CN1953746A - 用于治疗和控制中枢神经系统疾病的包含选择性细胞因子抑制药的组合物和使用方法 - Google Patents

用于治疗和控制中枢神经系统疾病的包含选择性细胞因子抑制药的组合物和使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1953746A
CN1953746A CNA2004800429721A CN200480042972A CN1953746A CN 1953746 A CN1953746 A CN 1953746A CN A2004800429721 A CNA2004800429721 A CN A2004800429721A CN 200480042972 A CN200480042972 A CN 200480042972A CN 1953746 A CN1953746 A CN 1953746A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
carbon atom
group
amino
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800429721A
Other languages
English (en)
Inventor
杰罗米·B·杰奥迪斯
彼得·H·谢弗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of CN1953746A publication Critical patent/CN1953746A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

公开了治疗、预防和/或控制中枢神经系统疾病例如帕金森病、阿尔茨海默病、轻度认知性损害、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、抑郁症和长期记忆缺失及相关综合征的方法。具体方法包括单独或与第二活性成分联合给予选择性细胞因子抑制药，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。也公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒。

Description

用于治疗和控制中枢神经系统疾病的包含选择性细胞因子抑制药的组合 物和使用方法
1.发明领域
本发明部分地涉及治疗、预防和/或控制中枢神经系统疾病的方法，所述中枢神经系统疾病包括但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、轻度认知性损害、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、抑郁症和长期记忆缺失及相关疾病，该方法包括给予选择性细胞因子抑制药或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
2.发明背景
中枢神经系统疾病不同程度地影响着大量人群。一般来说，这类疾病的一类主要特征包括明显的认知性或记忆性损害，表现为原有水平的机能显著退化。例如，痴呆以几种认知性损害，包括明显的记忆缺乏为特征，并且其可以单独存在，或作为各种疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病及多发性硬化等的主要特征。其它中枢神经系统疾病包括妄想(delerium)、或在短时间内发生的意识紊乱、健忘症、或在无其它中枢神经系统损害情况下发生的离散性(discreet)记忆损害。
2.1帕金森病
帕金森病(PD)是第二常见的神经变性疾病，影响约1％的50岁以上的人群。Polymeropoulos等，1996，Science 274：1197-1198。约一百万美国人患有PD，且每年有50,000人诊断患有该疾病。Olson，L.，2000，Science 290：721-724。由于PD的早期症状可能没有被觉察到，因此也许有多达5-10％的60岁以上的个体可能患有这种疾病。Olson，L.，2000，Science 290：721-724。
自二十世纪六十年代就已经知道，在大脑的黑质纹状体通路中多巴胺神经元的损失引起PD的运动异常性特征。PD的典型发作发生在中到晚年成人中，伴随着渐进性临床特征。PD的一些身体表现包括休息性震颤、肌肉强直、姿势不稳定及痴呆。PD的病理学特征包括黑质(SN)中的多巴胺能神经元损失和在大脑的各区域中存活的神经元中存在细胞内包涵体或Lewy小体。Nussbaum，R.L.和Polymeropoulos，M.H.，1997，Hum.Molec.Genet.6：1687-1691。引人注意的是，许多其它疾病具有帕金森病的运动特征。PD的运动症状通常认为是因为黑质中的多巴胺或多巴胺能神经元缺乏或机能障碍。Nussbaum，R.L.和Polymeropoulos，M.H.，1997，Hum.Molec.Genet.6：1687-1691。也有证据表明分子伴侣特别是热激蛋白HSP70和HSP40可在PD的发展中具有作用。Auluck等，2002，Science295：865-868。
关于PD的病因学存在许多争议，有证据表明该疾病与遗传和环境因素均有关。对948个PD病例的基本家庭进行研究发现，存在影响发作年龄的、罕见的主要孟德尔遗传基因。Maher等，2002，Am.J.Med.Genet.109：191-197。该研究也表明存在影响易感性的基因。其它证据也表明，环境因素可能比遗传因素对PD具有更显著的影响。Calne等，1987，Canad.J.Neurol.Sci.14：303-305。研究人员得出结论：大多数PD病例是由因为变老而产生的缓慢而持续的神经元损失加上环境因素引起的。Calne，D.B.和Langston，J.W.，1993，Lancet II：1457-1459。尽管病理学仍然不清楚，但是很可能遗传和环境因素均对PD有影响，且环境因素对遗传易感性起作用而导致该疾病。近来帕金森病动物模型的证据显示抗炎性试剂抑制了多巴胺能细胞的死亡。McGeer等，2001，B.C.Med.J.43：138-141。
虽然帕金森病目前还不能治愈，但是传统治疗已集中于响应脑中多巴胺损失的作用。当发现该化合物可减轻PD症状，从而改善受影响个体的生活质量时，用多巴胺前体，即左旋多巴来治疗成为治疗选择。不幸的是，已知长期给予左旋多巴会产生副作用。Caraceni等，1994，Neurology，41：380。已经开发了治疗PD的各种策略。MPTP，已知为特异性地损害多巴胺神经元的神经毒素，通常用作研究PD作用的模型。在一项研究中，研究人员用慢病毒载体传递神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)到一周前用MPTP处理过的恒河猴的纹状体和SN中。Kordower等，2000，Science 290：767-773。已知GDNF在帕金森病的非人灵长类模型中对变性黑质纹状体神经元有营养作用。该研究结果表明，GDNF提高了老年猴的多巴胺能功能并且逆转了功能缺失和防止了用MPTP处理过的猴的黑质纹状体退化。还注意到GDNF治疗逆转了MPTP处理过的猴的运动缺陷。该研究还得出结论：GDNF传递可防止黑质纹状体退化并诱导PD灵长类模型的神经元再生。Kordower等，2000，Science 290：767-773。
另一项研究使用电抑制和下丘脑(subthalmic)核(STN)的药理学沉默(pharmacologic silencing)，显示了基底神经节网络活性的改变可以提高PD中的运动网络活性，这推定是通过抑制SN中的神经元的激发活性来实现的。Luo等，2002，Science 298：425-429。研究人员使用腺相关病毒在大鼠STN中用谷氨酸脱羧酶(GAD)来转导兴奋性谷氨酰胺能神经元，以证明上述改变对毒性损伤的多巴胺能细胞具有神经保护作用。引人关注地是，转基因大鼠也显示出帕金森病表型的显著改善。
已经表明，选择性PDE4抑制剂Ro-20 1724和SDZ-MNS 949在存在腺苷酸环化酶活化剂弗司扣林的情况下体外刺激大鼠脑神经元对多巴胺的摄取(Hulley等，JNeural Transm Suppl，46：217-228，1995)。在这些研究中，通过加入二丁酰基cAMP或弗司扣林而产生的cAMP提高保护多巴胺能神经元不受MPP’(1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子)的神经毒作用。这些PDE4抑制剂显示在纹状体中减少多巴胺缺失和在注射了MPTP的C57BL/6小鼠的黑质中减少酪氨酸羟化酶-免疫阳性神经元的损失(Hulley等，Eur J Neurosci，7：2431-2440，1995)。因此，已经表明PDE4抑制剂在PD的MPTP小鼠模型中有效，并且基于体外研究，认为该作用机理至少部分涉及直接神经保护作用。
最近，两组研究人员研究了PD的MPTP小鼠模型中TNF-α受体的作用。在一项研究中，发现缺乏两种形式的TNF-α受体(TNFR1和TNFR2)的小鼠降低了纹状体多巴胺水平并且增加了多巴胺代谢(turnover)(Rousselet等，Exp Neurol，177：183-192，2002)。在单独的研究中，TNFR1和TNFR2双剔除小鼠完全被保护而不受MPTP的多巴胺能神经毒性作用(Sriram等，Faseh J 16：1474-1476，2002)。因此，似乎TNF-α在该PD动物模型中介导神经毒性作用。
此外，J.D.Parkes等研究了PDE4抑制剂咯利普兰在PD患者中的抗帕金森病作用。J.D.Parkes等，1984，Advances in Neurology，Vol.40，563-564。咯利普兰的作用也在已接受治疗的PD患者中通过双盲试验相对安慰剂进行了评价。Casacchia等人，Pharmacological ResearchCommunications，Vol.15，No.3，1983，329-330。与其它用特殊磷酸二酯酶抑制剂的发现相反，咯利普兰在每天3mg剂量下，发现多巴胺对利舒脲的治疗作用无显著的降低(出处同上)。在PD的II期试验中，PDE4抑制剂咯利普兰的恶心剂量-限制性副作用显著地减少了其潜在用途。
2.2阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是日益盛行的神经变性形式，在65岁以上人群中占痴呆症全部病例总数的大约50％-60％。它目前影响全世界估计1500万人且由于老龄化人口的相对增加，在接下来的20-30年中其流行性可能会增加。阿尔茨海默病是进行性疾病，从临床症状发作到死亡的平均时间为约8.5年。脑区域中与高级精神功能有关的锥体神经元的死亡及神经元神经键的损失引起典型症状，表现为认知功能总体和进行性损伤(Francis等，1999，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 66：137-47)。阿尔茨海默病是世界上老年性和早老性痴呆的最普通形式，临床上认作持续进行性痴呆，表现为记忆、智力功能的缺失增加和语言混乱(Merritt，1979，A Textbookof Neurology，第6版，pp.484-489 Lea & Febiger，Phladelphia)。该疾病本身通常缓慢且隐伏发展，同样地影响全世界的两性。它起始于轻度的不适行为、不加辨别的陈述、易怒、倾向于夸张、欣快症和工作表现恶化；发展成操作判断衰退、洞察力丧失、抑郁症和新近记忆缺失；终止于严重定向力障碍和精神错乱、步行运用不能、全身性强直和失禁(Gilroy& Meyer，1979，Medical Neurology，pp.175-179 MacMillan PublishingCo.)。
还不知道阿尔茨海默病的病因。遗传贡献的证据来自几个重要的发现，例如家族发病率、家系分析、单卵和双卵双胞胎研究及该疾病与唐氏综合征的关系(参见Baraitser，1990，The Genetics of NeurologicalDisorders，第2版，pp.85-88)。然而，该证据还远不是确定性的，且很清楚还需要一个或多个其它因素。在一些临死的阿尔茨海默病患者脑中发现铝浓度升高(Crapper等，1976，Brain，99：67-80)，一个病例报告证明在阿尔茨海默病患者的组织中锰水平显著提高(Banta & Markesberg，1977，Neurology，27：213-216)，这表明高水平的这些金属可能是神经毒性的且会导致发生阿尔茨海默病。引人关注的是发现铝离子主要与最可能显示阿尔茨海默病中神经纤维缠结的脑区域中的核染色质有关。然而，从统计学的观点来看，正常脑和阿尔茨海默病脑之间铝水平的绝对差别远不令人信服。最近发现，编码微管相关蛋白τ复合物的mRNA的转录剪接具有缺陷(参见Kosik，1990，Curr.Opinion Cell Biol.，2：101-104)和/或这些蛋白存在不适当的磷酸化作用(Grundke-Igbak等，1986，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83：4913-4917；Wolozin & Davies，1987，Ann.Neurol.22：521-526；Hyman等人，1988，Ann.Neur000ol.，23：371-379；Bancher等人，1989，Brain Res.，477：90-99)。而且，乙酰胆碱合成所涉及的酶的减少导致使人们将阿尔茨海默病作为胆碱能系统故障(Danes & Moloney，1976，Lancet，ii：1403-14)。然而，即使胆碱能神经元几乎全部处于阿尔茨海默病危险中，这些酶活性的减少似乎对变性过程本身来说是次要的而不是因果相关。
目前，还没有试剂在预防上述疾病的发展方面具有稳定的效果。乙酰胆碱酯酶抑制剂是主要的治疗剂。当前使用的多数疗法集中在AD症状的控制上。这些策略使用了抗精神病药以及精神安定药和乙酰胆碱酯酶抑制剂。然而，由于这些药物的副作用和不受人欢迎的剂量要求，因此极其需能够治疗AD及其症状的新方法和化合物。
2.3轻度认知性损害
轻度认知性损害或最低认知性损害(MCl)是指认知性损害的阶段，具体地说是指在符合阿尔茨海默病(AD)的痴呆临床标准之前的记忆缺失亚型。然而，除了长期跟踪和最后的尸检外，没有完全可靠的手段来区分由于临床前AD而患MCI的患者和由于较少发生的病症而患有MCI的患者(Petersen等人，Arch Neurol，2001，58(12)：1985-92)。在本文中，MCI在大多数病例中被认为是先于AD的高风险病症。MCI的最新阐述与以前的尝试一致，表征为与老化有关的认知衰退，包括良性老年性健忘症、与年龄有关的记忆损害及与年龄有关的认知衰退(Crook等人，DevNeuropsychol.，1986，2：261～276；Kral，CMAJ 1962，86：257-260；Levy等人，Int Psychogeriatr 1994，6(1)：63-8)。与许多以前的术语相比，患MCI的个体具有与正常老化不同的症状，长期的跟踪表明他们以加速度发展为AD群体(Petersen等人，JAMA，1995，273(16)：1274-8；Petersen等人，Arch Neurol，1999，56(3)：303-8)。其它具有类似于MCI内涵的术语包括孤立性记忆损害、初期痴呆及痴呆前驱症状，虽然这些后述术语几乎都没有像MCI一样被广泛接受。
MCI的病理生理学是未知的。一个假设是在这些损害的密度达到AD组织病理学诊断所必需的阈值前，它通常是由AD靶向的在大脑皮质区域内逐渐积累的衰老斑和神经纤维缠结所引起的。类似地，最普通的MCI记忆缺失形式假设是因为一些神经递质不足，尤其是皮质胆碱能递质缺乏的发生而引起。在目前为止少数已进行的研究中，大多数患MCI的患者具有类似于AD的神经病理学变化，但是一些临床上类似的个体不具有显著数量的AD-样损害(Mufson等人，Exp Neurol，1999，158(2)：469-90；Price等人，Ann Neurol，1999，45(3)：358-68；Troncoso等人，NeurobiolAging，1996，17(3)：365-71)。
由于许多不同的原因MCI有不同的症状，这些症状在各个患者中可能同时存在。在区分患者群的尝试中，重点通常放在是否涉及记忆或是否涉及单一非记忆性区域。MCI的最常见形式认为是遗忘性MCI，其中受影响的单一区域是记忆。很大比例的这些患者会发展成AD。MCI可能的较不常见形式是其中多个认知性区域受到影响的形式。这至少理论上与脑血管疾病相关性AD和痴呆的非典型变化形式有关。第三种假设类型是其中单一非记忆性区域受到影响的形式。这种症状认为会发展为额颞叶(frontotemporal)性痴呆、Lewy小体痴呆、初期进行性失语症、帕金森痴呆及AD的其它非典型变化形式。
目前还没有治疗MCI的手段。现在正在进行几项试验以确定胆碱酯酶抑制剂、抗炎药及抗氧化剂是否对MCI有益。较小规模的研究表明至少胆碱酯酶抑制剂可改善记忆损失，虽然需要更大规模的研究以对这一结果进行更严格地验证。Freo等人，Soc Neurosci Abstr，677，2001。
2.4抑郁症
抑郁症的特征是强烈的悲哀情感或悲观性忧虑，激动，自我阻抑，智力慢化，失眠，厌食，动力、热情和性欲降低。研究了长期抗抑郁药给药对脑中存在的三种主要磷酸二酯酶(PDE)4亚型(PDE4A、PDE4B和PDE4C)表达的影响。Takahashi等人，The Journal of Neuroscience，1999，19(2)：610-618。治疗包括有代表性的四种主要类型的抗抑郁药，例如5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(舍曲林和氟西汀)、或去甲肾上腺素(地昔帕明)、单胺氧化酶抑制剂(反苯环丙胺)及电击试验(出处同上)。该研究的结果显示长期抗抑郁药给药增加了大脑皮层上的PDE4A和PDE4B的表达和坐核中的PDE4B的表达。PDE4A和PDE4B的上调代表了对抗抑郁药治疗和cAMP系统激活的补偿性应答。
在动物模型和临床试验中研究了咯利昔兰，即PDE4选择性抑制剂在中枢神经系统中的抗抑郁作用。Zhu等人，CNS Drug Reviews，Vol.7，No.4，387-398，2001。据报导PDE4负责环状核苷酸cAMP和cGMP的水解，特别是在神经和免疫细胞中(出处同上)。咯利普兰引起细胞内cAMP升高，并增加去甲肾上腺素的合成和释放，这增强了中枢去甲肾上腺素能的传递(出处同上)。咯利普兰减轻内源性抑郁症和中枢神经系统中的炎症(出处同上)。然而，咯利普兰在体外和体内作用之间、以及在动物模型和临床研究中所获得的结果之间存在一些差异(出处同上)。另外，由于其行为及其它副作用使咯利普兰的临床使用受到限制。因此，迫切需要具有较高效能和较低毒性的选择性PDE4抑制剂。
2.5长期记忆缺失
Rubinstein-Taybi综合征(RTS)是人遗传性疾病，其特征是精神发育迟缓和身体异常，包括宽拇指、大而宽的脚趾、短身材及颅面异常。
Bourtchouladze等人，PN4S，2003，vol.100，no.18。125,000个出生的人中约有1个出现RTS且总计300例中有1例为送进疯人院的精神发育迟缓的人(出处同上)。在许多患者中，RTS已经定位作图在染色体16p13.3，即含有cAMP-反应单元结合蛋白(CREB)-结合蛋白(CBP)的基因组区域上(出处同上)。许多RTS患者的CBp突变是杂合的，产生CBPC末端剪切，这表明显性-阴性机制可能对长期记忆缺失的临床症状有作用(出处同上)。
Bourtchouladze等的研究显示CREB和CBP可能在长期记忆形成中共同起分子开关功能(出处同上)。他们证明了PDE4抑制剂咯利普兰和HT0712消除了CBP+/-突变小鼠的长期记忆缺失(出处同上)。据报道PDE4抑制剂提高了CREB-依赖型基因表达且以剂量依赖性方式改善了CBP+/-突变小鼠的长期记忆缺失(出处同上)。
2.6选择性细胞因子抑制药
已经合成并检测了称为SelCIDsTM(Celgene公司)或选择性细胞因子抑制药的化合物。这些化合物强烈抑制TNF-α产生并对LPS诱导的IL1β和IL12有中度抑制作用，且甚至在高药物浓度下也不抑制IL6。此外，SelCIDsTM倾向于产生中度的IL10刺激作用。L.G.Corral等人，Ann.Rheum.Dis 58：(SupplI)1107-1113(1999)。
选择性细胞因子抑制药的其它特性表明它们是强效的PDE4抑制剂。PDE4是在人骨髓和淋巴谱系细胞中发现的主要的磷酸二酯酶同工酶之一。这种酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP并使其维持在低胞内水平而在调节细胞活性中发挥决定性作用(同上)。在中枢神经系统(CNS)中，PDE4在脑的许多部分的神经元中表达，包括黑质的多巴胺能神经元(Cherry和Davis，J Comp Neurol 407：287-301 1999)，即帕金森病损害的关键靶区域，及在星形细胞，即与脑中炎症相关的细胞类型中表达。在神经元前体中cAMP的升高也促使去甲肾上腺素和乙酰胆碱分泌(Rabe等人，JCyclic Nucleotide Res 8：371-384，1982)、神经突延长(Traynor和Schubert，Brain Res 316：197-204，1984；Westlund等人，Int J Dev Neurosci 10：361-373，1992)及5-羟色胺信号发生(Akaike等人，Brain Res 620：58-6，1993)和驱使多巴胺能神经元从胚胎干细胞分化(Iacovitti等人，Brain Res912：99-104，2001)。抑制PDE4活性导致cAMP水平增高，从而调节LPS诱导的细胞因子，包括抑制单核细胞以及淋巴细胞中的TNF-α产生。
3.发明概述
本发明包括治疗或预防中枢神经系统疾病及相关疾病的方法，该方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。中枢神经系统疾病包括但不限于阿尔茨海默病、轻度认知性损害(MCI)、帕金森病、抑郁症、长期记忆缺失、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、妄想(delerium)、或在短时间内发生的意识紊乱及健忘症、或在无其它中枢神经系统损害情况下发生的离散性记忆损害。本发明也包括控制中枢神经系统疾病的方法(例如，延长它们处于症状缓解时间)，该方法包括给予有这种控制需要的患者预防有效量的选择性细胞因子抑制药，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。这些方法各自包括具体的剂量或剂量方案，包括周期性治疗。
本发明还包括适于治疗、预防和/或控制中枢神经系统疾病的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒，它们包括一种或多种选择性细胞因子抑制药，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
下文将详细描述的选择性细胞因子抑制药或本发明的化合物为有机小分子，即具有小于1,000g/mol的分子量。这些化合物优选抑制PDE4活性及TNF-α。
在本发明的特定实施方案中，选择性细胞因子抑制药与一种或多种第二活性成分一起使用、给予或配制以治疗、预防或控制中枢神经系统疾病。第二活性成分的实例包括但不限于多巴胺激动剂、左旋多巴、用于增强左旋多巴治疗的化合物例如单胺氧化酶抑制剂(MAO)和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT)、金刚烷胺、抗胆碱能药、止吐药及其它中枢神经系统疾病的标准疗法。在另一个实例中，该第二活性成分为抗炎药，包括但不限于非甾体抗炎药(NSAID)、甲氨蝶呤、来氟米特、抗疟药及柳氮磺吡啶、金盐、糖皮质激素、免疫抑制剂和其它中枢神经系统疾病的标准疗法。
4.发明详述
本发明的第一个实施方案包括治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。中枢神经系统疾病包括但不限于帕金森病、运动徐缓、肌肉强直、帕金森震颤、帕金森步态、运动冻结、抑郁症、长期记忆缺失、Rubmstein-Taybi综合征(RTS)、痴呆症、睡眠障碍、姿势不稳定、运动机能减退性障碍、炎症、synuclein障碍、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、Shy-Drager综合征、具有帕金森病特征的运动神经元病、Lewy小体痴呆症、τ(Tau)病理学障碍、进行性核上麻痹、皮质基底变性、额颞性痴呆、淀粉样蛋白病变性疾病、轻度认知性损害、阿尔茨海默病、伴有帕金森综合征的阿尔茨海默病、可具有帕金森病特征的遗传病、威尔逊(Wilson)病、Hallervorden-Spatz病、Chediak-Hagashi病、SCA-3脊髓小脑性共济失调、X-遗传性(linked)张力障碍性帕金森病、亨廷顿舞蹈病、普利昂病(prion disease)、运动过度性障碍、舞蹈症、颤搐、张力障碍性震颤、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、CNS创伤及肌阵挛。
本发明另一个实施方案包括控制中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予有这种控制需要的患者预防有效量的选择性细胞因子抑制药，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明另一个实施方案包括治疗、预防和/或控制中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予有这种治疗、预防和/或控制需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，及治疗或预防有效量的第二活性试剂。尽管不受理论的限制，但是相信某些选择性细胞因子抑制药和用于中枢神经系统疾病的常规试剂在疾病的治疗或控制中可以以互补或协同的方式发挥作用。还相信这些试剂的联合使用可减少或消除与一些选择性细胞因子抑制药有关的不良反应，因此可允许给予患者较大量的选择性细胞因子抑制药和/或增加患者的依从性。还相信一些选择性细胞因子抑制药可减少或消除与一些常规药物有关的不良反应，因此可允许给予患者较大量的药物和/或增加患者的依从性。
本发明的另一个实施方案包括逆转、减少或避免与给予患有中枢神经系统疾病或相关疾病的患者常规中枢神经系统疾病治疗有关的不良反应的方法，该方法包括给予有这种逆转、减少或避免需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明还另一个实施方案包括药物组合物，该组合物包含选择性细胞因子抑制药或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，及药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中该组合物适用于肠胃外、口服或透皮给药且其量足以治疗或预防中枢神经系统疾病，或改善其症状或抑制该疾病的发展。
本发明还包括单一单位剂型，该单一单位剂型包含选择性细胞因子抑制药或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
第二活性试剂可为大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)。第二活性试剂的实例包括但不限于细胞因子、造血生长因子、抗癌药例如拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成试剂、微管稳定剂、凋亡诱导剂、烷基化试剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗病毒药、抗真菌药、抗生素、抗炎药、免疫调节剂、免疫抑制剂例如环孢菌素、及其它用于中枢神经系统疾病患者的已知或常规药物。具体的第二活性试剂包括但不限于用于帕金森病的多巴胺激动剂或拮抗剂或用于阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
本发明还包括试剂盒，该试剂盒包括选择性细胞因子抑制药或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性成分。
4.1选择性细胞因子抑制药
本发明使用的化合物包括外消旋体、立体异构体纯的和立体异构体富集的选择性细胞因子抑制药，具有选择性细胞因子抑制活性的立体异构体纯的和对映体纯的化合物，和其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。本发明优选使用的化合物是CelgeneCorporation，NJ的已知的选择性细胞因子抑制药(SelCIDsTM)。
除非另有说明，在发明中所使用的术语“选择性细胞因子抑制药”和“SelCIDsTM”包括小分子药物，例如不是肽、蛋白质、核酸、寡糖或其它大分子的有机小分子。优选的化合物抑制TNF-α的产生。化合物还可以对LPS诱导的IL1β和IL12具有中度抑制作用。更优选地，本发明的化合物是PDE4强效抑制剂。
选择性细胞因子抑制药的具体例子包括但不限于美国专利5,605,914和5,463,063中公开的环亚胺；美国专利5,728,844，5,728,845，5,968,945，6,180,644和6,518,281中公开的环烷基酰胺和环烷基腈；美国专利5,801,195，5,736,570，6,046,221和6,284,780中公开的芳基酰胺(例如，N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美国专利5,703,098中公开的亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；美国专利5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如，03-(3’，4’，5’6’-四氢苯二酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；美国专利6,214,857和WO 99/06041中公开的亚氨基和氨基取代的烷酰异羟肟酸；美国专利6,011,050和6,020,358中公开的取代的苯乙基砜；2003年12月29日提交的美国专利申请10/748,085中公开的氟烷氧基-取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物；美国专利6,429,221中公开的取代的亚胺(例如，2-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)；美国专利6,326,388中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)；美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO 01/34606和美国专利6,667,316中公开的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基团以及在4-位和/或5-位用含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮；WO 01/45702和美国专利6,699,899中公开的亚氨基和氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯)。其它选择性细胞因子抑制药包括2003年3月5日提交的美国临时申请60/452,460中公开的二苯基乙烯化合物，其内容全文纳入本文作为参考。其它选择性细胞因子抑制药包括2004年7月28提交的美国专利申请10/900,332和10/900,270中公开的异吲哚啉化合物。在此提到的各个专利和专利申请的内容被纳入本文作为参考。
另外的选择性细胞因子抑制药属于合成的化合物，其典型实施方案包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它具体的选择性细胞因子抑制药属于美国专利5,698,579、5,877,200、6,075,041和6,200,987以及WO 95/01348中公开的非多肽环亚胺类，这些专利分别被纳入本文作为参考。代表性环状酰胺包括下式的化合物：
Figure A20048004297200261
其中n的值为1、2、或3；
R5是未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤素；
R7是(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；
R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或
R8是氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
这一类的具体化合物包括但不限于：
3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；
3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；
3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；
3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它代表性的环亚胺包括具有下式的化合物：
Figure A20048004297200281
其中Z是：
其中：
R1是以下基团的二价残基：(i)3，4-吡啶，(ii)吡咯烷，(iii)咪唑，(iv)萘，(v)噻吩，或(vi)未取代的或被苯基或取代的苯基取代的含有2-6个碳原子的直链或支链烷烃，所述苯基取代基是硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，其中，所述残基的二价键在碳原子的邻位环上；
R2是-CO-或-SO2-；
R3是(i)被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(ii)吡啶基，(iii)吡咯基，(iv)咪唑基，(iv)萘基，(vi)噻吩基，(vii)喹啉基，(viii)呋喃基或(ix)吲哚基；
R4是丙氨酰基、精氨酰基、甘氨酰基、苯基甘氨酰基、组氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、脯氨酰基、肌氨酰基、丝氨酰基、高丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯磺酰基、甲基苯磺酰基或苯氨羰基；和
n的值为1、2或3。其它代表性的环亚胺包括具有下式的化合物：
Figure A20048004297200291
式中，R5是(i)未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，或(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，所述二价键在碳原子的邻位环上；
R6是-CO-、-CH2-或-SO2-；
R7是(i)氢，如果R6是-SO2-，(ii)含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(iii)吡啶基，(iv)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，(v)1-10个碳原子的烷基，(vi)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，(vii)萘基，(viii)苄氧基，或(ix)咪唑-4-基甲基；
R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或
Figure A20048004297200301
n的值为0、1、2或3；
R8’是氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9’是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的亚胺包括具有下式的化合物：
Figure A20048004297200302
式中，R7是(i)含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(ii)吡啶基，(iii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，(iv)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素，(v)萘基，(vi)苄氧基，或(vii)咪唑-4-基甲基；
R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基、-O-CH2-吡啶基、-O-苄基，或
Figure A20048004297200303
式中，n的值为0、1、2或3；
R8’是氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9’是氢、1-10个碳原子的烷基、-CH2-吡啶基、苄基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-4个碳原子的烷基或苯基。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括WO 99/06041和美国专利6,214,857中公开的亚氨基和氨基取代的烷酰异羟肟酸，各专利被纳入本文作为参考。这种化合物的例子包括但不限于：
Figure A20048004297200311
式中，R1和R2各自独立地为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们各自结合的碳原子一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
R3是被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧(indanyloxy)和卤素；
R4是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R4’是氢或1-6个碳原子的烷基；
R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和
n的值为0、1或2；和
含有能被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
本发明中使用的其它具体选择性细胞因子抑制药包括但不限于：
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺；
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基-苯二酰亚氨基)丙酰胺；
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-2-基)丙酰胺；
N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟苯二酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺；
3-(4-氨基苯二酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
3-(3-氨基苯二酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；和
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺。
本发明使用的其它选择性细胞因子抑制药包括在苯基上用氧代异吲啶(oxoisoindine)基取代的苯乙基砜。这种化合物的例子包括但不限于美国专利6,020,358中公开的那些，该专利被纳入本文作为参考，其中包括：
Figure A20048004297200331
式中，用*表示的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中任意两个与相邻的碳原子以及所述亚苯基环一起形成亚萘基；
R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基或最多18个碳原子的环烷氧基；
R7是羟基、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8’R9’；
R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和
R8’和R9’各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个是氢，另一个是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
应理解，为方便起见，将上述化合物定义为苯乙基砜，当R7是NR8’R9’时其中包括磺胺。
这种化合物的具体组是，其中Y是C＝O或CH2的化合物。
这种化合物的另一种具体组是，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地为是氢或甲基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COCH3的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NH2，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NHCOCH3，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-N(CH3)2，其余的是氢的化合物。
这种化合物的再一个具体组是，其中R1、R2、R3和R4之一是甲基，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是氟，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R5和R6各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基或环己氧基的化合物。
具体的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是单环烷氧基、多环烷氧基和苯并环烷氧基的化合物。
具体的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是乙氧基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是羟基、甲基、乙基、苯基、苄基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是甲基、乙基、苯基、苄基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是甲基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。
其它选择性细胞因子抑制药包括2003年12月29日提交的美国专利申请10/748,085中公开的氟烷氧基-取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
式中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；
Z是-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、-C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；
R1和R2各自独立地为-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-环烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-环烷基)，且R1和R2中至少有一个是CHF2；
R3是-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、苄基、取代的苯基或取代的苄基；
R4和R5各自独立地为-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；
R6是-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-苄基或-芳基；
X1、X2、X3和X4各自独立地为-H、-卤素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、或(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的两个可以结合形成环烷基或杂环烷基环(例如，X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或X1和X4可以形成3、4、5、6或7元环，所述环可以是芳环，从而与异吲哚基环形成二环系统)；和
R7和R8各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、苄基或芳基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其它选择性细胞因子抑制药包括以下文献中公开的对映异构体纯的化合物：2003年3月19日提交的美国专利申请10/392,195；2003年3月20日提交国际专利申请PCT/US03/08737和PCT/US03/08738；2003年1月7日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/438,450和60/438,448；2003年3月5日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/452,460；和2003年11月17日提交的美国专利申请10/715,184，所有文献被纳入本文作为参考。优选的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的对映异构体和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的对映异构体。
本发明优选使用的选择性细胞因子抑制药是是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，它们可从Celgene公司(Warren，NJ.)购得。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的化学结构如下：
其它特定选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,728,844，5,728,845，5,968,945，6,180,644和6,518,281，以及WO 97/08143和WO97/23457中的环烷酰胺和环烷腈，每项专利均引入本文作为参考。代表性化合物的结构如下：
Figure A20048004297200372
式中：
R1和R2之一是R3-X-，另一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；
R3是单环烷基、二环烷基或最多18个碳原子的苯并环烷基；
X是碳碳键、-CH2-或-O-；
R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)含有4-10个碳原子的未取代的或被1-3个取代基取代的邻位二价环烷基或环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基，低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；
R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y是-COZ、-C≡N、-OR8、低级烷基或芳基；
Z是-NH2、-OH、-NHR、-R9或-OR9；
R8是氢或低级烷基；
R9是低级烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
其它实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；
R3是最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基；
X是-CH2-或-O-；
R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；
(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的4-10个碳原子的邻位二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或苯基；
(iii)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素二取代的亚乙烯基；
(iv)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；
R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y是-COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基或芳基；
X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是烷基或苄基；和，
n的值为0、1、2或3。
其它实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另一个氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、HF2CO、F3CO或R3-X-；
R3是单环烷基、二环烷基、最多18个碳原子的苯并环烷基、四氢吡喃或四氢呋喃；
X是碳碳键、-CH2-、-O-或-N＝；
R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)含有4-10个碳原子的未取代的或被一个或多个取代基取代的邻位二价环烷基或环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基，低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；
R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y是-COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基、或芳基；
X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是烷基或苄基；和，
n的值为0、1、2或3。
其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004297200401
式中：
Y是-C＝N或CO(CH2)mCH3，
m是0、1、2或3；
R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iv)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；
R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；
R7是(i)含有1-12个碳原子的直链或支链烷基；(ii)含有1-12个碳原子的环或二环烷基；(iii)吡啶基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷氧基，CH2R(其中R是1-10个碳原子的环或二环烷基)，或卤素；(v)被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(vi)萘基；或(vii)苄氧基；和
n的值为0、1、2或3。
其它实施方案中，具体的选择性细胞因子抑制药具有下式：
Figure A20048004297200421
式中：
R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iii)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素二取代的亚乙烯基；或(iv)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；
R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；
R7是(i)含有4-12个碳原子的环或二环烷基；(ii)吡啶基；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷氧基，CH2R(其中R是1-10个碳原子的环或二环烷基)，或卤素；(iv)被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(v)萘基；或(vi)苄氧基；和
Y是COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基、或芳基；
X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是烷基或苄基；和
n的值为0、1、2或3。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公开的芳基酰胺(例如，N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004297200431
式中：
Ar是(i)直链、支链或环状的未取代的1-12个碳原子的烷基；(ii)直链、支链或环状的取代的1-12个碳原子的烷基；(iii)苯基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(v)杂环；或(vi)被一个或多个取代基取代的杂环，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；
R是-H、1-10个碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2COZ，其中Z是1-10个碳原子的烷氧基、苄氧基或NHR1，其中R1是H或1-10个碳原子的烷基；和
Y是i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯环或杂环，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，或ii)萘基。该化合物的具体的例子具有下式：
Figure A20048004297200441
式中：
Ar是3，4-二取代的苯基，其中各取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
Z是1-10个碳原子的烷氧基、苄氧基、氨基或1-10个碳原子的烷基氨基；和
Y是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、和卤素，或(ii)萘基。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：美国专利5,703,098中公开的亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004297200451
式中：
R1是(i)直链、支链或环状的未取代的1-12个碳原子的烷基；(ii)直链、支链或环状的取代的1-12个碳原子的烷基；(iii)苯基；或(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的环烷基、5-12个碳原子的二环烷基、1-10个碳原子的烷氧基、3-10个碳原子的环烷氧基、5-12个碳原子的二环烷氧基、和卤素；
R2是氢、1-8个碳原子的烷基、苄基、吡啶基甲基或烷氧基甲基；
R3是(i)亚乙基，(ii)亚乙烯基，(iii)3-10个碳原子的支链亚烷基，(iv)3-10个碳原子的支链亚烯基，(v)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(vi)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(vii)未取代的或被一个或多个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(viii)萘基，或(ix)吡啶基；
R4是-CX-、-CH2-或-CH2CX-；
X是O是S；和
n是0、1、2或3。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：美国专利5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如，3-(3’，4’，5’6’-四氢苯二酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004297200461
式中：
R1是-CH2-、-CH2CO-或-CO-；
R2和R3一起构成(i)未取代的或被1-10个碳原子的烷基或苯基取代的亚乙基，(ii)被两个取代基取代的亚乙烯基，所述取代基各自独立地选自1-10个碳原子的烷基和苯基，或(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、未取代的或被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、冰片基、苯基或卤素；
R4是(i)4-8个碳原子的未取代的直链或支链烷基；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的环烷基或二环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代的氨基，1-10个碳原子的支链、直链或环状烷基，1-10个碳原子的烷氧基，苯基或卤素；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，3-10个碳原子的环烷基或二环烷基、3-10个碳原子的环烷氧基或二环烷氧基、苯基或卤素；(iv)未取代的或被一个或多个取代基取代的吡啶或吡咯烷，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；和，
R5是-COX、-CN、-CH2COX、1-5个碳原子的烷基、芳基、-CH2OR、-CH2芳基或-CH2OH，
其中，X是NH2、OH、NHR或OR6，
其中，R是低级烷基；和
其中，R6是烷基或苄基。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：美国专利6,429,221中公开的取代的亚胺(例如，2-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004297200481
式中：
R1是(i)1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基；(ii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的直链或支链烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(iii)苄基或被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；或(iv)-Y-Ph，其中Y是1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，Ph是苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；
R2是-H、1-10个碳原子的支链或直链烷基、苯基、吡啶基、杂环、-CH2-芳基或-CH2-杂环；
R3是i)亚乙基，ii)亚乙烯基；iii)3-10个碳原子的支链亚烷基；iv)3-10个碳原子的支链亚烯基；v)未取代的或被1-2个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素，vi)未取代的或被1-2个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；或vii)未取代的或被1-2个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；和，
R4是-CX或-CH2-；
X是O或S。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：美国专利6,326,388中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)，该申请被纳入本文作为参考。
代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004297200491
式中：
用*表示的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
X是氢或1-4个碳原子的烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或
相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意两个以及所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基、或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；
R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9-起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；
R10是氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12、CH2R14R15或NR11R12；
其中，R14和R15各自独立地为氢、甲基、乙基或丙基；和
其中，R11和R12各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基；
和
含有能被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
该化合物的具体的例子具有下式：
Figure A20048004297200511
式中：
用*表示的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
X是氢或1-4个碳原子的烷基；
(i)R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或者
(ii)相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意两个以及所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；
(i)R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或者
(ii)R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，其中，R10是氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12或CH2NR14R15，其中，R11和R12各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，R14和R15各自独立地为氢、甲基、乙基或丙基；或者
(iii)R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004297200521
式中：
(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是1-10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者
(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基或最多10个碳原子的二环亚烷基；
R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基、或卤素；
R3是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的环烷基、最多10个碳原子的烷氧基、最多10个碳原子的环烷氧基、最多10个碳原子的亚烷基甲基、最多10个碳原子的环亚烷基甲基、苯基或亚甲二氧基；(ii)吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基；
R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5一起形成碳碳键；
Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原子的低级烷基；
Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。
该化合物的具体的例子具有下式：
式中：
(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是1-10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者
(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基或最多10个碳原子的二环亚烷基；
R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤素；
R3是未取代的或被一个或多个取代基取代的吡咯烷、咪唑或噻吩，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或苯基；
R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5一起形成碳碳键；
Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原子的低级烷基；
Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。
特别优选的腈是具有下式的化合物：
式中：
(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者
(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基；
R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基，低级烷氧基或卤素；
和
R3是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基或萘基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、烷氧基或1-10个碳原子的环烷氧基；或(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或苯基。
特别优选的腈具有下式：
其它特定选择性细胞因子抑制药包括但不限于：WO 01/34606和美国专利6,667,316中公开的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基团以及在4-位和/或5-位用含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004297200552
并包括其药学上可接受的盐和立体异构体，
式中：
X和X’之一是＝C＝O或＝SO2，X和X’中的另一个是＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O；
n是1、2或3；
R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷氧基或(C3-C18)环烷基-甲氧基；
R3是SO2-Y、COZ、CN或(C1-C6)羟基烷基，其中：
Y是(C1-C6)烷基、苄基或苯基；
Z是-NR6R7、(C1-C6)烷基、苄基或苯基；
R6是H、(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基、苄基或苯基，它们各自任选地被卤素、氨基或(C1-C4)烷基-氨基取代；
R7是H或(C1-C4)烷基；
R4和R5一起形成-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中：
R8是CH2、O、NH、CH＝CH、CH＝N或N＝CH；或
R4和R5中的一个是H，R4和R5中的另一个是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或式(A)的结构，
Figure A20048004297200561
式中：
Z是0或1；
R9是H；(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基或(C4-C6)环烷酰基，任选被卤素、氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；苯基；苄基；苯甲酰基；(C2-C5)烷氧基羰基；(C3-C5)烷氧基烷基羰基；N-吗啉代羰基；氨甲酰基；被(C1-C4)烷基取代的N-取代的氨甲酰基；或甲磺酰基；和
R10是H、(C1-C4)烷基、甲磺酰基或(C3-C5)烷氧基烷基羰基；或
R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或(C1-C2)亚烷基，任选被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；或
R4和R5都是具有式(A)的结构。
在一实施方案中，当(i)R3是-SO2-Y、-COZ或-CN，且(ii)R4或R5之一是氢时，Z不是0。在其它实施方案中，R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、或被氨基取代的(C1-C2)亚烷基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基。在其它实施方案中，R4和R5都是式(A)的结构。
具体的化合物具有下式：
Figure A20048004297200571
及其对映异构体。其它具体的化合物具有下式：
和
Figure A20048004297200582
其它例子包括但不限于：2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基异吲哚啉-1，3-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]氢-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-2，6，8-三酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮、环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-N，N-二甲基氨基-N-{2-[-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲氧基氨甲酰、4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基异吲哚啉-1，3-二酮、4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚-4-基}乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、环戊基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺、N-2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺、N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺、4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺、环丙基-N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、环丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、(3R)-3-[7-(乙酰氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺、(3R)-3-[7-(环丙基羰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺、3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺、(3R)-3-[7-(2-氯乙酰氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基丙酰胺、(3R)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺、3-(1，3-二氧代-4-吡咯基异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、4-[二(甲磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-[(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟戊基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[二(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括：WO 01/45702和美国专利6,699,899中公开的亚氨基和氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
式中：
用*表示的碳原子构成手性中心，
R4是氢或-(C＝O)-R12，
R1和R12各自独立地为1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基，或
CHR*(CH2)nNR*R0，
式中，R*和R0各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，和n＝0、1或2；
R5是C＝O、CH2、CH2-CO-或SO2；
R6和R7各自独立地为硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环烷氧基，卤素、最多18个碳原子的二环烷基、最多18个碳原子的三环烷氧基、1-茚满基氧、2-茚满基氧、C4-C8-环亚烷基甲基或C3-C10-亚烷基甲基；
R8、R9、R10和R11各自独立地为：
(i)氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、卤素，或者
(ii)R8、R9、R10和R11中的一个是含有低级烷基的酰胺基，R8、R9、R10和R11中其余的是氢，或者
(iii)氢，如果R8和R9一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者
(iv)氢，如果R10和R11一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者(v)氢，如果R9和R10一起为苯并。
其它具体的选择型细胞因子抑制药：2004年3月12日提交的美国专利申请10/798,317中公开的7-氨基-异吲哚基化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004297200641
式中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X是H；
Z是(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH，(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)或CH2NSO2(C1-4-烷基)；
R1和R2独立地为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；
R3是NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4是H；
R5是-OH或-OC(O)R6；
R6是C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、C3-6-环烷基、苯基、苄基或芳基；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药；或下式：
式中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X是卤素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3；
Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3，C1-4-烷基、(C0-4-烷基)OH，(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4烷基)N(H)(OH)、(C0-4-烷基)-二氯吡啶或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；
W是-C3-6-环烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)-NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；
R1和R2独立地为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；
R3是C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4和R5独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、OH或-OC(O)R6；
R6是C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、苄基或芳基；
R7和R8各自独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、苯基、苄基、芳基，或者可以和它们连接的碳原子一起形成3-7元杂环烷基环或杂芳环；
R9是C1-4烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4烷基)-杂环基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在其它实施方案中，W是
Figure A20048004297200661
Figure A20048004297200662
或
在另一个实施方案中，代表性化合物结构式如下：
Figure A20048004297200664
其中：
R1、R2和R3独立地为H或C1-8-烷基，前提是R1、R2和R3中至少有一个不是H；
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：2004年7月28日提交的美国专利申请10/900,332中公开的异吲哚啉化合物，该申请引入本文作为参考。代表性化合物如下表1所示，和其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、和立体异构体：
表1
Figure A20048004297200671
在另一实施方案中，本发明也包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮和其酸加成盐。在特定的实施方案中，本发明包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮的盐酸盐。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：2004年7月28日提交的美国专利申请10/900,270中公开的异吲哚啉化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性化合物是具有如下结构的环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-乙基]-3-氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和立体异构体：
Figure A20048004297200691
其它特定的选择性细胞因子抑制药包括但不限于：2003年3月12日提交的第60/454,149号美国临时申请，和Man等人于2004年3月12日提交的美国非临时申请(题为“N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolylcompounds and their pharmaceutical uses”)所描述的N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物，该申请全文引入本文作为参考。代表性化合物具有如下结构：
Figure A20048004297200692
式中：
Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
R1和R2独立地为C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、环烷基或(C1-8-烷基)环烷基；
Z1是H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；
Z2是H或C(O)R5；
X1、X2、X3和X4独立地为H、卤素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-杂环；
R3、R4和R5各自独立地为H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、苄基或芳基；
R6和R7独立地为H或C1-6-烷基；
R8和R9各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、苄基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉代或C3-7-杂环烷基；和
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其它具体的选择型细胞因子抑制药包括但不限于：2004年3月5日提交的美国专利申请10/794,931中公开的二苯基乙烯化合物，其在此引入本文作为参考。代表性化合物具有如下结构：
Figure A20048004297200701
及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
式中：
R1是-CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；
R4是-H、-NO2，氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；
R5是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烯基；
X是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的噻吩或取代或未取代的环烷基；
R9每次出现时独立地为-H或取代或未取代的低级烷基；和
R10每次出现时独立地为-H或取代或未取代的低级烷基。在其它实施方案中，代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004297200711
和其药物学上可接受的盐，溶剂化物或水合物，
式中：
R1和R2独立地是-H、-CN、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3是-H，取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2、或R3与Ra或与R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4是-H，取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc或与R7一起形成-OC(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R9每次出现时独立地为-H、取代或未取代的低级烷基或取代或未取代的环烷基；
R10每次出现时独立地为或取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低级羟烷基，或者R10与它连接的氮一起形成取代或未取代的杂环，或者当合适时R10是-H；和
R16和R17每次出现时独立地为-H或卤素。
本发明的化合物可通过商业购得或按照本说明书公开的专利或专利申请中所描述的方法来制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。
除非另有说明，本发明所使用的术语″药学上可接受的盐″包括该术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些盐，包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸，琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、栓塞酸(embolic acid)、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能够和各种的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药物学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，本所明书所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的选择性细胞因子抑制药的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的选择性细胞因子抑制药的衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行制备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版.1995)和Designof Prodrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，本发明所使用的术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
各种选择性细胞因子抑制药含有一个或多个手性中心，并且可以存在对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物。本发明包括使用这种化合物的立体化学纯的形式，以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量选择性细胞因子抑制药的对映异构体的混合物。在此公开的特定化合物的纯(R)或(S)对映异构体在使用时可以基本上不含其它对映异构体。
除非另外指明，本发明所使用的术语“立体异构体纯的”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不合有该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其它立体异构体；最优选包括大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明，本发明所使用的术语“立体异构体富集的”表示一种组合物含有大于约60重量％的化合物的一种立体异构体，优选大于约70重量％、更优选大于约80重量％的化合物的一种立体异构体。
除非另有说明，本发明所使用的术语″对映体纯的″表示具有一个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物。类似地，术语“对映体富集的”表示具有一个手性中心的化合物立体异构体富集的组合物。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构部分包括其所有立体异构体。
4.2第二活性成分
如上所述，第二活性成分或试剂，特别是用于治疗或控制中枢神经系统疾病的常规试剂或治疗剂可与选择性细胞因子抑制药一起用于本发明的方法和组合物中。具体的第二活性试剂还在细胞中体外或体内刺激定型红祖细胞的分裂和分化。
在一个实施方案中，第二活性成分可与选择性细胞因子抑制药一起给药。在一个实施方案中，该第二活性成分为多巴胺激动剂或拮抗剂，例如但不限于左旋多巴、L-DOPA/卡比多巴的组合、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、benzotropine、帕吉林、甲磺酸非诺多潘(fenodolpam)、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗(ropinorole)、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片(Sinemet CR)或Symmetrel。
在另一个实施方案中，与选择性细胞因子抑制药一起给药的第二活性成分为MAO抑制剂，例如但不限于异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼及异卡波肼。
在另一个实施方案中，与选择性细胞因子抑制药一起给药的第二活性成分为COMT抑制剂，例如但不限于托卡朋及恩他卡朋。
在另一个实施方案中，与选择性细胞因子抑制药一起给药的第二活性成分为乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于他克林、多奈哌齐、酒石酸卡巴拉汀、水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、依酚氯铵、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟双解磷、丁酮肟(diacetyl monoxim)、endrophonium、吡斯的明及地美溴铵。
在又一个实施方案中，与选择性细胞因子抑制药一起给药的第二活性成分为抗炎性试剂，包括但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁关酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RH0-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托关丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆或倍他米松及其它糖皮质激素。
在再一个实施方案中，与选择性细胞因子抑制药一起给药的第二活性成分为止吐药，例如但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、普鲁米近、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立比利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
4.3治疗和控制方法
本发明方法包括预防、治疗和/或控制中枢神经系统疾病的方法。除非另外说明，本发明所用的术语“预防”包括但不限于抑制或防止与中枢神经系统疾病有关的症状。中枢神经系统疾病包括但不限于帕金森病；阿尔茨海默病，轻度认知性损害；抑郁症；长期记忆缺失；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；CNS创伤；运动机能减退性障碍；运动徐缓；运动迟钝；运动缺乏；灵巧性损害；发音过弱；单调发声；肌肉强直；隐蔽性面容；减少眨眼；弯曲体态；行走时手臂摆动减少；细小字体病；帕金森震颤；帕金森步态；姿势不稳定；慌张步态；动作冻结；认知、情感、感觉、睡眠或自主功能骚乱；痴呆症；及睡眠障碍。除非另外说明，本发明所用的术语“治疗”是指中枢神经系统疾病，优选帕金森病或相关疾病的症状发作后给予组合物，然而“预防”是指症状发作前给药，特别是在有中枢神经系统疾病或相关疾病患病危险的患者发作前给药。除非另外说明，本发明所用的术语“控制”包括在曾经患有中枢神经系统疾病的患者中防止中枢神经系统疾病的症状复发，延长曾经患有中枢神经系统疾病的患者处于症状缓解状态的时间，和/或在具有中枢神经系统疾病患病风险的患者中防止中枢神经系统疾病发生。
在一个具体的实施方案中，预防、治疗和/或控制的中枢神经系统疾病是帕金森病、阿尔茨海默病、轻度认知性损害、痴呆、抑郁症、长期记忆缺失、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或CNS创伤。
本发明包括治疗或预防中枢神经系统疾病，优选帕金森病或阿尔茨海默病的方法。在一个实施方案中本发明的方法被用于治疗或预防与运动有关的疾病，包括但不限于缓慢执行或运动徐缓、运动缺乏或运动不能、损害精细运动控制和手指灵活性的运动障碍及运动徐缓的其它表现，例如但不限于发音过弱和单调发音。在另一个实施方案中，本发明的方法被用于治疗或预防与肌肉强直有关的疾病，包括但不限于抗被动运动的均衡增加、中断被动运动及强直与张力障碍的组合。在一个具体的实施方案中，本发明的方法被用于治疗与帕金森病或相关疾病有关的炎症。在本发明的又一个实施方案中，本发明的方法被用于治疗或预防类似于帕金森震颤的疾病，包括但不限于面部震颤、颌震颤、舌震颤、体态震颤、及静止时出现而运动时减弱的其它震颤。在另一个实施方案中，本发明的方法用于治疗或预防步态方面的疾病，包括但不限于帕金森步态、曳行、碎步、趋向于整体转动及慌张步态的那些步态。在本发明的另一个实施方案中，本发明的方法被用于治疗或预防的非运动症状包括但不限于情感障碍、认知障碍、长期记忆缺失障碍、感觉障碍、睡眠障碍、痴呆及抑郁症。在本发明的其它实施方案中，用本发明的方法治疗或预防继发形式的帕金森病，包括但不限于药物诱发的帕金森综合征、血管性帕金森综合征、多系统萎缩症、进行性核上麻痹、伴有初期τ病变的疾病、皮层基底神经节变性、伴有痴呆的帕金森综合征、运动过度性障碍、舞蹈症、亨廷顿舞蹈病、张力障碍、威尔逊病、妥瑞氏症、特发性震颤、肌阵挛及迟发性运动障碍。在本发明的其它实施方案中，用本发明方法治疗或预防的其它中枢神经系统疾病包括但不限于阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和CNS创伤。
本发明包括的方法包括给予患有或可能患有中枢神经系统疾病的患者(例如人)一种或多种选择性细胞因子抑制药，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包含物或前药。
另一种方法包括给予1)选择性细胞因子抑制药，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和2)第二活性试剂或活性成分。本文中公开了选择性细胞因子抑制药的实例(参见，例如4.1节)；并且本文也公开了第二活性试剂的实例(参见，例如4.2节)。
向患者给予选择性细胞因子抑制药和第二活性试剂可以通过相同或不同的给药途径同时进行或相继进行。用于特定活性试剂的特定给药途径的适宜性将取决于活性试剂本身(例如其是否可以口服给药而在进入到血液之前不分解)和被治疗的疾病。选择性细胞因子抑制药的一种优选给药途径是口服。本发明第二活性试剂或成分的优选给药途径对于本领域技术人员而言是已知的。
在本发明的一个实施方案中，对本文所描述的病症所推荐的选择性细胞因子抑制药的日剂量范围为每天约1mg至约10,000mg，一天一次单剂量给药，或优选一天以分开剂量给药。更具体地说，该日剂量以相等的分开剂量每日两次给予。具体地说，日剂量范围应在每日约1mg至约5,000mg范围内，更具体地说，在每日约10mg至约2,500mg之间，在每日约100mg至约800mg之间，在每日约100mg至约1,200mg之间，或在每日约25mg至约2,500mg之间。在控制患者时，治疗应以较低剂量开始，也可以每日约1mg至约2,500mg开始，并且如果必要增加到每日最高约200mg至约5,000mg，以单剂量或分开剂量给予，这取决于患者的整体反应。在一个特定的实施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺优选一天以两分开剂量给予约400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的量。
在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药与第二活性试剂联合给药。该第二活性试剂每日一次或两次、以约1mg至约1,000mg、约5mg至约500mg、约10mg至约350mg或约50mg至约200mg的量经口、静脉内或皮下给药。该第二活性试剂的具体量将取决于所使用的具体药物、被治疗或控制的疾病、中枢神经系统疾病的严重性和阶段、及选择性细胞因子抑制药和任何同时给予患者的任选的其它活性试剂的量。
在一些实施方案中，将本发明的预防性或治疗性试剂周期性地给予患者。周期性疗法包括给予第一试剂一段时间，接着给予该试剂和/或第二试剂一段时间并重复该顺序给药。周期性疗法可以降低对一种或多种治疗形成抗性，避免或减少该治疗之一的副作用，和/或提高治疗的功效。
在一个优选的实施方案中，以约24周的周期、每天约一次或两次给予预防性或治疗性试剂。一个周期可包括给予治疗性或预防性试剂和至少一(1)或三(3)周的休息。给药周期的数量为约1至约12个周期，更典型地为约2至约10个周期，且还更典型地为约2至约8个周期。
4.4药物组合物和单一单位剂型
药物组合物可用于制备单独的单一单位剂型。本发明药物组合物和剂型包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种额外的活性成分。因此，本发明药物组合物和剂型包含本发明所公开的活性成分(例如选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体和第二活性成分)。本发明公开了任选的额外活性成分的实例(参见例如4.2节)。
本发明单一单位剂型适于通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、或胃肠外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌内内或动脉内)、透皮或经皮向患者给药。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者肠胃外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于肠胃外给药给患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型一般根据其应用而变化。例如，与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更多量的一种或多种活性成分。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，肠胃外剂型可含有更少量的一种或多种活性成分。本发明的特定剂型从一种改变为另一种的这些和其它方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本发明中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的方式。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，Jens T.Carstensen，《药物稳定性：原则和实践》(Drug Stability：Principles & Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性成分的类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于向患者给药的途径。然而，典型的剂型包含约1mg-约1,200mg的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。典型的剂型包含约1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。在一个具体的实施方案中，优选的剂型包含约400、800或1,200mg的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的剂型包含约1mg-约1000mg、约5mg-约500mg、约10mg-约350mg、约50mg-约200mg第二活性成分。当然，第二活性成分的具体量将取决于所用的具体活性成分、所治疗或控制的疾病或病症类型以及选择性细胞因子抑制药和任何任选的同时给予患者的其它活性试剂的量。
4.4.1口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见《雷明顿药物科学》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性成分与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和胶囊形片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要，可通过标准的水或非水化技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得：将活性成分与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。
例如，片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过在合适的机器中压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性成分来制得，任选地与赋形剂混合。压模片可通过在合适的机器中压模粉末状化合物的混合物来制备，该粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICELRC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性成分的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。
可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘著淀粉、其它淀粉、预凝胶化淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(CabotCo.ofBoston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
优选的固体口服剂型包含选择性细胞因子抑制药、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。
4.4.2缓释剂型
本发明活性成分可以通过控释装置或本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些：美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其各自引入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性成分。合适的控释制剂包括本文所述的那些，其是本领域技术人员公知的，且易于选择以与本发明的活性成分一起使用。因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和胶囊形片剂。
所有控释药物产品都具有以下共同目标：提高药物疗果以超过其非受释产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于：采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放出能够立即产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并且逐渐和连续释放其它药物量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性成分的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.3胃肠外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本发明所公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物掺入到本发明的肠胃外剂型中。例如，可使用环状糊精及其衍生物来提高选择性细胞因子抑制药和其衍生物的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，其引入本文作为参考。
4.4.4局部和经粘膜给药剂型
本发明的局部和经粘膜给药剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和 Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于制备本发明的局部和经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员公知的，且取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980& 1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来提高一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来提高递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性来提高递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.5试剂盒
本发明的活性成分一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性成分的给药过程。
典型的本发明的试剂盒包含由选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体组成的剂型。本发明的试剂盒还可以包含其它活性成分。其它活性成分的例子包括但不限于本文所述的那些(参见例如4.2节)。
本发明的试剂盒还可以包含用于施用所述活性成分的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。
本发明的试剂盒还可以包含能够用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该试剂盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性成分可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于：USP注射用水；含水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水化载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例
下列研究将进一步说明本发明，而不限定其范围。
5.1.药理学和毒理学研究
进行了一系列非临床药理学和毒理学研究以支持选择性细胞因子抑制药在人个体中的临床评价。除非另外说明，这些研究按照国际上认可的研究设计准则并在符合良好实验室规范(GLP)的条件下进行。
在体外研究中表征3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学特性，包括与沙利度胺相比较的活性。研究测试了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对各种细胞因子产生的作用。另外，在狗身上进行了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的安全性药理学研究，并且进一步测试了该化合物对ECG参数的影响，作为在灵长类动物中三个重复剂量毒性研究的一部分。
5.2细胞因子产生的调节
体外研究了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对人PBMC和人全血在LPS-刺激后产生TNF-α的抑制作用(Muller等，Bioorg.Med.Chem.，Lett.9：1625-1630，1999)。测定了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对PBMC和人全血在LPS-刺激后产生TNF-α的抑制作用的IC50。
体外研究表明3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学活性特征与沙利度胺类似，但比沙利度胺强5-50倍。
3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学作用源自其作为受体-引发的营养信号(例如IGF-1、VEGF、环加氧酶-2)的细胞应答抑制剂的作用及其它作用。结果，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺抑制炎症细胞因子的产生、下调粘着分子和细胞凋亡抑制蛋白(例如cFLIP、cIAP)、提高死亡受体引发的程序性细胞死亡的敏感性及抑制血管生成反应。
5.3毒理学研究
用麻醉的犬研究了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对心血管功能及呼吸功能的作用。使用了两组Beagle犬(2/性别/组)。一组仅接受三个剂量的载体而另一组接受三递增剂量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(400、800及1,200 mg/kg/天)。在所有的情况中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的剂量或载体的剂量相继给予，或以至少30分钟的间隔先后通过颈静脉经输注给予。
与载体对照组相比，由3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺引起的心血管及呼吸变化在所有剂量下均最小。
5.4帕金森病的研究
用小鼠研究了选择性细胞因子抑制药在帕金森病模型中的作用。给雄性C57/BL6小鼠注射MPTP(30mg/kg，i.p.)，每天一次，连续7天。给予选择性细胞因子抑制药每天一次或两次，连续14天。在第28天，除去纹状体(striata)，在高氯酸中匀化并离心。移出上清夜并用反相HPLC和电化学检测来分析多巴胺和其它一元胺例如5-羟色胺。与参考化合物司来吉兰比较，评价选择性细胞因子抑制药的抗帕金森病活性。
5.5阿尔茨海默病的研究
用大鼠PC12嗜铬细胞瘤细胞研究了选择性细胞因子抑制药在阿尔茨海默病模型中的作用。PC12细胞在多巴胺、D1多巴胺受体激动剂、腺苷、腺苷A2a受体激动剂、尼古丁、或α-7烟碱乙酰胆碱受体激动剂及选择性细胞因子抑制药的存在下培养。24小时后，收获细胞上清夜并用Ellman方法(Hawkins和Knittle，Anal Chem 44：416-417，1972)检测乙酰胆碱酯酶活性。与参考化合物他克林比较，评价选择性细胞因子抑制药的乙酰胆碱酯酶活性抑制水平。
5.6中枢神经系统疾病中的周期疗法
在一具体的实施方案中，周期性地给予患中枢神经系统疾病的患者选择性细胞因子抑制药。周期性治疗涉及给予第一种药物一段时间，接着给予该药物和/或第二种药物一段时间并重复该顺序给药。周期性治疗可减少对一种或多种治疗形成抗性，避免或减少治疗之一的副作用，和/或改善该治疗的效果。
在一具体的实施方案中，在约24周的周期中，每天约一次或两次给予约400、800或1200mg量的预防性或治疗性试剂。一个周期可包含给予治疗或预防性试剂和至少休息一(1)、二(2)或三(3)周。给药周期的数量为约1至约12个周期，更典型地为从约2至约10个周期，且还更典型地为从约2至约8个周期。
例如，在24周周期的第一天，给患帕金森病的患者输入血液制品。在第10天，开始给予800mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。在第30天，输入血液制品。在第34天，停止给予800mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。在第59天，开始给予400mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
本文所述的本发明实施方案仅是举例说明本发明的范围。结合所附的权利要求可以更好地理解本发明的全部范围。

Claims (27)

1.治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
2.控制中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括给予有这种控制需要的患者预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病为帕金森病；阿尔茨海默病；轻度认知性损害；肌萎缩性侧索硬化症；CNS创伤；伴有帕金森综合征的阿尔茨海默病；运动徐缓；alkinesia；损害精细运动控制和手指灵活性的运动障碍；发音过弱；单调发声；强直；张力障碍；帕金森病相关性炎症；面部、颌、舌或姿势的震颤；帕金森步态；曳行；碎步；慌张步态；情感、认知、感觉、或睡眠障碍；痴呆症；抑郁症；长期记忆缺失；药物诱发的帕金森综合征；血管性帕金森综合征；多系统萎缩；进行性核上麻痹；伴有初期τ病变的障碍；皮层基底神经节变性；伴有痴呆的帕金森综合征；运动过度性障碍；舞蹈症；亨廷顿舞蹈病；张力障碍；威尔逊病；妥瑞氏症；特发性震颤；肌阵挛；或迟发性运动障碍。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病为帕金森病；阿尔茨海默病；轻度认知性损害；肌萎缩性侧索硬化症；CNS创伤；伴有帕金森综合征的阿尔茨海默病；运动徐缓；alkinesia；损害精细运动控制和手指灵活性的运动障碍；发音过弱；单调发声；强直；张力障碍；帕金森病相关性炎症；面部、颌、舌或姿势的震颤；帕金森步态；曳行；碎步；慌张步态；情感、认知、感觉、或睡眠障碍；痴呆症；抑郁症；长期记忆缺失；药物诱发的帕金森综合征；血管性帕金森综合征；多系统萎缩；进行性核上麻痹；伴有初期τ病变的障碍；皮层基底神经节变性；伴有痴呆的帕金森综合征；运动过度性障碍；舞蹈症；亨廷顿舞蹈病；张力障碍；威尔逊病；妥瑞氏症；特发性震颤；肌阵挛；或迟发性运动障碍。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病是帕金森病。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病是帕金森病。
7.治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和治疗或预防有效量的至少一种第二活性成分。
8.控制中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括给予有这种控制需要的患者预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和治疗或预防有效量的至少一种第二活性成分。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病是帕金森病。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病是帕金森病。
11.如权利要求7所述的方法，其中所述第二活性成分为多巴胺激动剂、单胺氧化酶抑制剂(MAO)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT)、金刚烷胺、乙酰胆碱酯酶抑制剂、止吐药或抗炎性试剂。
12.如权利要求8所述的方法，其中所述第二活性成分为多巴胺激动剂、单胺氧化酶抑制剂(MAO)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT)、金刚烷胺、乙酰胆碱酯酶抑制剂、止吐药或抗炎性试剂。
13.如权利要求1、2、7、或8中任一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药的立体异构体是对映异构体。
14.如权利要求1、2、7、或8中任一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)丙酰胺的R或S对映异构体。
16.如权利要求1、2、7、或8中任一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺的R或S对映异构体。
18.如权利要求1、2、7、或8中任一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药具有式(I)：
Figure A2004800429720005C1
其中n的值为1、2、或3；
R5是未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤素；
R7是(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；
R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基、或
Figure A2004800429720006C1
R8是氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是式(I)化合物的对映异构体。
20.如权利要求1、2、7、或8中任一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药具有式(II)：
(II)
式中，R1和R2各自独立地为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们各自结合的碳原子一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
R3是被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧(indanyloxy)和卤素；
R4是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R4’是氢或1-6个碳原子的烷基；
R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和
n的值为0、1或2。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是式(II)化合物的对映异构体。
22.如权利要求1、2、7、或8中任一项所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药具有式(III)：
Figure A2004800429720008C1
式中，用*表示的碳原子构成手性中心；
Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中任意两个与相邻的碳原子以及所述亚苯基环一起形成亚萘基；
R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基或最多18个碳原子的环烷氧基；
R7是羟基、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8’R9’；
R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和
R8’和R9’各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个是氢，另一个是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述选择性细胞因子抑制药是所述化合物的对映异构体。
24.减少或避免与给予中枢神经系统疾病患者第二活性成分有关的不良作用的方法，所述方法包括给予有这种减少或避免需要的患者一定量的所述第二活性成分，和治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
25.药物组合物，所述组合物包含治疗、预防或控制中枢神经系统疾病有效量的选择性细胞因子抑制药或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和载体。
26.药物组合物，所述组合物包含治疗、预防或控制中枢神经系统疾病有效量的选择性细胞因子抑制药或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和第二活性成分。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其中所述第二活性成分是多巴胺激动剂、单胺氧化酶抑制剂(MAO)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT)、金刚烷胺、乙酰胆碱酯酶抑制剂、止吐药或抗炎性试剂。
CNA2004800429721A 2004-03-05 2004-09-03 用于治疗和控制中枢神经系统疾病的包含选择性细胞因子抑制药的组合物和使用方法 Pending CN1953746A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/794,877 US20040175382A1 (en) 2003-03-06 2004-03-05 Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
US10/794,877 2004-03-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1953746A true CN1953746A (zh) 2007-04-25

Family

ID=35064210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800429721A Pending CN1953746A (zh) 2004-03-05 2004-09-03 用于治疗和控制中枢神经系统疾病的包含选择性细胞因子抑制药的组合物和使用方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20040175382A1 (zh)
EP (1) EP1729764A4 (zh)
JP (1) JP2007526920A (zh)
KR (1) KR20060130716A (zh)
CN (1) CN1953746A (zh)
AU (1) AU2004317879A1 (zh)
BR (1) BRPI0418610A (zh)
CA (1) CA2558607A1 (zh)
IL (1) IL177861A0 (zh)
NZ (1) NZ550028A (zh)
WO (1) WO2005094218A2 (zh)
ZA (1) ZA200607641B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103570711A (zh) * 2012-07-24 2014-02-12 中国科学院上海药物研究所 一种咯萘啶类化合物及其用途
CN103889407A (zh) * 2011-10-24 2014-06-25 索姆创新生物技术公司 用于甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性的新疗法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006519875A (ja) * 2003-03-06 2006-08-31 セルジーン・コーポレーション 中枢神経系障害を治療するための選択的サイトカイン阻害剤
MXPA06012278A (es) * 2004-04-23 2007-01-31 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar.
AR049384A1 (es) * 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
US7671077B2 (en) * 2004-07-19 2010-03-02 Leu-Fen Hou Lin Neuroprotective small organic molecules, compositions and uses related thereto
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2017030892A1 (en) 2015-08-14 2017-02-23 Reaction Biology Corp. Histone deacetylase inhibitors and methods for use thereof

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5434170A (en) * 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728845A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
GB9604926D0 (en) * 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
CZ299810B6 (cs) * 1996-08-12 2008-12-03 Celgene Corporation Substituovaná aromatická sloucenina a její použití pro snížení hladiny cytokinu
US5739119A (en) * 1996-11-15 1998-04-14 Galli; Rachel L. Antisense oligonucleotides specific for the muscarinic type 2 acetylcholine receptor MRNA
US7022321B2 (en) * 1997-04-10 2006-04-04 Eglitis Martin A Use of marrow-derived glial progenitor cells as gene delivery vehicles into the central nervous system
EP1035848B1 (en) * 1997-07-31 2003-04-23 Celgene Corporation Substituted alkanohydroxamic acids and method of reducing tnf-alpha levels
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6537549B2 (en) * 1999-02-24 2003-03-25 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6379666B1 (en) * 1999-02-24 2002-04-30 Edward L. Tobinick TNF inhibitors for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
US6471961B1 (en) * 1999-02-24 2002-10-29 Edward L. Tobinick Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
US20030007972A1 (en) * 1999-02-24 2003-01-09 Edward Tobinick Cytokine antagonists and other biologics for the treatment of bone metastases
US6423321B2 (en) * 1999-02-24 2002-07-23 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss
US20030113318A1 (en) * 1999-02-24 2003-06-19 Tobinick Edward Lewis TNF inhibition for the treatment of pre-menstrual syndrome and primary dysmenorrhea
US6177077B1 (en) * 1999-02-24 2001-01-23 Edward L. Tobinick TNT inhibitors for the treatment of neurological disorders
US20030185826A1 (en) * 1999-02-24 2003-10-02 Tobinick Edward L. Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6982089B2 (en) * 1999-02-24 2006-01-03 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
US6015557A (en) * 1999-02-24 2000-01-18 Tobinick; Edward L. Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders
US6419934B1 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection
US6419944B2 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
EP1313460A2 (en) * 1999-11-09 2003-05-28 Darwin Discovery Limited Therapeutic use and formulation of (-)-tramadol
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US6623736B2 (en) * 2000-05-02 2003-09-23 Edward L. Tobinick Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
US6962940B2 (en) * 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
WO2003080048A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Celgene Corporation (-)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
WO2003087333A2 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
WO2004054501A2 (en) * 2002-11-18 2004-07-01 Celgene Corporation Methods of usig and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
JP2006519875A (ja) * 2003-03-06 2006-08-31 セルジーン・コーポレーション 中枢神経系障害を治療するための選択的サイトカイン阻害剤

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103889407A (zh) * 2011-10-24 2014-06-25 索姆创新生物技术公司 用于甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性的新疗法
CN103889407B (zh) * 2011-10-24 2017-03-15 索姆创新生物技术公司 用于甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性的疗法
US9610270B2 (en) 2011-10-24 2017-04-04 Som Innovation Biotech, S.L. Therapy for transthyretin-associated amyloidosis
US10045956B2 (en) 2011-10-24 2018-08-14 Som Innovation Biotech, S.L. Therapy for transthyretin-associated amyloidosis
US11564899B2 (en) 2011-10-24 2023-01-31 Som Innovation Biotech, S.L. Therapy for transthyretin-associated amyloidosis
CN103570711A (zh) * 2012-07-24 2014-02-12 中国科学院上海药物研究所 一种咯萘啶类化合物及其用途
CN103570711B (zh) * 2012-07-24 2016-08-03 中国科学院上海药物研究所 一种咯萘啶类化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200607641B (en) 2008-12-31
US20040175382A1 (en) 2004-09-09
CA2558607A1 (en) 2005-10-13
NZ550028A (en) 2009-07-31
EP1729764A4 (en) 2009-05-20
WO2005094218A3 (en) 2006-01-19
IL177861A0 (en) 2006-12-31
BRPI0418610A (pt) 2007-05-02
JP2007526920A (ja) 2007-09-20
EP1729764A2 (en) 2006-12-13
KR20060130716A (ko) 2006-12-19
AU2004317879A1 (en) 2005-10-13
WO2005094218A2 (en) 2005-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080227816A1 (en) Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
US20110160223A1 (en) NMDA Receptor Antagonists for the Treatment of Neuropsychiatric Disorders
CN1980667A (zh) 治疗、预防或控制不良睡眠和不良睡眠相关疾病的方法和组合物
TWI407955B (zh) 高脂血症之預防及／或治療劑
JP2014525413A (ja) 糖尿病および関連障害を治療するためのモルフィナン誘導体
KR20240012563A (ko) 환각제-지방산 조합
US20060106085A1 (en) Methods and compositions using PDE4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
CN1780616B (zh) 治疗中枢神经系统疾病的选择性细胞因子抑制药物
KR20070085973A (ko) 수면 장애 예방 또는 치료제
CN1953746A (zh) 用于治疗和控制中枢神经系统疾病的包含选择性细胞因子抑制药的组合物和使用方法
WO2020233706A1 (zh) 一种治疗躁狂型精神障碍及精神分裂症的药物
CN1921857A (zh) 使用沙利度胺治疗和控制中枢神经系统病症或疾病的方法和组合物
US20070190070A1 (en) Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
US20170209415A1 (en) Use of (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane to treat addictive disorders including nicotine addiction
MXPA06010091A (en) Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
MXPA06007166A (en) Immunomodulatory compounds for the treatment of central nervous system disorders
BRPI0615357A2 (pt) combinação de um agente hipnótico e r (+)-alfa-(2,3-dimetóxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-pi peridinometanol e aplicação terapêutica do mesmo
MXPA06007165A (en) Methods and compositions using thalidomide for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1102713

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20070425

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1102713

Country of ref document: HK