por lo tanto, una modalidad de la invención abarca un método para tratar, prevenir y/9 tratar MD, que comprende administrar a un paciente en necesidad de lo mismo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéutica y profilácticamente efectiva de un segundo agente activo. Los ejemplos de segundos agentes activos incluyen, pero No están limitados a, terapéuticas convencionales usados para tratar o prevenir MD tales como esteroides, sensibilizadores de luz, integrinas, antioxidantes, interferonas, derivados de xantina, hormonas de crecimiento, factores neutrotróficos, reguladores de neovascularización, anticuerpos anti-VEGF, prostaglandinas, antibióticos, fitoestrógenos, compuestos antiinflamatorios y compuestos antiangiogenesis, y otros terapéuticos encontrados, por ejemplo, en el Physician''s Desk Reference 2003. Los ejemplos específicos de segundos agentes activos incluyen, pero no están limitados a, verteporfina, purlitina, un esteroide angiostático, r uFab, interferon-2a una integrina, un antioxidante, y pentoxifilina. La invención también abarca composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria sencillas, y equipos que comprenden una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, y un segundo agente activo. Por ejemplo, un equipo puede contener un compuesto de la invención y un esteroide, un sensibilizador de luz, una integrina, un antioxidante, un interferon, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto antiangiogenesis, o una combinación de los mismos, u otra droga capaz de liberar o aliviar un síntoma de MD. Se cree que drogas inhibitorias de citocina selectivas particulares pueden reducir o eliminar efectos adversos asociados con la administración de agentes terapéuticos usados para tratar MD, permitiendo de esta manera la administración de mayores cantidades de los agentes a pacientes y/o aumentando el cumplimiento del paciente. Consecuentemente, otra modalidad de la invención abarca un método para invertir, reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración de un segundo agente activo en un paciente que sufre de MD, que comprende administrar a un paciente en necesidad de lo mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. Como se discute en otro lugar en la presente, los síntomas de MD se pueden tratar con intervención quirúrgica, como tal, pero no limitada a, terapia con luz o láser, terapia de radiación, trasplante de epitelio de pigmento retinal, y traslocación foveal. Sin estar limitados por la teoria, se cree que el uso combinado de dichas terapias convencionales y una droga inhibitoria de citocina selectiva puede ser altamente efectiva. Por lo tanto, esta invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar MD, que comprende administrar a un paciente una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, antes, durante, o después de intervención quirúrgica, u otras terapias a base de no droga, convencionales. 4.1 DROGAS INHIBITORIAS DE CITOCINA SELECTIVAS Los compuestos usados en la invención incluyen drogas inhibitorias de citocina selectiva racémicas, estereoméricamente puras y estereoméricamente enriquecidas, compuestos estereomérica y enantioméricamente puros que tienen actividades inhibitorias de citocina selectivas, y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los compuestos preferidos usados en la invención se conocen como Drogas Inhibitorias de Citocina Selectivas (SelCIDs"11) de Celgene Corporation, NJ. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, los términos "drogas inhibitorias de citocina selectivas" y "SelCIDs^" abarcan drogas de molécula pequeña, v.gr., moléculas orgánicas pequeñas que no son péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, oligosacáridos ni otras macromoléculas . Los compuestos preferidos inhiben la producción de TNF-a. Los compuestos también pueden tener un efecto inhibitorio modesto en IL1/? e IL12 inducidas por LPS. Más preferentemente, los compuestos de la invención son inhibidores de PDE4 potentes . Los ejemplos específicos de drogas inhibitorias de citocina selectivas incluyen, pero no están limitadas a, las imidas cíclicas descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 5,605,914 y 5,463,063; las amidas de cicloalquilo y nitrilos de cicloalquilo de las patentes de E.U.A. Nos. 5,728,844, 5,728,845, 5,9687,945, 6,180,644 y 6,518,281; las amidas de arilo (por ejemplo, una modalidad siendo N-benzoil-3-amino-3- (3' ,4' -dimetoxifenil) -propana ida) de las patentes de E.U.A. Nos. 5,801,195, 4,736,570, 6,046,221 y 6,284,780; los éteres de imida/amida y alcoholes (por ejemplo 3-ftalimido-3- (3' , 4' -dimetoxifenil)propan-l-ol) descrito en la patente de E.U.A, No. 5,703,098; las succinimidas y maleimidas (por ejemplo 3- (3' ,4' ,5' 6'-petrahidroftalimido) -3- (3", 4"-dimetoxifenil)propionato) , descrito en la patente de E.U.A. No. 5,658,940; ácidos alcanohidroxámicos imido o amido substituidos descritos en la patente de E.U.A. No. 6,214,857 y WO 99/06041; fenetilsulfonas substituidas descritas en las patentes de E.U.A. Nos 6,011,050 y 6,020,358; compuestos de 1, 3-dihidro-isoindolilo substituidos con fluoroalcoxi descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/748,085 presentada el 29 de diciembre de 2003; imidas substituidas (por ejemplo, 2-ftalimido-3- ( 3r , 4'-dimetoxi-fenil) propano) descritas en la patente de E.U.A. No. 6,429,221; 1, 3, 4-oxadiazoles substituidos (por ejemplo, 2- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2- (1,3, 4-oxadiazol-2-il) etil] -5-metilisoindolin-l,3-diona) descritos en la patente de E.U.A. No. 6,326,388; derivados de ciano y carboxi de estírenos substituidos (por ejemplo, 3, 3-bis- (3, 4-dimetoxifenil) acrilonitrilo) descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 y 6,479,554; isoindolin-1-ona e isoindolin-l,3-diona substituida en la posición 2- con un grupo a-(3,4-fenil disubstituido) alquilo y en la posición 4- y/o 5- con un grupo que contiene nitrógeno descrito en WO 01/34606 y patente de E.U.A. No. 6,667,316; y ácidos acilhidroxámicos substituidos con imido y amido (por ejemplo, 3- (1,3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoil-amino) -propanoato descrito en WO 01/45702 y patente de E.U.A. No. 6,699,899. Otras drogas inhibitorias de citocina selectivas incluyen compuestos de difeniletileno descritos en la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/452,460, presentada el 5 de marzo de 2003, los contenidos de la cual se incorporan por referencia en la presente en su totalidad. Las totalidades de cada una de las patentes y solicitudes de patente identificadas en la presente se incorporan en la presente por referencia. Las drogas inhibitorias de citocina selectivas adicionales pertenecen a una familia de compuestos químicos sintetizados de los cuales las modalidades típicas incluyen 3- (1, 3-dioxobenzo- [f] isoindol-2-il) -3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) propionamida y 3- (1, 3-dioxo-4-azaisoindol-2-il) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -propionamida. Otras drogas inhibitorias de citocina selectivas específicas pertenecen a una clase de amidas cíclicas de no polipéptido descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 5,698,579, 5,877,200, 6,075,041 y 6,200,987, y WO 95/01348, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Las amidas cíclicas representativas incluyen compuestos de la fórmula: (i) en donde n tiene un valor de 1, 2, o 3; R5 es o-fenileno, no substituido o substituido con 1 a 4 substituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R7 es (i) fenilo o fenilo substituido con uno o más substituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (ii) bencilo no substituido o substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluormetilo, carbotoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (iii) naftilo, y (iv) benciloxi; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o N R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10, o -S02R10, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo. Los compuestos específicos de esta clase incluyen, pero no están limitados a: ácido 3-fenil-2- (l-oxoisoindolin-2-il)propiónico; 3-fenil-2- (l-oxoisoindolin-2-il) propionamida; ácido 3-feni.-3- (l-oxoisoindolin-2-il) propiónico; 3-fenil-3- (l-oxoisoindolin-2-il)propionamida; ácido 3- (4-metoxifenil) -3- (l-oxisoindolin-2-il) propiónico; 3- (4-metoxifenil) -3- (1-oxisoindolin-il)propionamida; ácido 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxisoindolin2-il) - propiónico; 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) - propionamida; 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxisoindonil-2-il) propionamida; ácido 3- (3, 4-dietoxifenil) -3- (1-oxoisoindolin-il) propiónico 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) - propionato de metilo ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) - propiónico ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil) propiónico ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) - propiónico 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil) - propionamida 3- (1-ozoiaoinsolin-l-il) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) - propionamida 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) - propionato de metilo; y 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil) - propionato de metilo. Otras amidas cíclicas representativas incluyen compuestos de la fórmula: en donde Z es: en la que R1 es el residuo divalente de (i) 3, 4-piridina, (ii) pirrolidina, (iii) imidizol, (iv) naftaleno, (v) tiofeno, o (vi) un alcano recto o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, no substituido o substituido con fenilo o fenilo substituido con nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, en donde los enlaces divalentes de dicho residuo están en los átomos de carbono de añilo vecinal; R2 es -CO- o -S02-; R3 es (i) fenilo substituido con 1 a 3 substituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (ii) piridilo, (iii) pirrolilo, (iv) imidazolilo, (v) naftilo, (vi) tienilo, (vii) quinolilo, (viii) furilo, o (ix) indolilo; R4 es alanilo, arginilo, glicilo, fenilglicilo, histidilo, leucilo, isoleucilo, lisilo, metionilo, prolilo, sarcosilo, serilo, homoserilo, treonilo tiironilo, tírosilo, valilo, benzimidol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, fenilsulfonilo, metilfenilsulfonilo, o fenilcarbamoilo; y n tiene un valor de 1, 2 o 3. Otras amidas cíclicas representativas incluyen compuestos de la fórmula: en la que R5 es (i) o-fenileno, no substituido o substituido con 1 a 4 substituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, cíano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, o (ii) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidizol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono de anillo vecinal; R6 es -CO-, -CH2, o -S02-; R7 es (i) hidrógeno si R6 es -S02-, (ii) alquilo recto, ramificado, o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, (iii) piridilo, (iv) fenilo o fenilo substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro de nitro, ciano, trifluormetilo carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (v) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (vi) bencilo no substituido o substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (vii) naftilo, (viii) benciloxi, o (ix) imidazol-4-ilo metilo; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o n tiene un valor de 0, 1, 2 o 3; R8' es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9' es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10, O -S02R10 en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo. Otras imidas representativas incluyen compuestos de la fórmula: o H2N-CH-(CnH2n)-C-R ,1-2 R' en la que R7 es (i) alquilo recto, ramificado, o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, (ii) piridilo, (iii) fenilo o fenilo substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo (iv) bencilo no substituido o substituido con uno a tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetílo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo, (v) naftilo, (vi) benciloxi, o (vii) imidazol-4-ilmetilo; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, -0-CH2-piridilo, -0-bencilo o en donde n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3; R9' es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R9' es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CH2-piridilo, bencilo, -COR10, o -S02R10 en la que R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo. Otras drogas inhibitorias de citocina selectivas específicas incluyen los ácidos alcanohidroxámicos substituidos con imido y amido descritos en WO 99/06041 y patente de E.U.A. No. 6,214,857, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Los ejemplos de dicho compuesto incluyen, pero no están limitados a: En donde cada uno de R1 y R2, cuando se toman independientemente uno del otro, es hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2, cuando se toman juntos con los átomos de carbono ilustrados a los que cada uno está ligado, es o-fenileno, o-naftaileno, o ciclohexen-l,2-diilo, no substituido o substituido con 1 a 4 substituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo. carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R3 es fenilo substituido con de uno a cuatro substituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltiode 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a6 átomos de carbono, cicloalquilidenmetiloC5-C6, alquilidenmetilo-C3-C?o, indaniloxi, y halo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R4' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S-, O -NHCO-; y n tiene un valor de 0, 1, o 2; y Las sales de adición de ácido de los compuestos que contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado. Drogas inhibitorias de citocina selectivas especificas adicionales usadas en la invención incluyen, pero no están limitadas a: 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-ocoidooinfolinil) -propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-metoxi-3- (1-oxoisoíndolinil) -propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalimido-propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitroftalimido) -propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) -propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida N-hídroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3-ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3-nitroftalimido) -propionamida; N-hídroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) -propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-metil-ftalimido) -propionamida; 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimido-Propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (l,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-benzo [f] isoindol-2-il) propionamida; N-hidroxi-3-{3- (2-propoxi) -4-metoxifenil}-3-ftalimido-propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil)-3- (3, 6-difluoroftalimido) -N-hidroxipropionamida; 3- (4-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-propionamida; 3- (3-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-propionamida; N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) -propionamida; 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoiso-indolinil)propionamida; y N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3- nitrftalimido) -propionamida. Drogas inhibitorias de citocina selectivas adicionales usadas en la invención incluyen las fenetilsulfonas substituidas, substituidas en el grupo fenilo con un grupo oxoisoindina. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen, pero no están limitados, a aquellos descritos en la patente de E.U.A. No. 5,020,3568, que se incorpora en la presente por referencia, que incluyen lo siguiente: (III) en donde el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02, o CH2C=0; cada una de R1, R2, R3, y R4, independientemente de las otras, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, o-NR8R9; o cualesquiera dos de R1, R2, R3, y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno ilustrado son naftilideno; cada uno de R5 y R6, indecentemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; R7 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o NR6'R9'; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -S02R10, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X1CH2CH2 en donde X1 es -0-, -S- o -NH-; y cada uno de R8' y R9' tomado independientemente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8' y R9' es hidrógeno y el otro es -COR10' o -S0zR10', o R8' y R9' tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o CH_CH2X2CH2CH2-en donde X2 es -0-, -S-, o -NH-. Se observará que mientras que por conveniencia los compuestos anteriores se identifican co o fenetilsulfonas, incluyen sulfonamidas en donde R7 es NRd'R9' Los grupos específicos de dichos compuestos son aquellos en los que Y es C=0 o CH2. Un grupo especifico adicional de dichos compuestos son aquellos en los que cada uno de R1, R2, R3, y R4 Independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi, o -NR8R9 en donde cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o metilo o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -C0CH3. Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es -NH2 y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno. Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es -NHC0CH3 y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno. Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es -N(CH3)2 y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno. Un grupo preferido adicional de dichos compuestos son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es metilo y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno. Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es flúor y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno. Los compuestos particulares son aquellos en los que cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi o ciclohexoxi . Los compuestos particulares son aquellos en los que R5 es metoxi y R6 es monocicloalcoxi, policicloalcoxi, y benzocicloalcoxi. Los compuestos particulares son aquellos en los que R5 es metoxi y R6 es etoxi . Los compuestos particulares son aquellos en los que R7 es hyidroxi, metilo, etilo, fenilo, bencilo, o NR8'R9' en donde cada uno de R8' y R9' tomados independientemente del otro es hidrógeno o metilo. Los compuestos particulares son aquellos en los que R7 es metilo, etilo, fenilo, bencilo o NR8'R9' en donde cada uno de R8' y R9' tomado independientemente del otro es hidrógeno o metilo. Los compuestos particulares son aquellos en los que R7 es metilo. Los compuestos particulares son aquellos en los que R7 es NR8'R9' en donde cada uno de R9' y R9' tomados independientemente uno del otro es hidrógeno o metilo. Las drogas inhibitorias de citocina selectivas adicionales incluyen compuestos de 1, 3-dihidro-isoindolil substituido con fluoroalcoxi descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/748,085 presentada el 29 de diciembre de 2003, que se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde Y es -C(0)-, -CH2. CH2C(0)-, -C(0)CH2-, o S02; Z es -H, -C(0)R3, (alquilo-C0-?)-SO2-(alquilo-C?-4) , alquio-Ci-a-, -CH2OH, CH2(0) (alquilo-C__8) o -CN; Ri y R2 son cada uno independientemente -CHF2, alquilo-Ci-s, -cicloalquilo-C3-?s/ o (alquilo-C?_?0) (ciclo-alquilo-C3-i8) , cuando menos uno de R_ y R2 es CHF2; R3 es -NRR5, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo substituido o bencilo substituido; R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -alquilo-d-s, -OH, -0C(0)R6; R6 es -alquilo-Ci-s, -amino (alquilo-C_-3) , - fenilo, -bencilo, o -arilo; Xi, X2, X3, y X son cada uno independientemente -H, halógeno, -nitro, -NH2, -CF3, -alquilo-C__6, - (alquilo-Co-4) - (cicloalquilo-C3-6) f (alquilo-Co-4) -NR7R8, (alquilo-Co-4) -N (H) C (O) - (R3) , (alquilo-C0-4)N (H) C (O)N (R7R8) , (alquilo-C0-4)-N(H)C(0)0(R7R8) , (alquilo-C0-) -OR8, (alquilo-C0-4) -imidazolilo, (alquilo-Co-4) -pirrolilo, (alquilo-Co-4) -oxadiazolilo, o (alquilo-Co-4) -triazolilo, o dos de X_, X2, X3 y 4 se pueden unir juntos para formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo, (v.gr., Xi y X2, X2 y X3, X3 y X!; Xi y X3, X2 y X4, o X_ y X4 pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que puede ser aromático, formando de esta manera un sistema bicíclico con el anillo isoindolilo) ; y R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo-C?-9, cicloalquilo-C3-6, (alquilo-C?-6) - (cicloalquilo-c3-6), (alquilo- (C?_6) -N (R7R8) , (alquilo-d-e) -OR8, fenilo, bencilo, o arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Las drogas inhibitorias de citocina selectivas adicionales incluyen los compuestos enantioméricamente puros descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/392,195, presentada el 19 de marzo de 2003; solicitudes de patente internacionales nos. PCT/US03/08737 y PCT/US03/08738, presentadas el 20 de marzo de 2003; las solicitudes de patente provisionales Nos. 60/438,450 y 60/438,448 a G. Muller y col., ambas de las cuales de presentaron el 7 de enero de 2003; solicitud de patente provisional de E.U.A. No. 60/452,460 a G. Muller y col., presentada el 5 de marzo de 2033; y solicitud de patente de E.U.A. No. 10/715,184 presentada el 17 de noviembre de 2003, todas las cuales se incorporan en la presente por referencia. Los compuestos preferidos incluyen un enantiómero 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfonil-etil] -4-acetilaminoisoindolin-l, 3-diona y un enantiómero de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida. Las drogas inhibitorias de citocina selectivas preferidas usadas en la invención son 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida y {2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-fgenil) -2-metansulfonil-etil] -3- oxo-2,3-dihidro-l H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropancarboxílico, que están disponibles de Celgene Corp., Warren, NJ, 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (l-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida tiene la siguiente estructura química: Otras drogas inhibitorias de citocina selectivas específicas incluyen, pero no están limitadas a las cicloalquilamidas y cicloalquilnitrilos de las patentes de E.U.A. Nos. 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 y 6,518,281, y WO 97/08143 y WO 97/23457, cada una de las cuales se incorpora en. la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: R- -? en donde uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxí inferior, halo, o R3-X-; R3 es monocicloalquilo, bicicloalquilo, o benzocicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono; X es un enlace de carbono-carbono, -CH2- u -0-; R5 es (i) o-fenileno, no substituido o substituido con 1 a 3 substituyentes, cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, halo, trifluormetilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, o carbamoilo, no substituido o substituido con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, acilamino inferior, o alcoxi inferior; (ii) un residuo vecinalmente divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono de anillo vecinal; (iii) un cicloalquilo o cicloalquenilo vecinalmente divalente de 4-10 átomos de carbono, no substituido o substituido con 1 a 3 substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, halo trifluormetilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, o fenilo; (iv) vinilideno disubstituido con alquilo inferior; o (v) etileno, no substituido o monosubstituido o disubstituido con alquilo inferior. R6 es -CO-, -CH2-, o -CH2CO-; Y es -COZ, -C=N, -OR8, alquilo inferior, o arilo; Z es -NH2, -OH, -NHR, -R9, u -OR9; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo inferior o bencilo; y, n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3. En otra modalidad, uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, o R3-X-; R3 es monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzociclico de hasta 10 átomos de carbono; X es -CH2-, u -O-; R5 es (i) el residuo vecinalmente divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde los dos enlaces del residuo divalente están en los átomos de carbono de anillo vecinal; (ii) un cicloalquilo vecinalmente divalente de 4 a 10 átomos de carbono, no substituido o substituido con 1 a 3 substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, halo, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo; (iii) vinileno disubstituido, substituido con nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo substituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; (iv) etileno, no substituido o substituido con 1 a 2 substituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo substituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; R6 es -CO-, -CH2-, o -CH2CO-; Y es -COX- -C=N, -OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo o bencilo; y, n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3. En otra modalidad, uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, HF2CO, F3CO, o R3-X-; R3 es monocicloalquilo, bicicloalquilo, benzocicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono, tetrahidropirano, o tetrahidrofurano; X es un enlace de carbono-carbono, -CH2-, -O- o -N= R5 es (i) o-fenileno, no substituido o substituido con 1 a 3 substituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, halo, trifluormetilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, o carbamoilo, no substituido o substituido con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, acilamino inferior, o alcoxi inferior; (ii) un residuo vecinalmente divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono de anillo vecinal; (iii) un cicloalquilo o cicloalquenilo vecinalmente divalente de 4-10 átomos de carbono, no substituido o substituido con 1 o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, halo, trifluormetilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, o fenilo; (iv) vinileno disubstituido con alquilo inferior; o (v) etileno, no substituido o monosubstituído o disubstituido con alquilo inferior; R6 es -CO-, -CH2-, o -CHzCO-; Y es -COX, -C=N, -OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo o bencilo; y, n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3. Otros compuestos representativos son de la fórmula : en donde: Y es -C=N o CO(CH2)_,CH3; m es O, 1, 2, o 3; R5 es (I) o-fenileno, no substituido o substituido con 1 a 3 substituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo substituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; (ii) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidizol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono de anillo vecinal; (iii) un cicloalquilo divalente de 4-10 átomos de carbono, no substituido o substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iv) vinileno disubstituido, substituido con nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, arbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo substituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; o (v) etileno, no substituido o substituido con 1 a 2 substituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo substituido con alquilo de 1 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; R6 es -CO-, -CH2-, -CH2CO-, o -S02-; R7 es (i) alquilo recto o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) piridilo; (iv) fenilo substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, cfarbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo recto, ramificado, cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi recto, ramificado, cíclico, o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono CH2R en donde R es un alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (v) bencilo substituido con uno a tres substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (vi) naftilo; o (vii) benciloxi; y n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3. En otra modalidad, las drogas inhibitorias de citocina selectiva específicas son de la fórmula: en donde: R5 es (i) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono de anillo vecinal; (ii) un cicloalquilo divalente de 4-10 átomos de carbono, no substituido o substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iii) vinileno disubstituido, substituido con nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo substituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; o (iv) etileno, no substituido o substituido con 1 a 2 substituyentes, cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo substituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; R6 es -CO-, -CH2-, -CH2CO-, o -S02-; R7 es (i) alquilo cíclico o bicíclico de 4 a 12 átomos de carbono, (ii) piridilo; (iii) fenilo substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo recto, ramificado, cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi recto, ramificado, cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, CH2R en donde R es un alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (iv) bencilo substituido con uno a tres substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (v) naftilo; o (vi) benciloxi; e Y es COX, -Cs=O, OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, o alquilo de 1 a átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo o bencilo; y n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3. Otras drogas inhibitorias de citocina selectivas específicas incluyen, pero no están limitadas a las arilamidas (por ejemplo, una modalidad siendo N-benzoil-3-amino-3- (3' , 4' -dimetoxifenil) -propana ida) de las patentes de E.U.A. Nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 y 6,284,780, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde Ar es (i) alquilo no substituido, recto, ramificado, o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) alquilo substituido recto, ramificado, o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) fenilo; (iv) fenilo substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (v) heterociclo; o (vi) heterociclo substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; R es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, CH2OH, CH2CH2OH, o CH2COZ en donde Z es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, o NHR1 en donde R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; e Y es (i) un fenilo o anillo heterocíclico, no substituido o substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo o (ii) naftilo. Los ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula en donde Ar es fenilo 3, 4-disubstituido en donde cada substituyente se selecciona independientemente del otro a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; Z es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, amino, o alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; e Y es (i) un fenilo, no substituido o substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado, independientemente del otro, a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, o (ii) naftilo. Otras drogas inhibitorias de citocina selectivas específicas incluyen, pero no están limitadas a, los éteres de imida/amida y alcoholes (por ejemplo, 3-ftalimido-3- (3' , 4' -dimetoxifenil)propan-l-ol) descritos en la patente de E.U.A. No. 5,703,098, que se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde R1 es (i) alquilo no substituido, recto, ramificado, o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, (ii) alquilo substituido recto, ramificado, o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) fenilo; o (iv) fenilo substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, acilamino, alquilamino, di (alquil) amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono, alcoxí de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono, bicicloalcoxi de 5 a 12 átomos de carbono, y halo; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, piridilmetilo o alcoximetilo; R3 es 8i) etileno, (ii) vinileno, (iii) un alquileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, (iv) un alquenileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, (v) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono no substituido o substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino substituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (vi) cicloalquenilo de 4 a 9 átomos de carbono no substituido o substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino substituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (vii) o-fenileno no substituido o substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino substituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (viii) naftilo, o (ix) piridilo; R4 es -CX-, -CH2- o -CH2CX-; X es O o S; y n es 0, 1, 2, o 3. Otras drogas inhibitorias de citocina selectivas específicas incluyen, pero no están limitadas a las succinimidas y maleimidas (por ejemplo 3- (3' , 4' , 5' 6' -petrahidroftalimido) -3- (3", 4"-dimetoxifenil) propionato de metilo) descritas en la patente de E.U.A. No. 5,658,940, que se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde R1 es -CH2-, -CH2C0-, o -C0-; R2 y R3 tomados juntos son (i) etileno no substituido o substituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo, (ii) vinileno substituido con dos substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro, del grupo que consiste de alquilo de 1-10 átomos de carbono y fenilo, o (iii) un cicloalquilo divalente de 5-10 átomos de carbono, no substituido o substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo no substituido o substituido con alquilo de 1-3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, norbornilo, fenilo o halo; R4 es (i) alquilo no substituido recto o ramificado de 4 a 8 átomos de carbono, (ii) cicloalquilo o bicicloalquilo de 5-10 átomos de carbono, no substituido o substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo ramificado, recto o cíclico de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo, (iii) fenilo substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro del grupo que consiste en nitro, ciano, trífluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o bicicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi o bicicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo, (iv) piridina o pirrolidina, no substituida o substituida con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; y, R5 es -COX, -CN, -CH2C0S, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, -CH2OR, -CH2 arilo, o -CH20H; en donde X es NH2, OH, NHR, u OR6 en donde R es alquilo inferior; y en donde R6 es alquilo o bencilo. Otras drogas inhibitorias de citocina selectivas especificas incluyen, pero no están limitadas a, imidas substituidas (por ejemplo, 2-ftalimido-3- (3' , 4'-dimetoxi-fenil) propano) descritas en la patente de E.U.A. No. 6,429,221, que se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde R1 es (i) alquilo recto, ramificado, o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, (ii) fenilo o fenilo substituido con uno o más substituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo recto o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo (iii) bencilo o bencilo substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo, o (iv) -Y-Ph en donde Y es alquilo recto, ramificado, o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono y Ph es fenilo o fenilo substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; R2 es -H, un alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, piridilo, heterociclo, -CH2-arilo, o -CH2-heterociclo; R3 es (i) etileno, (ii) vinileno, (iii) un alquileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, (iv) un alquenileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, (v) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono no substituido o substituido con 1 a 2 substituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo, (vi) cicloalquenileno de 4 a 9 átomos de carbono no substituido o substituido con 1 a 2 substituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo, o (vii) o-fenileno no substituido o substituido con 1 o 2 substituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amíno substituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; y R4 es -CX, o -CH2-; X es 0 o S. Otras drogas inhibitorias de citocina selectivas específicas incluyen, pero no están limitadas a, 1, 3, 4-oxadiazoles substituidos (por ejemplo 2- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2- (1, 3, 4,-oxadiazol-2-il) etil]-5-metilisoindolin-l,3-diona) descritos en la patente de E.U.A. No. 6,326,388, que se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02 o CH2C=0; X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros es hidrógeno, halo, trifluormetilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR8R9, o -NR8R9 o cualesquiera dos de R1, R2, R3, y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de benceno ilustrado son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibencimidazol; cada uno de R5 y R6, independientemente uno del otro, es hidrógeno, , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, trícicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; cada uno de R8 y R9, tomados independientemente del otro es hidrógeno, alquilo recto o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10, o -S0R10, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentamentileno, hexametileno, -CH=NCH=CH-, o -CH2CH_X1CH2CH2- en donde X1 es -0-, -S-, o -NH- R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NRUR12, CH2R1R15, o NRX1R12 en donde R14 y R15, independientemente de cada uno, son hidrógeno, metilo, etilo o propilo, y en donde R11 y R12, independiente de cada uno, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; y las sales de adición de ácido de dichos compuestos que contienen un átomo de nitrógeno susceptible de protonación. Los ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en donde el átomo de carbono designado constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02 o CH2C=0; X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (i) cada uno de R1, R2, R3, y R4 independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, trifluormetilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR8R9, o -NR3R9 o (ii) cualesquiera dos de R1, R2, R3, y R4 en átomos adyacentes, junto con el anillo de benceno ilustrado al que están ligados son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibencimidazol; cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; (i) cada uno de R8 y R9 , independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenílo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o (ii) uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -S02R10, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, • piridilmetilo, NR^R12, o CH2NR14R15, en donde R11 y R12, independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o bencilo y R14 y R15, independientemente uno del otro, son hidrógeno, metilo, etilo, o propilo; o (iii) R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, -CH=NCH=CH-, o -CH2CH2X1CH2CH2-, en donde X1 es -O-, -S-, o -NH-. Otras drogas inhibitorias de citocina selectivas específicas incluyen, pero no están limitadas a, derivados ciano y carboxi de estírenos substituidos (por ejemplo, 3, 3-bis (3, 4-dimetoxifenil) acrilonitrilo) descritos en las patentes de E.U.A. Nos 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 y 6,479,554, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde : (a) X es -0- o -(CnH2n)- en donde n tiene un valor de p, 1, 2, ó 3, y R1 es alquilo de uno a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH= y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono, o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenmetilo inferior, alcoxi inferior, o halo; R3 es (i) fenilo, no substituido o substituido con 1 o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, halo, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo substituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de hasta 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono, alquilidenmetilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo de hasta 10 átomos de carbono, fenilo, o metilendioxi; (ii) piridina, piridína substituida, pirrolidina, imidizol, naftaleno o tiofeno; (iii) cicloalquilo de 4-10 átomos de carbono, no substituido o substituido con 1 o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, halo, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo; cada uno de R4 y R5 tomados individualmente es hidrógeno o R4 y R5 tomados juntos son un enlace de carbono-carbono; Y es -COZ, -G=N, o alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono; Z es -OH, -NR6R6, -R7, u -OR7; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y R7 es alquilo o bencilo. Los ejemplos específicos son los compuestos de la fórmula: en donde (a) X es -0- o -(CnH2n)- en donde n tiene un valor de 0, 1, 2, ó 3, y R1 es alquilo de uno a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocícliclo de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH= y R1 es alquileno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloaluilideno de hasta 10 átomos de carbno, o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenmetilo inferior, alcoxi inferior, o halo; R3 es pirrolidina, imidazol o tiofeno no substituido o substituido con 1 o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, halo, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo; cada uno de R4 y R5 tomados individualmente es hidrógeno o R4 y R5 tomados juntos son un enlace de carbono-carbono; Y es -COZ, -CNN, o alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono; Z es -OH, -NR6R6, -R7, u -OR7; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y R7 es alquilo o bencilo. Los nitrilos particularmente preferidos son compuestos de la fórmula: en donde: (a) X es -O- o -(CnH2n)- en donde n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3, y R1 es alquilo de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH=, y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono o monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halo; y R3 es (i) fenilo o naftilo, no substituido o substituido con 1 o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, halo, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, o carbamoilo substituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido con un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi o cicloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; o (ii) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, no substituido o substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, halo, trifluormetilo, cabetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo. El nitrilo particularmente preferido es de la fórmula: Otras drogas inhibitorias de citocina selectivas especificas incluyen, pero no están limitadas a, isoindolin-1-ona e ixoindolin-1, 3-diona, substituida en la posición 2- con un grupo a- (3, 4-fenilo disubstitudio) alquilo y en la posición 4- y/o 5- con un grupo que contiene nitrógeno descrito en WO 01/34606 y la patente de E.U.A. No. 6,667,316, que se incorporan en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: e incluyen sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos, en donde: uno de X y X' es =0=0 o =S02, y el otro de X y X' es =C=0, =CH2, =S02 o =CH2C=0; n es 1, 2 o 3; Ri y R2 son cada uno independientemente alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , ciano, (cicloalquilo (C3-C?8) . Cicloalcoxi (C3-C?8) , o cicloalquil (C3-C?8) -metoxi; R3 es -SO2-Y, COZ, CN o hidroxialquilo (Ci-Cj) en donde: Y es alquilo (C?-C6) , bencilo o fenilo; Z es -NR6R7, alquilo (C?-C6) , bencilo o fenilo; R6 es H, alquilo (C?~C) , cicloalquilo (C3-C?8) , alcanoilo (C2-C5) , bencilo o fenilo, cada uno de los cuales puede estar substituido opcionalmente con halo, amino o alquil (C1-C4) -amino; R7 es H o alquilo (C1-C4) ; R8 es CH2, 0, NH, CH=CH, CH=N, o N=CH; o Uno de R4 y R5 es H, y el otro de R4 y R5 es imidazoilo, pirrolilo, oxadiazolilo, triazolilo, o una estructura de la fórmula (A) , R9 N- (CH, - Rio (A) en donde z es 0 o 1; R9 es H; alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C?8) , alcanoilo (C2-C5) o cicloalcanoilo (C4-C6) , opcionalmente substituido con halo, amino, alquil (C1-C4) -amino, o dialquil (C2-C4) -amino, fenilo; bencilo; benzoilo; alcoxicarbonilo (C2-C5) , alcoxialquilcarbonilo (C3-C5) ; N-morfolinocarbonilo; carbamoilo, carbamoilo N-substituido, substituido con alquilo (C1-C4) ; o metilsulfonilO, y Rio es H, (alquilo (C1-C4) , metilsulfonilo, o alcoxialquilcarbonilo(C3-C5) ; o C9 y Rio se toman juntos para proporcionar -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-N=CH-, o alquilideno (C2-C2) , opcionalmente substituido con amino, alquil (C1-C4) -amino, o dialquil (C1-C4) -amino; o R4 y R5 son ambas estructuras de la fórmula (A) . En una modalidad, z no es 0 cuando (i) R3 es -S02-Y, -COZ, o -CN y (ii) uno de R4 o R5 es hidrógeno. En otra modalidad, R9 y R10, tomados juntos, es -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N) CH- o alquilideno (C_-C2) substituido por amino, alquil (C1-C4) -amino, o dialquil (C1-C4) -amino. En otra modalidad, R4 y R5 son ambas estructuras de la fórmula (A) . Los compuestos específicos son de la fórmula: y los enantiómeros del mismo, Compuestos específicos adicionales son de las fórmulas : Los ejemplos adicionales incluyen, pero no están limitados a: 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsufonil etil] 4,5-dinitroisoindolin-l,3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4, 5-diaminoisoindolin-l, 3 -diona; 7- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfniletol] -3-pirrolino[3, 4-e]bencimidazol-6, 8-diona; 7- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] hidro-3-pirrolino [2, 3-e] -bencimidazol-3, 6-8-triona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -3-pirrolino[3, 4-f] quinoxalin-1, 3-diona; ciclopropil-N-{2- [1, 3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil [1, 3-d isoxoisoindolin-4-il}carboxamida; 2-cloro-N-) 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil9-2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 2-amino-N-{2- [1- (3-toxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; 2-N,N-dimetilamino-N-{2- [- (3-etoxi-4-metoxi fenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilfulfonil etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-2, 2, 2-trifluoracetamida; N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]-l,3-dioxoixoindolin-4-il}metoxicarboxamida; 4- [l-aza-2- (dimetil amino) vinil] -2- [l-3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfonil etil] isoindolin-1, 3-diona; 4- [l-aza-2- (dimetilamino) vinil] -2-[l, (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] isoindolin -1, 3-diona; 4- [l-aza-2- (dimetilamino) prop-1-enil] -q- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifeníl) -2-metilsulfoniletil] -4- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-pirrolilisoindolin-1, 3-diona; 4- (aminometil) -2- [1, 3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1 (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilfulfoniletil] -4- (pirrolilmetil) isoindolin-1, 3-diona; N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-adetamida; N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil}-l,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida N- [2- [IR- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] 1,3-dioxo-insoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [IR- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -3-oxobutil] 1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [1S- (3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [ÍS- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida 4-amino-2- [1- (3-etoxi-4-?t?etoxifenil) -3-hidroxibutiliso-indolin-1, 3-diona; 4-amino-2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- oxobutil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil]-4-pirrolilisoindolin-l, 3-diona; 2-cloro-N-{2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoindol-4-il}acetamida; 2- (dimetilamino) -N-{2- [1, (3-etoxi-4-metoxi fenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-íl}acetamida; 4-amino-2- [IR- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -isoindolin-l,3-diona; 4-amino-2- [IR- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil]isoindolin-l,3-diona; 2- [IR- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1-R- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil]-4-pirrolilisoindolin-l, 3-diona; 2- (dimetilamino) -N-{2-[lR- (3-etoxi- -metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; Ciclopentil-N-{2- [1 (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1,3-ioxoisoindolin-4-il}carboxamida; 3- (dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxo-isoindolin-4-il}proponamida; 2- (dimetilamino=-N-{2- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoiso-indolin-4-il}propanamida; N-{2-2- [IR) -1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-propanamida; N-{2- [IR) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-1 (metil-fulsonil) etil}-l, 3-dioxoisoindolin-4-il}-2- (dimetilamino) -acetamida; N-{2- [ (ÍS) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) -etil] 1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-2- (dimetilamino) -acetamida; 4-{3- [ (dimetilamino)metil]pirrolil}-2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfonil) etcil] isoindolin-1, 3- diona; ciclopropil-N-{2- [ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-(metilsulfonil) etil] -l,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -4-pirrolil-isoindolin-1, 3-diona; N-{2- [1- (3, 4-dimetoxifenil) -2-(metilsulfonil) etil]-l,3-dioxoisoindolin-4-il}-2- (simetil-acetamino) acetamida; ciclopropil-N-{q- [1- (3, 4-dimetoxi fenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-carboxamida; ciclopropil-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il} carboxamida; 2- (dimetilamino) -N-{1- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-1 (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il}acetamida; ciclopropil-N-{2- [ ( 1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida; ciclopro?il-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil)etil] -3-oxoisoindolin -4-il] carboxamida; 2- (dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il}-acetamida; ciclopropil-N-{2- [1 (ÍS) -1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -etil.-l, 3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; ciclopropil-N-{2- [ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-1 ( etil-sulfonil) etil] -3-oxoísoindolín-4-il}carboxamida; (3R)-3-[7-oxoisoindolin-2-il] -3- (etoxi-4-metoxifenil) -N,N-dimetil-propanamida; (3R-3- [7- (ciclopropilcarbonilamino) -1-oxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N,N-dimetíl-propanamida; 3-{4- [2- (dimetilamino) acetilamino-1, 3-dioxo-isoindolin-2-il}-3- (3-etoxil-4-metoxifenil) -N,N-dimetil- propanamida; (3R) -3- [7- (2-cloroacetilamino) -1-oxoisoindolin -2-il]-3- (3etoxi-4-metoxi-fenil) -N,N-dimetilpropanamida; (3R) -3-{4- [2- (dimetilamino) acetilamino] 1, 3-dioxoisoindolin-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N,N-dimetilpropanamida; 3- (1, 3-dioxo-4-pirrolilisoindolin-2-il}-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N,N-diraetilpropanamida; 2- [1- (-etoxi-4-metoxifenil) -2-(metilsulfonil) etil] -4- (imidazolil-metil) isoindolin-1, 3-diona; N- ( {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metílsulfonil-etil}l, 3-dioxoisoindolin-4-il}metil) acetamida; 2-cloro-N- ( {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfonil) -etil]-l, 3-dioxoisoindolin-4-il}metil) acetamida; 2- (dimetilamino) -N- ( {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -l,3-dioxoisoindolin-4-il}metil) acetamida; 4- [bis (metilsulfonil) amino] -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-(metilsulfonil) etil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -4- [ (metilsulfonil) -amino] isoindolin,!, 3-diona; N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxipentil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 2- {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxipentil] -1,3-dioxo-isoindolin-4-il}acetamida; -{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxipentil] 1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 2- [ (1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-4- (pirrolilmetil)-isoindolin-1, 3-diona; 2- [ (IR) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -4- (pirrolilmetil) isoindolin-1, 3-diona; N-{2- [1-3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil}-1, 3-dioxo- indolin-4-il}acetamida; N-{2- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 2- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil}-4-pirrolilisoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3, 4-dimetoxifenil) -3-oxobuti]-4- [bis (metilsulfonil) amino] isoindolin-1, 3-diona; y sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Todavía otras drogas de citocina selectivas específicas incluyen, pero no se limitan a ácidos acilhidroxámicos imido y amido substituidos (por ejemplo, (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil)propanoilamino)propanoato descritos en WO 01/45702 y patente de E.U.A. No. 6,699,899, que se incorporan en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad, R4 es hidrógeno o -(C=0)-R12, cada uno de R1 y R12, independientemente del otro, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilmetilo, piridilo, imidazoilo, imidazolilmetilo, o CHR* (CH2)nMR*R°, en donde R* y R° independientemente del otro, es nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono halo, bicicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, 1-indaniloxi, 2-indaniloxi, cicloalquilidenmetilo-C4-C8, o alquilidenmetilo-C2-C?o. cada uno de R8, R9, R10, y R11, independientemente de los otros es (i) hidrógeno, nitro, ciano, trifluometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamjino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halo, o (ii) uno de R8, R9, R10, y R11 es acilamino que comprende un alquilo inferior y los R8, R9, R10, y R11 restantes son hidrógeno; o (iii) hidrógeno si RT y R9 se toman juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol, 2-hidroxibencimidazol, metilendioxi, dialcoxi o dialquilo, O (iv) hidrógeno si R10 y R11/- tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol, 2-hidroxibencimidazol, metilendioxi, dialcoxi, o dialquilo, o (v) hidrógeno si R9 y R10 tomados juntos son benzo. Todavía drogas inhibitorias de citocina selectivas específicas incluyen, pero no están limitadas a compuestos de 7-amido-isoindolilo descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/798,317 presentada el 12 de marzo de 2004, que se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde: Y es -C(0), -CH2, -CH2C(0)- o S02; X es H; Z es (alquilo-C0-4)C(0)R3, alquilo-C_-4, (alquiilo-Co-4) -OH, (alquilo-C?.4) -O(alquilo-C__4) , (alquilo-C?_4) -S02- (alquilo-C?_4) , (alquilo-Co-4) -SO- (alquilo-C1-4) , (alquilo-Co-4)-NH2, (alquilo (C0-4) -N(alquilo-C?_8) 2, (alquilo-C_-_)-N(H) (OH), o CH2NS02 (alquilo-C_~4) ; Ri y R2 son independientemente alquilo C?_8, cicloalquilo, o (alquilo-C?_4) cicloalquilo; R3 es NR4R5, ON, u O- (alquilo-C__8) ; R4 es H R5 es OH, o -OC(0)R6; R6 es alquilo-Ci-s, amino- (alquilo-C?_8) , I(alquilo-CI-ÍS) - (cicloalquilo-C3-6) , ciclalquilo-C3_6, fenilo, bencilo, o arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo; o la fórmula: en donde Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(0)-, o S02; X es halógeno, -CN, -NR7R8, -N02, o -CF3; Z es (alquilo-Co-4) -S0 (alquilo-C?_) , - (alquilo-C0-4)-CN, - (alquilo-C0-4)-C (0)R3, alquilo-C__4, (alquilo (C0-4) OH, (alquilo-C0-4) OH, (alquilo-C0-4) O (alquilo-C1-4), alquilo-C0-4)SO(alquilo-C?_4) , (alquilo-C0-4)NH2, (alquilo-C0-4)N(alquilo-C_-.8)2, (alquilo-C0-4) -N(H) (OH) , (alquilo-Co-4) -dicloropiridina o (alquilo-C0-4)NSO_(alquilo- W es -cicloalquilo-C3_6, -alquilo-C?_8) -cicloalquilo -C-6Í - (alquilo-Co-8) - (cicloalquilo-C3-6) -NR7R8, (alquilo C?-8)-NR7R8, (alquilo-C0-4)-CHR9-( (alquilo-Co-4) -NR7R8; Ri y R2 son independientemente alquilo-C?_ß, cicloalquilo, o (alquilo-C?-4) -cicloalquilo; R3 es alquilo-C_-8, NR4R5, ON, uO- (alquilo-C__8) ; R4 y R5 son independientemente H, alquilo-C__8, (alquilo-C0-8)-(cicloalquilo-C3-s) , OH, u -OC(0)R6; R6 es alquilo-Ci-s, (alquilo-Co-s) - (cicloalquilo-C3-e) ¡ amino- (alquilo-Ci-s) , fenilo, bencilo, o arilo; R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_8, (alquilo-Co-8) - (cicloalquilo-C3_6) , fenilo, bencilo, arilo, "o se pueden tomar junto con el átomo que los conecta para formar un anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros . R9 es alquilo-C?-4, (alquilo-C0-4) arilo, (alquilo- C0-4) - (cicloalquilo-C3-6) (alquilo-C0-4) -heterociclo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, W es En otra modalidad ilustrativa, los compuestos representativos son de la fórmula: en donde: Ri, R2 y R3 son independientemente H o alquilo de C1-8, con la condición de que cuando menos uno de Rx, R2 y R3 no sea H; Y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos, o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos . Drogas inhibitorias de citocina selectivas específicas, todavía incluyen, pero no están limitadas a compuestos de N-alquilo-ácido hidroxámico-isoindolilo descritos en la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/454,149, presentada el 12 de marzo de 2003 y su solicitud no provisional de E.U.A. Titulada "Compuestos de "n-alquilo-ácido hidroxámico-isoindolilo y sus usos farmacéuticos" que se presentó el 12 de marzo de 2004 por Man y col., y Serie de E.U.A. No. Por determinar, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde: Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(0)- o S02; Ri y R2 son independientemente alquilo-Ci-s, CF2H, CF3, CH2CHF2, cicloalquilo, o (alquilo-C__8) cicloalquilo; Zi es H, alquil?-C?-6, -NH2, -NR3R4, u 0R5; Z2 es H o C(0)R5; Xl f X2, X3, y X son cada uno independiente H, halógeno, N02, 0R3, CF3, alquilo-C__6, (alquilo-C0-) - (ciclo-alquilo-Cs-ß) . (alquilo-C0-) -N- (R8R9) , (alquilo-Co-4) -NHC(O) - (Re), (alquil?-Co-4)-NHC(0)-(R8) , (alquilo-C0-_) -NHC (0) CH (R8) (R9) , (alquilo-Co-4) -imidazolilo, (alquilo-Co-4) -pirrolilo, (alquilo-Co-4) oxadiazolilo, (alquilo-Co-4) -triazolilo o (alquilo-Co-4) -heterociclo; R3, R y R5 son cada uno independientemente H, alquilo-Ci-ß, 0-alquilo-C?~6/ fenilo, bencilo o arilo; R6 y R7 son independientemente H o alquilo-C_-6; R8 y Ro son cada uno independientemente H, alquilo-C?-9, cicloalquilo-C-6, (alquilo-C__5) -cicloalquilo-C3-e) ¡ (alquilo-Co-ß) -N(R4R5) , (alquilo-C?_6) -0R5, fenilo, bencilo, arilo, piperidinilo, piperizinilo, pirolidinilo, morfolino, o heterocicloalquilo-C3-7; y o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de los mismos Todavía drogas inhibitorias de citocina selectivas específicas incluyen, pero no están limitadas a, compuestos de difeniletileno descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/794,931, presentada el 5 de marzo de 2004, que se incorpora en la presente por referencia.

Los compuestos representativos son de la fórmula: y sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ri es -CN, alquilo inferior, -COOH, -C (0) -N(R9) 2, -C(0) -alquilo inferior, -C(0) -bencilo, -C(0) O-alquilo inferior, C(0)0-bencilo; R4 es -H, -N02, ciano, alquilo inferior substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, halógeno, -OH, -C(0) (Rio) 2, -COOH, -NH2, -CO(0)-N(R?o)2; R5 es alquilo inferior substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, o alquenilo substituido o no substituido; X es fenilo substituido o no substituido, piridina substituida o no substituida, pirrolidina substituida o no substituida, imidizol substituido o no substituido, naftaleno substituido o no substituido, tiofeno substituido o no substituido, o cicloalquilo substituido o no substituido; cada ocurrencia de R9 es independientemente -H o alquilo inferior substituido o no substituido; y Cada ocurrencia de Rio es independientemente -H, o alquilo inferior substituido o no substituido. En otra modalidad, los compuestos representativos son de la fórmula: y sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ri y R2 son independientemente -H, -CN, alquilo inferior substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, alquinilo substituido o no substituido, -COOH, -C (O) -alquilo inferior, —C (O) O-alquilo inferior, -C(O) .-N(R9)2, arilo substituido o no substituido, o heterciclo substituido o no substituido; cada ocurrencia de Ra, R, Rc, y Rd es independientemente -H, alquilo inferior substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC)0)-R?o, -OC(0)-R?o-N(R?o)2, -C (O)N(R?o) 2, -NHC(0)-R?o, -NHS(0)2-R?o, -S(0)2-R?o, -NHC (0) NH-R10, -NHC (0) N (R_0) 2, -NHC (0) NHSO_-R_0, -NHC (0) -R10-N (Rio) -N (Rio) 2, -NHC(O)CH(R?0(N(R9)2) o -NHC (0) -R10-NH2; R3 es -H, alquilo inferior substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-R?o, -OC(0)-R?o-N(R?o)2, -C (0)N (Rio) 2, -NHC (0) -Rio, -NHS(0)2-R?o, -S(0)2-R?o, -NHC (0) NH-R10, -NHC (0) N (R_0) z, -NHC(0)NHS02-R_o, -NHC (0) -R?0N(R_0) z, -NHC (0) CH (R10) (N (R9) 2) O NHC(0)-R?o-NH2, o R3 con cualquiera de Ra o con R, juntos forman -0-C(R16R?7)-0- u -0- (C (R_6R_7) ) 2-0-; R4 es -H, alquilo inferior substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, 0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-R_o, -OC(0)-R?o-N(R?o)2, -C (0)N (R_0) 2, -NHC (0) -Rio, NHS(0)2-R?o, -S(0)2-R?o, -NHC (O)NH-R?o, -NHC (O)N(R?0)2, -NHC(0)NHS02-R_o, -NHC (0) -R?0N(R_.o>2, -NHC (0) CH (Rio (N(R9) 2) o -NHC(0)-R?o-NH2; R5 es -H, alquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-R?0, -OC(0)-R?oN(R?o)2, -C(O)NH(R10)2, -NHC (0) -Rio, -NHS (0) 2-R?o, -S(0)2-R?o, -NHC(0)NH-R?o, -NHC (0) N (R10) 2, -NHC (0) NHYS02-R?o, -NHC(0)-R?o-N(R10)2, -NHC (0) CH (R10) (N (R9) 2) , o -NHC (0) -R_o-NH2; R6 es -H, alquilo inferior substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0CH)2, -N(R9)2, -OC(0)-R?o, -OC(0)-R?o-N(R?o)2, -C (0) N (R10) 2, -NHC (0) -Rio, -NHS(O)2-R_0, -S(0)2-R?o, -NHC (0) NH-R10, -NHC (0) N (R10) 2, -NHC(0)NHS02R_o, -NHC (0) -R10-N(R_o) 2, -NHC (0) CH (Rio) (N (R9) 2, o -NHC(0)-R?o-NH2; R7 es -H, alquilo inferior substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heterociclo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alcoxi substituido o no substituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-R?o, -OC(0)-R?o-N(R?o)2, -C(O)N(R10)2, -NHC (0) -Rio, -NHS(0)2-R?o, -S(0)2-R?o, -NHC (0) -NH-R10, -NHC (0) N (R10) 2, NHC(0)NHS02-R?o, -NHC (O) -R_oN(R_0) 2, -NHC (O) CH (Rio) (N (R9) 2) O -NHC(O)-R?0-NH2, o R8 con ya sea Rc o con R7, forman juntos, -0-C(R?SR_7)-0- u -0-(C(R?6Ri7))2-o); cada ocurrencia de R9 es independientemente -H, alquilo inferior substituido o no substituido, o cicloalquilo substituido o no substituido; cada ocurrencia de R_0 es independientemente alquilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, hidroxialquilo inferior substituido o no substituido, o Rio y un nitrógeno al que está ligado forman un heterociclo substituido o no substituido, o Rio es -H en donde sea apropiado; y cada ocurrencia de Ri6 y R_7 es independientemente -H o halógeno. Los compuestos de la invención se pueden comprar comercialmente o preparar de conformidad con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente descritas en la presente. Además, composiciones ópticamente puras se pueden sintetizar asimétricamente o resolverse usando agentes de resolución o columnas quirales conocidos así como otras técnicas de química orgánica sintética convencionales. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales de adición de ácido y base no tóxicas de los compuestos a los que se refiere el término. Las sales de adición de ácido no tóxicas aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos o bases orgánicos o inorgánicos conocidos en el ramo, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enántico, y lo semejante. Los compuestos que son acídicos en naturaleza son capaces de formar sales con diversas bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que se pueden usar para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos acídicos son aquellas que forman sales de adición de base no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables, tales como, pero no limitadas a, sales de metal alcalino o metal alcalino terreo, y las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio en particular. Las bases orgánicas apropiadas incluyen, pero no están limitadas a N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaína (N-metilglucamina) , lisina, y procaína.

Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "prodroga" significa un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar, o hacer reaccionar de otra manera bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de prodrogas incluyen, pero no se limitan a, derivados de drogas inhibidoras de citocina selectivas que comprenden fracciones biohidrolizables tales como amidas, biohidrolizables, esteres biohidrolizables/ carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de prodrogas incluyen derivados de una droga inhibitoria de citocina selectiva que comprenden -NO, -N02--ONO, o fracciones -0N02. Las prodrogas se pueden preparar típicamente usando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos en 1 Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfed E. Wolff ed. , 5a ed. , 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed., Elsevier, New York 1985) . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, los términos "amida biohídrolizable", éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", carbonato "biohidrolizable", ureido biohidrolizable", y "fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido, o fosfato, respectivamente de un compuesto que<. 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede conferir a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como adición, duración de acción, o principio de acción, o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de esteres biohidrolizables incluyen, pero no están limitados a, esteres de alquilo inferior, esteres de aciloxialquilo inferior (tales como esteres de acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo) , esteres de lactonilo (tales como esteres de ftalidilo y tioftalidilo) , esteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (tales como metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo, e isopropoxicarboniloxietilo) , esteres de alcoxialquilo, esteres de colina, y esteres de acilaminoalquilo (tales como esteres de actamidometilo) . Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no están limitadas a, amidas de alquilo inferior, amidas de ácido alfa-amino, amidas de alcoxiacilo, y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no están limitados a alquilaminas inferiores, etilendiaminas substituidas, aminoácidos, hidroxialquila inas, aminas heterocícucas y heteroaromáticas, y aminas de poliéter.

Diversas drogas inhibitorias de citocina selectivas continúen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diastereómeros . Esta invención abarca el uso de formas esteroméricamente puras de dichos compuestos, así como el uso de mezclas de esas formas. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de drogas inhibitorias de citocina selectivas se pueden usar en métodos y composiciones de la invención. Los enantiómeros (R) o (S) purificados de los compuestos específicos descritos en la presente se pueden usar substancialmente libres de su otro enantiómero. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está substancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuestos. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará substancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará substancialmente libres de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto esteroméricamente puro típico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferentemente más de alrededor de 905 en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 105 en peso de otros estereoisómeros del compuesto, aún más preferentemente más de alrededor de 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y de manera más preferible más de alrededor de 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 3% en peso de otros estereoisómeros del compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que comprende más de alrededor de 605 en peso de un estereoisómero de un compuesto, de preferencia más de alrededor de 70% en peso, más preferentemente más de alrededor de 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De manera similar, el término "enantioméricamente enriquecido" significa una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral.

Se debe observar que si hay una discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre dado a esa estructura la estructura ilustrase recibirá más peso. Además, si la etereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, línea solas o de guiones, la estructura o porción de la estructura se debe interpretar como abarcando todos los estereoisómeros de la misma. 4.2 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS Un segundo agente activo se puede utilizar en los métodos y composiciones de la invención junto con una droga inhibitoria de citocina selectiva. En una modalidad preferida, el segundo agente activo es capaz de inhibir o aliviar las condiciones de daño macular, proporcionando antiangiogenesis o efectos antiinflamatorios, o asegurando la comodidad del paciente. Los ejemplos de segundos agentes activos incluyen, pero no están limitados a, esteroides, sensibilizadores de luz, integrinas, antioxidantes, interferonas, derivados de xantina, hormonas de crecimiento, factores neutrotróficos, reguladores de neovascularización, anticuerpo anti-VEGF, prostaglandinas, antíbióticas, fitoestrógenos, compuestos antiinflamatorios, compuestos antiangiogenesis, otros terapéuticos conocidos por inhibir o aliviar un síntoma de MD, y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos, prodrogas farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacológicamente activos de los mismos. En ciertas modalidades, el segundo agente activo es verteporfina, purlitina, un esteroide angiostático, rhuFab, interferon-2a o pentoxifilina. Los ejemplos de sensibilizadores de luz incluyen, pero no están limitados a, verteporfina, etiopurpurina de estaño y lutecio de motexafina. La verteporfina se puede usar para tratar MD húmeda. Cour, M., y col., Drugs Aging 19:101-133 (2002) . La verteporfina es un tinte fotoreactivo de bloqueo de vaso sanguíneo que se puede administrar a través de inyección. Los ejemplos de derivados de xantina incluyen, pero no están limitados a, pentoxifilina, Los ejemplos de anticuerpos anti-VEGF incluyen, pero no están limitados a, rhuFab. Los ejemplos de esteroides incluyen, pero no están limitados a, o-fluoro-ll,21-dihidroxi-16,17-l-metiletilidinbis (oxi)pregna-l, 4-dien-3, 20-diona. Los ejemplos de derivados de prostglandina F2a, incluyen, pero no están limitados a, Latanoprost (ver Patente de E.U.A. No. 6,256,348, que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) . Los ejemplos de antibióticos incluyen, pero no están limitados a, tetraciclina y sus derivados, rifamicina y sus derivados macroluros, y metronidazol (ver Patente de E.U.A. Nos. 6,218,369 y 6,015,803, las tonalidades de las cuales se incorporan en la presente por referencia) . Los ejemplos de fitoestrógenos incluyen, pero no están limitados a, genisteína, genistina, genistina de ß'-O-Mal, genistina de ß'-O-Ac, didzeína, daidzina, daidzina de 6'-0-Mal, daidzina de 6'-0-?c, gliciteína, glicitina, glicitina de 6'-0-Mal, biocanina A, formonentina, y una mezcla de los mismos (ver la Patente de E.U.A. No. 6,001,368, que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) . Los ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen, pero no están limitados a, acetomida de triamcinolona y dexametasona (ver Patente de E.U.A. No. 5,770,589, que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) . Los ejemplos de compuestos antiangiogenesis incluyen, pero no están limitados a, talidomida, y compuestos inmunomoduladores (IMiDs"8, Celgene Corp., N.J.). Los ejemplos de interferonas incluyen, pero no están limitados a interferon-2a. En otra modalidad, el segundo agente activo es glutationa (ver Patente de E.U.A. No. 5,632,984, que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) .

Los ejemplos de hormonas de crecimiento incluyen, pero no están limitados a, factores de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF) y factor b de crecimiento de transformación (TGF-b) . Los ejemplos de factores neurotróficos incluyen, pero no están limitados a, factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) . Los ejemplos de reguladores de neovascularización incluyen, pero no están limitados a factor activador de plasminógeno tipo W (PAI-2) . Drogas adicionales que se pueden utilizar para el tratamiento de MD incluyen, pero no están limitados a, EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant e implante RETISERT (Bausch & Lomb) . 4.3 MÉTODOS PARA TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN Esta invención abarca métodos para prevenir, tratar /o manejar varios tipos de MD. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, los términos "prevenir MD", "tratar MD y "manejar MD" incluyen, pero no están limitados a, inhibir o reducir la severidad de uno o más síntomas asociados con MD. Los síntomas asociados con MD y síndromes relacionados incluyen, pero no están limitados, a manchas blanquizcas-amarillentes redondeadas de drusas en el fondo, tejido de herida disciforme submacular, neovascularización coroidal, separación de epitelio de pigmento retinal, atrofia de epitelio de pigmento retinal, vasos sanguíneos anormales que se derivan del coroide (la capa de tejido rica de vasos sanguíneos justamente debajo de la retina) , una área de visión borrosa o distorsionada, una mancha ciega central, anormalidades pigmentarias, una capa continua de material granular fino depositada en la parte interna de la membrana de Bruch, y un engrosamiento y permeabilidad disminuida de membrana de Bruch. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "tratar MD" se refiere a la administración de un compuesto u otro agente activo adicional después del principio de síntomas de MD, mientras que "prevenir" se refiere a la administración antes del principio de síntomas, particularmente a pacientes en riesgo de MD. Los ejemplos de pacientes en riesgo de MD incluyen, pero no están limitados a, los ancianos de más de 60 años de edad, y pacientes que sufren de enfermedades tales, pero no limitadas, a diabetes y lepra (v.gr., ENL) . Los pacientes con una historia familiar de MD también son candidatos preferidos para regímenes preventivos. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "manejar MD" abarca prevenir la ocurrencia de MD en un paciente que ha sufrido de MD, y/o alargamiento del tiempo en que un paciente que ha sufrido de MD permanece en remisión. La invención abarca métodos para tratar, prevenir y manejar MD y síndromes relacionados en pacientes con diversas etapas y tipos específicos de la enfermedad, incluyendo, pero no limitado a, aquellas referidas con MD húmeda, MD seca, maculopatía relacionada con la edad (ARM) , neovascularización coroidal (CNVM) , separación de epitelio de pigmento retinal (PED) , y atrofia de epitelio de pigmento retinal (RPE) . Abarca además métodos para tratar pacientes que se han tratado previamente de MD, no responden a tratamientos de MD basados en droga o no droga convencionales, así como pacientes que no se han tratado previamente de MD. Debido a que los pacientes con MD tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y variables resultados clínicos, el tratamiento proporcionado a un paciente puede variar, dependiendo de su prognosis. El clínico experto será capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebida los agentes secundarios específicos y tratamientos que se pueden usar efectivamente para tratar a un paciente individual. Los métodos abarcados por esta invención comprenden administrar una o más drogas inhibitorias de citocina . selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de las mismas a un paciente que sufre, o probable que sufra de MD. En una modalidad, la escala de dosis diaria recomendada de una droga inhibitoria de citocina selectiva es de alrededor de 1 mg a aproximadamente 10,000 mg por dia, proporcionado como una sola dosis una vez al día, o de preferencia en dosis divididas a través de un día. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces en dosis igualmente divididas. Las escalas de dosis diaria específicas son de alrededor de 1 mg a alrededor de 5,000 mg por día, de alrededor de 10 mg a alrededor de 2,500 mg por día, de alrededor de 100 mg a alrededor de 800 mg por día, de alrededor de 100 mg a alrededor de 1,200 mg por día, o de alrededor de 25 mg a alrededor de 2,500 mg por día. Al manejar a un paciente, la terapia se debe iniciar a una dosis inferior, probablemente alrededor de 1 mg a alrededor de 2,500 mg, y aumentada si es necesario hasta alrededor de 200 mg a alrededor de 5,000 mg por día ya sea como una sola dosis o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. En una modalidad particular, 3- (3, 4-dimetoxi—fenil) -3- (l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se administra en una cantidad de alrededor de 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 o 10,000 mg al día como dos dosis divididas . El tratamiento dura alrededor de dos a alrededor de veinte semanas, alrededor de 4 a alrededor de dieciséis semanas, alrededor de ocho a alrededor de doce semanas, hasta que se logra el efecto terapéutico deseado, o crónicamente para mantener el efecto deseado. 4.3.1 Terapia de Combinación con un Segundo Agente Activo Los métodos específicos de la invención comprenden administrar una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con un segundo agente activo o ingrediente activo. Los ejemplos de drogas inhibitorias de citocina selectivas se describen en la presente (ver, v.gr., sección 4.1); y los ejemplos de segundos agentes activos también se describen en la presente (ver, v.gr., sección 4.2) . La administración de una droga inhibitoria de citocina selectiva o un segundo agente activo opcional a un paciente pueden ocurrir simultáneamente o en secuencia por rutas iguales o diferentes de administración. La apropiabilidad de una ruta particular de administración empleada para un agente activo particular dependerá del propio agente activo (v.gr., si se puede administrar oralmente sin descomponerse antes de entrar a la corriente sanguínea) y la enfermedad que se está tratando. Una ruta de administración preferida para drogas inhibitorias de citocina selectiva es oral u oftálmica. Las rutas de administración preferidas para los segundos agentes activos 0 ingredientes de la invención son conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo, por ejemplo en Physicians' Desk Reference (57a ed., 2003). En una modalidad, el segundo agente activo se administra oralmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, mucosalmente, tópicamente, o transdérmicamente y una vez o dos diarias en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 2,500 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 2,000 mg, de alrededor de 10 mg a alrededor de 1,500 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 1,000 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 750 mg, o de alrededor de 250 mg a alrededor de 500 mg. En modalidades adicionales, el segundo agente activo se administra semanalmente, mensualmente, bimensualmente o anualmente. Una cantidad específica del segundo agente activo puede depender del agente específico usado, el tipo de MD que se está tratando o previniendo, la severidad y la etapa de MD, y las cantidades de drogas inhibitorias de citocina selectiva o cualquier otro agente opcional administrado al mismo tiempo al paciente. En una modalidad particular, el segundo agente activo es un esteroide, un sensibilizador de luz, una integrina, un antioxidante, una interferona, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de neovascularizacíón, un anticuerpo anti-VEGF, una protaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto antiangiogenesis, o una combinación de los mismos. 4.3.2 Uso con Intervención Quirúrgica Esta invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar MD, que comprende administrar una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, en conjunción con (v.gr., antes, durante, o después) intervención quirúrgica.

Los ejemplos de intervención quirúrgica incluyen, pero no están limitados a, terapia de luz o láser, terapia de radiación, trasplante de epitelio de pigmento retinal, y traslocación foveal . El uso combinado de las drogas inhibitorias de citocina selectiva e intervención quirúrgica proporciona un régimen de tratamiento único que puede ser inesperadamente efectivo en ciertos pacientes. Sin estar limitados por la teoría, se cree que las drogas inhibitorias de citocina selectiva pueden proporcionar efectos aditivos o sinergísticos cuando se proporcionan al mismo tiempo con intervención quirúrgica. En una modalidad específica, la invención abarca métodos para tratar, prevenir y/o manejar MD, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con terapia de luz o láser. Los ejemplos de terapia de luz o láser incluyen, pero no están limitados a terapia de fotocoagulación con láser o terapia fotodinámica. La droga inhibitoria de citocina selectiva se puede administrar simultáneamente o en secuencia con la intervención quirúrgica. En una modalidad, la droga inhibitoria de citocina selectiva se administra antes de la terapia de luz o láser. En otra modalidad, la droga inhibitoria de citocina selectiva se administra después de terapia de luz o láser. En una modalidad, la droga inhibitoria de citocina selectiva se administra durante la terapia de luz o láser. El compuesto se puede administrar cuando menos cuatro semanas antes, dos semanas antes, una semana antes, o justamente antes de la cirugía láser, o al tiempo o justamente después de la cirugía para un tratamiento total de alrededor de 12-16 semanas. 4.3.3 Terapia de Ciclos En ciertas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos se administran cíclicamente a un paciente.

La terapia de ciclos involucra la administración de un primer agente durante un período de tiempo, seguido por la administración del agente y/o un segundo agente durante un período de tiempo y repetir esta administración en secuencia. La terapia de ciclos puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos laterales de una de las terapias, y/o mejora la eficacia del tratamiento. En una modalidad específica, los agentes profilácticos o terapéuticos se administran en un ciclo de aproximadamente seis meses, alrededor de una vez o dos veces cada día. Un ciclo puede comprender la administración de un agente terapéutico o profiláctico y cuando menos una a tres semanas de descanso. El número de ciclos administrados puede ser de alrededor de uno a alrededor de 12 ciclos, alrededor de dos a alrededor de 10 ciclos, o alrededor de dos a alrededor de ocho ciclos. 4.4 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN UNITARIA ÚNICAS Las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar en la preparación de formas de dosificación unitarias, sencillas, individuales. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden drogas inhibitorias de citocina selectivas, o sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos, o prodrogas farmacéuticamente aceptables de las mismas. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden comprender además uno o más excipientes . Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención también pueden comprender uno o más agentes activos adicionales. Consecuentemente, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden los agentes activos descritos en la presente (v.gr., drogas inhibitorias de citocina selectiva, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de las mismas, y un segundo agente activo) . Los ejemplos de agentes activos adicionales opcionales se describen en la presente (ver, v.gr., sección 4.2). Las formas de dosificación unitaria sencillas de la invención son apropiadas para administración oral, mucosal (v.gr., nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), o parenteral (v.gr., subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular, o intraarterial) , tópica (v.gr., gotas para ojos), oftálmica, transdérmica o transcutánea, a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no están limitados a: tabletas; pastillas; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suaves; sobres; trozos, dispersiones, supositorios; polvos; aerosoles (v.gr., rociaduras nasales o inhaladores) ; gotas para los o os; geles; formas de dosificación líquidas apropiadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (v.gr., suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite) , soluciones, y elixires; formas de dosificación líquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (v.gr., sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas de dosificación líquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente. La composición, forma, y tipo de formas de dosificación de la invención variarán típicamente dependiente de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los agentes activos que comprende que una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los agentes activos que comprende que una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que las formas de dosificación específicas abarcadas por esta invención variarán de una a otra como será fácilmente evidente a los expertos en el ramo. Ver, v.gr., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a eds., Mack Publishing, PA (1990). Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes apropiados son bien conocidos por aquellos expertos en el ramo de farmacia, y ejemplos no limitativos de excipientes apropiados se proporcionan en la presente. Ya sea que un excipiente particular sea apropiado para incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en el ramo incluyendo, pero no limitado a, la forma en la que la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tales como tabletas pueden contener excipientes no apropiados para uso en formas de dosificación parenteral. La apropiabilidad de un excipiente particular también puede depender de los agentes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos agentes activos se pueden acelerar mediante algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se exponen a agua. Los agentes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a dicha descomposición acelerada. Consecuentemente, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen, si la tienen, lactosa otros mono- o disacáridos. Como se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar substancialmente el régimen de degradación de un agente activo. Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en el ramo y se enumeran, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa comprenden agentes activos, un aglutinante/relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden agentes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, y estearato de magnesio. Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden agentes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos . Por ejemplo, la adición de agua (v.gr., 5%) es ampliamente aceptada en los ramos farmacéuticos como un medio para simular almacenamiento de término prolongado a fin de determinar las características tales como vida de anaquel o la estabilidad de formulaciones durante el tiempo. Ver, v.gr., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pág. 379-80. En efecto, el agua y calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De esta manera, el efecto de agua en una formulación puede ser de gran significado puesto que la humedad y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manejo, empaque, almacenamiento, embarque, y uso de formulaciones . Las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen baja humedad y baja humedad o bajas condiciones de humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y cuando menos un agente activo que comprende una amina primaria o secundaria son de preferencia anhidras si se espera contacto substancial con humedad durante la fabricación, empaque, y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra se debe preparar y almacenar de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. Consecuentemente, las composiciones anhidras de preferencia se empacan utilizando materiales conocidos para impedir la exposición al agua de manera que se puedan incluir en equipos de formulación apropiados. Los ejemplos de empaque apropiados incluyen, pero no están limitados a, hojas metálicas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (v.gr., viales), empaques de ampolla, y empaques de tira. La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen el régimen mediante el cual un agente activo se descompondrá. Estos compuestos, que se denominan en la presente como "estabilizadores" incluyen, pero no están limitados a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH, o tampones de sal. Como las cantidades y tipos de excipientes, la cantidades y tipos específicos de agentes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la ruta mediante la que se va a administrar a pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas comprenden una droga inhibitoria de citocina selectiva, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 10,000 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden una droga inhibitoria ce citocína selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de alrededor de 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 o 10,000 mg. En una modalidad particular, una forma de dosificación preferida comprende 3- (3, 4-dimetoxi-fenil9-3- (1-oxo-l, 3-dihidro-iso-indol-2-il) -propionamida en una cantidad de alrededor de 400, 800 o 1,200 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden al segundo agente activo en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 2,500 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 2,000 mg, de alrededor de 10 mg a alrededor de 1,500 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 1,000 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 750 mg, o de alrededor de 250 mg a alrededor de 500 mg. Desde luego, la cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico usado, el tipo de MD siendo tratado o manejado, y las cantidades de droga inhibitoria de citocina selectiva y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados al mismo tiempo al paciente. 4.4.2 Formas de Dosificación Oral Las composiciones farmacéuticas de la invención que son apropiadas para administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tales como, pero no limitadas a, tabletas (v.gr., tabletas masticables), pastillas, cápsulas y líquidos (v.gr., jarabes de sabor) . Estas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de agentes activos, y se pueden preparar por métodos de farmacia bien conocidos a aquellos expertos en el ramo. Ver generalmente, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) . Las formas de dosificación oral típicas se preparan combinando los agentes activos en una mezcla íntima con cuando menos un excipiente de conformidad con técnicas de composición farmacéuticas convencionales . Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, los excipientes apropiados para uso en formas de dosificación orales líquidas o de aerosol incluyen, pero no están limitados a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes apropiados para uso en formas de dosificación oral sólidas (v.gr., polvos, tabletas, cápsulas, y pastillas) incluyen, pero no están limitadas a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes desintegrantes . Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas se pueden revestir por técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Estas formas de dosificación se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los agentes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego configurando el producto hacia la presentación desead, si es necesario. Por ejemplo, una tableta se puede preparar mediante compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina apropiada los agentes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, mezclarse opcionalmente con un excipiente. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Los ejemplos de excipientes que se pueden usar en formas de dosificación oral incluyen, pero no están limitados a, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, y lubricantes. Los aglutinantes apropiados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no están limitadas a, almidón de maíz, almidón de patata, u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma de guar, celuosa y sus derivados (v.gr., etilceluosa, acetato de celulosa, carboximetilceluosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (v.gr., nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcirstalina, y mezclas de los mismos. Las formas apropiadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no están limitadas a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVBICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse división, Avicel Sales, marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes anhidros o de baja humedad apropiados o aditivos incluyen AVICEL-PH-103m y Almidón 1500 LM. Los ejemplos de rellenos apropiados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en la presente incluyen, pero no están limitadas a talco, carbonato de calcio (v.gr., granulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa pulverizada dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas de la invención está típicamente presente en de alrededor de 50 a alrededor de 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.

Los desintegrantes se utilizan en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante se pueden desintegrar en almacenamiento, mientras que aquellas que contienen demasiado poco pueden no desintegrarse a un régimen deseado o bajo las condiciones deseadas. De esta manera, una cantidad suficiente de desintegrante que no es ni demasiado ni demasiado poco para alterar perjudicialmente la liberación de los agentes activos se debe utilizar para formar las formas de dosificación oral sólidas de la invención. La cantidad de desintegrante usada varía basado en el tipo de formulación, y es fácilmente discerníble a aquellos de experiencia ordinaria en el ramo. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de alrededor de 0.5 a alrededor de 15 por ciento en peso de desintegrante, de preferencia de alrededor de 1 a alrededor de 5 por ciento en peso de desintegrante. Los desintegrantes que se pueden usar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no están limitados a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, sodio de croscarmelosa, crospovidona, potasio de polacrilina, glicolato de almidón de sodio, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de las mismas. Los lubricantes que se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no están limitados a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (v.gr., aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de frijol de soya), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200 fabricado por W.R. Grace Co., de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (vendido por Degussa Co., de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co., de Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se usan, los lubricantes se usan típicamente en una cantidad de menos de alrededor 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan. Una forma de dosificación oral sólida preferida comprende una droga inhibitoria de citocina selectiva, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina. 4.4.2 Formas de Dosificación de Liberación Retrasada Los agentes activos de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlado o dispositivos de entrega que son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770, 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Estas formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más agentes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de múltiples capas, micropartículas, liposomas microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables . Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo, incluye aquellas descritas en la presente, se pueden seleccionar fácilmente para uso con los agentes activos de la invención. La invención de esta manera abarca formas de dosificación unitaria sencillas apropiadas para administración oral tales como, pero no limitadas a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, y pastillas que están adaptadas para liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común de mejorar la terapia de droga sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de substancia de droga que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad de tiempo mínima. Las ventajas de formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada de la droga, frecuencia de dosificación reducida, y cumplimiento de paciente aumentado. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para afectar el tiempo de principio de acción u otras características, tales como niveles de sangre de la droga, y pueden de esta manera afectar la ocurrencia de efectos laterales (v.gr., adversos). Las mayoría de formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de droga (agente activo) que produce prontamente el efecto terapéutico deseado, y libera gradual y continuamente otras cantidades de droga para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. A fin de mantener este nivel constante de droga en el cuerpo, la droga se debe liberar de la forma de dosificación a un régimen que reemplazará la cantidad de droga que se está metabolizando y excretando del cuerpo. La liberación controlada de un agente activo se puede estimular por diversas condiciones incluyendo, pero no limitado a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. 4.4.3 Formas de Dosificación Parenteral Las formas de dosificación parenteral se pueden administrar a pacientes mediante diversas rutas incluyendo, pero no limitado a, intravitreal, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo) intramuscular e intraarterial . Debido a que su administración típicamente desvía las defensas naturales de los pacientes contra contaminantes, las formas de dosificación parenteral son de preferencia estériles o capaces de ser esterilizadas antes de administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no están limitadas a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones. Los vehículos apropiados que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidos por los expertos en el ramo. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua, tales como, pero no limitados a alcohol de etilo, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los agentes activos descritos en la presente también se pueden incorporar en las formas de dosificación parenteral. Por ejemplo, ciclodextrina y sus derivados se pueden usar para aumentar la solubilidad de drogas inhibitorias de citocina selectiva y sus derivas. Ver, v.gr., Patente de E.U.A. No. 5,134,127, que se incorpora en la presente por referencia. 4.4.4 Formas de Dosificación Tópica y Mucosal Las formas de dosificación tópica y mucosal de la invención incluyen, pero no están limitadas a, gotas para los ojos, rociaduras, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas por uno de experiencia en el ramo. Ver, v.gr., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea & Febiger, Philadelphia 81985). Las formas de dosificación apropiadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral se pueden formular como enjuagues bucales o como geles orales. Los excipientes apropiados (v.gr., portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación tópicas y mucosales abarcadas por esta invención son bien conocidos por aquellos expertos en el ramo farmacéutico, y dependen del tejido particular al que se aplicará una composición farmacéutica o forma de dosificación determinada. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no están limitados a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o genes, que son no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los humectantes también se pueden añadir a composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Ejemplos de dichos ingredientes adicionales son bien conocidos en el ramo. Ver, v.gr., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton, PA (1980 y 1990). El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también se puede ajustar para mejorar la entrega de uno o más agentes activos. De manera similar, la polaridad de un portador solvente, su resistencia iónica, o tonicidad se pueden ajustar para mejorar la entrega. Los compuestos tales como estearatos también se pueden añadir a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más agentes activos de manera de mejorar la entrega. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsionante o agente tensioactivo, y como un agente que mejora la entrega o mejora la penetración. Sales, hidratos o solvatos diferentes de los agentes activos se pueden utilizar para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante. 4.4.5 Equipos Típicamente, los agentes activos de la invención de preferencia no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. Esta invención, por lo tanto, abarca equipos que, cuando se usan por el practicante médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de agentes activos a un paciente. Un equipo típico de la Invención comprende una forma de dosificación de una droga inhibitoria de citocina selectiva, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero, prodroga, o clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma. Los equipos abarcados por esta invención pueden comprender además uno o más agentes activos adicionales o una combinación de los mismos. Los ejemplos de agentes activos adicionales se describen en la presente. (ver, v.gr., sección 4.2). Los equipos de la invención pueden comprender dispositivos que se usan para administrar los agentes activos. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no están limitados a, jeringas, bolsas de goteo, parches, e inhaladores. Un equipo de la invención puede comprender además una rejilla Amsler útil para detectar o diagnosticar MD. Los equipos de la invención pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para administrar uno o más agentes activos . Por ejemplo, si un agente activo se proporciona en una forma sólida que se debe reconstituir para administración parenteral, el equipo puede comprender un recipiente sellado de un vehículo apropiado en el que el agente activo se puede disolver para formar una solución estéril libre de partículas que es apropiada para administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol de etilo, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. 5. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se pretenden para ilustrar adicionalmente la invención sin limitar su alcance. 5.1. ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA IN VITRO Uno de los efectos biológicos típicamente ejercidos por drogas inhibitorias de citocina selectiva es la reducción de síntesis de TNF-a. Las drogas inhibitorias de citocina selectivas específicas mejoran la degradación de mRNA de TNF-a. TNF-a puede jugar un papel patológico en degeneración macular.

En una modalidad específica, las propiedades farmacológicas de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se caracterizan en estudios in vitro. Los estudios examinan los efectos del compuesto sobre la producción de diversas citocinas . La inhibición de producción de TNF-a después de estímulo de LPS de PBMC humano y sangre entera humana mediante el compuesto se investiga in vitro. Los estudios in vitro sugieren un perfil de actividad farmacológica para 3-83,4-dimetoxi-fenil9-3- (1-oxo-l, k3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida es cinco a cincuenta veces más potente que la talidomida. Los efectos farmacológicos de 3-83, 4-dimetoxi-fenil9-3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se pueden derivar de esta acción como un inhibidor para la generación de citocinas inflamatorias . 5.2 ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON MD Las drogas inhibitorias de citocina selectivas de la invención se administran en una cantidad de alrededor de 20 a alrededor de 1,200 mg por día a pacientes con degeneración macular. En una modalidad específica, se realizan estudios clínicos con cuarenta pacientes con degeneración macular, que se dividen en dos grupos . El primer grupo recibe tratamiento convencional para cerrar vasos coroidales que fugan (característicos de esta enfermedad) mediante terapia fotodinámica con verteporfina.

Ophthalmol 1999 (117): 1329-1345. El segundo grupo recibe la misma terapia convencional con verteporfina y )+)-2-[l- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilamino-isoindolina 1,3-diona en una cantidad de aproximadamente 20 mg/día como un adyuvante durante 20 semanas. La cascada neovascular es suficientemente impedido en el grupo que recibe (+) -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilfulfoniletil] 4- acetilaminoisoindolina 1,3-diona para prolongar indefinidamente los efectos de la terapia fotodinámica. Sin embargo, el primer grupo sin (+=)-2- [1- (3-etoxi-4 metoxifenil9-2-metilsulfoniletil] 4 acetilaminoisoindolina 1,3-diona experimenta reperfusion progresiva de los vasos cortados varias semanas después del tratamiento. La pérdida visual progresiva sigue lo que requiere que se repite la terapia fotodinámica. En otra modalidad preferida, (+)-2- [l-(3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolina 1,3-diona se administra en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 200 mg/día, de preferencia alrededor de 10 a alrededor de 50 mg/día, o una dosis mayor, generalmente alrededor de 1.5 a 2.5 veces la dosis diaria cada tercer día. La terapia adyuvante es aplicable a otros tipos de terapia convencional usados para tratar o prevenir MD incluyendo, pero no limitado a, intervención quirúrgica, incluyendo fotocoagulación con láser.

Las modalidades de la invención descritas en la presente solamente son ilustrativas del alcance de la invención. Un número de referencias se han citado en la presente, los contenidos completos de los cuales se han incorporado por referencia en la presente.

Claims (3)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un método para tratar, prevenir o manejar degeneración macular, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención o manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma. 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un segundo agente activo. 3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el segundo agente activo es un esteroide, un sensibilizador de luz, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto de antioangiogenesis . 4. - El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el segundo agente activo es talidomida, verteporfina, purlitina, un esteroide angiostático, rhuFab, interferon-2a o pentoxifilina, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde el compuesto de antiangiogenesis es talidomida. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la degeneración macular es degeneración macular húmeda, degeneración macular seca, degeneración macular relacionada con la edad, maculopatía relacionada con la edad, neovascularización coroidal, separación de epitelio de pigmento retinal, atrofia de epitelio de pigmento retinal, enfermedad de Best, viteliforme, enfermedad de Stargardt, distrofia macular juvenil, fundus flavimaculatus, enfermedad de Behr, enfermedad de Sorsby, enfermedad de Doyne, distrofia de panal, o condición de daño macular. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la droga inhibitoria de citocina selectiva es estereoméricamente pura. 8.- Un método para tratar, prevenir o manejar degeneración macular, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención o manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde la 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida es enantioméricamente pura. 10.- Un método para tratar, prevenir o manejar degeneración macular, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención o manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de ácido ciclopropancarboxílico {2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metanfulfonil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-l H-isoindol-4-il-amida, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde el ácido ciclopropancarboxílico {2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-l H-isoindol-4-il}-amida, o una sal, solvato, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma. 12.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la droga inhibitoria de citocina selectiva es de la fórmula (I) : (I) en donde n tiene un valor de 1, 2, o 3; R5 es o-fenileno, no substituido o substituido con 1 a 4 substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R7 es (i) fenilo o fenilo substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (ii) bencilo no substituido o substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbotoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (iii) naftilo, y (iv) benciloxi; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o . 8 ^R9 R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10, o -S02R10, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo. 13.- El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde la droga inhibitoria de citocina selectiva es enantioméricamente pura. 14.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la droga inhibitoria de citocina selectiva es de la fórmula (II) : 0-R4 (II) en donde cada uno de R1 y R2, cuando se toman independientemente uno del otro, es hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2, cuando se toman junto con los átomos de carbono ilustrados a los que cada uno está ligado, es o-fenileno, o-naftileno, o ciclohexen-1, 2-diilo, no substituido o substituido con 1 a 4 substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R3 es fenilo substituido con de uno a cuatro substituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbaraoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3, a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo-C-C6, alquilidenmetilo-C3-C_o, indaniloxi, y halo; R4 es hidrogeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R4' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, o -NHCO-; y n tiene un valor de p, 1, o 2 15.- El método de conformidad con la reivindicación 14, en donde la droga inhibitoria de citocina selectiva es enantioméricamente pura 16.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la droga inhibitoria de citocina selectiva es de la fórmula (III) : (III) en donde el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02, o CH2C=0; cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidrox, o -NR8R9; R7 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o NR8'R9'; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10, o -S02R10, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X1CH2CH2 en donde X1 es -0-, .-S- o -NH-; y cada uno de R8' y R9' tomado independientemente uno del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8' y R9' es hidrógeno y el otro es -COR10' o -S02R10', o R9' y R9' tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X2CH2CH2 en donde X2 es -0-, -S-, o -NH-. 17.- El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde la droga inhibitoria de citocina selectiva es enantioméricamente pura. 18.- Un método para tratar, prevenir o manejar degeneración macular, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención o manejo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, antes, durante o después de intervención quirúrgica dirigida a reducir o evitar un síntoma de degeneración macular en el paciente. 19.- El método de conformidad con la reivindicación 17, en donde la intervención quirúrgica es terapia de luz, terapia de láser, terapia de radiación, trasplante de epitelio de pigmento retinal o traslocación foveal . 20.- Una composición farmacéutica que comprende una droga inhibitoria de citocina selectiva, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, y un segundo agente capaz de reducir o evitar un síntoma de degeneración macular. 21.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, en donde el segundo agente activo es un esteroide, un sensibilizador de luz, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto antiinflamatorio, o un compuesto antiangiogenesis . 22.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, en donde el segundo agente activo es talidomida, verteporfina, purlitina, un esteroide angiostático, rhuFab, interferon-2a o pentoxifilina, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.