MXPA06004627A - Metodos para usar y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para tratamiento y manejo de degeneracion macular - Google Patents

Abstract

Se describen métodos para tratar, prevenir y/o manejar degeneración macular. Modalidades específicas abarcan la administración de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con un segundo agente activo y/o cirugía. También se describen composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria solas, y equipos apropiados para uso en los métodos de la invención.

Description

MÉTODOS PARA USAR Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN COMPUESTOS TNMUNCMODTJLADORES PARA TRATAMIENTO Y MANEJO DE DEGENERACIÓN MACULAR 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con métodos para tratar, prevenir y manejar la degeneración macular (MD) y síndromes relacionados, que comprenden la administración de compuestos inmunomoduladores solos o en combinación con terapéuticas conocidas _. La. invención también, se relaciónacon composiciones farmacéuticas y regímenes de dosificación. En particular, la invención abarca el uso de compuestos inmunomoduladores en conjunción con intervención-quirúrgica, y/u otras terapias convencionales para degeneración macular. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 2.1 PATOBIOLOGIA DE DEGENERACIÓN MACULAR La degeneración macular (MD) es una enfermedad del ojo que destruye la visión central dañando la mácula. La mácula es parte de la retina, una capa delgada de células nerviosas que recubre la mayor parte del interior de la. bola, de QJQ_. Las células nerviosas en. la retina detectan luz y envían al cerebro señales acerca de lo que el ojo ve. La mácula está cerca del centro de la retina en la. pa te posterior a. la. bola, de ojo y proporcion una visión central clara, aguda que un animal utiliza para enfocar en lo que está en frente del mismo. El resto de la retina proporciona visión lateral (periférica. Hay doa formas, de MD atrófica ("seca") y exudante ("húmeda"). Riordan-Eva, P., Eye, in Current Medical Diagnosis and Treatment, 41 de. 210-211 (2002). Noventa por ciento de loa pacientes tienen, la forma seca,, mientras que solamente el diez por ciento tienen la forma h-úmeda. Sin embargo, los pacientes con la forma húmeda pueden, perder- ha-sta. el_ noventa por ciento de. su visión. DuBosar, R., J. Of Ophthalmic Nursing and Technology, 18: 60-764 (1998). La degeneración macular resulta en la presencia de neovascularización coroidal (CNVM) y/o atrofia geográfica de epitelio de pigmento retinal (RPE) en un ojo con drusa. Bird, A.C, Surv„ Ophthamol, 39t367-74 81995). La drusa son manchas blanquizcas-amarillentas redondeadas en el fondo, colocadas externas a la neurorretina. Los síntomas, adicionales de MD incluyen s.epaxaclón de RPE- (PED) y tejido de herida disciforme submacular. Algvere, P.V., Acta Ophthalmologica Scandinavica 80:136-143 (2002). La neQvasculaxiz.aci?n coroid l es un problema que está relacionado con una amplia variedad de enfermedades retínales, pero está más comúnmente asociada con MD. La CNVM. ae caracteriza por vasos sanguíneos anormales que parten de la coroide (la capa de tejido rica en vasos sanguíneos justamente debajo de la retina) que crecen a través de las capas retínales. Estos nuevos vasos son muy frágiles y se rompen fácilmente, ocasionando que sangre y fluido se agrupe dentro de las capas de la retina. A medida que los vasos escurren, perturban el delicado tejido retínal, Qca,siQnand_Q qu la. visión se deteriore. La severidad de los síntomas depende del tamaño de la CNVM y su proximidad a la mácula. Los síntomas de los pacientes pueden ser muy suaves, tales co o una área de visión borrosa o distorsionada, o más severos, tales como un punto ciego central. Los pacientes que tienen drusa y posiblemente anormalidades pigmentarias, pero no CNVM o atrofia geográfica, generalmente se diagnostican como teniendo maculopatia relacionada, con la. edad (ARMD) - Id. La marca histopatológica de ARM Y MD es una capa continua de material granular fino depositada en la parte interna de la membrana de Bruch. en la base de las células de RPE» Sarks, J.P., y col., Eye 2(Pt. 5):552-77 (1988). Estos depósitos básales se piensa que se acumulan como productos de desperdicio de la fagocitosis de REE continua o material de segmento externo fotoreceptor. Los depósitos básales conducen a un engroSarniento y permeabilidad diminuida de la membrana de Bruch. Se ha hecho hipótesis de que la. permeabilidad de agua disminuida daña el intercambio de nutrientes, atrapa agua y mejora el desarrollo de drusa suave y PED y eventualmente conduce a atrofia de células de REE id. Sin embargo, el entendimiento total actual de patogénesis de ARM y MD esa incompleto, Cour, M., y col., Drugs Aging 19:101-133 (2002). Debido a que MD ea más prevalente en los ancianos, el segmento que crece más rápido de la población, MD está destinada a convertirse en un problema principal económica y socialmente. La degeneración macular es la causa más común de pérdida visual en paises desarrollados en individuos de más de 60 años de edad. La degeneración macular ha destruido la visión central de 1.7 millones de norteamericanos y otros 11 millones están en riesgo. DuBosar, R., J. Of Ophthalmic Nursing and Technology, 18: 6Q-64 (1998). Actualmente, no hay cura conocida. Rhoodhooft, J., Bull. Soc. Belge Ophtalmol. 276:83-92 (2000) . De esta manera, existe una necesidad urgente para tratamientos efectivos pata MD. 2.2 TRATAMIENTO DE DEGENERACIÓN MACULAR RELACIONADA CON LA EDAD Hasta recientemente, la fotocoagulación con láser era el único tratamiento rutinariamente utilizado para MD, y proporciona resultados solo modestos. La fotocoagulación con láser es un tipo se cirugía láser que utiliza un haz intenso de luz para quemar áreas pequeñas de la retina y los vasos sanguíneos anormales debajo de la mácula. Las quemaduras forman tejido de herida y sellan los vasos sanguíneos, iropidiéndoles que se. escurran debajo de la-mácula. La fotocoagulación con láser es efectiva solamente para pacientes que tienen MD húmeda. Además, la fotocoagulación con láser es una opción viable para solamente alrededor de 13% de esos pacientes. Joffe, L., y col., International Ophthalmology Clinics 3682) : 99-116 (1996) . La fotocoagulación con lasen no cura MD húmeda, más bien en ocasiones hace lenta o impide la pérdida adicional de visión central. Sin tratamiento, sin embargo, la pérdida de visión de MD húmeda puede progresar hasta que una persona ya no tiene visión central restante. La desventaja más seria de la cirugía láser es que el láser, daña algunas de las células nerviosas en la mácula que reaccionan a la luz, ocasionando alguna pérdida de visión. En ocasiones, la pérdida de visión que resulta de la cirugía es tan severa o pero que la pérdida de visión que resulta de ningún tratamiento. En algunos pacientes, la cirugía láser inicialmente empeora la visión, pero impide la pérdida mas severa de visión con el tiempo» La verteporfina se ha usado recientemente para tratar MD húmeda. Cour, M., y col., Drugs Aging 19:101-133 (2QQ2.) . La vexteporfina es un tinte fotorrea-Ctivo bloqueador de vaso sanguíneo que se administra a través de inyección. El tinte se mueve a los vasos sanguíneos que son responsables por la pérdida de visión y luego se activa brillando un haz. de luz que no quema, hacia el ojo en presencia de oxígeno. La verteporfina se transporta en el plasma principalmente por lipoproteinas. La verteporfina activada general radicales, de oxigeno sencillas altamente reactivas, de vida corta y radicales de oxígeno reactivas, que resultan en daño local al endotelio neovascular. Esto ocasiona oclusión del vaso» El endotelio dañado se sabe que libera procoagulante y factores vasoactivos a través de trayectorias de lipo-oxigenasa (leucotieno) y de ciclo-oxigenasa (eicosanoides tales como tromboxano), resultante en agregación de plaqueta, formación de coágulo de fibrina y vasoconstricción. La verteporfina parece que se acumula algo prefexencialmente en neovasculatura, incluyendo neocovasculatura coroidal. Sin embargo, los modelos animales indican que la verteporfina también se acumula en la retina. Por lo tanto, la administración de verteporfina podría dañar colateralmente estructuras retinales, incluyendo el epitelio pigmento retinal y la capa nuclear externa de la retina» Otra estrategia que se está investigando actualmente para el tratamiento de MD es terapia antiangiogénica farmacológica.. CQUX, M. , y col., Drugs Aging 19:101-133 (2002) . Sin embargo, una primera prueba clínica con un agente antiangiogénico, interferón-a, mostró que era ineficaz al tratar MD y resultó en un régimen elevado de efectos adversos. Arch... Qphthalmal. 115.865-72 (1997) . La inyección intravitreal de triamcinolona inhibe el crecimiento de CNVM inducido pon lasen en monos, pero falla en prevenir la pérdida visual severa durante un período de un año en pacientes con MD en una prueba aleatoria. Gillies, M.»C., y col., Lnvest. Qpnthalmal. Vis. Sci. 42:S522 (2001) . Un número de otras drogas antiangiogénicas están en diversas etapas de desarrollo para uso en pacientes con MD, incluyendo esferoides angiostáticos (v.gr., acetato de anecortavo, Alcon) y anticuerpos de factor de crecimiento epidérmico vascular (VEGE) o fragmentos de los mismos. Guyer, D.R. , y col., Invest. Ophthal ol. Vix. Sci. 42:S522 (2001). Uno de estos anticuerpos de VEGF es rhuFab. Nuevas drogas adicionales para el tratamiento de MD incluyen EYE1Q1 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant e oimplante RETISERT (Bausch & Lo b) , que exuda un esferoide hacia, el ojo durante hasta tres años. Aún cuando se están investigando estrategias nuevas y promisorias para el tratamiento de MD y enfermedades degenerativas maculares relacionadas, todavía no hay tratamiento efectivo disponible. Consecuentemente, permanece la necesidad en el ramo de un tratamiento efectivo para MD. 2.3 COMPUESTOS INMUNOMODULADQRES Un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad para inhibir potentemente producción de TNF-a por PBMC estimulada con LPS se ha investigado. L.G» Corral, y col., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999). Estos compuestos, que se refieren como IMiDs1® (Celgene Corporation) o Drogas Inmunomoduladoraa, muestran no solamente inhibición potente de TNF-a, sino también inhibición marcada de producción de monocito Llß e IL12 inducido por LPS, IL6 inducido por LPS también se inhibe mediante compuestos inmunomoduladores, aunque parcialmente. Estos compuestos son estimulantes potentes de IL10 inducido por LPS. Id. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención abarca métodos para tratar y prevenir MD, que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal farmacé-uticamente aceptable, salvata, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga del mismo. La invención también abarca métodos para manejar MD (v.gr., alargar, el tiempo de remisión) que comprenden ad Inistrar. a un paciente en necesidad de dicho manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clat.ra.to o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, 5 Otra modalidad de la invención abarca el uso de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato p prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro terapéutico útil, para tratar o prevenir MD tal co o, pero no limitado a, un esferoide, un sensibilizador de luz, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulardor de neovascularización, un anticuerpo contra-VEGF, una protablandina, un antibiótico, un . fitoestr?geno, un compuesto anti..intlamatorio o un compuesto de antiangiogenesis, o una combinación de los mismos. Todavía otra modalidad de la invención abarca métodos para tratar, prevenir o manejar. MD, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador , o una sal, aolvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una terapia convencional usada para tratar o prevenir MD tal como, pero no limitada, a intervención quirúrgica 5 (v.gr., terapia de fotocoagulación con láser y terapia fotodinámica) . La invención abarca además composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria sencilla, y equipos apropiados para uso al tratar, prevenir y/o manejar MD, que comprenden un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una primera modalidad de la invención abarca métodos para tratar y prevenir MD, que comprenden administrar a un paciente (v.gr., un mamífero tal como un humano) en necesidad del mismo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se relaciona además con el tratamiento o prevención de tipos específicos de MD y síndromes relaciones incluyendo, pero no limitado a, MD atrófica (seca), MD exudante (húmeda), maculopatía relacionada con la edad (ARM) , neovascularización coroidal (CNVM) , separación de epitelio de pigmento retina! (EED), y atrofia de epitelio de pigmento retinal (RPE) . Como se utiliza en la presente, el término "degeneración macular" o "MD" abarca todas las formas de enfermedades degenerativas maculares, independientemente de la edad de un paciente, aún cuando algunas enfermedades degenerativos maculares son más comunes en ciertos grupos de edad. Estas incluyen, pero no están limitadas a enfermedad de Best o viteliforme (más común en pacientes de menos de alrededor de siete años de edad) ; enfermedad de Stargardt, distrofia macular juvenil Q fondus flavimaculatus (más común en pacientes entre alrededor de cinco y alrededor de 20 años de edad) ; enfermedad de Behr, enfermedad de Soresby, enfermedad de Doyne, o distrofia da panal (mas común en pacientes entre aproximadamente 30 y aproximadamente 50 años de edad) , y degeneración macular relacionada con la edad (más común en pacientes de alrededor de 60 años de edad y más ancianos) . Las causas de MD incluyen, pero no están limitadas a, genética, trauma físico, enfermedades tales como diabetes, desnutrición e infección, tal como infección bacterial (v.gr., lepra y ENL en particular). Otra modalidad de la invención abarca métodos para manejar MD que comprenden administrar a un paciente en necesidad de dicho manejo una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto inmiinomodu1 ador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención abarca una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable del itrLamo, y un portador opcional. También abarcadas por la invención se encuentran formas de dosificación unitarias que comprenden un compuesto inmunamodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador opcional. Otra modalidad de la invención abarca un equipo que comprende: una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también abarca equipos que comprenden formas de dosificación unitaria. Equipos abarcados por esta invención pueden comprender además agentes activos adicionales. Un equipo específico comprende una rejilla Amsler útil para detectar o diagnosticar MD. Sin quedar limitados por la teoría, se cree que ciertos compuestos inmunomoduladores u otros medicamentos que se pueden usar, para tratar síntomas de MD pueden actuar en formas complementarias o sinergísticas en el tratamiento o manejo de MD. Por lo tanto, una modalidad de la invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar MD, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, ester oiaomero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un segundo agente activo. Los ejemplos de segundos agentes activos incluyen, pero no están limitados a, terapéuticos convencionales usados para tratar o prevenir MD tales co o esferoides, sensibilizadores de luz, integrinas, antioxidantes, interferonas, derivados de xantina, hormonas de crecimiento, factores neutrotróficos, reguladores de neovascularización, anticuerpos anti-VEGF, protaglandinas, antibióticos, fitoestrógenos, compuestos antiinflamatorios y compuestos antiangiogeneaia, y otros terapéuticos encontrados, por ejemplo, en el Physician's Des Reference 2003. Ejemplos específicos de segundos agentes activos incluyen, pero no están limitados a, verteporfina, purlitina, un esferoide angiostáticos, RhuFab, interferán-2a, una integrina, un antioxidante, y pentoxifilin . La invención también abarca composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria solas, y equipos que comprenden un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente activo. Por ejemplo, un equipo puede contener un compuesto de la invención y un esteroide, un sensibilizasdor de luz, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de naovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una protaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto antiangiogeneais, o una combinación de loa mismos, u otra droga capaz de liberar o aliviar un síntoma de MD. Se cree que los compuestos inmunomoduladores particulares pueden reducir o eliminar efectos adversos asociados con la administración de agentes terapéuticos usados para tratar MD, permitiendo de esta manera la administración de cantidades mayores de los agentes a pacientes y/o aumentar el cumplimiento del paciente. Consecuentemente, otra modalidad de la invención abarca un método para invertir, reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración de un segundo agente activo en un paciente que sufre de MD, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estreoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como se discute en otro lugar en la presente, los síntomas de MD se pueden tratar con intervención quirúrgica, tal como, pero no limitado a, luz de terapia con láser, terapia de radiación, trasplante de epitelio de pigmento retinal, y traslocación foveal. Sin estar limitados por. la teoría, se cree que el uso combinado de dichas terapias convencionales y un compuesto inmunomodulador puede ser altamente efectivo. Por lo tanto, esta invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar MD, que comprende administrar a un paciente un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de la intervención quirúrgica, u otras terapias convencionales no basadas en droga. 4.1 COMPUESTOS INMUNOMODULADORES Los compuestos de la invención se pueden comprar comercialmente o preparar, de conformidad con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente descritas en la presente. Además, las composiciones ópticamente puras se pueden sintetizar asimétricamente o resolver usando agentes de resolución conocidos o columnas quirales así co o otras técnicas de química orgánica sintética convencionales. Los compuestos usados en la invención pueden incluir compuestos inmunomoduladores que son racémicos, esteroméricamente enriquecidos o estereoméricamente puros, y sales, solvatos, estereoiaómeros, clatratos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "solvatoa" incluye hidratos de los compuestos de la invención. Los compuestos preferidos usados en la invención son moléculas orgánicas pequeñas que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 1,000 g/mol, y no son proteínas, péptidos, oligonucleótidos, oligosacáridos u otras macromoléculas. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, los términos "compuestos inmunomoduladores" e "IMiDs1®" (Celgene Corporation) abarcan moléculas orgánicas pequeñas que inhiben marcadamente monocito ILly? e IL12 de monocito inducido por LPS, e inhiben parcialmente la producción de IL6. Los compuestos ínmunomoduladores específicos se discuten abajo. TNF-a es una citoquina inflamatoria producida por macrofagos y monocitos durante la inflamación aguda. El TNF-a juega un papel patológico en cáncer. Sin estar limitados por la teoría, uno de los efectos biológicos ejercidos por los compuestos inmunomoduladores de la invención es la reducción de síntesis de TNF-a. Los compuestos inmunomoduladores de la invención mejoran la degradación de TNF-a mRNA. Además, sin estar limitados por la teoríar los compuestos inmunomoduladores utilizados en la invención también pueden ser coestimuladores potentes de células T y aumentan la proliferación de célula dramáticamente de una manera dependiente de dosis. Los compuestos inmunomoduladores de la invención también pueden tener un efecto CQestimúlalorio similar sobre el auhjuego de célula CD8+ T que en el subjuego de célula CD4+ %. Además, los compuestos de preferencia tienen propiedades antiinflamatorias, y coestimulan eficientemente las células T. Los ejemplos específicos de compuestos inmunomoduladores incluyen, pero no están limitados a ciano y derivados carboxi de estírenos substituidos tales como aquellos descritos en la patente de E.U.A. No. 5,929,117; I-QXO-2- (2, 6-dioxo-3-fJuioropiperidin-Sil) isoindolinas y 1, 3-dioxo-2~ (2, 6-dioxo-3-fluoroiperidin-3-il ) isoindoles tales como aquellos descritos en la patente de E.U.A. Nos 5,874,448 y 5,955,476; las 2- (2, 6-dioxopiperirlin-3-il) -1-oxoisoindolinas tetra substituidas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,798,368; 1-oxo y 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dÍQXQpiperidln-3-il) isoindolinas, (v.gr., derivados de 4-metílo de talidomida) , incluyendo, pero no limitado a aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,635,517, 6,476,052, 6,555,554 y 6,403,613; 1-oxo y 1, 3-dioxQis.QindQllnaa substituidas, en la posición 4- o 5-del anillo de indolina (v.gr., ácido 4- (4-amino-l, 3-dioxoisoindolin-2-il) -4-carbamoilbutanoico) descrito en la patente de E.U.A^. No. 6,380,239; isoindolin-l-ona e isoindolina-1, 3-diona substituida en la posición 2- con 2, 6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-il (v.gr., 2- (2, 6-dioxo-3-hidroxi-5-fluoropiperidin-5-il) - -aminaisQindalin-1-ona) descrita en la patente de E.U.A.. No. 6,458,810; una clase de amidas cíclicas de no polipéptido descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 5,698,579 y 5,877,200; aminotalidomida, así como análogos, productos de hidrólisis, metabolitos, derivados y precursores de amiaotalidomida, y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas. substituidas y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindoles substituidos tales como aquellos descritos en las patentes de E..U.A» Nos. 6,281,230 y 6,316,471; y compuestos de isoindol-imida tal como aquellos descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 09/972,487, presentada el 5 de octubre de 20Ql, solicitud de patente de E.U.A. No. 10/032,286 presentada el 21 de diciembre de 2001, y Solicitud internacional No. PCT/US01/50401 (Publicación Internacional No. WO 02/059106) . Las totalidades de cada una de las patentes y solicitudes de patente identificadas en la presente se incorporan en la presente por referencia. Los compuestos inmunomoduladores no incluyen talidomida. Otros compuestos inmuno oduladores específicos de la invención incluyen, pero no están limitados a 1-oxo- y 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas substituidas con amino en el anillo benzo como se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,635,517 que se incorpora en la presente por referencia. Estos compuestos tienen la estructura I : .1. en la que uno de X e Y es C=0, el otro de X e Y es C=0 o CH2 y R2 es hidrógeno o alquilo inferior, en particular metilo. Los compuestos inmunomoduladores específicos incluyen, pero no están limitados a: l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -5-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -6-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -7-aminoisoindolina; 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-aminoisoindolina; y l,3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina. Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas substituidas o 2- (2, 6-dLoxopiperidin-e-il09-l-QXQisoindolinas substituidas, tales como las descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 6,281,230; 6,316,471; 6,335,349; y 6,476,052, y Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US97/13375 (Publicación Internacional No. WO 98/03502), cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en la que uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; (i) cada uno de R1, R2, R3, R4 independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3, y R4 es -NHR5 y los restantes de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, o halo; siempre y cuando R6 sea distinto a hidrógeno si X e Y son C=0 y (i) cada uno de R1, R2, R3, o R4 es amina. Los compuestos representantes de esta clase son de las fórmulas : en donde R1 es hidrógeno o metilo. En una modalidad separada, la invención abarca el uso de formas enantioméricamente puras (v.gr., enentiómeros ópticamente puros ® o (S) ) de estos compuestos.

Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de ISQindol-imidas descritas en la Eublicacion de Solicitud de Patente de E.U.A. Nos. US 2003/0096841 y US 2003/0045552, y Solicitud Internacional No. PCT/US01/50401 (Publicación Internacional No. WO 02/059106), cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos de la fórmula II : y sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, y mezclas de estereoisómeros de los mismos, en donde: uno de X e Y es C=Q y el otro es CH_ o C=Q; R1 es H, alquilo (C?-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (Co-C5) -heterocicloalquilo (C_-C6) , alquilo (Co-C.) -heteroarilo {C2-C5), C(0)R3, C(S)R3, C(0)0R4, alquilo (C_-C8) -N (R6) 2, alquilo (C?-C8)-OR5, alquilo (C_-C8) -C (O) OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3, C(S)NR3R3 o alquilo (C_-C8)-O (CO)R5; R2 es H, F, bencilo, alquilo (C_-C8) , alquenilo (C2-C8) , o alquinilo (C2-C8) ; R3 y R3' son independientemente alquilo (C?-C8) , cicloalquilQ (Cj-d, alquenilo (C2-C3.) , alquinilo (C2-C0) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-Ce) , alquilo (C0-C4)heteroarilo (C2-C5) , alquilo (C0-C3) -N(R6)2, alquilo (C?-Ca)-QR5, alquilo (C_-C_) C(Q)QR5, alquilo (C_~C8-0(CO)R5, o C(0)OR5; R4 es alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8), alquilo (C1-C4) -GR5, bencilo, arilo, alquilo (C0--C4)-heterocicloalquilo (Ci-Cß) , o alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-Cs) R5 es alquilo (Ci-Cs) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C=-Ca), bencilo, arilo, o heteroarilo (C_-C5) ; cada ocurrencia de R6 es independientemente H, alquilo (C_-C3) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, heteroarilo (C2-C5) , o alquilo (C0-Cs)-C(0)0-R5 o los grupos R6 se pueden unir para formar un grupo heterocicloalquilo . n es 0 o 1; y * representa un centro quiral-carbono. En compuestos específicas de la fórmula II, cuando n es. 0 entonces R1 es cicioalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4)-heterocicloalquilo (C?-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , C(0)R3, C(Q)QR4, alquilo (C?-C&)-N(R6) 2, alquilo (C_.-C&) -QRG, alquilo (C?-C8)-C(0)OR5, C(S)NHR3, o alquilo (C?-C8) -0 (CO) Rs; R2 es H o alquilo (QL-CB) ; y R3 es alquilo (Ci-Cs) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-Cß) , alquilo (C0-C) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo (C5-C8) -N(RS)2; alquilo (C0-C8) -NH-C(0)0-R5, alquilo (C?-C&)-QR5, alquilo (C_-C8) -C (0) QR5, alquilo (C?-C6)-0(CO)R5, o C(0)0R5; y las otras variables tienen las mismas definiciones. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R2 esH o alquilo (C1-C4) . En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es alquilo (G_-C8) o bencilo. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es H, alquilo (C?-C6) , bencilo, CH20CH3, CH2CH20CH3, o En otra —modaliodad d :e los compuestos de la fórrmula II, R1 es en donde Q es 0 o S, y cada ocurrencia de R7 es independientemente H, alquilo (C_-C8) , cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C_-Cß) , bencilo, arilo, halógeno, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (C?-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo (C0-C8-N(R6) 2, alquilo (d-C8-0R5, alquilo (d-C) -C(0)QR5, alquilo (C_-C&) -Q (CQ)R5, o C(Q)0R5, u ocurrencias adyacentes de R7 se pueden tomar juntas para formar un alquilo bicíclico o anillo de arilo. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es C(0)R3. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R3 es alquilo {C-S--C4),-heteroarilo (C2-C.) , alquilo (C1-C5) , arilo o alquilo (C0-C4) -OR5 En otros compuestos específicos de la fórmula II, heteroarilo es piridilo, furilo o tienilo. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es C(0)0R4. En otros compuestos específicos de la fórmula 11, H de C(0)NHC(0) se puede reemplazar con alquilo (C2-C4) , arilo o bencilo. Ejemplos adicionales de los compuestos en esta clase incluyen pero no están limitados a: [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dio?o-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilmetil ] -amida; éster ter-butilico de ácido (2- (2, 6-dioxo-píperídin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilmetil ) -carbámico; 4- (aminometil) -2- (2, 6-dioxo(3-piperidil) )-isoindolin-1, 3-diona; N- (2- (2, 6-dioxo-pi?eridin-3-il) -1,3-diQxo-2, 3-dihidrQ-lH-isQindol-4-ilmetil) -acetamida; N-{ 2-(2, 6-dioxo (3-piperidil) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) etil}-ciclopropil-carbamida; 2- (cloro-N-{ (2- (2, 6-dioxo(3-piperidil) )-1, 3-diQXQisQindQlin-4-il)metil}acetamida; 3-{ 1-oxo-4- (bencilamino)isoindolin-3-il}piperidin-2, 6-diona; 2-(2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -4- (bencilamino) isoindolin-1, 3-diona; N- [ (2- (2, 6-dtoxo (3-piperidil) ) -1, 3-diQXQisQindQlin-4-il)metil}propanamida; N-{ (2- (2, 6-dioxo (3-píperil) ) -1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil }-3-piridilcarboxamida; N-{ (2-(2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil} heptana ida; N-{ (2- (2, 6-dioxo(3-piperidil) )-l,3-dioxoiso indolin-4-il)metil}-2-furilcarboxaminda; {N- (2- (2, 6-dioxo (3 -piperld.i 1) )-l, 3-diQxoisoindQl i n-4-il) carbamoillmetilo acetato; N-(2-(2, 6-dioxo(3-piperidil) )-l, 3-dioxoisoindoli-4-il)pentanarnida; N-(2, (2, 6-dioxo(3-piperidil) )-l,3-dioxo isoindolin-4-il) -2-tienilca.rr2Qxamlda.; N-{ [2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) )-l,3-dioxoisoindolin-4-il]metil} (octilamino)-carboxamida; y N-{ [2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoiso indQlin-4-11]metil} (bencilamino) carboxamida. Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de isaindol-imidas discutidas en las Publicaciones de Solicitud de Patente de E.U.A. Nos. US 2002/0045643, Publicación Internacional No. WO 98/54170 y Patente de Estados Unidos No. 6,395,754, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula III . y sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, y mezclas de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde» uno de X e Y es C=0 y el otro es CH2 o C=0; R es H o CH2OCOR; (i) cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3, o R4 es nitro o -NHR5 y los R1, R2, R3, o R4 restantes son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 carbonos Re es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro, o flúor; R' es R7-CHR10-N(R8R9); R7 es m-fenileno o p-fenileno o -(CnH2n)- en donde n tiene un valor de 0 a 4; cada una de R8 y R9 tomada independientemente de la otra es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R3 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, h.exametileno, Q-CH2CH2X1CH2CH2- en donde i es -0-, -S-, o -NH-; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fenilo1 y * representa un centro quíral-carbono. Otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde: una de X e Y es d=0 y la otra de X e Y es C=0 o CH2; (i) cada uno de R2, R2, R3, o R4, independientemente de los otros es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3, y R4 es -NHR5 y los R1, R2, R3, y R4 restantes son hidrógeno.

R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro, o flúor; R7 es m-fenileno o p-fenileno o -(CnH2_?)- en el que n tiene un valor de Q a 4; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X1CH2CH2- en donde X1 es -O-, -S-, o -NH-; R10 es hidrógeno, alquilo de hasta 8 átomos de carbono, o fenilo. Otros compuestos representativos son de la fórmula: en la cual uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es nitro o amino protegido y los R1, R2, R3 y R4 restantes son hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro, o flúor. Otros compuestos representativos de la fórmula: en la que: uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3, y R4 es -NHR5 y los R1, R2, R3, y R4 restantes son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o CO-R7-CH(R10)NR8R9 en donde cada uno de R7, R8, R9, y R10 es como se define en la presente; y R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro, o flúor. Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula : en la cual : uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C=0 o CH2; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, cloro, o flúor; R7 es -fenileno, p-feniieno o -(CnH2m)- en donde n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X1CH2CH2- en donde X1 es -O-, -S- o -NF-; y R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fenilo. Los compuestos inmunomoduladores más preferidos de la invención son 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo(3-piperidil) )-isoindolin-1, 3-diona y 3- (4-amino-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)piperidin-2, 6-diona. los compuestos se pueden obtener a través de métodos sintéticos convencionales (v.gr., ver Patente de Estados Unidos No, 5,635,517, incorporada en la presente por referencia). Los compuestos están disponibles de Celgene Corporation, Warren, NJ. 4- (amino)-2-(2, 6-dioxo(3-piperidil) )-isoindolin-1, 3-diona tiene la siguiente estructura química: El compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona tiene la siguiente estructura química: En otra modalidad, los compuestos inmunomoduladores específicos de la invención abarcan fo mas polimórficas de 3- (4-amino-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -piperiden-2, 3-diona tal como la Forma A, B, C, D, E, F, G y G descritas en la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/499,723, presentada el 4 de septiembre de 2003, que se incorpora en la presente por referencia. Por ejemplo, la Forma A de 3- (4-amino-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -piperiden-2, 6-diona es un material cristalino no solvatado que se puede obtener de sistemas solventes no acuosos. La Forma A tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende suficientes crestas a aproximadamente 8, 14.5, 16, 17.5, 2Q.5, 24 y 26 grados 2?, y tiene temperatura de fusión máxima de calorimetría de exploración diferencial de aproximadamente 270°C. La Forma B de 3-84-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperiden-2, 6-diona es un material cristalino semihidratado que se puede obtener de varios sistemas solventes, incluyendo, pero no limitado a hexano, tolueno y agua. la Forma B tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X comprendiendo crestas significativas a aproximadamente 16, 18, 22 y 27 grados 2?, y tiene temperatura máxima de fusión de calorimetría de exploración diferencial de aproximadamente 268°C. La Forma C de 3- (4-amino-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -piperiden-2, 6-diona es un material cristalino se isolvatado que se puede obtener se solventes tales como, pero no limitados a acetona. La Forma C tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende crestas significativas a aproximadamente 15.5 y 25 grados 2?, y tiene temperatura de fusión de calorimetría de exploración diferencial máxima de aproximadamente 269°C, La Forma D de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3- dihidro-isoindol-2-il) -?iperiden-2, 6-diona es una polimorfo solvatado, cristalino preparado de una mezcla de acetonitrilo y agua. La Forma D tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende crestas significativas a aproximadamente 27 y 28 grados 2/9, y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de exploración diferencia máxima de aproximadamente 27Q°C«. La Forma E de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il)-piperiden-2, 6-diona es un material cristalina, deshidratado que se puede obtener haciendo suspensión de 3- (4-amino-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -piperiden-2, 6-diona en agua medíante una evaporación lenta de 3- (4-amino-l-oxo-l,3-dihidrQ-isQindol-2-il) -piperiden-2,67-diona en un sistema de solvente con una relación de aproximadamente 9:1 de acetona: agua. La Forma E tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende crestas significativas a aproximadamente 20, 24.5 y 29 grados 2 , y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de exploración diferencial máxima de aproximadamente 269°C, La Forma F de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 dihidro-isoindol-2-il) -?íperiden-2, 6-diona es un material cristalino, no solvatado que se puede obtener de la deshidratación de la Forma E, La Forma F tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende crestas significativas a aproximadamente 19 19.5 y 25 grados 2?r y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de exploración diferencial máxima de aproximadamente 269°C. La Forma G de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3- dihidro-isoindol-2-il) -piperiden-2, 6-diona es un material cristalino, no solvatado que se puede obtener desde la formación de suspensión de las formas B y E en un solvente, tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano (THF) . La Forma G tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende crestas significativas a aproximadamente 21, 23 y 24.5 grados 2?, y tiene temperatura de fusión de calorimetría de exploración diferencial máxima de aproximadamente 267°C La Forma H de 3- (4-amino-l-oxo-l,3 dihidro-isoindol-2-il) -piperiden-2, 6-diona es un material cristalino parcialmente hidratado que se puede obtener exponiendo la Forma E y 0% de humedad relativa. La Forma H tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende crestas significativas a aproximadamente 15, 26 y 31 grados 2?, y tiene una temperatura de fusión de calorimetría de exploración diferencial máxima de alrededor de 269°C» Otros compuestos ínmunomoduladores específicos de la invención incluyen, pero no están limitados a, l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3il) -isoindoles y 1, 3-dioxo-2- (2., 6-dioxQ-3-fluQrQpiperidin-3-il) isoindolinas tal como aquellas descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 5,874,448 y 5,955,476, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos de la fórmula: en donde Y es oxígeno o H2 y cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o amino. Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención incluyen, pero no están limitados a 2- (2, 6-dioxopiperdin-3-il) -1-oxoisoindolinas tetra substituidas descritas en la patente de E.U.A.. No. 5,798,368, que se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención incluyen, pero no están limitados a 1-oxo y 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -isoindolinas descritas en la patente de E.U.A. No. 6,403,613, que se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en la que Y es oxígeno o H2, uno primero de R1 y R2 es halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano, o carbamoilo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano, o Carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo o bencilo. Los ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula: en donde uno primero de R1 y R2 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino, en donde cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o carbamoilo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en el que alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo. Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención incluyen, pero no están limitados a 1-oxo y 1, 3-dioxoisoindolinas substituidas en la posición 4- o 5-del anillo de indolina descrito en la patente de E.U.A, No. 6,380,239, que se incorpora en la presente por referencia, Los compuestos representativos son de la fórmula.. en la que el átomo designado C* constituye un centro de quiralidad (cuando n no es cero y R1 no es el mismo que R2) ; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o N?f-Z", y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, halo o haloalquilo; Z es hidrógeno, arilo, alquilo de uno a seis carbonos, formilo, o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1, o 2; siempre y cuando si X1 es amino, y n es 1 o 2, entonces R1 y R2 no son ambos hidroxi; y las sales de los mismos. Compuestos representativos adicionales son de la fórmula: en la que el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n no es cero y R1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo, o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo o un alquilo o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1, o 2. Otros compuestos representativos son de la fórmula : en la que el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n no es cero y R1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo, o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo o un alquilo o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1, o 2; y las sales de los mismos. Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en donde uno de X1 y X2 es nitro, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2r independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo, o hidrógeno; Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de uno a seis carbonos, o un alquilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor, de Q, 1-, o ; siempre y cuando si uno de X1 y X2 es nitro, y n es 1 o 2, entonces R1 y R2 son distintos a hidroxi; y si -COR1 y - (CH2).COR2 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad. Otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde uno de X1 y X2 es alquilo de uno a seis carbonos; cada uno de R1 y R2, independiente del otro, es hidroxi, o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo, o hidrógeno; Z es hidrógeno, fenílo, un acilo de uno a seis carbonos, o un alquilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor, de Q, 1, o 2; y si -COR1 y - (CH2) nCOR2 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad. Todavía otros compuestos inmunomoduladores de la invención incluyen, pero no están limitados, a isoindolin-1-ona, e isoindolin-l,3-diona substituida en la posición 2- con 2, 6-dioxQ-3-h-yidropiperi dln-5-ilo descrito en la patente de E.U.A. No. 6,458,810, que se incorpora en la presente por referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula: en donde los átomos de carbono designados * constituyen centros de quiralidad; X es -C(Q)- o -CH_-; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -NHR3; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono» o halógeno; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, no substituido o substituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquílamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, no substituido o substituido con alilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amina, Q alquilamina de 1 a 4 tomos de carbono, bencilo, no substituido o substituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amina, o alquilamina de 1 a 4 átomos de carbono, o -COR4 en donde R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, no substituido o substituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, no substituido o substituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, acaino, a alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo, no substituido o substituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos de la invención se pueden comprar comercialmente o preparar de conformidad con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente descritas en la presente» Además, los compuestos ópticamente puros se pueden sintetizar asimétricamente o resolver utilizando agentes de resolución conocidos o columnas quirales asi co o otras técnicas de química orgánica sintéticas convencionales. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales de adición de ácido y base no tóxicas del compuesto al que se refiere el término. Las sales de adición de ácido no tóxicas aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos o bases conocidas en el ramo, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconiticQ, ácido salicilico, ácido ftálico, ácido embotico, ácido enántico, y lo semejante, Los compuestos que son acídicos en naturaleza son capaces de formar sales con diversas bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que se pueden usar para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos acidicos son aquellas que forman sales de adición de base no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como, pero no limitadas a, sales de metal alcalino o metal alcalino terreo y las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio en particular. Las bases orgánicas apropiadas incluyen, pero no están limitadas a, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanola ina, etilendia ina, meglu aina (N-metilgucamina) , lisina y procaina» Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "prodroga" significa un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar, o reaccionar de otra manera bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de prodrogas incluyen, pero no están ]J.mitadQS a, derivados de compuestos inmunomoduladores de la invención que comprenden fracciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos bionidroliza lea, carbanatos biQhidrolizabl s, ureidos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de prodrogas incluyen derivados de compuestos inmunomoduladores de la invención que comprenden fracciones -NO, -N02, -0N0 u -0N02, Las prodrogas se pueden preparar típicamente usando métodos bien conocidas, tales, como aquellos descritos en 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred £. Wolff ed., 5a ed., 1995) y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed», Elsevier, New York 1985) » Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, los términos "amida blahidrolizable", "éster hiahidralizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamata, carbonato, ureido, o fosfata, respectivamente, de un compuesto que ya sea: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferir en ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como admisión duración de acción, o principio de acción; o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo» Los ejemplos de esteres biohidrolizables incluyen, pero no están limitados a, esteres de alquilo inferior, esteres de aciloxialquilo inferior (tales como esteres de acetoximetilQ, acetoxietilo, aminocarloniloxi etilo, pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo) , esteres de lactonilo (tales como esteres de ftalidilo y tioftalidilo) , esteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (tales como esteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo) , esteres de alcoxialquilo, esteres d colina, y esteres de acilamino alquilo (tales como esteres de acetamidometilo) . Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no están limitadas a, amidas de alquilo inferior, amidas de ácido alfa-amino, amidas de alcoxiacilo, y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no están limitadas a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas substituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteraaramáticas, y aminas de politer. Diversos compuestos inmunomoduladores de la invención contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeroa o mezclas de diastereómeros. Esta invención abarca el uso de formas estereomérica ente puras de dichos compuestos, así como el uso de mezclas de esaa formas» Por. ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un compuesto inmunomodulador particular de la invención se pueden usar en métodos y composiciones de la invención. Estos isómeros pueden estar asimétricamente sintetizados o resueltos utilizando técnicas convencionales tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Ver, v»gr», Jacques, J», y col», Knantiamars, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., y col., Tetrahedron 33.3725 81977) ;K El i el, E. L., Stereoc_nemistry of Carbón Compaunda (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 168 (E.L. Eliel, Ed», Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, IN» 1972) . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está substancialmente libre de otros eatereoisómeroa de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sudstancialmente librea del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará substancialmente libres de otros diastereomeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de alrededor de 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 20% en peso de otros estéreoisómeras del compuesto más preferentemente más de alrededor de 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 10% en peso de otros est reoisómeros del compuesto, aún mas preferentemente más de alrededor de 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 5% en peso de loa otros estereoisómeros del compuesto, y de manera más preferible más de alrededor de 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 3% en peso de otros estereoisómeros del compuesto» Como se usa en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que comprende máa de alrededor de 60% en peso de un estereoisómero de un compuesto, de preferencia más de alrededor de 70% en peso, más preferentemente más de alrededor de 8Q% en peso de un estereoisómero de un compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "enantioméricamente puro" significa una composición eatereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De manera semejante, el término "enantioméricamente enriquecido" significa una. composición estereo éricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral.

Se debe observar que si hay una discrepancia entre la estructura ilustrada y un nombre dado a esa estructura, la estructura ilustrada recibirá más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica, por ejemplo con líneas simples o de guiones, la estructura o porción de la-estructura se debe interpretar como abarcando todos los estereoisómeros de la misma. 4.2 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS Un segundo agente activo se puede utilizar en los métodos y composiciones de la invención junto con un compuesto inmunomodulador. En una modalidad preferida, el segundo agente activo es capaz de inhibir y aliviar condiciones de daño macular, proporcionando efectos de antiangiagenesis o antti n f.lamatorios, o asegurando la comodidad del paciente. Los ejemplos de segundos agentes activos incluyen, pero no están limitados a, esferoides, sensibilizadores de luz, íntegrinas, antioxidantes, interferonas, derivados de xantina, hormonas de crecimiento, factores neutratróficoa, reguladores de neovascularización, anticuerpos anti-FEGF, prostaglandinas, antibióticos, fitoestrógenos, compuestos antiinflamatorios, compuestos antiangiogenesis, otras terapéuticos conocidos por inhibir o aliviar un síntoma de MD, y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos, prodrogas farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacológicamente activos de los mismos. En ciertas modalidades, el segundo agente activo es verteporfina, purlitina, un esferoide angiostático, rhuFab, interferon-2a , o pentoxifilina. Los ejemplos de sensibilizadores de luz incluyen, pero no están limitados a, verteporfina, etiopurpurina de estaño y motexafin lutetium. La verteporfina ae puede uaar para tratar MD húmeda. Cour, M. , y col., Drugs Aging 19:101-133 (2002). La verteporfina es un tinte fotoreactivo de bloque de vaso sanguíneo que se puede administrar a través de inyección. Los ejemplos de derivados de xantina incluyen, pero no están limitados a panto ifilina» Los ejemplos de anticuerpos anti-VEGF incluyen, pero no están limitados a, RhuFab. Los ejemplos de esferoides incluyen, pero no están limitados a 9-fluoro-ll,21-dihidroxi-16,17-l-metil-etilidinbis (oxi)pregna-l, 4-dien-3, 20-diona. Loa ejemplos de derivados de prostaglandina F2a incluyen, pero no están limitados a latanoprost (ver Patente de E.U.A. No. 6,225,348, que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) . Los ejemplos de antibióticos incluyen, pero no están limitados a, tetraciclina y sus derivados, rifamicina y sus derivados, macrolidos y metronidazol (ver Patente de E.U.A. Nos. 6,2218,369 y 6,015,803, que se incorporan por referencia en la presente en su totalidad. ) Los ejemplos de fitoestrógenos incluyen, pero no están limitados a, genisteina, genistina, 6'-Q-Mal genistina, 6'-0-Ac genistina, daidzeína, daidzina, y'-O-Mal daidzina, 6'-0-Ac daidzina, gliciteína, glicitina, 6'-0-Mal glicitina, biocanina , formononetina, y una mezcla de los mismos (ver Patente de E.U.A. No. 6,001,368, que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) . Los ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen, pero no están limitados, a, triamcinolona acetomida y dexametosan (ver Patente de E.U.A. No, 5,770,589, que ae incorpora por referencia en la presente en su totalidad) . Los ejemplos de compuestos antiangiogenesis incluyen, pero no están limitados a, talidamida y drogas inhibitorias de citoquina selectivas (SelCIDslJlR, Celgene Corp., N. J. ) . Los ejemplos de interferonas incluyen, pero no están limitados a interferon-2a. En otra modalidad, el segundo agente activo es glutationa (ver Patente de E.U..» No» 5,632,984, que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) .

Los ejemplos de hormonas de crecimiento incluyen, pero no están limitados a, factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGE) y factor b de crecimiento de transformación (TGF-b) . Los ejemplos de factores neurotróficos incluyen, pero no están limitados a, factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) . Los ejemplos de reguladores de neovascularización incluyen, pero no están limitados a factor activador de plasminógeno tipo 2 (PAI-2) . Las drogas adicionales que se pueden utilizar para el tratamiento de MD incluyen, pero no están limitadas a EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant e implante RETISERT (Bausch & Lomb) . 4.3 MÉTODOS PARA. TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN Esta invención abarca métodos para prevenir, tratar y/o manejar diversos tipos de MD. Co o ae utiliza en la preaente, a menoa que ae especifique de otra manera, los términos "prevenir MD", "tratar MD" y "manejar MD" incluyen, pero no están limitadoa a, inhibir o reducir la severidad de uno o más síntomas asociados con MD. Los síntomas asociados con MD y síndromes relacionados incluyen, pero no están limitados, a manchas blanquizcas-amarillentas redondeadaa de druaa en el fondo, tejido de herida disciforme submacular, neovascularización coroidal, separación de epitelio de pigmento retinal, atrofia de epitelio de pigmento retinal, derivación anormal de vasos sanguíneos del. conoide (la capa de tejido rica en vasos sanguíneos justamente debajo de la 5 retina) , una área borrosa o distorsionada de visión, un punto ciego central, anormalídadea pigmentarias, una capa continua de material granular fino depositada en la parte interna de la membrana de Bruch, y un espesamiento y permea ilidad, disminuida de membrana de Bruch.. 10 Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "tratar MD" se refiere a la administración de un compuesto de la invención u otro agente activo adicional después del principio de síntomas de MD, mientras que "prevenir" se refiere a la . administración antes del principio de síntomas, particularmente a pacientes en riesgo de MD. Los ejemplos de pacientes en riesgo de MD incluyen, pero no están limitados a, loa ancianos de más de 60 años de edad, y pacientes que sufren de enfermedades tales como, pero no limitadas a, diabetes y lepra (v.gr., ENL) . Los pacientes con una historia familiar de MD también son candidatos preferidos para regímenes preventivos. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "manejar MD" abarca, prevenir la recurrencia de MD en un paciente que ha sufrido de MD, y/o prolongación del tiempo que un paciente que ha sufrido de MD permanece en remisión. La invención abarca métodos para tratar, prevenir y manejar MD y síndromes relacionados en pacientes con diversas etapas y tipos específicos de la enfermedad, incluyendo, pero no limitada a, aquellos mencionados como MD húmeda, MD seca, maculopatía relacionada con edad (ARM) , neovascularización coroidal (CNVM) , separación de epitelio de pigmento retinal (PEQ), y atrofia de epitelio de pigmento retinal (RPE) . Abarca además métodos para tratar pacientes que se han tratado previamente de MD, que no responden a tratamientos de MD basados en droga convencional y no droga, así como pacientes que no se han tratado previamente de MD. Debido a que los pacientes con MD tienen manifeatacionea clinicaa heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento proporcionado a un paciente puede variar, dependiendo de su prognosis. El clinico experto será- capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebida los agentes secundarios específicos y tratamientos que se pueden usar efectivamente para tratar a un paciente individual» Los métodos abarcados por esta invención comprenden administrar uno o más compuestos inoaunomoduladores, o una sal, solvata, hidrato, estereoisómero, clarrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que sufre, o probable que sufra de MD. En una modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador se administra oralmente y en dosis diarias solas o divididas en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 15Q mg/dia. En una modalidad particular, 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona se administra en una cantidad de alrededor de 0.1 a alrededor de 1 mg por día, a alternativamente de alrededor de 0.1 a alrededor de 5 mg cada tercer día. En una modalidad preferida, 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona se administra en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 25 mg por día, o alternativamente de alrededor de 10 a alrededor de 50 mg cada tercer día» El tratamiento durante alrededor de dos a alrededor de veinte semanas, aproximadamente cuatro a aproximadamente dieciséis semanas, alrededor de ocho a alrededor de doce semanas, hasta que se logra el efecto terapéutico deseado, o crónicamente para mantener el efecto deseado. 4»3»1 Terapia de Combinación Con un Segundo Agente Activo Los métodos específicos de la invención comprenden administrar un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, eatereois?merQ, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo o ingrediente activo. Los ejemplos de compuestos inmunomoduladores se describen en la presente (ver, v.gr., sección 4.1); y ejemplos de los segundos agentes activos también se describen en la presente (ver, v.gr., sección 4.2). La adminiat ación de un. compuesto inmunamodulador y un segundo agente activo opcional a un paciente puede ocurrir simultáneamente o en secuencia por la misma o diferentes rutas, de adirtiniatración. La apropiabi lidad de una ruta particular de administración empleada para un agente activo particular dependerá el propio agente activo (v.gr», ya se que se pueda administrar oralmente sin descomponerse antes de entrar a la corriente sanguínea) y la enfermedad que se está tratando. Una ruta preferida de administración para compuestas inmunomoduladores es oral u oftálmica. Las rutas de administración preferidas para los segundos agentes activos de la invención son conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 594-597 (56a ed., 2002). En una modalidad, el segundo agente activo se administra oralmente, intravenosamente, intramuscuiarmente, subcutáneamente, mucosalmente, tópicamente, o transdérmícamente, y una vez o dos diarias en una cantidad de alrededor de Q.l mg a alrededor de 2,500 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 2,000 mg, de alrededor de 10 mg a alrededor 1,500 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 1,000 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 75Q mg, o de alrededor da 25Q mg a alrededor de 5QQ mg. En modalidades adicionales, el segundo agente activo se administra semanalmente, mensualmente, bimenaualmente, o anualmente. La cantidad específica del otro agente activo puede depender del agente específico usado, el tipo de MD que se está tratando o previniendo, la severidad y etapa de MD, y laa cantidadea de comp.ueatoa inmunomoduladores y cualesquiera otros agentes opcionales administrados al mismo tiempo al paciente. En una modalidad particular, el segundo agente activo es un esferoide, un sensibilizador de luz, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrofleo, un regulador de neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una protaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto antünflamatorio, o un compueato antiangiogenesis, o una combinación de los mismos. 4.3.2 Uso con Intervención Quirúrgica. Eata invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar MD, que comprende administrar un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, en conjunción con (v.gr., antes, durante, o después) intervención quirúrgica. Los ejemplos de intervención quirúrgica incluyen, pero no están limitadoa a terapia de luz o laaer, terapia de radiación, trasplante de epitelio de pigmento retinal, y traslocación foveal . El uso combinado de loa campuaataa inmunomoduladores e intervención quirúrgica proporciona un régimen de tratamiento único que puede ser inesperadamente efectivo en ciertaa pacientes. Sin estar limitados por la teoría, se cree que los compuestos inmunomoduladores pueden proporcionar efectos aditivos o sinergísticos cuando se proporcionan al mismo tiempo con la intervención quirúrgica. En una modalidad específica, la invención abarca métodos para tratar, prevenir, y/o manejar MD, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto inmunomoduladora, o una sal, salvato, hidrato, esteraais?mara, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con terapia de luz o láser. Los ejemplos de terapia de luz o láser incluyen, pero no están limitados, a terapia de fotocoagulación de láser o terapia fotodinámica. El compuesto inmunomodulador se puede administrar simultáneamente o en secuencia con la intervención quirúrgica. En una modalidad, el compuesto inmunomodulador se administra antes de terapia de luz o láser. En otra modalidad, el compuesto inmunomodulador se administra después de terapia de luz o láser.» En una modalidad, el compuesto inmunomodulador se administra durante la terapia de luz o láser. El compuesto se puede administrar cuando menos cuatro semanas, antes, dos semanas antes, una semana antes, o justamente antes de la cirugía láser, o al momento o justamente después de la cirugía para un tratamiento total de. aprox-imadamente 12-16 semanas.» 4.3.3 Terapia de Ciclos En ciertas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos de la invención se administran cíclicamente a un paciente. La terapia de ciclos involucra la administración de un primer agente durante un período de tiempo, seguido por la. adminiatración del agente y/o un segundo agente durante un período de tiempo y repetir esta administración en secuencia. La terapia de ciclos puede reducir el desarrollo de resistencia a una a mas. de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejora la eficacia del tratamiento. En una modalidad. específica, los agentes profilácticos o terapéuticos se administran en un ciclo de alrededor de seis meses alrededor de una vez o dos veces al día» Un ciclo puede comprender la adminis.tración de un agente terapéutico o profiláctico y cuando menos una a tres semanas de descanso. El número de ciclos administrados puede ser de alrededor de uno a alrededor de 12 ciclos, alrededor de dos a alrededor de 10 ciclos, o alrededor de dos a alrededor de ocho ciclos, 4.4 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DQS1EICACIÓN UNITARIA ÚNLCAS Las composiciones farmacéuticas se pueden usar en la preparación de formas de dosificación unitaria, sencilla, individual. Las composiciones farmacéuticaa y formas de dosificación de la invención comprenden compuestos inmunomoduladores, o sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros clatratos o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden comprender ademas, uno o mas excipientes. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención también pueden comprender uno o más agentes activos adicionales. Consecuentemente, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden los agentes activos descritos en la presente (v.gr., compuestos inmunomoduladorea, o una aal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un segundo agente activo) . Loa ejemplos de agentes activos adicionales opcionales se describen en la presente (ver, v.gr., sección 4,2). Las formas de dosificación unitarias únicas de la invención son apropiadas, para administración, oral, muaasal (v.gr., nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), o parenteral (v.gr., subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular, o intraarterial) , tópica (v.gr., gotas para los ojos), oftálmica, transdérmica y transcutánea a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no eatán limitados, ai. tabletas, granulos, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; sobres; trozos; pastillas; dispersiones, supositorios; polvos; aerosoles (v.gr», aspersiones nasales o inhaladores); gotas para los ojos; geles; formas de dosificación líquidas apropiadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (v.gr., suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite) , soluciones, y elixires; formas, de dosificación líquida, apropiadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (v.gr., sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden. reconstituir para proporcionar formas. de dosificación líquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente. La. composición, forma y tipo de formas de dosificación de la invención típicamente variará dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores, de uno o más de los agentes activos que comprende que una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de. dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los agentes activos que comprende que una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que las formas de dosificación específicas abarcadas por esta invención variarán una de otra serán fácilmente evidentes a aquellos expertos en el ramo. Ver, v.gr., Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). Las composiciones, farmacéuticas típicas y formas de dosificación comprenden uno o más excipientes . Los excipientes apropiados son bien conocidos por aquellos expertos en el ramo de farmacia, y ejemplos no limitativos de excipientes apropiados se proporcionan en la presente. Ya sea un excipiente particular sea apropiado para incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en el ramo incluyendo, pero no limitado a, la forma, en la que la forma de dosificación ae administrará, a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tales como tabletas pueden contener excipientes no apropiados para uso en formas de dosificación parenteral. La apropiar.i lidad de un excipiente particular también puede depender de los agentes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos agentes activos, se puede acelerar por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se exponen a agua. Los agentes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a dicha descomposición acelerada. Consecuentemente, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca, si la tienen, lactosa otros mono- o di-sacáridos. Como se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si lo está, es insuficiente para aumentar substancialmente el régimen de degradación de un agente activo. Laa composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en el ramo y se enumeran, por ejemplo, en la Farmacopea de E».U»A.» (US.P) 25-NE2Q (2QQ2) . En general, las composiciones libres de lactosa comprenden agentes activos, un aglutinante/relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden agentes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizados, y estearato de magnesio. Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden agentea activos., puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (v.gr., 5%) es ampliamente aceptada en loa ramoa farmacéuticos como un medio de simular almacenamiento de término prolongado a fin de determinar las características tales como vida de anaquel o la estabilidad de formulaciones durante el tiempo» Ver, v.gr., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2d, Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pág. 379-8Q. En efecto, el agua y calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De esta manera, el efecto de agua en una formulación puede ser de gran significado puesto que. la. humedad, ae encuentra comúnmente durante la fabricación, manejo, empaque, almacenamiento, embarque, y uso de formulaciones. Las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención se pueden preparar usando agentes anhidros o que contienen baja humedad y condiciones de baja humedad» Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y cuando menos un agente activo que comprende una amina primaria o secundaria son de preferencia anhidros si se espera contacto substancial con humedad, durante la fabricación, empaque, y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra se debe preparar y almacenar de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. Consecuentemente, las composiciones anhidras de preferencia se empacan usando materiales conocidos por impedir la exposición a agua, de modo que se pueden inclulr en juegos de formulación apropiados. Los ejemplos de empaque apropiados incluyen, pero no están limitados a, hojas delgadas metálicas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (v.gr., viales), empaques de ampolla, y empaques de tira. La invención abarca además compoaicionea farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen el régimen mediante el que un agente activo ae descompondrá.» Eatos compuestos que se refieren en la presente como "estabilizadores" incluyen, pero no están limitados a, antioxidantes tales como ácido ascórbicQ, tamponea de pH, o tampones de sal. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de agentes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la ruta mediante la cual se va a administrar a pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas de la invención comprenden compuestos inmuncmodulador a o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad de alrededor de Q»1Q a alrededor de 150 mg. Laa formas de dosificación típicas comprenden compuestos inmunomoduladores o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad de aproximadamente 0.1, 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 o 200 mg. En una modalidad particular, una forma de dosificación preferida comprende 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona en una cantidad de alrededor de 1, 2.5, 5, 10, 25 o 50 mg. En una modalidad, específica, una forma, de dosificación preferida comprende 3- (4-amino-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)piperidin-2, 6-diona en una cantidad de alrededor de 1, 2.5, 5, 1Q, 25 o 50 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden el segundo agente activo en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 2,500 mg, de alrededor de 1 mg a alrededor de 2, QQQ mg, de alrededor de 10 mg a alrededor de 1,500 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 1,000 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 750 mg, o de alrededor de 25Q mg a alrededor de 50Q mg. Desde luego, la cantidad especifica del segundo agente activo dependerá del agente especifico usado, el tipo de MD que se está tratando o manejando, y las cantidades de compuestos inmunomoduladorea y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados al mismo tiempo al paciente. 4.4.1 Formas de Dosificación Oral Las composiciones farmacéuticas de la invención que son apropiadas para administración oral se pueden preaentar como formaa de doaificacíón discretas, tales como, pero no limitadas a, tabletas (v.gr., tabletas masticables), pastillas, cápsulas, y líquidos (v.gr., jarabes de sabor) » Estas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de agentes activos, y se pueden preparar mediante métodos de farmacia bien conocidos por los expertos en el ramo. Ver generalmente, Remington'a Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) . Las formas de dosificación oral tipleas se preparan combinando los agentes activos en una mezcla íntima con cuando menos un excipiente de conformidad con técnicas de composición farmacéutica convencionales. Loa excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, excipientes apropiados para uso en formas líquidas orales o de dosificación en aerosol incluyen, pero no están limitadas a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborízantes, conservadores, y agentes colorantes. Loa ajempica de excipientea apropiados para uso en formas de dosificación oral sólidas (v.gr., polvos, tabletas, cápsulas y pastillas) incluyen, pero no están limitadas a, almidones, azúcarea, celulosa microcristalína, diluyentes, agentes de granulación lubricantes, aglutinantes y agentes de desintegración. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos» Si se desea, las tabletas se pueden revestir mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Estas formas de dosificación se pueden preparar mediante cualquiera de loa métodoa de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente loa agentea activos con portadores liquidoa, portadarea sólidos finamente divididos, o ambos, y luego configurando el producto hacia la presentación deseada, si es necesario. Por e emplo, una tableta se puede preparar mediante compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina apropiada los agentea activos en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Los ejemplos de excipientes que se pueden usar en formas de dosificación oral de la invención incluyen, pero no ae limitan a, aglutinantes, rellanos, desintegrantes, y lubricantes. Los aglutinantes apropiados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a., almidón de maíz, almidón de patata, u otros almidones gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma de guar, celulosa y sus derivados (v.gr., etilceluosa, acetato de celulosa, calcio de carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpi rrolidona, celulosa de metilo, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (v.gr., nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina-, y mazclaa de loa mismos» Las formas apropiadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no están limitadas a, los materiales vendidos como AV1CEL.-PH-1Q1, AVLCELrPH-lQ3, AVLCEL. RC-581, AVICEL-POH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de loa miamoa. Un aglutinante especifico ea una mezcla da celulosa microcristalina y carboxímetílcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes anhidros o bajos en humedad apropiados o aditivos incluyen AVICEL-PH-IQS" y Almidón 150Q LM_ Los ejemplos de rellenos apropiados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación dLescrltas en la. presente incluyen, pero no eatán limitados a, talco, carbonato de calcio (v.gr., granulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextrosa, caolín, manitol, ácido suicido, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en composiciones farmacéuticas de la invención está típicamente presente en de alrededor de 50 a alrededor de 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación. Loa desintegrantes de usan en laa composicionea de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante ae pueden desintegrar en el almacenamiento, mientras que aquellas que contienen demasiado poco pueden no desintegrarse a un régimen deseado o bajo las condiciones deseadas. De esta, manera, una cantidad suficiente de desintegrante es no es demasiado ni demasiado poco para alterar perjudicialmente la. liberación de los agentes activos ae debe usar para formar las formas de dosificación oral sólida de la invención. La cantidad de desintegrante usada varía basado en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible a aquellas, de experiencia ordinaria en el ramo» Las. composiciones farmacéuticas típicas comprenden de alrededor de 0.5 a alrededor de 15 por ciento en peso de desintegrante, de preferencia de alrededor de 1 a alrededor de 5 por ciento en peso de desintegrante. Los desintegrantes que se pueden utilizar en composiciones, farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no están limitadas, a agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio crospovidona, potasio de polacrilina, glicolato de almidón de sodio, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos. Los lubricantes que se pueden usar en composiciones, farmacéuticaa y formas, de dosificación de la invención incluyen, pero no están limitadas a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina., sorbitol, manito1, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (v.gr», aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de frijol de soya), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de loa miamos» Loa lubricantea adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado 5 por W.R. Grace Co. De Baltiomore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (vendido por Deguasa CQ» De Elano, TX.) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. De Boston, MA) , y mezclas de los mismos» Si se usan, loa lubricantea ae utilizan típicamente en una cantidad de menos de alrededor de 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación hacia las que se incorporan» Una forma de dosificación oral sólida preferida de la invención comprende un compuesto inmunomodulador, . lactosa anhidra, celulosa microcriatalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina. 4.4»2 Earma de Do ificaci?n de Liberación Retraaada Los agentes activos de la invención se pueden 0 administrar por medios de liberación controlada o por aí.apQaitívQa de entrega que aon bien canacidoa por aquelloa de experiencia ordinaria en el ramo. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a aquellos descritos en laa Patentes de E.U.A.. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 y 5,773,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Estas formas de dosificación se puede usar para proporcionar liberación lenta y controlada de uno o más agentes activos usando, por ejemplo, nidropropiltaa'ti calulQsa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de múltiples capas, micropartículas, lipQaamas, miaraeafaras, a una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada apropiada conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo, incluyendo aquellas descritas, en la presente, se pueden seleccionar fácilmente para uso con los agentes activos de la invención. La invención, de esta manera abarca formas de dosificación unitaria sencillas, apropiadas para administración oral, tales como, pero no limitadas a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel y pastillas que están adaptadas para liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común de mejorar la terapia de droga sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de manera óptima en tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de substancia de droga que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad de tiempo mínima. las ventajas de formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada de la droga, frecuencia de dosificación reducida, y cumplimiento de paciente aumentado. Además laa formulacianes de liberación controlada se pueden usar para afectar el tiempo de principio de acción u otras características, tales como niveles de sangre de la droga., y de eata_ manera afectar la ocurrencia de efectos laterales (v.gr., adversos). La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de droga (agente activo) que produce prontamente el efecto terapéutico deseado, y gradual y continuamente 1 i beración de otras cantidades de droga, para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. A fin de mantener este nivel canatante de droga en el cuerpo, la droga se debe liberar de la forma de dosificación a un régimen que reemplazará la cantidad de droga que se está metabolizando y excretando del cuerpo» La liberación controlada de un agente activo se puede estimular por varias condiciones incluyendo, pero no limitado a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. 4.4.3 Formas de Dosificación Parenteral Las formas de dosificación parenteral se pueden administrar a pacientes por varias rutas incluyendo, pero no limitadas, a, intravitreal, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo), intramuscular, e 5 intraarterial. Debido a que su administración típicamente desvía las defensas, naturales de los pacientes contra contaminantes, las formas de dosificación parenteral de preferencia son estériles o capaces de ser esterilizadas antes da la adtrínistación. a un paciente» los e emplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no están limitadas a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones. 15. Loa vehículoa apropiados que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidos por aquellos expertos en el ramo» Loa ejemplaa incluyen, pera na están limitados ai Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextroaa, Inyección de Dextroaa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer lactada; vehículos miacibles en agua, tales como, pero no limitados a, alcohol de etilo, polietilenglicol, y palipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de iaQprapila y benzoato de bencilQ» Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los agentes activos descritos en la presente también ae pueden incorporan en las formas de dosificación parenteral de la invención. Por ejemplo, ciclodextrina y sus derivados se pueden usar para aumentar la solubilidad de compuestoa inmunomoduladores y sus derivados» Ver, v.gr., Patente de E.U.A. No. 5,134,127, que se incorpora en la presente por referencia. 4»4»4 Formas de Dosificación Tópica y Mucosal Las formas de dosificación tópica y mucosal de la invención incluyen, pero no están limitadas a; gotas para los ojos, aspersiones., aerosoles, soluciones, emulsionea, suspensiones, u otras formas conocidas por uno experto en el ramo. Ver, v.gr., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack. Publisning, Bastón, PA (198Q y 199Q) , e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985) . Las formas de dosificación apropiadas para tratar, tejidos mucosalea dentro de la cavidad oral se pueden formular como enjuagues de boca o como geles orales. ios excipientes apropiados (v.gr., portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación tópica y mucosal abarcadas por esta invención son bien conocidas por aquellos experimentados en el ramo farmacéutico, y dependen del tejido particular al que una composición farmacéutica o forma de dosificación se aplicará. Con ese hecho en mente, loa excipientes típicos incluyen, pero no están limitados a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de iaopropilo, aceite mineral, y mezclas de loa mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, que son no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los humectantes también se pueden añadir a composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Ejemplos de dichos ingredientes adicionales son bien conocidos en el ramo. Ver, v.gr., Remingtan' a Pharmaceutical Sciencea, 16a y 18a eds», Mack. Publishing, Easton, PA (1980 y 1990). El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también se puede ajusfar para mejorar la entrega de uno o más ingredientes activos . De manera similar, la polaridad de un portador solvente, su resistencia iónica, o tonicidad se pueden ajustar para mejorar la entrega. Los compuestos tales como estearatos también se pueden añadir a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofílicídad o lipofilicidad de uno o más agentes activos de manera de mejorar la entrega. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo de lípido para la formulación, como un ingrediente emulsianante o agente tensioactivo, y como un ingrediente que mejora la entrega o mejora la penetración. Sales, hidratos o solvatos diferentes de loa agentes, activos ae pueden utilizar para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante. 4.4»5 Equipos Típicamente, los agentes activos de la invención de preferencia no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración» Esta invención, por lo tanto, abarca equipos que, cuando se usan por el practicante médico, pueden simplificar la administ ación de cantidades apropiadas de agentea activoa a un paciente. Un equipo típico de la invención comprende una forma de dosificación de un compuesto inmunomadulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, prodroga o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los equipos abarcados por esta invención pueden comprender además uno o más agentes activos adicionales o una combinación de los mismos. Los ejemplos de agentes activos adicionales ae describen en la presente (ver, v.gr., sección 4.2) , Los equipos de la invención pueden comprender además dispositivos que se utilizan para administrar los agentea activoa. Loa ejemplos de dichos diapoaitivoa incluyen, pero no están limitados a, jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores. Un equipo de la invención puede comprender, una rejilla Amaler útil para detectar o diagnosticar MD. Los equipos de la invención pueden comprender además vehículoa farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para administrar uno o más agentes activos. Por ejemplo, si un agente activo se proporciona en una forma sólida que se debe reconstituir para administración parenteral, el equipo puede comprender un recipiente sellado de un vehículo apropiado en el que el agente activo se puede disolver para formar una solución estéril libre de partículas que es apropiada para administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no eatan limitados a. Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextroaa, Inyección de dextroaa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua, tales como pero no limitados a, alcohol de etilo, palietilenglicQl, y palipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. 5 , E EMPLOS Los siguientes ejemplos se pretenden para ilustrar adicionalmente la invención sin limitar su alcance. 5.1 ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA IN VITRO Uno de los efectos biológicos ejercidos por compuestos inmunomoduladores es la reducción de síntesis de TNF-a. Los compuestos inmunomoduladores mejoran la degradación de TNF-a mRNA. TNFa puede jugar un papel patológico en degeneración macular. En una modalidad específica, inhibiciones de producción de TNF-a después de estímulo de LPS en PBMC humano y la sangre entera humana por 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona, 4- (amino) -2-(2, 6-dioxo- ( -piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o talidomida se investigaron in vitro. Las Ido's de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona para inhibir producción de TNF-a después de estímulo de LPS de PBMC n sangre entera humana fueron -24 nM (6.55 ng/mL) y -25 nM (6.83 ng/mL), respectivamente. Los IC5( s de 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona para inhibir producción de TNF-a después de estímulo con LPS de PBMC en sangre entera humana fueron -100 nM (25.9 ng/mL) y -480 nM (103.6 ng/mL), respectivamente. La talidomida, en contraste tuvo un IC50 de -914 uM (50.1 ug/mL) para inhibir producción de TNF-a después de estímulo con LPS de PBMC. Los estudios in vitro sugieren un perfil de actividad farmacológica para 3- (4-aminQ-l-Qxo-l, 3-dlh.ldrQ-isoíndol-2-il) -piperidin-2, 6-diona o 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona es similar a, pero 50 a 2, QQQ veces más potente que la talidomida. Además, se ha mostrado que 3- (4-amino-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona o 4- (amino) -2- (2,6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolin-l,3-diona es aproximadamente 50 a 100 veces más potente que la talidomida al estimular la proliferación de células T después de la induccí?n. primaria por activación de receptor de célula T (TCR) . Los compuestos también son aproximadamente 50 a 100 veces más potentes que la talidomida al aumentar la producción de I (L2 e IFN-y después de activación de TCR de PBMC (IL2) o células T(IFN-y. Además, los compuestos exhibieron inhibición dependiente de dosis de producción estimulada por LPS de las citoquinas proinflamatorias TNF-a, IL1? e IL6 por PBMC mientras que aumentaron la producción de la citoquina antiinflamatoria IL10» 5.2 ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON MD Los compuestos inmunomoduladores se administran en una cantidad de alrededor de 0.1 a alrededor de 25 mg por día a pacientes con degeneración macular. En una modalidad específica, se realizan estudios clínicos con cuarenta pacientes con degeneración macular, que están divididoa en doa grupos» El primer grupo recibe tratamiento convencional para cerrar los vasos coroidales con fuga (característicos de esta enfermedad) mediante terapia fotodlnárnica con verteporfina. Qphthalmol 1999 (117): 1325-1345. El segundo grupo recibe la misma terapia convencional con verteporfina y 3- (4-amino-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)piperidin-2, 6-diona en una cantidad de aproximadamente 10 mg/día como un adyuvante durante 20 semanas . La cascada neovascular es suficientemente impedida en el grupo que recibe 3- (4-amino-l-oxo-l,3-dihidro-ixoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona para prolongar indefinidamente los efectos de la terapia fotadinámiGa. Sin embargo, el primer grupo sin 3- (4-amino-l-oxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona experimenta reperfusión progresiva da los vasos separados varias semanas después del tratamiento. La pérdida visual progresiva sigue, lo que requiere que se repita la terapia fotodinámica» En otra modalidad preferida, se administra 3- ( -amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg/día o una. dosis mayor, por lo general alrededor de 1.5 a 2.5 veces de dosis diarias cada tercer día. La terapia de adyuvante es aplicable a otros tipos de terapia convencional usada, para tratar o prevenir MD incluyendo, pero no limitado a, intervención quirúrgica incluyendo fotocoagulación con láser. Las modalidadas de la invención descritas en la presente son solamente ilustrativas del alcance de la invención. Un número de referencias se ha citado en la presente, los contenidos completos de las cuales se han incorporado por referencia en la presente.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un método para tratar, prevenir o manejar degeneración macular, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención o manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un, compuesto inmunomodulador o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende ademas, administrar una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un segundo agente activo.
3. 3»- El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el segundo agente activo es un esferoide, sensibilizador de luz, una integrina, un antioxidante, un. interferón, un. derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor netrotrófico, un regulador de neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una proataglandina, un antibiótico, un fitaestr?geno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto antiangiogenesis.
4. 4. - El método de conformidad con la reivindica.Gión 2, en donde el segundo agente activa es talidomida, verteporfina, purlitina, un esferoide angiostático rhuFab, interferon-2a o pentoxifilina, o una sal, solvator o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde el compuesto antiangiogenesis es talidomida. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la degeneración macular es degeneración macular húmeda, degeneración macular seca, degeneración macular relacionada con la edad, maculopatía relacionada con la edad, neovascularización coroidal, separación de epitelio de. pigmento retinal, atrofia de epitelio de pigmento retinal, enfermedad de Best, viteliforme, enfermedad de Stargardt, distrofia macular juvenil, fundos flavimaculatus, enfermedad de Behr, enfermedad de Sorsby, enfermedad de Doyne, distrofia de panal, o condición dañina macular. 7.- El método de confomidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto inmunomodulador es estereoméricamente puro. 8.- Un método para tratar, prevenir o manejar degeneración macular, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención o manejo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo(3-piperidil) )-isoindolin -1,3-diona, o una sal, solvato, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma. 9.- El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde la 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piridil) ) -isoindolin-1, 3-diona es enantioméricamente pura. 1Q»- Un método para tratar, prevenir o manejar degeneración macular, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención o manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de 3- (4-amino-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro -isoindol-2-il)piperidin-2, 6-diona es enantioméricamente pura. 12. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto inmunomodulador es de la fórmula (I) :

   (I) en donde uno de X e Y es C=0, el otro de X e Y es C=0 o

   CH2, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior. 13.- El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro. 14.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto inmunomodulador es de la fórmula (II) :

   (ID en donde uno de X e U es C=0 y el otro es CH2 o C=0; R1 es H, (alquilo (d-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquil (C0-C4) -heterocicloalquilo (d-C6) , alquilo) C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , C(0)R3, C(S) R3r C(0)OR4, alquilo (d-Ca) -N(R6)2, alquilo (C?-C8)-0R5, alquilo (d-Cß) -C (O) OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3, C(S)NR3R3, o alquilo (C_.-C8) -O (CO) R5; R2 es H, F, bencilo, alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , o alquinilo (C2-C8) ; R3 y R3' son independientemente alquilo (C?-C8) , cicloalquilo (C3-CT ) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-Ce) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo (C0-C8) -N (R6)2, alquilo (d-C8) -OR5, alquilo (C_-C8) -C (0) OR5, alquilo (C?-Cs-O(CO)R5, o C(0)0R5; R4 es alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alquilo (C?-C4) -OR5, bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (C?~C_) , o alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5)

   R5 es alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, o heteroarilo (C2-C5) ; cada ocurrencia de R6 es independientemente H, alquilo (Ci-Cs) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, heteroarilo (C2-C5) , o alquilo (C0-C8) -C(0)0-R5 o los grupos R6 se unen para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 o 1; y * representa un centro quiral-carbono. 15.- El método de conformidad con la reivindicación 14, en donde el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro. 16»- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto inmunomodulador es un derivado ciano o carboxilo o un estireno substituido, I-QXO-2- (2, 6-dioxQ-3-fluaropiperidin-3il) isoindolina, l,3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropipridin-3-il) isoindolina, o 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolina tetra substituida.. 17.- El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde el compuesto inmunomodulador es anantioméricamente puro. 18.- Un método para tratar., prevenir o manejar degeneración macular, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención o manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o deapuéa de intervención quirúrgica dirigida a reducir o evitar un síntoma de degeneración macular en el paciente. 19»- El método de conformidad con la reivindicación 18, en donde la intervención quirúrgica es terapia de luz, terapia de láser, terapia de radiación, trasplante de epitelio de. pigmento retinal o traslacación foveal . 20,- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente activo capaz de reducir o evitar un síntoma de degeneraci?n macular. 21.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, en donde el segundo agente activo es un esferoide., un aensibilizadar de luz, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto antiangiogenesis. 22.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2Q, en donde el segundo agente activo es talidomida, verteporfin, purlitina, un esferoide angiostático, rhuFab, interferon-2a o pentoxifilina, o una sal, solvato, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.