JP2007526920A - 中枢神経系の障害の治療および管理のための選択的サイトカイン阻害剤を含む組成物ならびにその使用方法 - Google Patents

中枢神経系の障害の治療および管理のための選択的サイトカイン阻害剤を含む組成物ならびにその使用方法 Download PDF

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Abstract

パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度認知障害(MCI)、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、抑うつおよび長期記憶欠損、ならびに関連する症候群などの中枢神経系障害を治療、予防および／または管理する方法を開示する。具体的な方法は、選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、単独で、または第2の活性成分と組合わせて投与することを含む。本発明の方法における使用にとって好適な医薬組成物、単回投与剤形、およびキットも開示する。

Description

1. 発明の分野
本発明は、部分的には、選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグの投与を含む、限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度の認知障害、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、抑うつ症および長期記憶欠損、ならびに関連する障害などの中枢神経系障害を治療、予防および／または管理する方法に関する。
2. 発明の背景
中枢神経系障害は異なる重篤度を有する広範囲の集団に影響する。一般的には、そのクラスの障害の1つの主要な特徴として、以前のレベルの機能からの顕著な悪化を表す認知または記憶の有意な障害が挙げられる。例えば、認知症は、有意な記憶欠損を含むいくつかの認知障害を特徴とし、独立していてもよく、または少数の例を挙げれば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症などの様々な疾患の基本的な特徴であってもよい。他の中枢神経系障害としては、せん妄、または短期間に渡って発生する意識障害、および健忘障害、または他の中枢神経系障害の非存在下で発生する分離性の記憶障害が挙げられる。
2.1 パーキンソン病
パーキンソン病(PD)は2番目に最も一般的な神経変性疾患であり、50歳を超える年齢の集団の約1％が罹患する(Polymeropoulosら、1996, Science 274: 1197-1198)。約100万人の米国人がPDに罹患し、毎年50,000人がこの障害を有すると診断されている(Olson, L., 2000, Science 290: 721-724)。PDの初期症状は認識されないことが多いため、おそらく60歳を超える年齢の個体の5〜10％が病気を有するかもしれない(Olson, L., 2000, Science 290: 721-724)。
脳の黒質線状体経路におけるドーパミンニューロンの喪失がPDに特徴的な運動異常性をもたらすことは1960年代から知られている。PDの典型的な開始は進行的な臨床的特徴で成人の中期から後期に発生する。PDの肉体的発露としては、震え、筋肉硬直、体位不安定、および認知症が挙げられる。PDの病理学的特徴としては、黒質(SN)におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失ならびに脳の様々な領域中に生存するニューロンにおける細胞内封入物またはレーヴィ小体の存在が挙げられる(Nussbaum, R.L.およびPolymeropoulos, M.H., 1997, Hum. Molec. Genet. 6: 1687-1691)。興味深いことに、多くの他の疾患はパーキンソン病の運動性の特徴を有する。PDにおける運動性の症状は、一般的には、黒質におけるドーパミンおよびドーパミン作動性ニューロンの欠損または機能障害の結果生じると考えられている(Nussbaum, R.L., Polymeropoulos, M.H., 1997, Hum, Molec. Genet. 6: 1687-1691)。分子シャペロン、特に、熱ショックタンパク質HSP70およびHSP40がPDの進行に役割を果たすかもしれない証拠も提唱されている(Auluckら、2002, Science 295: 865-868)。
PDの病因に関する多くの議論が存在し、また遺伝的および環境的因子の両方がこの疾患の一因となる証拠が存在する。948個のPD事例の核家族の研究により、開始年齢に影響する、稀で主要なメンデル遺伝の遺伝子が存在すると結論付けられた(Maherら、2002, Am. J. Med. Genet. 109: 191-197)。この研究はまた、罹り易さに影響する遺伝子の存在も示唆した。他の証拠も、PDに対する寄与においては環境的因子が遺伝的因子よりも重要であるかもしれないことを示唆している(Calneら、1987, Canad. J. Neurol. Sci. 14: 303-305)。研究者らは、PDの多くの事例は加齢によるゆっくりした、かつ持続的なニューロンの喪失の背景上に置かれた環境的因子により引き起こされると結論付けている(Calne, D.B.およびLangston, J.W., 1993, Lancet II: 1457-1459)。病因は依然として不明確であるが、遺伝的および環境的因子の両方がPDの一因であり、環境的因子が、この疾患を引き起こす遺伝的な罹り易さに作用するようである。パーキンソン病の動物モデルにおける最近の証拠は、抗炎症剤がドーパミン作動性の細胞死を阻害することを示唆している(McGeerら、2001, B.C. Med. J. 43: 138-141)。
パーキンソン病については治癒は現在では不可能であるが、伝統的な治療は脳におけるドーパミン喪失の効果に対する応答に焦点が当てられている。ドーパミン前駆体レボドーパを用いる治療が、この化合物がPDの症状を軽減し、それによって罹患した個体の生活の質を改善することができることが見出された場合に治療の選択になる。不幸なことに、長期間のレボドーパの投与が副作用を有し得ることが明らかになっている(Caraceniら、1994, Neurology, 41: 380)。種々の治療戦略がPDの治療のために開発されてきた。ドーパミンニューロンを特異的に損傷することが知られている神経毒であるMPTPあ、PDの効果のためのモデルとして一般的に用いられる。ある研究では、調査者らは、レンチウイルスベクターを用いて、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)を、予めMPTPで1週間治療したアカゲザルの線条およびSNに送達した(Kordowerら、2000, Science 290: 767-773)。GDNFは、パーキンソン病の非ヒト霊長類モデルにおける黒質ニューロンの変性に際して栄養効果を有することが知られている。この研究の結果は、GDNFが加齢したサルにおけるドーパミン作動性機能を増大させ、機能的欠損を逆転させ、MPTPで治療したサルにおける黒質変性を防止することを示した。GDNF治療がMPTPで治療したサルにおける運動性の欠損を逆転させることにも注目した。この研究はまた、GDNF送達が黒質変性を防止し、PDの霊長類モデルにおけるニューロンの再生を誘導することができるとも結論付けた(Kordowerら、2000, Science 290: 767-773)。
視床下核(STN)の電気的阻害および薬学的沈黙化を用いる別の研究により、基本的なガングリアネットワーク活性の変化が、おそらくSNにおけるニューロンのファイアリング(firing)活性を抑制することにより、PDにおける運動ネットワーク活性を改善することができることが証明された(Luoら、2002, Science 298: 425-429)。調査者らはアデノ関連ウイルスを用いて、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)を用いてラットSTNにおいて興奮性グルタミン作動性ニューロンを形質導入して、その変化が毒性的な攻撃からドーパミン作動性細胞に対する神経保護を提供することを証明した。興味深いことに、形質導入された遺伝子を有するラットはまた、パーキンソン病の表現型からの有意な改善をも示した。
アデニル酸シクラーゼ活性化因子フォルスコリンの存在下で、選択的PDE4阻害剤Ro-20 1724およびSDZ-MNS 949は、in vitroでラットの中脳ニューロンによるドーパミンの取込みを刺激することが示された(Hulleyら、J Neural Transm Suppl. 46: 217-228, 1995)。これらの研究においては、ジブチリルcAMPまたはフォルスコリンの添加によるcAMPの上昇により、MPP'(1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン)の神経毒的作用からドーパミン作動性ニューロンが保護された。これらのPDE4阻害剤は、線条におけるドーパミンの消耗を低下させ、MPTPを注入されたC57BL/6マウスの黒質におけるチロシンヒドロキシラーゼ免疫陽性ニューロンの喪失を低下させることが示された(Hulleyら、Eur J Neurosci, 7: 2431-2440, 1995)。従って、PDE4阻害剤はPDのMPTPマウスモデルにおいて効力を示し、またin vitro研究に基づくと、作用機構は少なくとも部分的には直接的な神経保護作用を含むと考えられている。
最近、2つのグループがPDのMPTPマウスモデルにおけるTNF-α受容体の役割を研究してきた。1つの研究では、両方の形態のTNF-α受容体(TNFR1およびTNFR2)を欠損したマウスの線条のドーパミンレベルが低下し、ドーパミン代謝回転が増加したことが見出された(Rousseletら、Exp Neurol, 177: 183-192, 2002)。別の研究では、TNFR1およびTNFR2を二重ノックアウトしたマウスはMPTPのドーパミン作動性神経毒性に対して完全に保護された(Sriramら、Faseh J 16: 1474-1476, 2002)。従って、TNF-αはPDのこの動物モデルにおいて神経毒性を媒介するようである。
さらに、J.D. Parkesらは、PDを有する患者においてPDE4阻害剤ロリプラムの抗パーキンソン病作用を調査した(J.D. Parkesら、1984, Advances in Neurology, Vol.40, 563-564)。また、ロリプラムの効果を、既に治療下にあるPDを有する患者において、二重盲検対偽薬で評価した(Casacchiaら、Pharmacological Research Communications, Vol. 15, No. 3, 1983, 329-330)。特定のホスホジエステラーゼ阻害剤に関する他の知見と対照的に、リスリドに対するドーパミンの治療作用の有意な低下は3 mg/日の用量でのロリプラムと共に留意すべきものはなかった(上掲)。PDの第II相試験においてPDE4阻害剤ロリプラムについて遭遇した吐気の用量限定的な副作用は、その潜在的な使用を有意に減少させた。
2.2 アルツハイマー病
アルツハイマー病(AD)は、65歳を超える年齢の人々の間での認知症の事例全体の約50〜60％を占める、ますます支配的になっている形態の神経変性である。それは現在では世界で1500万人が罹患していると見積もられており、集団中の老人の相対的な増加に基づいて、その支配度は次の20〜30年に渡って増加するかもしれない。アルツハイマー病は、臨床症状の開始から死亡まで約8.5年の平均期間を有する進行性障害である。より高度な精神機能と関連する脳の領域における錐体ニューロンの死および神経シナプスの喪失は、認識機能の著しく、かつ進行的な障害を特徴とする典型的な症状をもたらす(Francisら、1999, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 66: 137-47)。アルツハイマー病は、世界で最も一般的な形態の老年期および初老期の認知症であり、記憶力、知的機能の喪失および会話における障害の増加をもたらす過酷な進行性認知症として臨床的に認識されている(Merritt, 1979, A Textbook of Neurology、第6版、pp. 484-489 Lea & Febiger, Philadelphia)。この疾患自体は通常、ゆっくりと、また潜行的に進行し、世界中で両性が同等に罹患する。それは軽度の不適切な行動、いい加減な言述、かんしゃく、誇大性に向かう傾向、多幸および仕事におけるパフォーマンスの低下から始まる；それは、機能的な判断力の低下、洞察力の喪失、抑うつおよび最近の記憶の喪失を通して進行する；それは、重篤な見当識障害および錯乱、歩行失行、一般的な硬直および失禁に終わる(Gilroy & Meyer, 1979, Medical Neurology, pp. 175-179 MacMillan Publishing Co.)。
アルツハイマー病の病因は不明である。遺伝的寄与に関する証拠が、家族の罹病率、系統分析、一卵性および二卵性の双子に関する研究およびこの疾患とダウン症候群との関連などのいくつかの重要な観察から来ている(総論については、Baraitser, 1990, The Genetics of Neurological Disorders、第2版、pp. 85-88を参照)。にもかかわらず、この証拠は決定的なものからは遠く、1種以上の他の因子も必要であることは明らかである。アルミニウム濃度の上昇が、アルツハイマー病で死亡するいくらかの患者の脳において認められ(Crapperら、1976, Brain, 99: 67-80)、1つの事例報告はアルツハイマー病を有する患者の組織中でマンガンのレベルが顕著に上昇していると書いており(Banta & Markesberg, 1977, Neurology, 27: 213-216)、これは高レベルのこれらの金属が神経毒性的でありアルツハイマー病の発達をもたらすかもしれないという示唆を導いた。アルミニウムイオンはアルツハイマー病における神経繊維のもつれを最も示す脳領域の核クロマチンと主に関連していることが見出されたことは興味深いことであった。しかしながら、統計学的な観点から、正常な脳とアルツハイマー病の脳の間のアルミニウムレベルに関して認められた絶対的な差異は説得力のあるものからは遠かった。最近では、微小管関連タンパク質のタウ複合体をコードするmRNAの転写スプライシングにおける欠損が発生し(総論については、Kosik, 1990, Curr. Opinion Cell Biol., 2: 101-104を参照)、および／またはこれらのタンパク質の不適当なリン酸化が存在する(Grundke-Igbakら、1986, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83: 4913-4917; Wolozin & Davies, 1987, Ann. Neurol. 22: 521-526; Hymanら、1988, Ann. Neurol., 23: 371-379; Bancherら、1989, Brain Res., 477: 90-99)ことが示唆されている。さらに、アセチルコリンの合成に関与する酵素の減少がコリン系の機能不全としてアルツハイマー病の視点をもたらしている(Danes & Moloney, 1976, Lancet, ii:1403-14)。しかしながら、コリン作動性ニューロンがアルツハイマー病において最も危険である場合でさえ、これらの酵素活性の減少は関連する原因よりもむしろ変性プロセス自体にとっては二次的なものである可能性が高い。
現在では、この疾患の進行を防止するのに安定して有効である薬剤は存在しない。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が治療の大黒柱である。現在使用されている治療剤の多くは、ADの症状の管理に焦点を当てている。これらの戦略は、抗精神病剤ならびに神経弛緩剤およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用を用いてきた。しかしながら、これらの薬剤の副作用および魅力的でない用量要件に起因して、ADおよびその症状を治療することができる新規方法および化合物が高度に望ましい。
2.3 軽度の認知障害
軽度認知障害または最小認知障害(MCI)は、認知障害の段階および特に、アルツハイマー病(AD)における認知症の臨床基準に到達する前の記憶喪失を伴うサブタイプを指す。しかしながら、長期間の追跡および最終的な検死以外には、前臨床的なADに起因するMCIを経験している患者と、頻繁には起こらない症状に起因するMCIを経験している患者とを区別するための完全に信頼できる手段は存在しない(Petersenら、Arch Neurol, 2001, 58(12): 1985-92)。本明細書の内容においては、MCIを大部分の事例においてADに先立つ高危険度の症状として看做す。MCIの比較的最近の製剤は、良性の初老期の健忘、年齢に関連する記憶障害、および年齢に関連する認識力低下などの、加齢に関連する認識力低下を特性評価するための以前の試みに従っている(Crookら、Dev Neuropsychol., 1986, 2: 261-276; Kral, CMAJ 1962, 86: 257-260; Levyら、Int Psychogeriatr 1994, 6(1): 63-8)。多くの以前の用語とは対照的に、MCIを有する個体は、彼らが加速された速度でグループとしてADに進行することを示唆する長期間の追跡において正常な加齢とは異なる症状を有する(Petersenら、JAMA, 1995, 273(16): 1274-8; Petersenら、Arch Neurol, 1999, 56(3): 303-8)。MCIと内包的に類似する他の用語としては、単離された記憶障害、初期の認知症、および認知症の前駆症状が挙げられるが、これらの後者の用語はMCIとして幅広く受け入れられているわけではない。
MCIの病理生理は不明である。1つの仮説は、それがADにより標的化された大脳皮質の領域での老人斑および神経繊維のもつれの漸進的な構築の結果生じ、その後これらの病変の密度がADの組織病理診断にとって必要な閾値に達するというものである。同様に、MCIの最も一般的な健忘形態における、特定の神経伝達因子欠損、および特に皮質性コリン作用欠損の発達が仮定される。現在まで行われたいくつかの研究においては、MCIを有する多くの患者はADと類似する神経病理学的変化を有するが、いくらかの臨床的に類似した個体は有意な数のAD様病変を有さない(Mufsonら、Exp Neurol, 1999, 158(2): 469-90; Priceら、Ann Neurol, 1999, 45(3): 358-68; Troncosoら、Neurobiol Aging, 1996, 17(3): 365-71)。
MCIはいくつかの異なる原因に起因する異種性の症状であり、個々の患者において重複する場合がある。患者群を識別する試みにおいては、記憶力が関与するかどうか、または単一の非記憶領域がその代わりに関与するかどうかに力点が置かれることが多い。最も一般的な形態のMCIは、罹病する単一の領域が記憶力である健忘性MCIであると考えられる。これらの患者の多くがADに進行する。おそらくあまり一般的でない形態のMCIは、複数の認知領域が罹病するものである。これは、少なくとも理論的にはADの非定型的変異体および脳血管疾患と関連する認知症と関連する。第3の仮定される型は、単一の非記憶領域が罹病するものである。そのような症状は前頭側頭骨認知症、レーヴィ小体認知症、初期進行性失語症、パーキンソン病における認知症、およびADの他の非定型的変異体に発展すると考えられる。
現在、MCIのための治療は存在しない。コリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、および抗酸化剤がMCIにおいて有益であるかどうかを決定するためのいくつかの試験が現在行われている。より小さい規模の研究では、少なくともコリンエステラーゼ阻害剤は記憶喪失を改善し得ると示唆されているが、これをより厳密に確認するためには、より大きい規模の研究が必要である(Freoら、Soc Neurosci Abstr, 677, 2001)。
2.4 抑うつ
抑うつは、強い悲しみもしくは悲観的な心配の感情、動揺、自己嫌悪、精神遅滞、不眠、食欲不振、活力、熱心さおよびリビドーの喪失を特徴とする。脳中に認められる3つの主要なホスホジエステラーゼ(PDE)4のサブタイプ(PDE4A、PDE4B、およびPDE4C)の発現に対する、コリン性抗うつ剤投与の影響を試験した(Takahashiら、The Journal of Neuroscience, 1999, 19(2): 610-618)。この治療は、セロトニンの選択的再取込み阻害剤(セルトラリンおよびフルオキセチン)、またはノルエピネフリン(デシプラミン)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(トラニルシプロミン)、および電気痙攣発作などの代表的な4つの主要なクラスの抗うつ剤を含んでいた(上掲)。この研究の結果は、コリン性抗うつ剤投与により、大脳皮質上でのPDE4AおよびPDE4Bの発現ならびに中隔側坐核中のPDE4Bの発現が増加したことを示している。PDE4AおよびPDE4Bの上方調節は抗うつ剤治療に対する補正応答およびcAMP系の活性化を示し得る。
中枢神経系における、PDE4の選択的阻害剤であるロリプラムの抗うつ作用が動物モデルおよび臨床試験において研究された(Zhuら、CNS Drug Reviews, Vol.7, No.4, 387-398, 2001)。PDE4は、特に神経細胞および免疫細胞において、環状ヌクレオチドcAMPおよびcGMPの加水分解を担うことが報告されている(上掲)。ロリプラムは、細胞内cAMPの上昇を誘導し、中枢ノルアドレナリン伝達を増強するノルエピネフリンの合成および放出を増加させる(上掲)。ロリプラムは中枢神経系における内因的抑制および炎症を弱める(上掲)。しかしながら、ロリプラムのin vitroおよびin vivo作用の間、ならびに動物モデルと臨床試験で得られた結果の間には、いくつかの矛盾が存在する(上掲)。さらに、ロリプラムの臨床的使用は、その振舞いおよび他の副作用に起因して制限されている。従って、より高い効力およびより低い毒性を有する選択的PDE4阻害剤の大きな必要性が存在する。
2.5 長期記憶欠損
ルービンスタイン-テービ症候群(RTS)は、精神遅滞ならびに広い親指、大きく広い爪先、短い身長、および顔面の奇形などの身体的異常を特徴とするヒトの遺伝的障害である(Bourtchouladzeら、PNAS, 2003, vol. 100, no.18)。RTSは125,000人の新生児中約1人に発生し、施設に収容された精神遅滞者の300事例のうち1件に相当する(上掲)。多くの患者においては、RTSはcAMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)結合タンパク質(CBP)を含む遺伝子領域である染色体16p13.3にマッピングされてきた(上掲)。多くのRTS患者はCBPのC末端のトランケーションをもたらすCBP突然変異に関して異型であり、これは優性ネガティブ機構が長期記憶欠損の臨床症状に寄与し得ることを示唆している(上掲)。
Bourtchouladzeらによる研究は、CREBおよびCBPが同様に長期記憶形成の間の分子スイッチとして一緒になって機能することを証明した(上掲)。彼らは、PDE4阻害剤ロリプラムおよびHT0712はCBP+/-突然変異マウスの長期記憶欠損を終わらせることを証明した(上掲)。PDE4の阻害剤はCREB依存的遺伝子発現を増強し、用量依存的な様式でCBP+/-突然変異マウスの長期記憶欠損を軽減することが報告された(上掲)。
2.6 選択的サイトカイン阻害剤
SelCID(商標)(Celgene Corporation)と呼ばれる化合物または選択的サイトカイン阻害剤を合成し、試験した。これらの化合物はTNF-α産生を強力に阻害するが、LPSにより誘導されたIL1βおよびIL12に対する適度な阻害作用を示し、高い薬剤濃度でさえIL6を阻害しない。さらに、SelCID(商標)は適度のIL10刺激をもたらす傾向がある(L.G.Corralら、Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113(1999))。
選択的サイトカイン阻害剤のさらなる特徴は、これらが強力なPDE4阻害剤であることを示している。PDE4はヒトの骨髄およびリンパ球系細胞中に認められる主要なホスホジエステラーゼアイソザイムの1つである。この酵素は、偏在する第2のメッセンジャーcAMPを分解し、それを低い細胞内レベルに維持することにより、細胞活性を調節するのに決定的な役割を果たす(上掲)。中枢神経系(CNS)において、PDE4は、黒質のドーパミン作動性ニューロン(CherryおよびDavis、J Comp Neurol 407:287-301, 1999)、パーキンソン病、およびアストロサイト中の損傷の鍵となる標的領域、脳中で炎症と関連する細胞型などの、脳の多くの部分のニューロンにおいて発現される。神経前駆体におけるcAMPの上昇も、ノルエピネフリンおよびアセチルコリンの分泌(Rabeら、J Cyclic Nucleotide Res 8: 371-384, 1982)、軸索伸張(TraynorおよびSchubert、Brain Res 316: 197-204, 1984; Westlundら、Int J Dev Neurosci 10: 361-373, 1992)、およびセロトニンシグナリング(Akaikeら、Brain Res 620: 58-6, 1993)を促進し、ならびに胚性幹細胞からのドーパミン作動性ニューロンの分化を駆動する(Iacovittiら、Brain Res 912: 99-104, 2001)。PDE4活性の阻害はcAMPレベルの上昇をもたらし、これは単球ならびにリンパ球におけるTNF-α産生の阻害などのLPSにより誘導されるサイトカインの調節をもたらす。
3. 発明の概要
本発明は、中枢神経系障害および関連する障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法を包含する。中枢神経系障害としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、軽度認知障害(MCI)、パーキンソン病、抑うつ、長期記憶欠損、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、せん妄、または短期間に渡って発生する意識障害、および健忘障害、または他の中枢神経系障害の非存在下で発生する分離性の記憶障害が挙げられる。本発明はまた、中枢神経系障害を管理する(例えば、それらの症状の軽減時間を長くすること)方法であって、そのような管理を必要とする患者に、予防上有効量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法も包含する。これらの方法は各々、特定の用量またはサイクリング治療などの投与計画を含む。
本発明はさらに、1種以上の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む、中枢神経系障害の治療、予防および／または管理における使用に好適な医薬組成物、単回投与剤形、およびキットを包含する。
以下に詳細に説明する選択的サイトカイン阻害剤、または本発明の化合物は、小さい有機分子、すなわち、1,000 g/mol未満の分子量を有する分子である。この化合物は、PDE4活性およびTNF-αを阻害するのが好ましい。
本発明の特定の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害剤を、1種以上の第2の活性成分と共に使用し、投与するか、または製剤化して、中枢神経系障害を治療、予防または管理する。第2の活性成分の例としては、限定されるものではないが、ドーパミンアゴニスト、レボドーパ、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO)およびカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT)などのレボドーパ治療を増加させるのに用いる化合物、アマンタジン、抗コリン剤、制吐剤、ならびに中枢神経系障害のための他の標準的な治療剤が挙げられる。別の例では、第2の活性成分は抗炎症剤、例えば、限定されるものではないが、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、メトトレキサート、レフルノミド、抗マラリア剤およびスルファサラジン、金塩、糖質コルチコイド、免疫抑制剤、ならびに中枢神経系障害のための他の標準的な治療剤である。
4. 発明の詳細な説明
本発明の第1の実施形態は、中枢神経系障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法を包含する。中枢神経系障害としては、限定されるものではないが、パーキンソン病；運動緩徐；筋肉硬直；パーキンソン病性震え；パーキンソン病性歩行；運動凍結；抑うつ；長期記憶欠損；ルービンスタイン-テービ症候群(RTS)；認知症；睡眠障害；体位不安定；運動低下障害；炎症；シヌクレイン障害；多発系萎縮症；線条体黒質変性；オリーブ橋小脳萎縮；シャイ-ドレーガー症候群；パーキンソン病性特徴を有する運動ニューロン疾患；レーヴィ小体認知症；タウ病理障害；進行性核上麻痺；コルチコ基底変性；前頭側頭骨認知症；アミロイド病理障害；軽度認知障害；アルツハイマー病；パーキンソニズムを有するアルツハイマー病；パーキンソン病性特徴を有し得る遺伝的障害；ウィルソン病；ハレルフォルデン-シュパッツ症候群；チェディアック-東病；SCA-3脊髄小脳失調；X連鎖失調性パーキンソニズム；ハンチントン病；プリオン病；運動過多障害；舞踏病；バリスムス；失調性震え；筋萎縮性側索硬化症(ALS)；CNS外傷および筋クロヌスが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、中枢神経系障害を管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に、予防上有効量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法を包含する。
本発明の別の実施形態は、中枢神経系障害を治療、予防および／または管理する方法であって、そのような治療、予防および／または管理を必要とする患者に、治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグ、および治療上または予防上有効量の第2の活性薬剤を投与することを含む、前記方法を包含する。理論により制限されるものではないが、特定の選択的サイトカイン阻害剤および中枢神経系障害において都合よく用いられる薬剤は、該障害の治療または管理において相補的または相乗的な様式で作用することができると考えられる。また、そのような薬剤の組合わせた使用により、いくつかの選択的サイトカイン阻害剤に関連する副作用を減少させるか、もしくは排除することによって、患者に対してより大量の選択的サイトカイン阻害剤の投与が可能になり、および／または患者のコンプライアンスを増加させることができるとも考えられる。
本発明の別の実施形態は、中枢神経系障害または関連する障害に罹患した患者に対する、中枢神経系障害のための従来の治療剤の投与に関連する副作用を逆転、減少または回避する方法であって、そのような逆転、減少または回避を必要とする患者に、治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法を包含する。
さらに別の本発明の実施形態は、非経口、経口または経皮投与のために適合させ、量が中枢神経系障害を治療もしくは予防するか、または該障害の症状もしくは進行を軽減するのに十分なものである、選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグ、および製薬上許容し得る担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物を包含する。
また、選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む単回投与剤形も本発明により包含される。
第2の活性薬剤は大分子(例えば、タンパク質)または小分子(例えば、合成無機、有機金属、もしくは有機分子)であってよい。第2の活性薬剤の例としては、限定されるものではないが、サイトカイン、造血増殖因子、トポイソメラーゼ阻害剤などの抗癌剤、抗血管新生剤、微小管安定化剤、アルキル化剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗生物質、抗炎症剤、免疫調節剤、シクロスポリンなどの免疫抑制剤、および中枢神経系障害を有する患者において用いられる他の公知の、もしくは従来の薬剤が挙げられる。特異的な第2の活性薬剤としては、限定されるものではないが、パーキンソン病のためのドーパミンアゴニストもしくはアンタゴニストまたはアルツハイマー病のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が挙げられる。
本発明はまた、選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグ、および第2の活性成分を含むキットをも包含する。
4.1 選択的サイトカイン阻害剤
本発明において用いられる化合物としては、ラセミ体、立体異性的に純粋な、および立体異性的に富化された選択的サイトカイン阻害剤、選択的サイトカイン阻害活性を有する立体異性的および鏡像異性的に純粋な化合物、ならびに製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、およびプロドラッグが挙げられる。本発明において用いられる好ましい化合物は、Celgene Corporation, NJの公知の選択的サイトカイン阻害剤(SelCID(商標))である。
本明細書で用いる用語「選択的サイトカイン阻害剤」および「SelCID(商標)」は、特に指摘しない限り、小分子の薬剤、例えば、ペプチド、タンパク質、核酸、オリゴ糖または他の大分子ではない小さい有機分子を包含する。好ましい化合物はTNF-α産生を阻害する。化合物はまた、LPSにより誘導されるIL1βおよびIL12に対する適度な阻害作用を有してもよい。より好ましくは、本発明の化合物は強力なPDE4阻害剤である。
選択的サイトカイン阻害剤の特定例としては、限定されるものではないが、米国特許第5,605,914号および5,463,063号に開示された環式イミド；米国特許第5,728,844号、5,728,845号、5,968,945号、6,180,644号および6,518,281号のシクロアルキルアミドおよびシクロアルキルニトリル；米国特許第5,801,195号、5,736,570号、6,046,221号および6,284,780号のアリールアミド(例えば、N-ベンゾイル-3-アミノ-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-プロパンアミド)；米国特許第5,703,098号に開示されたイミド／アミドエーテルおよびアルコール(例えば、3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール)；米国特許第5,658,940号に開示されたスクシンイミドおよびマレイミド(例えば、メチル3-(3',4',5',6'-ペトラヒドロフタルイミド)-3-(3'',4''-ジメトキシフェニル)プロピオン酸)；米国特許第6,214,857号およびWO 99/06041に開示されたイミドおよびアミド置換アルカノヒドロキサム酸；米国特許第6,011,050号および6,020,358号に開示された置換フェネチルスルホン；2003年12月29日に提出された米国特許出願第10/748,085号に開示されたフルオロアルコキシ置換1,3-ジヒドロ-イソインドリル化合物；米国特許第6,429,221号に開示された置換イミド(例えば、2-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン)；米国特許第6,326,388号に開示された置換1,3,4-オキサジアゾール(例えば、2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン)；米国特許第5,929,117号、6,130,226号、6,262,101号および6,479,554号に開示された置換スチレンのシアノおよびカルボキシ誘導体(例えば、3,3-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル)；WO 01/34606および米国特許第6,667,316号に開示された2位においてα-(3,4-二置換フェニル)アルキル基で、ならびに4位および／もしくは5位において窒素含有基で置換されたイソインドリン-1-オンおよびイソインドリン-1,3-ジオン；WO 01/45702および米国特許第6,699,899号に開示されたイミドおよびアミド置換アシルヒドロキサム酸(例えば、(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパノイルアミノ)プロパノノエートが挙げられる。他の選択的サイトカイン阻害剤としては、参照により内容全体が本明細書に組み入れられるものとする2003年3月5日に提出された米国特許仮出願第60/452,460号に開示されたジフェニルエチレン化合物が挙げられる。他の選択的サイトカイン阻害剤としては、共に2004年7月28日に提出された米国特許出願第10/900,332号および10/900,270号に開示されたイソインドリン化合物が挙げられる。本明細書で同定される各特許および特許出願の全体は参照により本明細書に組み入れられるものとする。
さらなる選択的サイトカイン阻害剤は、合成化合物のファミリーに属し、その典型的な実施形態として、3-(1,3-ジオキソベンゾ-[f]イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミドおよび3-(1,3-ジオキソ-4-アザイソインドール-2-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プロピオンアミドが挙げられる。
他の特定の選択的サイトカイン阻害剤は、米国特許第5,698,579号、5,877,200号、6,075,041号および6,200,987号、ならびにWO 95/01348(それぞれ参照により本明細書に組み入れられるものとする)に開示された非ポリペプチド性環式アミドのクラスに属する。代表的な環式アミドとしては、式：
(式中、nは1、2、または3の値を有し；
R5は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルキル、およびハロからなる群より各々独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいo-フェニレンであり；
R7は、(i) フェニルまたはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群から各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル、(ii) ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいベンジル、(iii)ナフチル、ならびに(iv)ベンジルオキシであり；
R12は、-OH、1〜12個の炭素原子のアルコキシ、または
(式中、R8は、水素もしくは1〜10個の炭素原子のアルキルであり；および
R9は、水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、-COR10、もしくは-SO2R10(式中、R10は水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、もしくはフェニルである)である)
である)
の化合物が挙げられる。
このクラスの特定化合物としては、限定されるものではないが、
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸、
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド、
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸、
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド、
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキシソインドリン-イル)プロピオン酸、
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキシソインドリン-イル)プロピオンアミド、
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキシソインドリン-2-イル)プロピオン酸、
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピオンアミド、
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキシソインドリン-2-イル)プロピオンアミド、
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸、
メチル3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオネート、
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸、
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸、
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸、
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド、
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド、
メチル3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオネート、および
メチル3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオネートが挙げられる。
他の代表的な環式アミドとしては、式：
(式中、Zは
(式中、
R1は、(i)3,4-ピリジン、(ii)ピロリジン、(iii)イミジゾール、(iv)ナフタレン、(v)チオフェン、または(vi)フェニルもしくはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロで置換されたフェニルで置換されていてもよい2〜6個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルカンの二価の残基であり、この残基の二価の結合は近接の環の炭素原子上にあり；
R2は、-COまたは-SO2-であり；
R3は、(i) ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロより各々独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル、(ii)ピリジル、(iii)ピロリル、(iv)イミダゾリル、(v)ナフチル、(vi)チエニル、(vii)キノリル、(viii)フリル、または(ix)インドリルであり；
R4は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、イソロイシル、リジル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、トレオニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンズイミドール-2-イル、ベンゾキサゾール-2-イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、またはフェニルカルバモイルである)
であり；および
nは、1、2、または3の値を有する)
の化合物が挙げられる。他の代表的な環式アミドとしては、式：
(式中、R5は、(i) ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロから各々独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいo-フェニレン、または(ii)ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、もしくはチオフェンの二価の残基であり、ここで二価の結合は近接の環の炭素原子上にあり；
R6は、-CO-、-CH2-、または-SO2-であり；
R7は、(i)R6が-SO2-である場合、水素、(ii)1〜12個の炭素原子の直鎖、分枝鎖、または環式アルキル、(iii)ピリジル、(iv)フェニルまたはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロから各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル、(v)1〜10個の炭素原子のアルキル、(vi) ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいベンジル、(vii)ナフチル、(viii)ベンジルオキシ、または(ix)イミダゾール-4-イルメチルであり；
R12は、-OH、1〜12個の炭素原子のアルコキシ、または
であり；
nは0、1、2、または3の値を有し；
R8'は、水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり；および
R9'は、水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、-COR10、またはSO2R10(式中、R10は水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、またはフェニルである)である)
の化合物が挙げられる。
他の代表的なイミドとしては、式：
(式中、R7は、(i)1〜12個の炭素原子の直鎖、分枝鎖、または環式アルキル、(ii)ピリジル、(iii)フェニルまたはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロから互いに各々独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル、(iv) ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいベンジル、(v)ナフチル、(vi)ベンジルオキシ、または(vii)イミダゾール-4-イルメチルであり；
R12は、-OH、1〜12個の炭素原子のアルコキシ、-O-CH2-ピリジル、-O-ベンジルまたは
(式中、nは0、1、2、もしくは3の値を有し；
R8'は水素もしくは1〜10個の炭素原子のアルキルであり；および
R9'は水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、-CH2-ピリジル、ベンジル、-COR10、もしくは-SO2R10(式中、R10は水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、もしくはフェニルである)である)
である)
の化合物が挙げられる。
他の特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、WO 99/06041および米国特許第6,214,857号(それぞれ参照により本明細書に組み入れられるものとする)に開示されたイミドおよびアミド置換アルカノヒドロキサム酸が挙げられる。そのような化合物の例としては、限定されるものではないが、
(式中、互いに独立に取る場合、R1およびR2は、各々水素、低級アルキルであるか、または各々が結合した記載の炭素原子と一緒に取る場合、R1およびR2は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群より各々独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいo-フェニレン、o-ナフチレン、もしくはシクロヘキセン-1,2-ジイルであり；
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、1〜10個の炭素原子のアルキルチオ、ベンジルオキシ、3〜6個の炭素原子のシクロアルコキシ、C4-C6-シクロアルキリデンメチル、C3-C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、およびハロからなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり；
R4は、水素、1〜6個の炭素原子のアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
R4'は、水素または1〜6個の炭素原子のアルキルであり；
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、または-NHCO-であり；ならびに
Nは0、1、または2の値である)
の化合物、ならびに
プロトン化することができる窒素原子を含む該化合物の酸付加塩が挙げられる。
本発明で用いられるさらなる特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-メチル-フタルイミド)プロピオンアミド；
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)プロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-{3-(2-プロポキシ)-4-メトキシフェニル}-3-フタルイミドプロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,6-ジフルオロフタルイミド)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
3-(4-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
3-(3-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；および
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミドが挙げられる。
本発明において用いられるさらなる選択的サイトカイン阻害剤としては、フェニル基上でオキソイソインジン基で置換された置換フェネチルスルホンが挙げられる。そのような化合物の例としては、限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第6,020,358号に開示されたものが挙げられ、式：
(式中、＊印付きの炭素原子はキラル中心であり；
Yは、C=O、CH2、SO2、もしくはCH2C=Oであり；R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ互いに独立に、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくは-NR8R9であり；または近接する炭素原子上のR1、R2、R3、およびR4の任意の2個は記載されたフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり；
R5およびR6はそれぞれ互いに独立に、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、または最大18個の炭素原子のシクロアルコキシであり；
R7は、ヒドロキシ、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、またはNR8'R9'であり；
R8およびR9はそれぞれ互いに独立に、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、もしくはベンジルであるか、またはR8およびR9の一方は水素であり、他方は-COR10もしくは-SO2R10であるか、またはR8およびR9は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは-CH2CH2X1CH2CH2-(式中、X1は-O-、-S-または-NH-である)であり；ならびに
R8'およびR9'はそれぞれ互いに独立に水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、もしくはベンジルであるか、またはR8'およびR9'の一方は水素であり、他方は-COR10'もしくは-SO2R10'であるか、またはR8'およびR9'は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは-CH2CH2X2CH2CH2-(式中、X2は-O-、-S-または-NH-である)である)
の化合物が挙げられる。
都合のために上記化合物はフェネチルスルホンとして同定されるが、これらはR7がNR8'R9'であるスルホンアミドを含むことが理解されるであろう。
そのような化合物の特定の基は、YがC=OまたはCH2であるものである。
そのような化合物のさらなる特定の基は、R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ互いに独立に、水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または-NR8R9(R8およびR9はそれぞれ互いに独立に水素もしくはメチルであるか、またはR8およびR9の一方は水素であり、他方は-COCH3である)であるものである。
特定の化合物は、R1、R2、R3、およびR4のうちの1個が-NH2であり、残りのR1、R2、R3、およびR4が水素であるものである。
特定の化合物は、R1、R2、R3、およびR4のうちの1個が-NHCOCH3であり、残りのR1、R2、R3、およびR4が水素であるものである。
特定の化合物は、R1、R2、R3、およびR4のうちの1個が-N(CH3)2であり、残りのR1、R2、R3、およびR4が水素であるものである。
そのような化合物のさらに好ましい基は、R1、R2、R3、およびR4のうちの1個がメチルであり、残りのR1、R2、R3、およびR4が水素であるものである。
特定の化合物は、R1、R2、R3、およびR4のうちの1個がフルオロであり、残りのR1、R2、R3、およびR4が水素であるものである。
特定の化合物は、R5およびR6がそれぞれ互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、またはシクロヘキソキシであるものである。
特定の化合物は、R5がメトキシであり、R6がモノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ、およびベンゾシクロアルコキシであるものである。
特定の化合物は、R5がメトキシであり、R6がエトキシであるものである。
特定の化合物は、R7がヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、またはNR8'R9'(式中、R8'およびR9'はそれぞれ互いに独立に水素もしくはメチルである)であるものである。
特定の化合物は、R7がメチル、エチル、フェニル、ベンジル、またはNR8'R9'(式中、R8'およびR9'はそれぞれ互いに独立に水素もしくはメチルである)であるものである。
特定の化合物は、R7がメチルであるものである。
特定の化合物は、R7がNR8'R9'(式中、R8'およびR9'はそれぞれ互いに独立に水素もしくはメチルである)であるものである。
さらなる選択的サイトカイン阻害剤としては、参照により本明細書に組み入れられるものとする、2003年12月29日に提出された米国特許出願第10/748,085号に開示されたフルオロアルコキシ-置換1,3-ジヒドロ-イソインドリル化合物が挙げられる。代表的な化合物は、式：
(式中、
Yは-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、またはSO2であり；
Zは-H、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-(C1-4-アルキル)、-C1-8-アルキル、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-アルキル)または-CNであり；
R1およびR2は各々独立に-CHF2、-C1-8-アルキル、-C3-18-シクロアルキル、または-(C1-10-アルキル)(C3-18-シクロアルキル)であり、R1およびR2の少なくとも1個はCHF2であり；
R3は-NR4R5、-アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、または置換ベンジルであり；
R4およびR5は各々独立に-H、-C1-8-アルキル、-OH、-OC(O)R6であり；
R6は-C1-8-アルキル、-アミノ(C1-8-アルキル)、-フェニル、-ベンジル、または-アリールであり；
X1、X2、X3およびX4は各々独立に-H、-ハロゲン、-ニトロ、-NH2、-CF3、-C1-6-アルキル、-(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-アルキル)-OR8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、もしくは(C0-4-アルキル)-トリアゾリルであるか、またはX1、X2、X3、およびX4のうちの2個は一緒になって結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく(例えば、X1およびX2、X2およびX3、X3およびX4、X1およびX3、X2およびX4、もしくはX1およびX4は芳香族であってもよい3、4、5、6、もしくは7員環を形成することによってイソインドリル環を含む二環系を形成してもよい)；ならびに
R7およびR8は各々独立にH、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C1-6-アルキル)-N(R7R8)、(C1-6-アルキル)-OR8、フェニル、ベンジル、またはアリールである)
の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグである。
さらなる選択的サイトカイン阻害剤としては、2003年3月19日に提出された米国特許出願第10/392,195号；2003年3月20日に提出された国際特許出願第PCT/US03/08737号およびPCT/US03/08738号；2003年1月7日に提出されたG.Mullerらの米国特許仮出願第60/438,450号および60/438,448号；2003年3月5日に提出されたG.Mullerらの米国特許仮出願第60/452,460号；ならびに2003年11月17日に提出された米国特許出願第10/715,184号(これらの参考文献は参照により本明細書に組み入れられるものとする)に開示された鏡像異性的に純粋な化合物が挙げられる。好ましい化合物としては、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの鏡像異性体および3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの鏡像異性体が挙げられる。
本発明で用いられる好ましい選択的サイトカイン阻害剤は、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドおよびシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2.3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドであり、Celgene Corp., Warren, NJから入手可能である。3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドは、以下の化学構造：
を有する。
他の特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、米国特許第5,728,844号、5,728,845号、5,968,945号、6,180,644号および6,518,281号、ならびにWO 97/08143およびWO 97/23457(それぞれ参照により本明細書に組み入れられるものとする)のシクロアルキルアミドおよびシクロアルキルニトリルが挙げられる。代表的な化合物は、式：
(式中、
R1およびR2の一方はR3-Xであり、他方は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、またはR3-X-であり；
R3は最大18個の炭素原子のモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、またはベンゾシクロアルキルであり；
Xは炭素炭素結合、-CH2-、または-O-であり；
R5は(i)低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、もしくは低級アルコキシで置換されていてもよい、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、もしくはカルバモイルから各々独立に選択された1〜3個の置換基で置換されていてもよいo-フェニレン；(ii) 隣接する環の炭素原子上にある、ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、またはチオフェンの隣接する二価の残基；(iii) ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはフェニルからなる群より各々独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、4〜10個の炭素原子の隣接する二価のシクロアルキルまたはシクロアルケニル；(iv)低級アルキルで二置換されたビニレン；または(v)低級アルキルで置換またはモノ置換または二置換されたエチレンであり；
R6は-CO-、-CH2-、または-CH2CO-であり；
Yは-COZ、-C≡N、-OR8、低級アルキル、またはアリールであり；
Zは-NH2、-OH、-NHR、-R9、または-OR9であり；
R8は水素または低級アルキルであり；
R9は低級アルキルまたはベンジルであり；ならびに
nは0、1、2、または3の値を有する)
の化合物である。
別の実施形態においては、R1およびR2の一方はR3-X-であり、他方は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、またはR3-X-であり；
R3は最大10個の炭素原子のモノシクロアルキル、最大10個の炭素原子のポリシクロアルキル、または最大10個の炭素原子のベンゾシクロアルキルであり；
Xは-CH2-、または-O-であり；
R5は(i)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、またはチオフェンの隣接する二価の残基であり、二価の残基の2個の結合は隣接する環の炭素原子上にあり；
(ii)ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、またはフェニルからなる群より各々独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい4〜10個の炭素原子の隣接する二価のシクロアルキルであり；
(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、1〜3個の炭素原子のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜3個の炭素原子のアルキルで置換されたアミノ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、またはハロで置換された二置換ビニレンであり；
(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、1〜3個の炭素原子のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜3個の炭素原子のアルキルで置換されたアルキル、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、またはハロから各々独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいエチレンであり；
R6は-CO-、-CH2-、または-CH2CO-であり；
Yは-COX、-C≡N、-OR8、1〜5個の炭素原子のアルキル、またはアリールであり；
Xは-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、または1〜5個の炭素原子のアルキルであり；
R8は水素または低級アルキルであり；
R9はアルキルまたはベンジルであり；ならびに
nは0、1、2、または3の値を有する。
別の実施形態においては、R1およびR2の一方はR3-X-であり、他方は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、HF2CO、F3CO、またはR3-X-であり；
R3は最大18個の炭素原子のモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、またはベンゾシクロアルキル、テトラヒドロピラン、またはテトラヒドロフランであり；
Xは炭素-炭素結合、-CH2-、-O-、または-N=であり；
R5は(i)低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、もしくは低級アルコキシで置換されていてもよい、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、もしくはカルバモイルから各々独立に選択された1〜3個の置換基で置換されていてもよいo-フェニレン；(ii) 隣接する環の炭素原子上にある、ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、またはチオフェンの隣接する二価の残基；(iii) ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはフェニルからなる群より各々独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、4〜10個の炭素原子の隣接する二価のシクロアルキルまたはシクロアルケニル；(iv)低級アルキルで二置換されたビニレン；または(v)低級アルキルで置換またはモノ置換または二置換されたエチレンであり；
R6は-CO-、-CH2-、または-CH2CO-であり；
Yは-COX、-C≡N、-OR8、1〜5個の炭素原子のアルキル、またはアリールであり；
Xは-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、または1〜5個の炭素原子のアルキルであり；
R8は水素または低級アルキルであり；
R9はアルキルまたはベンジルであり；ならびに
nは0、1、2、または3の値を有する。
他の代表的な化合物は、式：
(式中、
Yは-C≡NまたはCO(CH2)mCH3であり；
mは0、1、2、または3であり；
R5は(i)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、1〜3個の炭素原子のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜3個の炭素原子のアルキルで置換されたアミノ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロから各々独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいo-フェニレン；(ii) 隣接する環の炭素原子上にある、ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、またはチオフェンの隣接する二価の残基；(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、フェニルもしくはハロからなる群より各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい4〜10個の炭素原子の二価のシクロアルキル；(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、1〜3個の炭素原子のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜3個の炭素原子で置換されたアミノ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロで置換された二置換ビニレン；または(v)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、1〜3個の炭素原子のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜3個の炭素原子のアルキルで置換されたアミノ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロから各々独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいエチレンであり；
R6は-CO-、-CH2-、-CH2CO-、または-SO2-であり；
R7は(i)1〜12個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル；(ii)1〜12個の炭素原子の環式もしくは二環式アルキル；(iii)ピリジル；(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子の直鎖、分枝鎖、環式、もしくは二環式アルキル、1〜10個の炭素原子の直鎖、分枝鎖、環式、もしくは二環式アルコキシ、Rが1〜10個の炭素原子の環式もしくは二環式アルキルであるCH2R、もしくはハロから各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル；(v)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロからなる群より各々独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたベンジル；(vi)ナフチル；または(vii)ベンジルオキシであり；ならびに
nは0、1、2、または3の値を有する)
の化合物である。
別の実施形態においては、特定の選択的サイトカイン阻害剤は、式：
(式中、
R5は(i) 二価の結合が隣接する環の炭素原子上にある、ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、もしくはチオフェンの隣接する二価の残基；(ii) ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、フェニルもしくはハロからなる群より各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい4〜10個の二価のシクロアルキル；(iii) ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、1〜3個の炭素原子のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜3個の炭素原子で置換されたアミノ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロで置換された二置換ビニレン；または(iv) ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、1〜3個の炭素原子のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜3個の炭素原子のアルキルで置換されたアミノ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロから各々独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいエチレンであり；
R6は-CO-、-CH2-、-CH2CO-、または-SO2-であり；
R7は(i)4〜12個の炭素原子の環式もしくは二環式アルキル；(ii)ピリジル；(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子の直鎖、分枝鎖、環式、もしくは二環式アルキル、1〜10個の炭素原子の直鎖、分枝鎖、環式、もしくは二環式アルコキシ、Rが1〜10個の炭素原子の環式もしくは二環式アルキルであるCH2R、もしくはハロから各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル；(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロからなる群より各々独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたベンジル；(v)ナフチル；または(vi)ベンジルオキシであり；ならびに
YはCOX、-C≡N、OR8、1〜5個の炭素原子のアルキル、またはアリールであり；
Xは-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、または1〜5個の炭素原子のアルキルであり；
R8は水素または低級アルキルであり；
R9はアルキルまたはベンジルであり；ならびに
nは0、1、2、または3の値を有する)
の化合物である。
他の特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、米国特許第5,801,195号、5,736,570号、6,046,221号および6,284,780号(それぞれ参照により本明細書に組み入れられるものとする)のアリールアミド(例えば、実施形態はN-ベンゾイル-3-アミノ-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-プロパンアミドである)が挙げられる。代表的な化合物は、式：
(式中、
Arは(i)直鎖、分枝鎖、もしくは環式の1〜12個の炭素原子の非置換アルキル；(ii)直鎖、分枝鎖、もしくは環式の1〜12個の炭素原子の置換アルキル；(iii)フェニル；(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロからなる群より各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル；(v)ヘテロ環；または(vi) ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロからなる群より各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されたヘテロ環であり；ならびに
Rは-H、1〜10個の炭素原子のアルキル、CH2OH、CH2CH2OH、またはCH2COZ(式中、Zは1〜10個の炭素原子のアルコキシである)、ベンジルオキシ、またはNHR1(式中、R1はHもしくは1〜10個の炭素原子のアルキルである)であり；ならびに
Yはi)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロから各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロ環、またはii)ナフチルである)
の化合物である。この化合物の特定例は、式：
(式中、
Arは、各置換基がニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群より各々互いに独立に選択される3,4-二置換フェニルであり；
Zは1〜10個の炭素原子のアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、または1〜10個の炭素原子のアルキルアミノであり；ならびに
Yは(i)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群より各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、または(ii)ナフチルである)
の化合物である。
他の特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第5,703,098号に開示されたイミド／アミドエーテルおよびアルコール(例えば、3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール)が挙げられる。代表的な化合物は式：
(式中、
R1は(i)直鎖、分枝鎖、もしくは環式の1〜12個の炭素原子の非置換アルキル；(ii)直鎖、分枝鎖、もしくは環式の1〜12個の炭素原子の置換アルキル；(iii)フェニル；または(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、3〜10個の炭素原子のシクロアルキル、5〜12個の炭素原子のビシクロアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、3〜10個の炭素原子のシクロアルコキシ、5〜12個の炭素原子のビシクロアルキル、およびハロからなる群より各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルであり；
R2は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、またはアルコキシメチルであり；
R3は(i)エチレン、(ii)ビニレン、(iii)3〜10個の炭素原子の分枝鎖アルキレン、(iv)3〜10個の炭素原子の分枝鎖アルケニレン、(v)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜6個の炭素原子のアルキルで置換されたアミノ、1〜6個の炭素原子のアシルで置換されたアミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜12個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群より各々独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい4〜9個の炭素原子のシクロアルキレン、(vi)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜6個の炭素原子のアルキルで置換されたアミノ、1〜6個の炭素原子のアシルで置換されたアミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜12個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群より各々独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい4〜9個の炭素原子のシクロアルケニレン、(vii) ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜6個の炭素原子のアルキルで置換されたアミノ、1〜6個の炭素原子のアシルで置換されたアミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜12個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群より各々独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいo-フェニレン、(viii)ナフチル、または(ix)ピリジルであり；
R4は-CX-、-CH2-または-CH2CX-であり；
XはOまたはSであり；ならびに
nは0、1、2、または3である)
を有する。
他の特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第5,658,940号に開示されたスクシンイミドおよびマレイミド(例えば、メチル3-(3',4',5',6'-テトラヒドロフタルイミド)-3-(3'',4''-ジメトキシフェニル)プロピオン酸)が挙げられる。代表的な化合物は、式：
(式中、
R1は-CH2-、-CH2CO-、または-CO-であり；
R2およびR3は一緒になって、(i)1〜10個の炭素原子で置換されていてもよいエチレンもしくはフェニル、(ii)1〜10個の炭素原子のアルキルおよびフェニルからなる群より各々互いに独立に選択される2個の置換基で置換されたビニレン、または(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、1〜3個の炭素原子のアルきるで置換されていてもよいカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、ノルボルニル、フェニルもしくはハロからなる群より各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい5〜10個の炭素原子の二価のシクロアルキルであり；
R4は(i)4〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖非置換アルキル、(ii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、1〜10個の炭素原子の分枝鎖、直鎖もしくは環式アルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、フェニルもしくはハロからなる群より各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい5〜10個の炭素原子のシクロアルキルもしくはビシクロアルキル、(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、3〜10個の炭素原子のシクロアルキルもしくはビシクロアルキル、3〜10個の炭素原子のシクロアルコキシもしくはビシクロアルコキシ、フェニルもしくはハロからなる群より各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル、(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、フェニルもしくはハロからなる群より各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいピリジンもしくはピロリジン；ならびに
R5は-COX、-CN、-CH2COX、1〜5個の炭素原子のアルキル、アリール、-CH2OR、-CH2アリール、または-CH2OHであり、
ここで、XはNH2、OH、NHR、またはOR6であり、
Rは低級アルキルであり；ならびに
R6はアルキルまたはベンジルである)
の化合物である。
他の特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第6,429,221号に開示された置換イミド(例えば、2-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン)が挙げられる。代表的な化合物は、式：
(式中、
R1は(i)1〜12個の炭素原子の直鎖、分枝鎖、もしくは環式アルキル、(ii)フェニルまたはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、もしくはハロから各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル、(iii)ベンジルまたはフェニルまたはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロから各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されたベンジル、または(iv)-Y-Ph(式中、Yは1〜12個の炭素原子の直鎖、分枝鎖、もしくは環式アルキルであり、Phはフェニルまたはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロから各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルである)であり；
R2は-H、1〜10個の炭素原子の分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、フェニル、ピリジル、ヘテロ環、-CH2-アリール、または-CH2-ヘテロ環であり；
R3はi)エチレン、ii)ビニレン、iii)3〜10個の炭素原子の分枝鎖アルキレン、iv)3〜10個の炭素原子の分枝鎖アルケニレン、v)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロから各々独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい4〜9個の炭素原子のシクロアルキレン、vi)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロから各々独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい4〜9個の炭素原子のシクロアルケニレン、またはvii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、もしくはハロから各々独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいo-フェニレンであり；
R4は-CX、または-CH2-であり；
XはOまたはSである)
を有する。
他の特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第6,326,388号に開示された置換1,3,4-オキサジアゾール(例えば、2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン)が挙げられる。代表的な化合物は、式：
(式中、
＊印の炭素原子はキラル中心であり；
YはC=O、CH2、SO2またはCH2C=Oであり；
Xは水素、または1〜4個の炭素原子のアルキルであり；
R1、R2、R3、およびR4は各々、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、1〜8個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9、もしくは-NR8R9であるか、または
近接する炭素原子上のR1、R2、R3、およびR4の任意の2個は、記載のベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソールもしくは2-ヒドロキシベンズイミダゾールであり；
R5およびR6は各々、互いに独立に、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、最大18個の炭素原子のシクロアルコキシ、最大18個の炭素原子のビシクロアルコキシ、最大18個の炭素原子のトリシクロアルコキシ、または最大18個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシであり；
R8およびR9は各々、互いに独立に、水素、1〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであるか、またはR8およびR9の一方は水素であり、他方は-COR10、もしくは-SO2R10であるか、またはR8およびR9は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、-CH=NCH=CH-、もしくは-CH2CH2X1CH2CH2-(式中、X1は-O-、-S-、もしくは-NH-である)であり；
R10は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、シクロアルキル、最大6個の炭素原子のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、NR11R12、CH2R14R15、もしくはNR11R12であり、
ここで、R14およびR15は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、もしくはプロピルであり、ならびに
R11およびR12は、互いに独立に、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、もしくはベンジルである)
の化合物；ならびにプロトン化を受けやすい窒素原子を含む該化合物の酸付加塩である。
前記化合物の特定例は、式：
(式中、
＊印の炭素原子はキラル中心であり；
YはC=O、CH2、SO2またはCH2C=Oであり；
Xは水素、または1〜4個の炭素原子のアルキルであり；
(i)R1、R2、R3、およびR4は各々、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、1〜8個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9、もしくは-NR8R9であるか、または
(ii)近接する炭素原子上のR1、R2、R3、およびR4の任意の2個は、それらが結合した記載のベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソールもしくは2-ヒドロキシベンズイミダゾールであり；
R5およびR6は各々、互いに独立に、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、最大18個の炭素原子のシクロアルコキシ、最大18個の炭素原子のビシクロアルコキシ、最大18個の炭素原子のトリシクロアルコキシ、または最大18個の炭素原子のシクロアルキルアルコキシであり；
(i)R8およびR9は各々、互いに独立に、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであるか、または
(ii)R8およびR9の一方は水素であり、他方は-COR10、もしくは-SOR10(式中、R10は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、シクロアルキル、最大6個の炭素原子のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、NR11R12、もしくはCH2NR14R15であり、ここでR11およびR12は、互いに独立に、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、もしくはベンジルであり、R14およびR15は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、もしくはプロピルである)であるか、または
(iii)R8およびR9は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、-CH=NCH=CH-、もしくは-CH2CH2X1CH2CH2-(式中、X1は-O-、-S-、もしくは-NH-である)である)
の化合物である。
他の特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、それぞれ参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第5,929,117号、6,130,226号、5,262,101号および6,479,554号に開示された置換スチレンのシアノおよびカルボキシ誘導体(例えば、3,3-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル)が挙げられる。代表的な化合物は、式：
(式中、
(a)Xは-O-もしくは-(CnH2n)-(式中、nは0、1、2もしくは3の値を有し、R1は1〜10個の炭素原子のアルキル、最大10個の炭素原子のモノシクロアルキル、最大10個のポリシクロアルキル、もしくは最大10個の炭素原子のベンゾシクロアルキルである)であるか、または
(b)Xは-CH=であり、R1は最大10個の炭素原子のアルキリデン、最大10個の炭素原子のモノシクロアルキリデン、もしくは最大10個の炭素原子のビシクロアルキリデンであり；
R2は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、もしくはハロであり；
R3は(i)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、1〜3個の炭素原子で置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜5個の炭素原子のアルキルで置換されたアミノ、最大10個の炭素原子のアルキル、最大10個の炭素原子のシクロアルキリデンメチル、最大10個の炭素原子のアルキリデンメチル、最大10個の炭素原子のシクロアルキリデンメチル、フェニル、もしくはメチレンジオキシから各々独立に選択された1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；(ii)ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、もしくはチオフェン；(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、フェニルからなる群より各々独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい4〜10個の炭素原子のシクロアルキルであり；
R4およびR5は各々独立に水素であるか、またはR4およびR5は一緒になって炭素-炭素結合であり；
Yは-COZ、-C≡N、もしくは1〜5個の炭素原子の低級アルキルであり；
Zは-OH、-NR6R6、-R7、もしくは-OR7であり、R6は水素もしくは低級アルキルであり；ならびにR7はアルキルもしくはベンジルである)
の化合物である。この化合物の特定例は、式：
(式中、
(a)Xは-O-もしくは-(CnH2n)-(式中、nは0、1、2もしくは3の値を有し、R1は1〜10個の炭素原子のアルキル、最大10個の炭素原子のモノシクロアルキル、最大10個のポリシクロアルキル、もしくは最大10個の炭素原子のベンゾシクロアルキルである)であるか、または
(b)Xは-CH=であり、R1は最大10個の炭素原子のアルキリデン、最大10個の炭素原子のモノシクロアルキリデン、もしくは最大10個の炭素原子のビシクロアルキリデンであり；
R2は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、もしくはハロであり；
R3はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはフェニルからなる群より各々独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジン、イミダゾールまたはチオフェンであり；
R4およびR5は各々独立に水素であるか、またはR4およびR5は一緒になって炭素-炭素結合であり；
Yは-COZ、-C≡N、もしくは1〜5個の炭素原子の低級アルキルであり；
Zは-OH、-NR6R6、-R7、もしくは-OR7であり、R6は水素もしくは低級アルキルであり；ならびにR7はアルキルもしくはベンジルである)
の化合物である。
特に好ましいニトリルは、式：
(式中、
(a)Xは-O-もしくは-(CnH2n)-(式中、nは0、1、2もしくは3の値を有し、R1は1〜10個の炭素原子のアルキル、最大10個の炭素原子のモノシクロアルキル、最大10個のポリシクロアルキル、もしくは最大10個の炭素原子のベンゾシクロアルキルである)であるか、または
(b)Xは-CH=であり、R1は最大10個の炭素原子のアルキリデン、最大10個の炭素原子のモノシクロアルキリデンであり；
R2は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロであり；ならびに
R3は(i)ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、1〜3個の炭素原子で置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜5個の炭素原子のアルキルで置換されたアミノ、1〜10個の炭素原子のアルコキシもしくはシクロアルコキシから各々独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル；または(ii)ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、もしくはフェニルからなる群より各々独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい4〜10個の炭素原子のシクロアルキルである)
の化合物である。
特に好ましいニトリルは、式：
のものである。
他の特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるものとするWO 01/34606および米国特許第6,667,316号に開示された2位においてα-(3,4-二置換フェニル)アルキル基、ならびに4位および／または5位において窒素含有基で置換されたイソインドリン-1-オンおよびイソインドリン-1,3-ジオンが挙げられる。代表的な化合物は、式：
(式中、
XおよびX'の一方は=C=Oもしくは=SO2であり、XおよびX'の他方は=C=O、=CH2、=SO2もしくは=CH2C=Oであり；
nは1、2もしくは3であり；
R1およびR2は互いに独立に(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、シアノ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C18)シクロアルコキシもしくは(C3-C18)シクロアルキル-メトキシであり；
R3はSO2-Y、COZ、CNもしくは(C1-C6)ヒドロキシアルキルであり、ここで、
Yは(C1-C6)アルキル、ベンジルもしくはフェニルであり；
Zは-NR6R7、(C1-C6)アルキル、ベンジルもしくはフェニルであり；
R6はH、(C1-C4)アルキル、(C3-C18)シクロアルキル、(C2-C5)アルカノイル、ベンジルもしくはフェニルであり、その各々はハロ、アミノもしくは(C1-C4)アルキル-アミノで置換されていてもよく；
R7はHもしくは(C1-C4)アルキルであり；
R4およびR5は一緒になって-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-、もしくは-N=CH-R8-であり、ここで、
R8はCH2、O、NH、CH=CH、CH=N、もしくはN=CHであり；または
R4およびR5の一方はHであり、R4およびR5の他方はイミダゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、もしくは式(A)：
(式中、
zは0もしくは1であり；
R9はH；ハロ、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ、もしくは(C1-C4)ジアルキル-アミノで置換されていてもよい(C1-C4)アルキル、(C3-C18)シクロアルキル、(C2-C5)アルカノイル、もしくは(C4-C6)シクロアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾリル；(C2-C5)アルコキシカルボニル；(C3-C5)アルコキシアルキルカルボニル；N-モルホリノカルボニル；カルバモイル；(C1-C4)アルキルで置換されたN-置換カルバモイル；またはメチルスルホニルであり；ならびに
R10はH、(C1-C4)アルキル、メチルスルホニル、もしくは(C3-C5)アルコキシアルキルカルボニルであり；または
R9およびR10は一緒になって-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、またはアミノ、(C1-C4)アルキル-アミノ、もしくは(C1-C4)ジアルキル-アミノで置換されていてもよい(C1-C2)アルキリデンである)
の構造であるか、または
R4およびR5は両方とも式(A)の構造である)
の化合物、ならびに製薬上許容し得るその塩および立体異性体である。
一実施形態においては、(i)R3が-SO2Y、-COZ、または-CNであり、(ii)R4またはR5の一方が水素である場合、zは0ではない。別の実施形態においては、R9およびR10は一緒になって、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、またはアミノ、(C1-C4)アルキル-アミノ、もしくは(C1-C4)ジアルキル-アミノにより置換された(C1-C2)アルキリデンである。別の実施形態においては、R4およびR5は両方とも式(A)の構造である。
特定の化合物は、式：
の化合物およびその鏡像異性体である。さらに特定の化合物は、式：
および
の化合物である。
さらなる例としては、限定されるものではないが、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジアミノイソインドリン-1,3-ジオン；7-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-e]ベンズイミダゾール-6,8-ジオン；7-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]ヒドロ-3-ピロリノ[3,4-e]ベンズイミダゾール-2,6,8-トリオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-f]キノキサリン-1,3-ジオン；シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-クロロ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-アミノ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-N,N-ジメチルアミノ-N-{2-[-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メトキシカルボキサミド；4-[1-アザ-2-(ジメチルアミノ)ビニル]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン；4-[1-アザ-2-(ジメチルアミノ)プロプ-1-エニル]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；4-(アミノメチル)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1S-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1S-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；4-アミノ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]イソインドリン-1,3-ジオン；4-アミノ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；2-クロロ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドール-4-イル}アセトアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；4-アミノ-2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]イソインドリン-1,3-ジオン；4-アミノ-2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキシブチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキシブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；シクロペンチル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；3-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}プロパンアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}プロパンアミド；N-{2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；4-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリル}-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオン；シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；シクロプロピル-N-{2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；シクロプロピル-N-{2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；(3R)-3-[7-(アセチルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-[7-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；3-{4-[2-(ジメチルアミノ)アセチルアミノ]-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル}-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-[7-(2-クロロアセチルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-[4-[2-(ジメチルアミノ)アセチルアミノ]-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル}-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；3-(1,3-ジオキソ-4-ピロリルイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-(イミダゾリル-メチル)イソインドリン-1,3-ジオン；N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド；2-クロロ-N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド；4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシペンチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソペンチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン；2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキシブチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキシブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオン；ならびに製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、および立体異性体が挙げられる。
さらなる他の特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるものとする、WO 01/45702および米国特許第6,699,899号に開示されたイミドおよびアミド置換アシルヒドロキサム酸(例えば、(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパノイルアミノ)プロパノエート)が挙げられる。代表的な化合物は、式：
(式中、
＊印付きの炭素原子はキラル中心であり、
R4は水素または-(C=O)-R12であり、
R1およびR12は各々、互いに独立に、1〜6個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメチル、またはCHR*(CH2)nNR*R0であり、
ここで、R*およびR0は、互いに独立に、水素、1〜6個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイルもしくはイミダゾリルメチルであり、n=0、1、もしくは2であり；
R5はC=O、CH2、CH2-CO-、またはSO2であり；
R6およびR7は各々、互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜6個の炭素原子のアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、3〜8個の炭素原子のシクロアルコキシ、ハロ、最大18個の炭素原子のビシクロアルキル、最大18個の炭素原子のトリシクロアルコキシ、1-インダニルオキシ、2-インダニルオキシ、C4-C8-シクロアルキリデンメチル、またはC3-C10-アルキリデンメチルであり；
R8、R9、R10、およびR11は各々、互いに独立に、
(i)水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、ハロであるか、または
(ii) R8、R9、R10、およびR11の1個は低級アルキルを含むアシルアミノであり、残りのR8、R9、R10、およびR11は水素であるか、または
(iii)R8およびR9が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、2-ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、もしくはジアルキルである場合、水素であるか、または
(iv)R10およびR11が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、2-ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、もしくはジアルキルである場合、水素であるか、または
(v)R9およびR10が一緒になってベンゾである場合、水素
である)
の化合物である。
さらなる特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるものとする、2004年3月12日に提出された米国特許出願第10/798,317号に開示された7-アミド-イソインドリル化合物が挙げられる。代表的な化合物は、式：
(式中、
Yは-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-もしくはSO2であり；
XはHであり；
Zは(C0-4-アルキル)-C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)-OH、(C1-4-アルキル)-O(C1-4-アルキル)、(C1-4-アルキル)-SO2(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)-SO(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)-NH2、(C0-4-アルキル)-N(C1-8アルキル)2、(C0-4-アルキル)-N(H)(OH)、もしくはCH2NSO2(C1-4-アルキル)であり；
R1およびR2は独立にC1-8-アルキル、シクロアルキル、もしくは(C1-4-アルキル)シクロアルキルであり；
R3はNR4R5、OHもしくはO-(C1-8-アルキル)であり；
R4はHであり；
R5は-OH、もしくは-OC(O)R6であり；
R6はC1-8-アルキル、アミノ-(C1-8-アルキル)、(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、C3-6-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはアリールである)
の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグ；または式：
(式中、
Yは-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-もしくはSO2であり；
Xはハロゲン、-CN、-NR7R8、-NO2、もしくは-CF3であり；
Zは(C0-4-アルキル)-SO2(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)-CN、-(C0-4-アルキル)-C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)OH、(C0-4-アルキル)O(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)SO(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)NH2、(C0-4-アルキル)N(C1-8アルキル)2、(C0-4-アルキル)N(H)(OH)、(C0-4-アルキル)-ジクロロピリジンもしくは(C0-4-アルキル)NSO2(C1-4-アルキル)であり；
Wは-C3-6-シクロアルキル、-(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、-(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)-NR7R8、(C0-8-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-CHR9-(C0-4-アルキル)-NR7R8であり；
R1およびR2は独立にC1-8-アルキル、シクロアルキル、もしくは(C1-4-アルキル)シクロアルキルであり；
R3はC1-8-アルキル、NR4R5、OHもしくはO-(C1-8-アルキル)であり；
R4およびR5は独立にH、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、OH、もしくは-OC(O)R6であり；
R6はC1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、アミノ-(C1-8-アルキル)、フェニル、ベンジル、もしくはアリールであり；
R7およびR8は各々独立にH、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであるか、もしくはそれらを接続する原子と一緒になって3〜7員へテロ環アルキルもしくはヘテロアリール環を形成してもよく；
R9はC1-4アルキル、(C0-4アルキル)アリール、(C0-4アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4アルキル)-ヘテロ環である)
の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグである。別の実施形態においては、Wは、
である。
別の実施形態においては、代表的な化合物は、式：
(式中、
R1、R2およびR3は独立にHまたはC1-8-アルキルであるが、但し、R1、R2およびR3の少なくとも1個はHではない)
の化合物、および製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグである。
さらなる特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるものとする、2004年7月28日に提出された米国特許出願第10/900,332号に開示されたイソインドリン化合物が挙げられる。代表的な化合物、ならびに製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、およびプロドラッグを以下の表1に列挙する。
別の実施形態においては、本発明は2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオンおよびその酸付加塩をも包含する。特定の実施形態においては、本発明は2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオンの塩酸塩を包含する。
さらなる特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるものとする、2004年7月28日に提出された米国特許出願第10/900,270号に開示されたイソインドリン化合物が挙げられる。代表的な化合物は、シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド、ならびに製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体であり、これは以下の化学構造を有する：
さらに特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、2003年3月12日に提出された米国特許仮出願第60/454,149号、および米国特許出願第10/798,372号の元でManらにより2004年3月12日に提出された「N-アルキル-ヒドロキサム酸-イソインドリル化合物およびその製薬的使用」の発明の名称のその米国特許非仮出願(それぞれ参照により本明細書に組み入れられるものとする)に開示されたN-アルキル-ヒドロキサム酸-イソインドリル化合物が挙げられる。代表的な化合物は、式：
(式中、
Yは-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-もしくはSO2であり；
R1およびR2は独立にC1-8-アルキル、CF2H、CF3、CH2CHF2、シクロアルキル、もしくは(C1-8-アルキル)シクロアルキルであり；
Z1はH、C1-6-アルキル、-NH2、-NR3R4もしくはOR5であり；
Z2はHもしくはC(O)R5であり；
X1、X2、X3およびX4は各々独立にH、ハロゲン、NO2、OR3、CF3、C1-6-アルキル、(C0-4アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-N-(R8R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-アルキル)-O-R8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)オキサジアゾリル、(C0-4-アルキル)-トリアゾリルもしくは(C0-4-アルキル)-ヘテロ環であり；
R3、R4およびR5は各々独立にH、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、フェニル、ベンジル、もしくはアリールであり；
R6およびR7は独立にHもしくはC1-6-アルキルであり；
R8およびR9は各々独立にH、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-6-アルキル)-N(R4R5)、(C1-6-アルキル)-OR5、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、もしくはC3-7-ヘテロシクロアルキルである)
の化合物、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグである。
さらなる特定の選択的サイトカイン阻害剤としては、限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるものとする、2004年3月5日に提出された米国特許出願第10/794,931号に開示されたジフェニルエチレン化合物が挙げられる。代表的な化合物は、式：
(式中、
R1は-CN、低級アルキル、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-ベンジル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)O-ベンジルであり；
R4は-H、-NO2、シアノ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2であり；
R5は置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、または置換もしくは非置換アルケニルであり；
Xは置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換ピロリジン、置換もしくは非置換イミジゾール、置換もしくは非置換ナフタレン、置換もしくは非置換チオフェン、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
R9の各存在は独立に-Hまたは置換もしくは非置換低級アルキルであり；ならびに
R10の各存在は独立に-Hまたは置換もしくは非置換低級アルキルである)
の化合物、および製薬上許容し得るその塩、溶媒和物または水和物である。別の実施形態においては、代表的な化合物は、式：
(式中、
R1およびR2は独立に-H、-CN、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-N(R9)2、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロ環であり；
Ra、Rb、RcおよびRdの各存在は独立に-H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロ環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)または-NHC(O)-R10-NH2であり；
R3は-H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロ環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)または-NHC(O)-R10-NH2であるか、またはR3はRaもしくはR4と一緒になって-O-C(R16R17)-O-もしくは-O-(C(R16R17))2-O-を形成し；
R4は-H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロ環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)または-NHC(O)-R10-NH2であり；
R5は-H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロ環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)または-NHC(O)-R10-NH2であり；
R6は-H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロ環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)または-NHC(O)-R10-NH2であり；
R7は-H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロ環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)または-NHC(O)-R10-NH2であり；
R8は-H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロ環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)または-NHC(O)-R10-NH2であるか、またはR8はRcもしくはR7と一緒になって-O-C(R16R17)-O-もしくは-O-(C(R16R17))2-O-を形成し；
R9の各存在は独立に-H、置換もしくは非置換低級アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
R10の各存在は独立に置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換低級ヒドロキシアルキルであるか、またはR10は好適な場合-Hであり；ならびに
R16およびR17の各存在は独立に-Hまたはハロゲンである)
の化合物、および製薬上許容し得るその塩、溶媒和物または水和物である。
本発明の化合物を、商業的に購入するか、または本明細書に開示された特許もしくは特許出願に記載の方法に従って製造することができる。さらに、光学的に純粋な組成物を、非対称的に合成するか、または公知の溶解剤もしくはキラルカラムならびに他の標準的な合成有機化学技術を用いて溶解させることができる。
特に指摘しない限り、本明細書で用いる用語「製薬上許容し得る塩」は、該用語が指す化合物の非毒性の酸および塩基付加塩を包含する。許容し得る非毒性の酸付加塩は当業界で公知の有機および無機の酸または塩基から誘導されるものを含み、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニチン酸、サリチル酸、フタル酸、エンボリン酸(embolic acid)、エナント酸などが挙げられる。
天然で酸性である化合物は様々な製薬上許容し得る塩基と塩を形成することができる。そのような酸性化合物の製薬上許容し得る塩基付加塩は、非毒性の塩基付加塩、すなわち、限定されるものではないが、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩および特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムもしくはカリウム塩などの薬学上許容し得る陽イオンを含む塩を形成するものである。好適な有機塩基としては、限定されるものではないが、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン(N-メチルグルカミン)、リジン、およびプロカインが挙げられる。
特に指摘しない限り、本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下(in vitroまたはin vivo)で加水分解、酸化、またはさもなければ反応して、前記化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能なカルボナート、生加水分解可能なウレイド、および生加水分解可能なリン酸類似体などの生加水分解可能な部分を含む選択的サイトカイン阻害剤の誘導体が挙げられる。プロドラッグの他の例としては、-NO、-NO2、-ONO、または-ONO2部分を含む選択的サイトカイン阻害剤の誘導体が挙げられる。典型的には、プロドラッグを、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982(Manfred E. Wolff(第5版), 1995)、およびDesign of Prodrugs(H. Bundgaard(編)、Elselvier, New York 1985)に記載のものなどの公知の方法を用いて製造することができる。
特に指摘しない限り、本明細書で用いる用語「生加水分解可能なアミド」、「生加水分解可能なエステル」、「生加水分解可能なカルバメート」、「生加水分解可能なカルボナート」、「生加水分解可能なウレイド」、および「生加水分解可能なリン酸」は、それぞれ、1)前記化合物の生物学的活性を妨害しないが、取込み、作用期間、もしくは作用の開始などのin vivoでの有利な特性をその化合物に付与することができるか、または2)生物学的に不活性であるが、in vivoで生物学的に活性な化合物に変換される化合物のアミド、エステル、カルバメート、カルボナート、ウレイド、またはリン酸を意味する。生加水分解可能なエステルの例としては、限定されるものではないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル(アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、およびピバロイルオキシエチルエステルなど)、ラクトニルエステル(フタリジルおよびチオフタリジルエステルなど)、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル(メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど)、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、およびアシルアミノアルキルエステル(アセトアミドメチルエステルなど)が挙げられる。生加水分解可能なアミドの例としては、限定されるものではないが、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。生加水分解可能なカルバメートの例としては、限定されるものではないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環およびヘテロ芳香族アミン、ならびにポリエーテルアミンが挙げられる。
種々の選択的サイトカイン阻害剤が1個以上のキラル中心を含み、鏡像異性体のラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、立体異性的に純粋な形態のそのような化合物の使用、ならびにこれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、等量または不等量の選択的サイトカイン阻害剤の鏡像異性体を含む混合物を、本発明の方法および組成物において用いることができる。他方の鏡像異性体を実質的に含まない、本明細書に開示される特定の化合物の精製された(R)または(S)鏡像異性体を用いることができる。
特に指摘しない限り、本明細書で用いる用語「立体異性的に純粋な」とは、化合物の一方の立体異性体を含み、その化合物の他方の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、1個のキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、該化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まないであろう。2個のキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、該化合物の他方のジアステレオマーを実質的に含まないであろう。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量％を超える該化合物の一方の立体異性体および約20重量％未満の該化合物の他方の立体異性体、より好ましくは、約90重量％を超える該化合物の一方の立体異性体および約10重量％未満の該化合物の他方の立体異性体、さらに好ましくは、約95重量％を超える該化合物の一方の立体異性体および約5重量％未満の該化合物の他方の立体異性体、ならびに最も好ましくは、約97重量％を超える該化合物の一方の立体異性体および約3重量％の該化合物の他方の立体異性体を含む。
特に指摘しない限り、本明細書で用いる用語「立体異性的に富化された」とは、約60重量％を超える化合物の一方の立体異性体、好ましくは、約70重量％、より好ましくは、約80重量％を超える化合物の一方の立体異性体を含む組成物を意味する。
特に指摘しない限り、本明細書で用いる用語「鏡像異性的に純粋な」とは、1個のキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語「鏡像異性的に富化された」とは、1個のキラル中心を有する化合物の立体異性的に富化された組成物を意味する。
記載された構造式とその構造を与えられた名称の間に矛盾が存在する場合、記載された構造式に重点を置くべきであることに留意すべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学を、例えば、太字または破線で示さない場合、その構造またはその構造の一部を、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈すべきである。
4.2 第2の活性成分
上記で考察したように、第2の活性成分または薬剤を、選択的サイトカイン阻害剤、特に、中枢神経系障害を治療または管理するのに用いられる従来の薬剤または治療剤と共に本発明の方法および組成物において用いることができる。特定の第2の活性成分はまた、in vitroまたはin vivoで細胞中の拘束された赤血球前駆体の分裂および分化をも刺激する。
一実施形態においては、第2の活性成分を、選択的サイトカイン阻害剤と共に投与することができる。一実施形態においては、第2の活性成分はドーパミンアゴニストまたはアンタゴニストであり、例えば、限定されるものではないが、レボドーパ、L-DOPA/カルビドーパ組合せ物、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、フェノドルパムメシラート、カベルゴリン、塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、ペルゴリドメシラート、シネメットCR、またはシンメトレルが挙げられる。
別の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害剤と共に投与する第2の活性成分はMAOであり、例えば、限定されるものではないが、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジンおよびイソカルボキサジドが挙げられる。
別の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害剤と共に投与する第2の活性成分はCOMTであり、例えば、限定されるものではないが、トルカポンおよびエンタカポンが挙げられる。
別の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害剤と共に投与する第2の活性成分はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、例えば、限定されるものではないが、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、フィゾスチグミンサリクレート、硫酸フィゾスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化メオスチグミン、ネオスチグミンメチルサルフェート、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、塩化プラドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロフォニウム、ピリドスチグミン、およびデメカリウムが挙げられる。
さらに別の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害剤と共に投与する第2の活性成分は抗炎症剤であり、限定されるものではないが、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラック、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、サルファサラジン、金塩、RH0-D免疫グロブリン、ミコフェニラートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、サルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、アウロチオグルコース、金ナトリウムチオマレート、アウラノフィン、メトトレキサート、コルチシン、アロプリノール、プロベネシド、サルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンまたはベタメタゾンおよび他の糖質コルチコイドが挙げられる。
さらに別の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害剤と共に投与する第2の活性成分は制吐剤であり、例えば、限定されるものではないが、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペムジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびその混合物が挙げられる。
4.3 治療および管理方法
本発明の方法は、中枢神経系障害を予防、治療および／または管理する方法を包含する。特に指摘しない限り、本明細書で用いる用語「予防すること」は、限定されるものではないが、中枢神経系障害と関連する症状の阻害または回避を含む。中枢神経系障害としては、限定されるものではないが、パーキンソン病；アルツハイマー病；軽度認知障害；抑うつ；長期記憶欠損；筋萎縮性側索硬化症(ALS)；CNS外傷；運動低下障害；運動緩徐；運動遅延；運動不足；器用さの障害；発声不全；単調な話し方；筋肉硬直；仮面顔；瞬きの減少；姿勢の停止；歩行時の腕振りの減少；細字症；パーキンソン病性震え；パーキンソン病性歩行；体位不安定；加速歩行；運動凍結；認知、気分、感覚、睡眠もしくは自律神経機能の障害；認知症；および睡眠障害が挙げられる。特に指摘しない限り、本明細書で用いる用語「治療すること」は、中枢神経系障害、または関連する障害の症状の開始後の組成物の投与を指すが、「予防すること」は、特に、中秋神経系障害、または関連する障害の危険性のある患者に対する、症状の開始前の投与を指す。特に指摘しない限り、本明細書で用いる用語「管理すること」は、中枢神経系障害を罹患した患者における中枢神経系障害の症状の再発を予防すること、中枢神経系障害を罹患した患者において症状が軽減されたままの時間を延長すること、および／または中枢神経系障害を罹患する危険性のある患者における中枢神経系障害の発生を予防することを包含する。
特定の実施形態においては、予防、治療および／または管理しようとする中枢神経系障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度認知障害、認知症、抑うつ、長期記憶欠損、筋萎縮性側索硬化症(ALS)またはCNS外傷である。
本発明は、中枢神経系障害、好ましくはパーキンソン病もしくはアルツハイマー病を治療または予防する方法を包含する。一実施形態においては、本発明の方法を用いて、運動に関連する障害、例えば、限定されるものではないが、緩慢な実行もしくは運動緩徐、運動不足もしくは無動症、微細な運動制御および指の器用さを悪化させる運動障害、ならびに限定されるものではないが、発声不全および単調な話し方などの運動緩徐の他の特徴が挙げられる。別の実施形態においては、本発明の方法を用いて、限定されるものではないが、受動的運動に対する抵抗性の均質な増加、受動的運動に対する妨害、ならびに硬直および緊張異常の組合せなどの筋肉硬直に関連する障害を治療または予防する。特定の実施形態においては、本発明の方法を用いて、パーキンソン病または関連する疾患と関連する炎症を治療する。本発明のさらに別の実施形態においては、パーキンソン病性震えに類似する障害、限定されるものではないが、顔面、顎、舌、体位の震え、および休息時に存在し、運動中に弱まる他の震えを、本発明の方法により治療または予防する。別の実施形態においては、本発明の方法を用いて、限定されるものではないが、パーキンソン病性歩行、シャッフリング、短い歩調、一括して回る傾向、および加速歩行などの歩行における障害を治療または予防する。別の実施形態においては、非運動性症状、例えば、限定されるものではないが、気分、認知、長期記憶欠損、感覚、睡眠、認知症、および抑うつの障害を、本発明の方法を用いて治療または予防する。本発明の他の実施形態においては、第2形態のパーキンソニズム、例えば、限定されるものではないが、薬剤誘導性パーキンソニズム、血管性パーキンソニズム、多発性全身萎縮症、進行性核上麻痺、一次タウ病理を有する障害、コルチコ基底ガングリア変性、認知症を含むパーキンソニズム、運動過多障害、舞踏病、ハンチントン病、失調症、ウィルソン病、ツレット症候群、本態性振せん、筋クロヌス、および晩発性運動障害などを、本発明の方法により治療または予防する。本発明の他の実施形態においては、他の中枢神経系障害、例えば、限定されるものではないが、アルツハイマー病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)およびCNS外傷などを、本発明の方法により治療または予防する。
本発明により包含される方法は、1種以上の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、中枢神経系障害に罹患するか、または罹患する可能性が高い患者(例えば、ヒト)に投与することを含む。
別の方法は、1)選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグ、および2)第2の活性薬剤または活性成分を投与することを含む。選択的サイトカイン阻害剤の例は本明細書に開示されている(例えば、4.1節を参照)；および第2の活性薬剤の例も本明細書に開示されている(例えば、4.2節を参照)。
患者への選択的サイトカイン阻害剤および第2の活性薬剤の投与は、同じか、または異なる投与経路により同時的または連続的に行ってもよい。特定の活性薬剤のために用いられる特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体(例えば、血流に進入する前に分解することなく経口投与することができるかどうか)および治療しようとする疾患に依存するであろう。選択的サイトカイン阻害剤にとって好ましい投与経路は経口である。本発明の第2の活性薬剤または成分にとって好ましい投与経路は当業者には公知である。
本発明の一実施形態においては、本明細書に記載の症状のための選択的サイトカイン阻害剤の推奨される日用量の範囲は、1日1回投与として、または好ましくは1日を通して分割された用量で、約1 mg〜約10,000 mg／日の範囲内にある。より具体的には、日用量を、等量に分割された用量で、1日2回投与する。具体的には、日用量範囲は約1 mg〜約5,000 mg／日、より具体的には、約10 mg〜約2,500 mg／日、約100 mg〜約800 mg／日、約100 mg〜約1,200 mg／日、または約25 mg〜約2,500 mg／日であるべきである。患者の管理においては、治療を低用量、おそらく約1 mg〜約2,500 mgで開始し、患者の全体的な応答に応じて、単回用量または分割された用量として、必要に応じて約200 mg〜約5,000 mg／日まで増加させるべきである。特定の実施形態においては、好ましくは、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを、2回に分割された用量として、約400、800、1,200、2,500、5,000または10,000 mgの量で投与することができる。
別の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害剤を第2の活性薬剤と共に投与する。第2の活性薬剤を、約1〜約1,000 mg、約5〜約500 mg、約10〜約350 mg、または約50〜約200 mgの量で、1日1回または2回、経口、静脈内または皮下投与する。第2の活性薬剤の特定量は、用いる特定の薬剤、治療もしくは管理しようとする障害、中枢神経系障害の重篤度および段階、ならびに患者に同時に投与される選択的サイトカイン阻害剤および任意の追加の活性薬剤の量に依存するであろう。
特定の実施形態においては、本発明の予防剤または治療剤を、患者に周期的に投与する。周期的治療は、一定期間に渡る第1の薬剤の投与、その後、一定期間に渡る該薬剤および／または第2の薬剤の投与ならびにこの連続的投与の反復を含む。周期的治療は、1種以上の治療剤に対する耐性の発生を減少させ、1種の治療剤の副作用を回避もしくは減少させ、および／または治療の有効性を改善することができる。
好ましい実施形態においては、予防剤または治療剤を、毎日約1回または2回、約24週間の周期で投与する。1周期は、治療剤または予防剤の投与および少なくとも1週間または3週間の休息を含んでよい。投与する周期数は約1〜約12周期、より典型的には、約2〜約10周期、およびより典型的には約2〜約8周期である。
4.4 医薬組成物および単回投与剤形
医薬組成物を、個々の単回投与剤形の製造において用いることができる。本発明の医薬組成物および投与剤形は、選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物および投与剤形はさらに1種以上の賦形剤を含んでもよい。
本発明の医薬組成物および投与剤形はまた、1種以上のさらなる活性成分を含んでもよい。結果として、本発明の医薬組成物および投与剤形は、本明細書に開示される活性成分(例えば、選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグ、および第2の活性成分)を含む。任意的なさらなる活性成分の例は本明細書に開示されている(例えば、4.2節を参照)。
本発明の単回投与剤形は、患者への経口、粘膜(例えば、鼻、舌下、膣、頬、もしくは直腸)、または非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、もしくは動脈内)、経皮投与にとって好適である。剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤；カプレット；柔弾力性ゼラチンカプセルなどのカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；座剤；粉末剤；エアロゾル剤(例えば、鼻用スプレーもしくは吸入剤)；ゲル剤；患者への経口もしくは粘膜投与にとって好適な液体剤形、例えば、懸濁剤(例えば、水性もしくは非水性液体懸濁剤、水中油乳濁剤、もしくは油中水液体乳濁剤)、溶液、およびエリキシル剤；患者への非経口投与にとって好適な液体剤形；ならびに再構成して患者への非経口投与にとって好適な液体剤形を提供することができる滅菌固体(例えば、結晶もしくは無定形固体)が挙げられる。
本発明の投与剤形の組成、形状、および型は、典型的にはその用途に応じて変化するであろう。例えば、疾患の急性的な治療に用いられる投与剤形は、同じ疾患の慢性的な治療に用いられる投与剤形よりも大量の1種以上の活性成分を含んでもよい。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するのに用いられる経口剤形よりも少量の1種以上の活性成分を含んでもよい。本発明により包含さえる特定の投与剤形が互いに変化し得るこれらのおよび他の方法は当業者にとっては容易に明らかとなるであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
典型的な医薬組成物および投与剤形は1種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は製薬業者にとっては公知であり、好適な賦形剤の非限定的な例を本明細書に提供する。特定の賦形剤が医薬組成物または投与剤形中への組込みにとって好適であるかどうかは、限定されるものではないが、該投与剤形を患者に投与する方法などの当業界で公知の種々の因子に依存する。例えば、錠剤などの経口投与剤形は非経口投与剤形における使用にとって好適ではない賦形剤を含んでもよい。特定の賦形剤の好適性はまた、投与剤形中の特定の活性成分にも依存し得る。例えば、いくつかの活性成分の分解を、ラクトースなどのいくつかの賦形剤により、または水に曝露された場合、加速することができる。一次または二次アミンを含む活性成分はそのような加速された分解に影響されやすい。結果として、本発明は、あったとしてもほんの少量のラクトース、他にモノ-またはジ-サッカリドを含む医薬組成物および投与剤形を包含する。本明細書で用いる用語「ラクトースを含まない」とは、存在するラクトースの量が、あったとしても、活性成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。
本発明のラクトースを含まない組成物は、当業界で公知であり、例えば、米国薬局方(USP)25-NF20(2002)に列挙される賦形剤を含んでもよい。一般的には、ラクトースを含まない組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、および潤滑剤を、製薬上適合し得る、および製薬上許容し得る量で含む。好ましいラクトースを含まない投与剤形は、活性成分、微結晶セルロース、プレゼラチン化されたスターチ、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明はさらに、水はいくつかの化合物の分解を容易にし得るために、活性成分を含む無水の医薬組成物および投与剤形を包含する。例えば、水の添加(例えば、5％)は、長時間に渡る製剤の寿命または安定性などの特徴を決定するために長期間の保存をシミュレートする手段として製薬業界で幅広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice、第2版、Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照されたい。実際、水と熱はいくつかの化合物の分解を加速する。かくして、製剤に対する水の効果は、湿度および／または湿気は製剤の製造、取り扱い、包装、保存、運搬、および使用の間に一般的に遭遇するため、非常に有意なものであってよい。
本発明の無水の医薬組成物および投与剤形を、無水または低湿度含有成分および低湿度または低湿気条件を用いて製造することができる。ラクトースおよび一次または二次アミンを含む少なくとも1種の活性成分を含む医薬組成物および投与剤形は、製造、包装、および／または保存の間に湿度および／または湿気と実質的な接触が予想される場合、無水であるのが好ましい。
無水医薬組成物を、その無水の性質が維持されるように製造および保存するべきである。従って、無水組成物を、それらを好適な製剤キットに含有させることができるように、水への曝露を防止するための公知の材料を用いて包装するのが好ましい。好適な包装の例としては、限定されるものではないが、密閉されたホイル、可塑剤、単回投与容器(例えば、バイアル)、ブリスター包装、およびストリップ包装が挙げられる。
本発明はさらに、活性成分が分解する速度を低下させる1種以上の化合物を含む医薬組成物および投与剤形を包含する。本明細書で「安定剤」と呼ぶそのような化合物としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、または塩緩衝剤が挙げられる。
賦形剤の量および型と同様、投与剤形中の活性成分の量および特定の型は、限定されるものではないが、それを患者に投与しようとする経路などの因子に依存して異なってもよい。しかしながら、本発明の典型的な投与剤形は、約1〜約1,200 mgの量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。典型的な投与剤形は、約1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000もしくは10,000 mgの量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。特定の実施形態においては、好ましい投与剤形は、約400、800または1,200 mgの量の3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを含む。典型的な投与剤形は、1〜約1000 mg、約5〜約500 mg、約10〜約350 mg、または約50〜約200 mgの量の第2の活性成分を含む。勿論、第2の活性成分の特定量は、用いる特定の薬剤、治療または管理しようとする障害、ならびに患者に対して同時に投与される選択的サイトカイン阻害剤および任意的な追加の活性薬剤の量に依存するであろう。
4.4.1 経口投与剤形
経口投与にとって好適である本発明の医薬組成物を、限定されるものではないが、錠剤(例えば、かみ砕ける錠剤)、カプレット、カプセル剤、および液体(例えば、香料を含むシロップ剤)などの別個の投与剤形として提供することができる。そのような投与剤形は所定量の活性成分を含み、当業者には公知の製薬方法により製造することができる。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
本発明の典型的な経口投与剤形を、従来の医薬混合技術に従って、よく混じった混合物中の活性成分を、少なくとも1種の賦形剤と混合することにより製造する。賦形剤は、投与にとって望ましい製造の形態に依存して様々な形態を取ってよい。例えば、経口液体またはエアロゾル投与剤形における使用にとって好適な賦形剤としては、限定されるものではないが、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、および着色料が挙げられる。固体経口投与剤形(例えば、粉末剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット)における使用にとって好適な賦形剤の例としては、限定されるものではないが、スターチ、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤が挙げられる。
投与の容易性のため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与剤形であり、その場合、固体賦形剤を用いる。必要に応じて、錠剤を標準的な水性または非水性技術によりコーティングしてもよい。そのような投与剤形を、製薬方法のいずれかにより製造することができる。一般的には、医薬組成物および投与剤形を、活性成分と液体担体、微細に分割された固体担体、またはその両方と均質かつよく混合した後、生成物を必要に応じて所望の体裁に形状化することにより製造する。
例えば、錠剤を、圧縮または成型により製造することができる。圧縮錠剤を、好適な機械中、必要に応じて賦形剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態中で活性成分を圧縮することにより製造することができる。成型錠剤を、好適な機械中、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成型することにより作製することができる。
本発明の経口投与剤形において用いることができる賦形剤の例としては、限定されるものではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、および潤滑剤が挙げられる。医薬組成物および投与剤形における使用にとって好適な結合剤としては、限定されるものではないが、コーンスターチ、ジャガイモスターチ、もしくは他のスターチ、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化されたトラガカント、グアゴム、セルロースおよびその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プレゼラチン化スターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208、2906、2910番)、微結晶セルロース、ならびにその混合物が挙げられる。
微結晶セルロースの好適な形態としては、限定されるものではないが、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105として販売されている材料(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)、およびその混合物が挙げられる。特定の結合剤は微結晶セルロースとAVICEL RC-581として販売されているナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水もしくは低湿度の賦形剤または添加剤としては、AVICEL-PH-103(商標)およびスターチ1500 LMが挙げられる。
本明細書に開示される医薬組成物および投与剤形における使用にとって好適な充填剤の例としては、限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒もしくは粉末)、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、スターチ、プレゼラチン化スターチ、およびその混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物における結合剤または充填剤は、典型的には、該医薬組成物または投与剤形の約50〜約99重量％で存在する。
崩壊剤を本発明の組成物中で用いて、水性環境に対して曝露された場合に崩壊する錠剤を提供する。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は保存中に崩壊し得るが、少なすぎる崩壊剤を含むものは所望の速度で、または所望の条件下で崩壊しない場合がある。かくして、活性成分の放出を有害に変化させるのに多すぎもせず少なすぎもしない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固体経口投与剤形を形成させるべきである。用いる崩壊剤の量は製剤の型に基づいて変化し、当業者には容易に決定可能である。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量％の崩壊剤、好ましくは、約1〜約5重量％の崩壊剤を含む。
本発明の医薬組成物および投与剤形において用いることができる崩壊剤としては、限定されるものではないが、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムスターチグリコレート、ジャガイモもしくはタピオカスターチ、他のスターチ、プレゼラチン化スターチ、他のスターチ、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、およびその混合物が挙げられる。
本発明の医薬組成物および投与剤形において用いることができる潤滑剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化野菜油(例えば、ピーナッツオイル、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、ならびにその混合物が挙げられる。さらなる潤滑剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル(AEROSIL200、Baltimore, MDのW.R.Grace Co.により製造)、合成シリカの凝集化エアロゾル(Plano, TXのDegussa Co.により市販)、CAB-O-SIL(Boston, MAのCabot Co.により販売されている発熱性シリコンジオキシド生成物)、およびその混合物が挙げられる。少しでも用いる場合、典型的には、潤滑剤を、それらを含む医薬組成物または投与剤形の約1重量％未満の量で用いる。
本発明の好ましい経口投与剤形は選択的サイトカイン阻害剤、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、およびゼラチンを含む。
4.4.2 遅延放出投与剤形
本発明の活性成分を、当業者には公知である制御放出手段または送達装置により投与することができる。例としては、限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるものとする、米国特許第3,845,770号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号ならびに4,008,719号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543号、5,639,476号、5,354,556号、および5,733,566号に記載のものが挙げられる。そのような投与剤形を用いて、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性ゲル、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポゾーム、ミクロスフェア、もしくはその組合せを用いる1種以上の活性成分の遅延または制御放出を提供して、比率を変化させるのに所望の放出プロフィールを提供することができる。本明細書に記載のものなどの、当業者には公知の好適な制御放出製剤を、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。かくして、本発明は、限定されるものではないが、制御放出に適合させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレットなどの、経口投与にとって好適な単回投与剤形を包含する。
全ての制御放出医薬品は、その非制御性対応物により達成される薬剤治療を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小量の時間で症状を治癒するか、または制御するのに用いられる最小量の薬剤物質を特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬剤活性の延長、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの増加が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の開始時間または他の特徴、例えば、薬剤の血中レベルに影響を及ぼし、かくして副(例えば、有害な)作用の発生に影響を及ぼすことができる。
多くの制御放出製剤は、所望の治療効果を即時にもたらす量の薬剤(活性成分)を最初に放出し、長時間に渡ってこのレベルの治療または予防効果を維持するための他の量の薬剤を徐々に、かつ連続的に放出するように設計されている。体内でこの一定レベルの薬剤を維持するためには、薬剤を、代謝され、体内から排出される薬剤の量を置換する速度で、該投与剤形から放出させなければならない。活性成分の制御放出を、限定されるものではないが、pH、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物などの種々の条件により刺激することができる。
4.4.3 非経口投与剤形
非経口投与剤形を、限定されるものではないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、および動脈内などの様々な経路により患者に投与することができる。それらの投与は典型的には、夾雑物に対する患者の天然の防御をバイパスするため、非経口投与剤形は滅菌されたものであるか、または患者への投与前に滅菌することができるのが好ましい。非経口投与剤形の例としては、限定されるものではないが、注入用の溶液、注入用の製薬上許容し得るビヒクル中に容易に溶解または懸濁される乾燥製品、注入用の懸濁液、および乳濁液が挙げられる。
本発明の非経口投与剤形を提供するのに用いることができる好適なビヒクルは当業者には公知である。例としては、限定されるものではないが、注入USP用の水；限定されるものではないが、塩化ナトリウム注入液、リンゲル注入液、デキストロース注入液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注入液、および乳酸加リンゲル注入液などの水性ビヒクル；限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；ならびに限定されるものではないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられる。
本明細書に開示される1種以上の活性成分の可溶性を増加させる化合物を、本発明の非経口投与剤形中に組み入れることもできる。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体を用いて、選択的サイトカイン阻害剤およびその誘導体の可溶性を増加させることができる。例えば、参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第5,134,127号を参照されたい。
4.4.4 局所および粘膜投与剤形
本発明の局所および粘膜投与剤形としては、限定されるものではないが、スプレー剤、エアロゾル剤、溶液、乳濁液、懸濁液、または当業者には公知の他の剤形が挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版および第18版、Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な投与剤形を、口内洗浄液または口内ゲルとして製剤化することができる。
好適な賦形剤(例えば、担体および希釈剤)および本発明により包含される局所および粘膜投与剤形を提供するのに用いることができる他の材料は、製薬業界で通常の知識を有する者には公知であり、また所与の医薬組成物または投与剤形を適用する特定の組織に依存する。その事実を考慮すれば、典型的な賦形剤としては、限定されるものではないが、非毒性的であり、製薬上許容し得る、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、および溶液、乳濁液もしくはゲルを形成させるためのその混合物が挙げられる。必要に応じて、加湿剤または湿潤剤を医薬組成物および投与剤形に添加することもできる。そのような追加成分の例は当業界で公知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版および第18版、Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)を参照されたい。
医薬組成物または投与剤形のpHを調整して、1種以上の活性成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または等張性を調整して、送達を改善することができる。ステアリン酸などの化合物を医薬組成物または投与剤形に添加して、送達を改善するように1種以上の活性成分の親水性または親油性を有利に変化させることもできる。この点で、ステアリン酸は製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤もしくは界面活性剤として、および送達増強剤もしくは貫通増強剤として働くことができる。前記活性成分の異なる塩、水和物または水和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
4.4.5 キット
典型的には、本発明の活性成分を同時に、または同じ投与経路により患者に投与しないのが好ましい。従って、本発明は、医師により用いられる場合、患者への好適量の活性成分の投与を単純化することができるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくはクラスレートの投与剤形を含む。本発明により包含されるキットは追加の活性成分をさらに含んでもよい。追加の活性成分の例としては、限定されるものではないが、本明細書に開示されるものが挙げられる(例えば、4.2節を参照)。
本発明のキットはさらに、前記活性成分を投与するのに用いられる装置を含んでもよい。そのような装置の例としては、限定されるものではないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、および吸入器が挙げられる。
本発明のキットはさらに、1種以上の活性成分を投与するのに用いることができる製薬上許容し得るビヒクルを含んでもよい。例えば、活性成分を非経口投与のために再構成しなければならない固体形態で提供する場合、キットは、活性成分を溶解して、非経口投与にとって好適である粒子を含まない滅菌溶液を形成することができる好適なビヒクルの密閉容器を含んでもよい。製薬上許容し得るビヒクルの例としては、限定されるものではないが、注入USP用の水；限定されるものではないが、塩化ナトリウム注入液、リンゲル注入液、デキストロース注入液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注入液、および乳酸加リンゲル注入液などの水性ビヒクル；限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；ならびに限定されるものではないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられる。
5. 実施例
以下の試験はその範囲を限定することなく本発明をさらに説明することを意図するものである。
5.1 薬理試験および毒性試験
一連の非臨床薬理試験および毒性試験を実施して、ヒト被験者における選択的サイトカイン阻害剤の臨床評価を支援する。これらの試験を、試験設計のための国際的に認知された指針に従って、かつ特に注記しない限りGood Laboratory Practice (GLP)の要件に従って実施する。
サリドマイドと比較した活性などの、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの薬理学的特性を、in vitro試験において特性評価する。試験は、種々のサイトカインの産生に対する3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの効果を試験する。さらに、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの安全性薬理試験をイヌにおいて行い、ECGパラメーターに対する該化合物の効果を、霊長類における3回反復投与毒性試験の一部としてさらに試験する。
5.2 サイトカイン産生の調節
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドによる、ヒトPBMCおよびヒト全血のLPS刺激後のTNF-α産生の阻害を、in vitroで調査する(Mullerら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630, 1999)。PBMCおよびヒト全血のLPS刺激後のTNF-αの産生を阻害するための3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドのIC50を測定する。
in vitro試験は、サリドマイドと類似しているが、それよりも5〜50倍強力である、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの薬理活性プロフィールを示唆している。3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの薬理作用は、受容体により開始される栄養シグナル(例えば、IGF-1、VEGF、シクロオキシゲナーゼ-2)に対する細胞応答の阻害剤としてのその作用、および他の活性に由来する。結果として、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドは炎症性サイトカインの生成を抑制し、接着分子およびアポトーシス阻害タンパク質(例えば、cFLIP、cIAP)を下方調節し、デスレセプターにより開始されるプログラム化された細胞死に対する感受性を促進し、ならびに血管新生応答を抑制する。
5.3 毒性試験
心血管および呼吸機能に対する3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの効果を、麻酔されたイヌにおいて調査する。2群のビーグル犬(2匹／性別／群)を用いる。1群は3回のビヒクルのみの投与を受け、他方は3回の上昇する用量の3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミド(400、800、および1,200 mg/kg/日)を受ける。全ての事例において、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドまたはビヒクルの用量を、少なくとも30分の間隔により分離された、頸静脈を通した注入を介して連続的に投与する。
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドにより誘導される心血管および呼吸器の変化は、ビヒクル対照群と比較した場合、全ての用量で最小である。
5.4 パーキンソン病における試験
パーキンソン病のモデルにおける選択的サイトカイン阻害剤の効果をマウスにおいて調査する。オスのC57/BL6マウスに、MPTP(30 mg/kg, i.p.)を、7日間に渡って1日1回注入する。選択的サイトカイン阻害剤を、14日間に渡って1日1回または2回投与する。28日目に、線条体を除去し、過塩素酸中で均質化し、遠心分離する。上清を除去し、逆相HPLCおよび電気化学的検出によりドーパミンおよびセロトニンなどの他のモノアミンについて分析する。選択的サイトカイン阻害剤の抗パーキンソン病活性を、参照化合物セレギリンと比較して評価する。
5.5 アルツハイマー病における試験
アルツハイマー病のモデルにおける選択的サイトカイン阻害剤の効果をラットPC12褐色細胞腫細胞において調査する。PC12細胞を、ドーパミン、D1ドーパミン受容体アゴニスト、アデノシン、アデノシンA2a受容体アゴニスト、ニコチン、またはα7ニコチンアセチルコリン受容体アゴニストおよび選択的サイトカイン阻害剤の存在下で培養する。24時間後、細胞上清を収穫し、Ellman法(HawkinsおよびKnittle、Anal Chem 44: 416-417, 1972)によりアセチルコリンエステラーゼ活性について分析する。選択的サイトカイン阻害剤によるアセチルコリンエステラーゼ活性の抑制を、参照化合物タクリンと比較して評価する。
5.6 中枢神経系障害における周期的治療
特定の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害剤を、中枢神経系障害を有する患者に周期的に投与する。周期的治療は一定期間に渡って第1の薬剤を投与した後、一定の期間に渡ってこの薬剤および／または第2の薬剤を投与し、この連続的な投与を反復することを含む。周期的治療は、1種以上の治療剤に対する耐性の発生を減少させ、1種の治療剤の副作用を回避もしくは減少させ、および／または治療の有効性を改善することができる。
特定の実施形態においては、約400、800もしくは1200 mgの量の予防剤または治療剤を、約24週間の周期で、毎日約1または2回投与する。1周期は、治療剤または予防剤の投与および少なくとも1、2、または3週間の休息を含んでもよい。投与する周期数は約1〜約12周期、より典型的には約2〜約10周期、およびより典型的には約2〜約8周期である。
例えば、24週間の周期における1日目に、血液製品輸液を、パーキンソン病を有する患者に投与する。10日目に、800 mg/日の3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの投与を開始する。30日目に、血液製品輸液を投与する。34日目に、800 mg/日の3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの投与を停止する。59日目に、400 mg/日の3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの投与を開始する。
本明細書に記載の実施形態は、本発明の範囲のサンプリングに過ぎない。本発明の完全な範囲は添付の特許請求の範囲を参照してより良く理解される。

Claims (27)

  1. 中枢神経系障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
  2. 中枢神経系障害を管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に、予防上有効量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
  3. 中枢神経系障害が、パーキンソン病；アルツハイマー病；軽度認知障害；筋萎縮性側索硬化症；CNS外傷；パーキンソニズムを有するアルツハイマー病；運動緩徐；無動症；微細な運動制御および指の器用さを悪化させる運動障害；発声不全；単調な話し方；硬直；失調症；パーキンソン病に関連する炎症；顔面、顎、舌、体位の震え；パーキンソン病性歩行；シャッフリング；短い歩調；加速歩行；気分、認知、感覚、もしくは睡眠の障害；認知症；抑うつ；長期記憶欠損；薬剤誘導性パーキンソニズム；血管性パーキンソニズム；多発系萎縮症；進行性核上麻痺；一次タウ病理を有する障害；コルチコ基底ガングリア変性；認知症を有するパーキンソニズム；運動過多障害；舞踏病；ハンチントン病；失調症；ウィルソン病；ツレット症候群；本態性振せん；筋クロヌス；または晩発性運動障害である、請求項１に記載の方法。
  4. 中枢神経系障害が、パーキンソン病；アルツハイマー病；軽度認知障害；筋萎縮性側索硬化症；CNS外傷；パーキンソニズムを有するアルツハイマー病；運動緩徐；無動症；微細な運動制御および指の器用さを悪化させる運動障害；発声不全；単調な話し方；硬直；失調症；パーキンソン病に関連する炎症；顔面、顎、舌、体位の震え；パーキンソン病性歩行；シャッフリング；短い歩調；加速歩行；気分、認知、感覚、もしくは睡眠の障害；認知症；抑うつ；長期記憶欠損；薬剤誘導性パーキンソニズム；血管性パーキンソニズム；多発系萎縮症；進行性核上麻痺；一次タウ病理を有する障害；コルチコ基底ガングリア変性；認知症を有するパーキンソニズム；運動過多障害；舞踏病；ハンチントン病；失調症；ウィルソン病；ツレット症候群；本態性振せん；筋クロヌス；または晩発性運動障害である、請求項２に記載の方法。
  5. 中枢神経系障害がパーキンソン病である、請求項３に記載の方法。
  6. 中枢神経系障害がパーキンソン病である、請求項４に記載の方法。
  7. 中枢神経系障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、および治療上または予防上有効量の少なくとも1種の第2の活性成分を投与することを含む、前記方法。
  8. 中枢神経系障害を管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に、予防上有効量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、および治療上または予防上有効量の少なくとも1種の第2の活性成分を投与することを含む、前記方法。
  9. 中枢神経系障害がパーキンソン病である、請求項７に記載の方法。
  10. 中枢神経系障害がパーキンソン病である、請求項８に記載の方法。
  11. 第2の活性成分がドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO)、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT)、アマンタジン、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、制吐剤、または抗炎症剤である、請求項７に記載の方法。
  12. 第2の活性成分がドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO)、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT)、アマンタジン、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、制吐剤、または抗炎症剤である、請求項８に記載の方法。
  13. 選択的サイトカイン阻害剤の立体異性体が鏡像異性体である、請求項１、２、７または８のいずれか1項に記載の方法。
  14. 選択的サイトカイン阻害剤が3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドである、請求項１、２、７または８のいずれか1項に記載の方法。
  15. 選択的サイトカイン阻害剤が3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドのRまたはS鏡像異性体である、請求項１４に記載の方法。
  16. 選択的サイトカイン阻害剤がシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドである、請求項１、２、７または８のいずれか1項に記載の方法。
  17. 選択的サイトカイン阻害剤がシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドのRまたはS鏡像異性体である、請求項１６に記載の方法。
  18. 選択的サイトカイン阻害剤が式(I)：
    (式中、nは1、2、または3の値を有し；
    R5は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルキル、およびハロからなる群より各々独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいo-フェニレンであり；
    R7は、(i) フェニルまたはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群から各々互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル、(ii) ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいベンジル、(iii)ナフチル、ならびに(iv)ベンジルオキシであり；
    R12は、-OH、1〜12個の炭素原子のアルコキシ、または
    (式中、R8は、水素もしくは1〜10個の炭素原子のアルキルであり；および
    R9は、水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、-COR10、もしくは-SO2R10(式中、R10は水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、もしくはフェニルである)である)
    である)
    を有する、請求項１、２、７または８のいずれか1項に記載の方法。
  19. 選択的サイトカイン阻害剤が式(I)を有する化合物の鏡像異性体である、請求項１８に記載の方法。
  20. 選択的サイトカイン阻害剤が式(II)：
    (式中、互いに独立に取る場合、R1およびR2は、各々水素、低級アルキルであるか、または各々が結合した記載の炭素原子と一緒に取る場合、R1およびR2は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群より各々独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいo-フェニレン、o-ナフチレン、もしくはシクロヘキセン-1,2-ジイルであり；
    R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、1〜10個の炭素原子のアルキルチオ、ベンジルオキシ、3〜6個の炭素原子のシクロアルコキシ、C4-C6-シクロアルキリデンメチル、C3-C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、およびハロからなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり；
    R4は、水素、1〜6個の炭素原子のアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
    R4'は、水素または1〜6個の炭素原子のアルキルであり；
    R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、または-NHCO-であり；ならびに
    Nは0、1、または2の値を有する)
    を有する、請求項１、２、７または８のいずれか1項に記載の方法。
  21. 選択的サイトカイン阻害剤が式(II)を有する化合物の鏡像異性体である、請求項２０に記載の方法。
  22. 選択的サイトカイン阻害剤が式(III)：
    (式中、＊印付きの炭素原子はキラル中心であり；
    Yは、C=O、CH2、SO2、もしくはCH2C=Oであり；R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ互いに独立に、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくは-NR8R9であり；または近接する炭素原子上のR1、R2、R3、およびR4の任意の2個は記載されたフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり；
    R5およびR6はそれぞれ互いに独立に、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、または最大18個の炭素原子のシクロアルコキシであり；
    R7は、ヒドロキシ、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、またはNR8'R9'であり；
    R8およびR9はそれぞれ互いに独立に、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、もしくはベンジルであるか、またはR8およびR9の一方は水素であり、他方は-COR10もしくは-SO2R10であるか、またはR8およびR9は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは-CH2CH2X1CH2CH2-(式中、X1は-O-、-S-または-NH-である)であり；ならびに
    R8'およびR9'はそれぞれ互いに独立に水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、もしくはベンジルであるか、またはR8'およびR9'の一方は水素であり、他方は-COR10'もしくは-SO2R10'であるか、またはR8'およびR9'は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは-CH2CH2X2CH2CH2-(式中、X2は-O-、-S-または-NH-である)である)
    を有する、請求項１、２、７または８のいずれか1項に記載の方法。
  23. 選択的サイトカイン阻害剤が前記化合物の鏡像異性体である、請求項２２に記載の方法。
  24. 中枢神経系障害に罹患する患者における第2の活性成分の投与に関連する副作用を減少または回避する方法であって、そのような減少または回避を必要とする患者に、第2の活性成分の量および治療上または予防上有効量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
  25. 中枢神経系障害を治療、予防または管理するのに有効な量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、および担体を含む医薬組成物。
  26. 中枢神経系障害を治療、予防または管理するのに有効な量の選択的サイトカイン阻害剤、または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、および第2の活性成分を含む医薬組成物。
  27. 第2の活性成分がドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO)、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT)、アマンタジン、抗コリン剤、制吐剤、または抗炎症剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
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