CN1780616B - 治疗中枢神经系统疾病的选择性细胞因子抑制药物 - Google Patents

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Abstract

公开了治疗、预防和/或处理中枢神经系统疾病例如帕金森病、阿尔茨海默病、轻度认知缺损、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、抑郁症和长期记忆缺乏及相关综合征的方法。具体方法包括单独或与第二种活性成分联合给予选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。也公开了适用于本发明方法的药用组合物、单位剂型及药剂盒。

Description

治疗中枢神经系统疾病的选择性细胞因子抑制药物
1.发明领域
本发明部分涉及治疗、预防和/或处理中枢神经系统疾病的方法，所述中枢神经系统疾病包括但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、轻度认知缺损、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、抑郁症和长期记忆缺乏及相关疾病，该方法包括给予选择性细胞因子抑制药物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
2.发明背景
中枢神经系统疾病不同程度地影响着广泛的人群。一般而言，这类疾病的一个主要特征包括明显的认知或记忆损害，其代表机能先前水平的显著退化。痴呆，例如以包括明显的记忆缺乏在内的几种认知损害为特征并且可单独存在或为各种疾病主要的特有特征，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病及多发性硬化，仅提及几种。其他中枢神经系统疾病包括谵妄(delerium)，或在短时间内发生的意识紊乱，及健忘症，或在无其他中枢神经系统损害下发生的离散(discreet)记忆缺陷。
2.1帕金森病
帕金森病(PD)是第二种最常见的神经变性性疾病且影响约1％的50岁以上年龄的人群。Polymeropoulos等，1996，Science 274：1197-1198。约一百万美国人患有PD，且每年有50,000人诊断为该疾病。Olson，L.，2000，Science 290：721-724。由于PD的早期症状可能未被认识到，也许多达5-10％的60岁以上年龄的个体可能患有这种疾病。Olson，L.，2000，Science 290：721-724。
自二十世纪六十年代就已知大脑的黑质纹状体通路中多巴胺神经元的损失导致PD的运动异常性特征。PD的典型发作发生在中到晚年成人并且临床特征加重。PD的一些身体表现包括休息性震颤、肌肉强直、姿势不稳定及痴呆。PD的病理特征包括黑质(SN)中多巴胺能神经元的损失以及在大脑的各区域继续存在的神经元中存在细胞内包涵体或Lewy小体。Nussbaum，R.L.and Polymeropoulos，M.H.，1997，Hum.Molec.Genet.6：1687-1691。引人注意地是，许多其他疾病具有怕金森病的运动特征。PD的运动症状通常认为是由于黑质中多巴胺或多巴胺能神经元的缺乏或机能障碍的结果。Nussbaum，R.L.，Polymeropoulos，M.H.，1997，Hum.Molec.Genet.6：1687-1691。也有证据表明分子伴侣特别是热激蛋白HSP70和HSP40可在PD的发展中起作用。Auluck等，2002，Science 295：865-868。
关于PD的病因学存在许多争议，有证据表明该疾病与遗传和环境因素均有关。对948个PD病例的基本家庭研究得出结论：存在影响发作年龄的、罕见的主要孟德尔遗传基因。Maher等，2002，Am.J.Med.Genet.109：191-197。该研究也表明存在影响感情的基因。其他证据也表明环境因素可比遗传因素对PD的贡献更显著。Calne等，1987，Canad.J.Neurol.Sci.14：303-305。研究人员得出结论：大多数PD病例由于变老而加在慢且持续的神经元损失背景上的环境因素引起。Calne，D.B.and Langston，J.W.，1993，Lancet II：1457-1459。然而该病理学仍然不清楚，很可能遗传和环境因素均对PD有贡献，且环境因素作用于遗传敏感性导致该疾病。近来帕金森病动物模型的证据显示：抗炎药抑制多巴胺能细胞的死亡。McGeer等，2001，B.C.Med.J.43：138-141。
虽然帕金森病的治愈目前是不可能的，传统治疗集中在对脑中多巴胺损失作用的反应上。当发现该化合物可减轻PD症状、从而改善受影响个体的生活质量时，用多巴胺前体左旋多巴治疗成为治疗的选择。但是已经清楚：长期给予左旋多巴有副作用。Caraceni等，1994Neurology，41：380。已开发出各种PD治疗的治疗策略。MPTP，为已知特定地损害多巴胺神经元的神经毒素，通常用作对PD作用的模型。在一项研究中，研究人员用慢病毒载体释放神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)到一周前用MPTP处理过的恒河猴的纹状体和SN中。Kordower等，2000，Science 290：767-773。已知GDNF在帕金森病的非人类灵长类模型中对变性黑质纹状体神经元有营养作用。该研究结果显示GDNF提高老年猴的多巴胺能功能并且逆转了功能不足及防止用MPTP处理过猴的黑质纹状体退化。也注意到GDNF治疗逆转了MPTP处理过猴的运动不足。该研究也得出结论：GDNF释放可防止黑质纹状体退化及诱导PD灵长类模型神经元的再生。Kordower等，2000，Science 290：767-773。
另一项研究，用电抑制及下丘脑(subthalmic)核(STN)的药理学静止(pharmacologic silencing)，可假定通过抑制SN中神经元的发放活性，显示基本神经节网状构造活性的改变可以改善PD中运动网状构造的活性。Luo等，2002，Science 298：425-429。研究人员使用腺相关病毒在大鼠STN中用谷氨酸脱羧酶(GAD)转导兴奋性谷氨酰胺能神经元，以证明该变化对有毒损伤的多巴胺能细胞提供神经保护作用。引人关注地是，转基因大鼠也显示帕金森病显型的显著改善。
选择性PDE4抑制剂Ro-201724和SDZ-MNS 949，在腺苷酸环化酶活化剂弗司扣林的存在下，显示刺激体外大鼠中脑神经元对多巴胺的摄取(Hulley等，J Neural Transm Suppl，46：217-228，1995)。在这些研究中，通过加入二丁酰基cAMP或弗司扣林产生的cAMP提高保护多巴胺能神经元不受MPP’(1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子)的神经毒作用。这些PDE4抑制剂显示在纹状体中减少多巴胺缺失和在注射MPTP的C57BL/6小鼠黑质中减少酪氨酸羟化酶-免疫阳性神经元的损失(Hulley等，Eur J Neurosci，7：2431-2440，1995)。因此，PDE4抑制剂在PD的MPTP小鼠模型中显示有效，并且基于体外研究，认为该作用机理至少部分涉及直接神经保护作用。
最近，两组研究人员研究了PD的MPTP小鼠模型中TNF-α受体的作用。在一项研究中，发现缺乏两种形式的TNF-α受体(TNFR1和TNFR2)的小鼠降低了纹状体多巴胺水平并且增加了多巴胺代谢(turnover)(Rousselet等，Exp Neurol，177：183-192，2002)。在单独的研究中，TNFR1和TNFR2双剔除小鼠完全被保护免受MPTP的多巴胺能神经毒性作用(Sriram等，Faseh J 16：1474-1476，2002)。因此，似乎TNF-α在该PD动物模型中介导神经毒性作用。
此外，J.D.Parkes等研究了PDE4抑制剂咯利普兰在PD患者中的抗帕金森病作用。J.D.Parkes等，1984，Advances in Neurology，Vol.40，563-564。咯利普兰的作用也在已接受治疗的PD患者中通过双盲试验对安慰剂进行了评价。Casacchia等，Pharmacological ResearchCommunications，Vol.15，No.3，1983，329-330。与其他用特殊磷酸二酯酶抑制剂的发现相反，咯利普兰在每天3mg剂量下，发现多巴胺对利舒脲的治疗作用无显著的降低。同上。在PD的II期试验中，PDE4抑制剂咯利普兰的恶心剂量-限制副作用显著地减少了其潜在的使用。
2.2阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是日益普遍的神经变性形式，在65岁以上人群中其占痴呆症全部病例总计大约50％-60％。目前影响全世界估计1500万人且由于人口的老龄化相对增加，在下20-30年中其流行很可能增加。阿尔茨海默病是进行性疾病，在临床症状发作与死亡之间平均持续时间为约8.5年。脑区域中与高级精神功能相关的锥体神经元的死亡及神经元神经键的损失导致典型的症状，表现为认知功能总体和进行性损伤(Francis等，1999，J Neurol.Neurosurg.Psychiatry 66：137-47)。阿尔茨海默病是世界上老年性和早老性痴呆的最普通形式且临床上被认为持续进行性痴呆，其表现为记忆、智力功能的缺失增加和语言混乱(Merritt，1979，A Textbook of Neurology，第6版，pp.484-489 Lea&Febiger，Philadelphia)。该疾病本身通常缓慢且隐伏发展，同样地影响全世界的两性。由轻微不适当的行为、不加辨别的陈述、易怒、夸大趋势、欣快症和工作表现恶化开始；发展到操作判断衰退、洞察力丧失、抑郁症和新近记忆缺失；以严重定向力障碍和精神错乱、步态失用、全身性强直和失禁结束(Gilroy&Meyer，1979，Medical Neurology，pp.175-179 MacMillan Publishing Co.)。
阿尔茨海默病的病因学是未知的。遗传贡献的证据来自几个重要的观察，例如家族发生率、家系分析、单卵和双卵双胞胎研究及该疾病与唐氏综合征的联系(参见Baraitser，1990，The Genetics ofNeurological Disorders，第2版，pp.85-88)。然而，该证据远不够确定且很清楚也需要一个或多个其他因素。在一些临死的阿尔茨海默病患者脑中发现铝浓度的提高(Crapper等，1976，Brain，99：67-80)并且一个病例报告证明在阿尔茨海默病患者的组织中锰水平的显著提高(Banta&Markesberg，1977，Neurology，27：213-216)，其导致得出高水平的这些金属可能有神经毒性且导致阿尔茨海默病发展的假设。引人关注地是发现铝离子主要与最可能显示阿尔茨海默病中神经纤维缠结的脑区域中核染色质有关。然而，从统计学的观点来看，正常和阿尔茨海默病脑之间铝水平的绝对差别远不能令人信服。最近提出用于微管缔合蛋白τ复合物mRNA编码的转录剪接中出现缺损(参见Kosik，1990，Curr.Opinion Cell Biol.，2：101-104)和/或这些蛋白存在不适当的磷酸化作用(Grundke-Igbak等，1986，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83：4913-4917；Wolozin&Davies，1987，Ann.Neurol.22：521-526；Hyman等，1988，Ann.Neurol.，23：371-379；Bancher等，1989，Brain Res.，477：90-99)。而且，乙酰胆碱合成中涉及的酶的减少导致认为阿尔茨海默病为胆碱能系统故障(Danes&Moloney，1976，Lancet，ii：1403-14)。然而，即使胆碱能神经元几乎全部处于阿尔茨海默病危险中，但这些酶活性的减少似乎对变性过程本身来说是次要的而不是因果相关。
目前，尚无预防该疾病发展始终有效的药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂为主要的治疗药物。当前使用中的多数疗法集中在AD症状的处理上。这些策略采用了使用抗精神病药以及精神安定药和乙酰胆碱酯酶抑制剂。然而，由于这些药物的副作用和不受人欢迎的剂量要求，因此极其需要能够治疗AD及其症状的新方法和化合物。
2.3轻度认知缺损
轻度认知缺损或最低认知缺损(MCI)指认知缺损的阶段且具体地说是符合阿尔茨海默病(AD)痴呆临床标准前记忆缺失的亚型。然而，除了长期跟踪和最终尸体解剖外没有完全可靠的手段可区别由于临床前AD经历MCI的患者和由于较少频繁发生情况经历MCI的患者(Petersen等，Arch Neurol，2001，58(12)：1985-92).在本文中，在较大比例病例中MCI认为是先于AD的高风险病症.MCI相对新的表达遵循先前尝试表征与老龄有关的认知减退，包括良性老年性健忘症、与年龄有关的记忆缺陷及与年龄有关的认知减退(Crook等，DevNeuropsychol.，1986，2：261-276；Kral，CMAJ 1962，86：257-260；Levy等，Int Psychogeriatr 1994，6(1)：63-8)。与许多先前的术语相比较，患MCI的个体具有与正常老化不同的情况，长期的跟踪表明它们以加速度发展为AD群体(Petersen等，JAMA，1995，273(16)：1274-8；Petersen等，Arch Neurol，1999，56(3)：303-8)。其他具有类似于MCI内涵的术语包括孤立性记忆缺陷、初期痴呆及痴呆前驱症状，虽然这些后面的术语几乎没有与MCI一样被广泛地接受。
MCI的病理生理学是未知的。一个假设是在这些损害的密度达到AD组织病理学诊断必要的阈值前，其经常由AD靶向的大脑皮质区域内衰老斑和神经纤维缠结逐渐积累所引起。类似地，在最普通的MCI记忆缺失形式中，假设是由一些神经递质不足且尤其是皮质胆碱能递质缺乏发展所引起。在目前为止少数已进行的研究中，大多数患MCI的患者具有类似于AD的神经病理学变化，虽然一些临床上类似的个体不具有显著数量的AD-样损害(Mufson等，Exp Neurol，1999，158(2)：469-90；Price等，Ann Neurol，1999，45(3)：358-68；Troncoso等，NeurobiolAging，1996，17(3)：365-71)。
由于许多不同的原因MCI有不同情况，这些情况在个体患者中可同时存在。在试图在患者群中辨别时，重点经常在于是否涉及记忆或换为是否涉及单一非记忆领域。MCI最常见的形式被认为是遗忘性MCI，其中唯一受影响的领域是记忆。很大比例的这些患者将发展成AD。MCI较不常见的形式大概是其中影响到多重认知域的一种形式。这至少理论上与脑血管疾病相关性AD和痴呆的非典型变化形式有关。第三种假设类型是其中影响单一非记忆领域的形式。该情况认为发展为额颞(frontotemporal)性痴呆、Lewy小体痴呆、初期进行性失语症、帕金森痴呆及AD的其他非典型变化形式。
目前无治疗MCI的手段。现在正在进行几项试验以确定胆碱酯酶抑制剂、抗炎药及抗氧化剂是否对MCI有益。较小规模的研究表明至少胆碱酯酶抑制剂可改善记忆损失，虽然需要更大规模的研究以对这一结果进行更严格地确定。Freo等，Soc Neurosci Abstr，677，2001。
2.4抑郁症
抑郁症的特征在于强烈的悲哀情感或悲观的忧虑、激动、自我阻抑、智力慢化、失眠、厌食、动力、热情和性欲降低。研究了抗抑郁药长期给药对脑中发现的三种主要磷酸二酯酶(PDE)4亚型(PDE4A、PDE4B和PDE4C)表达的影响。Takahashi等，The Journal ofNeuroscience，1999，19(2)：610-618。治疗包括代表性四种主要类型的抗抑郁药，例如5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(舍曲林和氟西汀)、或去甲肾上腺素(地昔帕明)、单胺氧化酶抑制剂(反苯环丙胺)及电惊厥捕获(seizure)。同上。该研究的结果显示长期给予抗抑郁药增加了大脑皮层上PDE4A和PDE4B的表达及在accumbens核中PDE4B的表达。PDE4A和PDE4B上调可代表对抗抑郁药治疗的补偿性反应并且激活cAMP系统。
在动物模型和临床试验中研究了咯利普兰-PDE4选择性抑制剂在中枢神经系统中的抗抑郁作用。Zhu等，CNS Drug Reviews，Vol.7，No.4，387-398，2001.据报导PDE4主要用于环状核苷酸cAMP和cGMP的水解，特别是在神经和免疫细胞中.同上.咯利普兰引起细胞内cAMP的升高，并增加去甲肾上腺素的合成和释放，这增强了中枢去甲肾上腺素能的传递.同上.咯利普兰减轻内源性抑郁症和中枢神经系统中的炎症.同上.然而，咯利普兰在体外和体内作用之间、以及在动物模型和临床研究中所获得的结果之间存在一些差异.同上.另外，由于其行为及其他副作用使咯利普兰的临床使用受到限制.因此，迫切需要具有较高效能和较低毒性的选择性PDE4抑制剂.
2.5长期记忆缺乏
Rubinstein-Taybi综合征(RTS)是以精神发育迟缓和包括宽拇指、大而宽的脚趾、短身材及颅面异常的身体异常为特征的人遗传性疾病。Bourtchouladze等，PNAS，2003，vol.100，no.18。125,000个出生的人中约有1个出现RTS且总计300例中有1例为送进疯人院的精神发育迟缓的人。同上。在许多患者中，RTS已被描绘为染色体16p 13.3，含有cAMP-反应单元结合蛋白(CREB)-结合蛋白(CBP)的基因组区域。同上。许多RTS患者的CBP突变是杂合的，这产生CBP C末端的平截，提示显性-阴性机制可能对长期记忆缺乏的临床症状有贡献。同上。
Bourtchouladze等的研究显示CREB和CBP可能在长期记忆形成中共同起分子开关功能。同上。他们证明了PDE4抑制剂咯利普兰和HT0712消除了CBP+/-突变小鼠的长期记忆缺陷。同上。据报道PDE4抑制剂提高了CREB-依赖型基因表达且以剂量依赖性方式改善了CBP+/突变小鼠的长期记忆缺陷。同上。
2.6选择性细胞因子抑制药物
合成并测试了称为SelCIDsTM(Celgene Corporation)或选择性细胞因子抑制药物的化合物。这些化合物有效地抑制TNF-α的产生，但仅显示出对LPS诱导的IL1β和IL12有适度的抑制作用，且甚至在高药物浓度也不抑制IL6。另外，SelCIDsTM有产生适度IL 10刺激的趋势。L.G.Corral等，Ann.Rheum.Dis.58：(SupplI)1107-1113(1999)。
选择性细胞因子抑制药物的进一步特征表明它们为有效的PDE4抑制剂。PDE4是在人骨髓和淋巴系细胞中发现的主要磷酸二酯酶同工酶之一。该酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP并维持其在低细胞内水平，在调节细胞活性上起至关紧要的作用。同上。在中枢神经系统(CNS)中，PDE4在脑许多部分的神经元中表达，包括黑质的多巴胺能神经元(Cherry and Davis，J Comp Neurol 407：287-3011999)-帕金森病损害的关键靶区域，及在星形细胞-与脑中炎症相关的细胞类型中表达。在神经元前体中cAMP的升高也促使去甲肾上腺素和乙酰胆碱的分泌(Rabe等J Cyclic Nucleotide Res 8：371-384，1982)、神经突延长(Traynor and Schubert，Brain Res 316：197-204，1984；Westlund等Int JDev Neurosci 10：361-373，1992)及5-羟色胺传递信号(Akaike等BrainRes 620：58-6，1993)和驱使多巴胺能神经元从胚胎干细胞分化(Iacovitti等Brain Res 912：99-104，2001)。PDE4活性的抑制导致cAMP水平增高，从而引起LPS诱导细胞因子的调节包括TNF-α在单核细胞以及在淋巴细胞中产生的抑制。
3.发明概述
本发明包括治疗或预防中枢神经系统疾病及相关疾病的方法，这类方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药.中枢神经系统疾病包括但不限于阿尔茨海默病、轻度认知缺损(MCI)、帕金森病、抑郁症、长期记忆缺乏、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、谵妄、或在短时间内发生的意识紊乱及健忘症、或在无其他中枢神经系统损害下发生的离散记忆缺陷.本发明也包括处理中枢神经系统疾病的方法(例如，延长它们的症状缓解时间)，该方法包括给予有这种处理需要的患者预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药.这些方法各自包括具体的剂量或剂量方案包括周期性治疗.
本发明还包括适用于治疗、预防和/或处理中枢神经系统疾病的药用组合物、单位剂型及药剂盒，它们包含一种或多种选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
选择性细胞因子抑制药物或下面详细描述的本发明化合物为有机小分子，即具有小于1,000g/mol的分子量。这类化合物优选抑制PDE4活性及TNF-α。
在本发明特定的实施方案中，使用、给予选择性细胞因子抑制药物或将其与一种或多种第二种活性成分一起配制以治疗、预防或处理中枢神经系统疾病。第二种活性成分的实例包括但不限于多巴胺激动剂-左旋多巴、用于增强左旋多巴治疗的化合物例如单胺氧化酶抑制剂(MAO)和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT)、金刚烷胺、抗胆碱能药、止吐药及其他中枢神经系统疾病的标准疗法。在另一个实例中，第二种活性成分为抗炎药，包括但不限于非甾体抗炎药(NSAIDs)、甲氨蝶呤、来氟米特、抗疟药及柳氮磺吡啶、金盐、糖皮质激素、免疫抑制剂和其他中枢神经系统疾病的标准疗法。
4.发明详述
本发明的第一个实施方案包括治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予有这种治疗或预防需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。中枢神经系统疾病包括但不限于帕金森病；运动徐缓；肌肉强直；帕金森震颤；帕金森步态；运动冻结；抑郁症；长期记忆缺乏；Rubinstein-Taybi综合征(RTS)；痴呆症；睡眠障碍；姿势不稳定；运动机能减退性障碍；炎症；synuclein障碍；多系统萎缩(artrophies)；纹状体黑质变性；橄榄体脑桥小脑萎缩；Shy-Drager综合征；具有帕金森病特征的运动神经元病；Lewy小体痴呆症；τ(Tao)病理学障碍；进行性核上(supranculear)麻痹；皮质基底(corticobasal)变性；额颞(frontotemporal)性痴呆；淀粉样蛋白病变性疾病；轻度认知缺损；阿尔茨海默病；伴有帕金森综合征的阿尔茨海默病；可具有帕金森病特征的遗传病；威尔逊(Wilson)病；Hallervorden-Spatz病；Chediak-Hagashi病；SCA-3脊髓小脑性共济失调；X-遗传性(linked)张力障碍性帕金森病；亨廷顿舞蹈病；蛋白酶转染性因子疾病；运动过度性障碍；舞蹈症；颤搐；张力障碍性震颤；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；CNS创伤及肌阵挛。
本发明另一个实施方案包括处理中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予有这种处理需要的患者预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明另一个实施方案包括一种治疗、预防和/或处理中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予有这种治疗、预防和/或处理需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药，及治疗或预防有效量的第二种活性药物.不受理论的限制，相信一些选择性细胞因子抑制药物和常规用于中枢神经系统疾病的药物可以互补或协同的方式在疾病的治疗或处理中起作用.也相信这些药物的联合使用可减少或消除与一些选择性细胞因子抑制药物相关的不良反应，因此可允许给予患者较大量的选择性细胞因子抑制药物和/或增加患者的依从性.还相信一些选择性细胞因子抑制药物可减少或消除与一些常规药物相关的不良反应，因此可允许给予患者较大量的药物和/或增加患者的依从性.
本发明另一个实施方案包括一种逆转、减少或消除与给予患有中枢神经系统疾病或相关疾病的患者常规中枢神经系统疾病疗法相关的不良反应的方法，该方法包括给予有这种逆转、减少或消除需要的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明还另一个实施方案包括一种药用组合物，该组合物包含选择性细胞因子抑制药物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药，及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中该组合物适用于肠胃外、经口或透皮给药且其量足以治疗或预防中枢神经系统疾病，或改善其症状或抑制该疾病的发展。
本发明也包括单位剂型，该单位剂型包含选择性细胞因子抑制药物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
第二种活性药物可为大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)。第二种活性药物的实例包括但不限于细胞因子、造血生长因子、抗癌药例如拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成药、微管稳定剂、烷基化剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂；抗病毒药；抗真菌药；抗生素；抗炎药；免疫调节剂；免疫抑制剂例如环孢菌素；及其他用于中枢神经系统疾病患者的已知或常规药物。具体的第二种活性药物包括但不限于用于帕金森病的多巴胺激动剂或拮抗剂或用于阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
本发明也包括药剂盒，该药剂盒包含选择性细胞因子抑制药物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药，第二种活性成分。
4.1选择性细胞因子抑制药物
用于本发明的化合物包括外消旋体、立体异构体纯及立体异构体富集的选择性细胞因子抑制药物、具有选择性细胞因子抑制活性的立体异构体及对映异构体纯化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物和前药。用于本发明的优选化合物为已知的Celgene Corporation，NJ的选择性细胞因子抑制药物(SelCIDsTM)。
除非另外说明，否则本文所使用的术语“选择性细胞因子抑制药物”和“SelCIDsTM”包括小分子药物，例如不是肽、蛋白质、核酸、低聚糖或其他大分子的有机小分子。优选的化合物抑制TNF-α产生。化合物也可具有适度的抑制LPS诱导的IL1β和IL12的作用。更优选本发明化合物为有效的PDE4抑制剂。
选择性细胞因子抑制药物的具体实例包括但不限于在美国专利第5,605,914和5,463,063号中公开的环状酰亚胺；美国专利第5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644及6,518,281号中的环烷基酰胺和环烷基腈；美国专利第5,801,195、5,736,570、6,046,221及6,284,780号中的芳基酰胺(例如，一个实施方案为N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美国专利第5,703,098号中公开的酰亚胺/酰胺醚及醇(例如，3-苯二甲酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；美国专利第5,658,940号中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如3-(3’，4’，5’，6’-四(petra)氢苯二甲酰亚氨基(phthalimdo))-3-(3”，4”-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；美国专利第6,214,857号及WO 99/06041中公开的酰亚氨基(imido)和酰氨基取代的烷酰异羟肟酸；美国专利第6,011,050及6,020,358号中公开的取代的苯乙基砜；美国专利第6,429,221号中公开的取代的酰亚胺(例如，2-苯二甲酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)；美国专利第6,326,388号中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异二氢吲哚-1，3-二酮)；WO 01/34606中公开的在2-位由α-(3，4-二取代的苯基)烷基取代及在4-位和/或5-位由含氮基团取代的异二氢吲哚-1-酮和异二氢吲哚-1，3-二酮；及W001/45702中公开的酰亚氨基和酰氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰基氨基)丙酸酯。本文例举的各专利和专利申请通过引用整体结合到本文中。
另外的选择性细胞因子抑制药物属于合成的化学化合物家族，其典型的实施方案包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其他具体的选择性细胞因子抑制药物属于在美国专利第5,698,579、5,877,200、6,075,041及6,200,987号中公开的非多肽环状酰胺类，其中每篇专利通过引用结合到本文中。代表性环状酰胺包括下式化合物：
其中n的值为1、2或3；
R5为邻(o-)亚苯基，未取代或被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基及卤素；
R7为(i)苯基或被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基及卤素；(ii)未取代或被1-3个选自以下的取代基取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基及卤素；(iii)萘基，和(iv)苄氧基；
R12为-OH、1-12个碳原子的烷氧基或
Figure G2004800118192D00151
R8为氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9为氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10为氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
这类具体化合物包括但不限于：
1)3-苯基-2-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酸；
2)3-苯基-2-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酰胺；
3)3-苯基-3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酸；
4)3-苯基-3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酰胺；
5)3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代(oxi)异二氢吲哚-基)丙酸；
6)3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚-基)丙酰胺；
7)3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酸；
8)3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酰胺；
9)3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)丙酰胺；
10)3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚-基)丙酸；
11)3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；
12)3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
13)3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
14)3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
15)3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
16)3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
17)3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和
18)3-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。其他代表性环状酰胺包括下式化合物：
Figure G2004800118192D00161
其中Z为：
Figure G2004800118192D00162
或R4-
其中：
R1为(i)3，4-吡啶、(ii)吡咯烷、(iii)咪唑(imidizole)、(iv)萘、(v)噻吩或(vi)2-6个碳原子的直链或支链烷烃的二价残基，未取代或被苯基或被以下基团取代的苯基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基(carbamyl)、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，其中所述残基的二价键在连位环碳原子上；
R2为-CO-或-SO2-；
R3为(i)被1-3个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(ii)吡啶基，(iii)吡咯基，(iv)咪唑基，(iv)萘基，(vi)噻吩基，(vii)喹啉基，(viii)呋喃基或(ix)吲哚基；
R4为丙氨酰基、精氨酰基、甘氨酰基、苯基甘氨酰基、组氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、脯氨酰基、肌氨酰基、丝氨酰基、高丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基、苯并吲哚(benzimidol)-2-基、苯并噁唑-2-基、苯磺酰基、甲苯磺酰基或苯氨基甲酰基；且
n的值为1、2或3。其他代表性环状酰胺包括下式化合物：
其中R5为(i)邻亚苯基，未取代或被1-4个各自独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，或(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑(imidizole)、萘或噻吩的二价残基，其中二价键在连位环碳原子上；
R6为-CO-、-CH2-或-SO2-；
R7为(i)氢，条件是R6为-SO2-，(ii)1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(iii)吡啶基，(iv)苯基或被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(v)1-10个碳原子的烷基，(vi)未取代或被1-3个选自以下的取代基取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤素，(vii)萘基，(viii)苄氧基或(ix)咪唑(imnidazol)-4-基甲基；
R12为-OH、1-12个碳原子的烷氧基或
Figure G2004800118192D00172
n的值为0、1、2或3；
R8’为氢或1-10个碳原子的烷基；和
R9′为氢或1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10为氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
其他具体的选择性细胞因子抑制药物包括WO 99/06041中公开的酰亚氨基和酰氨基取代的烷酰异羟肟酸，其通过引用结合到本文中。这类化合物的实例包括但不限于：
Figure G2004800118192D00181
其中当彼此独立时，R1和R2各自为氢、低级烷基，或当R1和R2与所述各自连接的碳原子结合在一起时为未取代或被1-4个各自独立选自以下的取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
R3为被1-4个选自以下的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-亚环烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧基和卤素；
R4为氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R4′为氢或1-6个碳原子的烷基；
R5为-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；
n的值为0、1或2；且
含氮原子的所述化合物的酸加成盐可被质子化。
用于本发明的另外的具体选择性细胞因子抑制药物包括但不限于：
1)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异二氢吲哚基)丙酰胺；
2)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异二氢吲哚基)丙酰胺；
3)N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
4)N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；
5)N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚基)丙酰胺；
6)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
7)N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
8)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；
9)N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚基)丙酰胺；
10)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基-苯二甲酰亚氨基)丙酰胺；
11)3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
12)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-2-基)丙酰胺；
13)N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-苯二甲酰亚氨基丙酰胺；
14)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟苯二甲酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺；
15)3-(4-氨基苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
16)3-(3-氨基苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；
17)N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢吲哚基)丙酰胺；
18)3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异二氢吲哚基)丙酰胺；和
19)N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二甲酰亚氨基)丙酰胺。
用于本发明的另外的选择性细胞因子抑制药物包括在苯基上被氧代异吲啶(oxoisoindine)基团取代的取代苯乙基砜。这类化合物的实例包括但不限于在美国专利第6,020,358号中公开的那些化合物，该专利通过引用结合到本文中，其包括下列化合物：
Figure G2004800118192D00201
其中*标明的碳原子为手性中心；
Y为C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4彼此独立，各自为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或邻近碳原子上R1、R2、R3和R4中的任何两个与所述亚苯基环一起为亚萘基；
R5和R6彼此独立，各自为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基或最多达18个碳原子的环烷氧基；
R7为羟基、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8’R9’；
R8和R9彼此独立，各自为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或R8和R9中的一个为氢而另一个为-COR10或-SO2R10，或R8和R9一起为1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-或-NH-；和
R8’和R9’彼此独立，各自为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或R8’和R9’中的一个为氢而另一个为-COR10’或-SO2R10’，或R8’和R9’一起为1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2为-O-、-S-或-NH-；
R10是氢、1-8个碳原子的烷基或苯基；和
R10’是氢、1-8个碳原子的烷基或苯基。
可认识到尽管为了方便上述化合物确定为苯乙基砜，但当R7为NR8′R9′时，它们包括磺酰胺。
这类化合物的具体基团为其中Y为C＝O或CH2的那些基团。
这类化合物的进一步具体的基团为以下的那些基团：其中R1、R2、R3和R4彼此独立，各自为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9，其中R8和R9彼此独立，各自为氢或甲基，或R8和R9中的一个为氢而另一个为-COCH3。
特别的化合物为其中R1、R2、R3和R4之一为-NH2而R1、R2、R3和R4中剩余的为氢的那些化合物。
特别的化合物为其中R1、R2、R3和R4之一为-NHCOCH3而R1、R2、R3和R4中剩余的为氢的那些化合物。
特别的化合物为其中R1、R2、R3和R4之一为-N(CH3)2而R1、R2、R3和R4中剩余的为氢的那些化合物。
这类化合物的更优选的基团为其中R1、R2、R3和R4之一为甲基而R1、R2、R3和R4中剩余的为氢的那些基团.
特别的化合物为其中R1、R2、R3和R4之一为氟而R1、R2、R3和R4中剩余的为氢的那些化合物。
特别的化合物为以下那些化合物：其中R5和R6彼此独立，各自为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基或环己氧基。
特别的化合物为其中R5为甲氧基而R6为单环烷氧基、多环烷氧基及苯并环烷氧基的那些化合物。
特别的化合物为其中R5为甲氧基而R6为乙氧基的那些化合物。
特别的化合物为以下那些化合物：其中R7为羟基、甲基、乙基、苯基、苄基或NR8′R9′，其中R8’和R9’彼此独立，各自为氢或甲基。
特别的化合物为以下那些化合物：其中R7为甲基、乙基、苯基、苄基或NR8′R9′，其中R8’和R9’彼此独立，各自为氢或甲基。
特别的化合物为其中R7为甲基的那些化合物。
特别的化合物为以下那些化合物：其中R7为NR8′R9′，其中R8’和R9’彼此独立，各自为氢或甲基。
另外的选择性细胞因子抑制药物包括以下申请中公开的对映异构体纯化合物：2003年3月19日递交的美国专利申请第10/392,195号；2003年3月20日递交的国际专利申请第PCT/US03/08737号和PCT/US03/08738号；G.Muller等均在2003年1月7日递交的美国临时专利申请第60/438,450和60/438,448号；及G.Muller等在2003年3月5日递交的美国临时专利申请第60/452,460号，所有这些专利申请均通过引用结合到本文中。优选的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮的对映异构体及3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的对映异构体。
用于本发明的优选的选择性细胞因子抑制药物有3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺及N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-环丙烷甲酰胺，由Celgene Corp.，Warren，NJ出售。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺具有下列化学结构：
其他具体的选择性细胞因子抑制药物包括但不限于美国专利第5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281号中的环烷基酰胺和环烷基腈，各专利通过引用结合到本文中。代表性化合物具有下式：
其中：
R1和R2中一个为R3-X-，而另一个为氢、硝基、氰基、三氟甲基、羰基(低级)烷氧基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；
R3为最多达18个碳原子的单环烷基、双环烷基、苯并环烷基；
X为碳-碳键、-CH2-或-O-；
R5为(i)邻亚苯基，未取代或被1-3个各自独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、羰基(低级)烷氧基、乙酰基或氨基甲酰基，各取代基未取代或被以下基团取代：低级烷基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷氨基、低级酰氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的连位二价残基，其中二价键位于连位环碳原子上；(iii)4-10个碳原子的连位二价环烷基或环烯基，未取代或被1-3个各自独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、卤素、三氟甲基、羰基(低级)烷氧基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷氨基、低级烷基、低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；
R6为-CO-、-CH2-或-CH2CO-；
Y为-COZ、-C≡N、-OR8、低级烷基或芳基；
Z为-NH2、-OH、-NHR、-R9或-OR9
R8为氢或低级烷基；
R9为低级烷基或苄基；且
n的值为0、1、2或3。
其他代表性化合物为下式化合物：
Figure G2004800118192D00241
其中：
Y为-C≡N或CO(CH2)mCH3；
m为0、1、2或3；
R5为(i)邻亚苯基，未取代或被1-3个各自独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中二价键位于连位环碳原子上；(iii)4-10个碳原子的二价环烷基，未取代或被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iv)被以下基团二取代的亚乙烯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；或(v)亚乙基，未取代或被1-2个各自独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；
R6为-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；
R7为(i)1-12个碳原子的直链或支链烷基；(ii)至12个碳原子的环状或双环烷基；(iii)吡啶基；(iv)被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基，1-10个碳原子的直链、支链、环状或双环烷基，1-10个碳原子的直链、支链、环状或双环烷氧基，其中R为1-10个碳原子的环状或双环烷基的CH2R，或卤素；(v)被1-3个各自独立选自以下的取代基取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素；(vi)萘基；或(vii)苄氧基；且
n的值为0、1、2或3。
其他具体的选择性细胞因子抑制药物包括但不限于美国专利号5,801,195、5,736,570、6,046,221及6,284,780中的芳基酰胺(例如，一个实施方案为N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，各专利通过引用结合到本文中。代表性的化合物为下式化合物：
Figure G2004800118192D00251
其中：
Ar为(i)1-12个碳原子的直链、支链或环状未取代烷基；(ii)1-12个碳原子的直链、支链或环状取代烷基；(iii)苯基；(iv)被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素；(v)杂环；或(vi)被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代的杂环：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素；
R为-H、1-10个碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH2OH或其中Z为1-10个碳原子的烷氧基的CH2COZ、苄氧基或其中R1为H或1-10个碳原子的烷基的NHR1；和
Y为i)苯基或杂环，未取代或被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素或ii)萘基.这类化合物具体的实例为下式化合物：
Figure G2004800118192D00261
其中：
Ar为3，4-二取代的苯基，其中各取代基彼此独立选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；
Z为1-10个碳原子的烷氧基、苄氧基、氨基或1-10个碳原子的烷基氨基；和
Y为(i)苯基，未取代或被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，或(ii)萘基。
其他具体的选择性细胞因子抑制药物包括但不限于美国专利第5,703,098号中公开的酰亚胺/酰胺醚及醇(例如，3-苯二甲酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)，该专利通过引用结合到本文中。代表性化合物具有下式：
Figure G2004800118192D00271
其中：
R1为(i)1-12个碳原子的直链、支链或环状未取代烷基；(ii)1-12个碳原子的直链、支链或环状取代烷基；(iii)苯基；或(iv)被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的环烷基、5-12个碳原子的双环烷基、1-10个碳原子的烷氧基、3-10个碳原子环烷氧基、5-12个碳原子的双环烷氧基，和卤素；
R2为氢、1-8个碳原子的烷基、苄基吡啶基甲基或烷氧基甲基；
R3为(i)亚乙基，(ii)亚乙烯基，(iii)3-10个碳原子的支链亚烷基，(iv)3-10个碳原子的支链亚烯基，(v)未取代或被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代的4-9个碳原子的亚环烷基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-6个碳原子的烷基取代的氨基、1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基和卤素，(vi)4-9个碳原子的亚环烯基，未取代或被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-6个碳原子的烷基取代的氨基、1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基和卤素，(vii)未取代或被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代的邻亚苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-6个碳原子的烷基取代的氨基、1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基和卤素，(viii)萘基，或(ix)吡啶基；
R4为-CX-、-CH2-或-CH2CX-；
X为O或S；且
n为0、1、2或3。
其他具体的选择性细胞因子抑制药物包括但不限于美国专利第5,658,940中公开的琥珀酰亚胺及马来酰亚胺(例如3-(3’，4’，5’，6’-四氢苯二甲酰亚氨基)-3-(3”，4”-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)，该专利通过引用结合到本文中。代表性化合物具有下式：
其中：
R1为-CH2-、-CH2CO-或-CO-；
R2和R3一起为(i)未取代或被1-10个碳原子的烷基或苯基取代的亚乙基，(ii)被两个彼此独立选自1-10个碳原子的烷基和苯基的取代基取代的亚乙烯基，或(iii)5-10个碳原子的二价环烷基，未取代或被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、未取代或被1-3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、降冰片烷基(norbornyl)、苯基或卤素；
R4为(i)4-8个碳原子的直链或支链未取代烷基，(ii)环烷基或5-10个碳原子的双环烷基，未取代或被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基，1-10个碳原子的支链、直链或环状烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素，(iii)被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、3-10个碳原子的环烷基或双环烷基、3-10个碳原子的环烷氧基或双环烷氧基、苯基或卤素，(iv)未取代或被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代的吡啶或吡咯烷：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；和
R5为-COX、-CN、-CH2COX、1-5个碳原子的烷基、芳基、-CH2OR、-CH2芳基或-CH2OH，
其中X为NH2、OH、NHR或OR6，
其中R为低级烷基；和
其中R6为烷基或苄基。
其他具体的选择性细胞因子抑制药物包括但不限于美国专利第6,429,221号中公开的取代酰亚胺(例如，2-苯二甲酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)，该专利通过引用结合到本文中。代表性化合物具有下式：
其中：
R1为(i)1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(ii)苯基或被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的直链或支链烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(iii)苄基或被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代的苄基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，或(iv)-Y-Ph，其中Y为1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，Ph为苯基或被一个或多个彼此独立选自以下的取代基取代的苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素；
R2为-H、1-10个碳原子的支链或非支链烷基、苯基、吡啶基、杂环、-CH2-芳基或-CH2-杂环；
R3为i)亚乙基，ii)亚乙烯基，iii)3-10个碳原子的支链亚烷基，iv)3-10个碳原子的支链亚烯基，v)4-9个碳原子的亚环烷基，未取代或被1-2个各自独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素，vi)4-9个碳原子的亚环烯基，未取代或被1-2个各自独立选自以下的取代基取代：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素，或vii)未取代或被1-2个各自独立选自以下的取代基取代的邻亚苯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；和
R4为-CX或-CH2-；
X为O或S。
其他具体的选择性细胞因子抑制药物包括但不限于美国专利第6,326,388号中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异二氢吲哚-1，3-二酮)，该专利通过引用结合到本文中。代表性化合物具有下式：
其中：
标有*号的碳原子为手性中心；
Y为C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
X为氢或1-4个碳原子的烷基；
R1、R2、R3和R4彼此独立，各自为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9或
R1、R2、R3和R4在邻近碳原子上的任何两个与所述苯环一起为亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
R5和R6彼此独立，各自为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多达18个碳原子的环烷氧基、最多达18个碳原子的双环烷氧基、最多达18个碳原子的三环烷氧基或最多达18个碳原子的环烷基烷氧基；
R8和R9彼此独立，各自为氢、1-8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或R8和R9中的一个为氢而另一个为-COR10或-SO2R10，或R8和R9一起为1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-或-NH-；
R10为氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、最多达6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基、吡啶基甲基、NR11R12、CH2R14R15或NR11R12
其中R14和R15彼此独立，为氢、甲基、乙基或丙基，和
其中R11和R12彼此独立，为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基；且
含氮原子的所述化合物的酸加成盐可质子化。
这类化合物的具体实例为下式化合物：
其中：
标有*号的碳原子为手性中心；
Y为C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；
X为氢或1-4个碳原子的烷基；
(i)R1、R2、R3和R4彼此独立，各自为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9或
(ii)R1、R2、R3和R4在邻近碳原子上的任何两个与它们所连接的所述苯环一起为亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；
R5和R6彼此独立，各自为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多达18个碳原子的环烷氧基、最多达18个碳原子的双环烷氧基、最多达18个碳原子的三环烷氧基或最多达18个碳原子的环烷基烷氧基；
(i)R8和R9彼此独立，各自为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基或
(ii)R8和R9中的一个为氢而另一个为-COR10或-SO2R10，其中R10为氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、最多达6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基、吡啶基甲基、NR11R12或CH2NR14R15，其中R11和R12彼此独立，为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，且R14和R15彼此独立，为氢、甲基、乙基或丙基；或
(iii)R8和R9一起为1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1为-O-、-S-或-NH-。
其他具体的选择性细胞因子抑制药物包括但不限于WO 01/34606中公开的在2位被α-(3，4-二取代苯基)烷基及在4-和/或5-位被含氮基团取代的异二氢吲哚-1-酮和异二氢吲哚-1，3-二酮，其通过引用结合到本文中。代表性化合物具有下式：
其中：
标明的碳原子为手性中心；
R1和R2彼此独立，各自为1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基、3-18个碳原子的环烷氧基、3-18个碳原子的环烷基或其中环烷基具有3-18个碳原子的环烷基甲氧基；
X和X′中一个为＝C＝O或＝SO2，X和X′中另一个为选自＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O的二价基团；
n的值为1、2或3；
R3为-SO2-Y、-COZ、-CN或1-6个碳原子的羟基烷基，其中
Y为1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
Z为-NR6”R7”、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R6”为氢、1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基；苯基、苄基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自未取代或被卤素、氨基或1-4个碳原子的烷氨基取代；和
R7”为氢或1-4个碳原子的烷基；
R4和R5(i)当结合时，为-NH-CH2-R8-、-NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中-R8-为-CH2-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-，或
(ii)当彼此独立时，R4和R5中的一个为氢，且R4和R5中另一个为咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或
Figure G2004800118192D00341
其中z为0或1；
当独立于R7时，R6为氢；1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基、2-5个碳原子的烷酰基或2-6个碳原子的环烷酰基，它们各自未取代或被卤素、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基取代，其中各烷基含1-4个碳原子；苯基；苄基；苯甲酰基；2-5个碳原子的烷氧基羰基；2-5个碳原子的烷氧基烷基羰基；N-吗啉代羰基；氨基甲酰基；N-取代的氨基甲酰基，其中取代基为1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自未取代或被卤素、氨基、其中各烷基含1-4个碳原子的单烷基氨基或二烷基氨基取代；苯基；苄基；或甲基磺酰基；和
R7为氢、1-4个碳原子的烷基、甲基磺酰基；或2-5个碳原子的烷氧基烷基羰基。优选当(i)R3为-SO2-Y、-COZ或-CN和(ii)R4或R5为氢时，z不为0。当R6和R7结合时，可为-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被氨基、其中各烷基具有1-4个碳原子的烷基氨基或二烷基氨基取代的1或2个碳原子的亚烷基。另外，R4和R5中一个为
其中R6、R7和z中每一个如上述所定义；且R4和R5中另一个为
Figure G2004800118192D00343
其中z′为0或1；
R6’具有与R6相同的含义，但独立于R6选择；
R7’具有与R7相同的含义，但独立于R7选择。
这类化合物的具体实例为下式化合物：
其中：
R1和R2彼此独立，各自为1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基、3-18个碳原子的环烷氧基、3-18个碳原子的环烷基或其中环烷基具有3-18个碳原子的环烷基甲氧基；
X和X′中一个为＝C＝O或＝SO2，X和X′中另一个为选自＝C＝O、＝CH2、＝SO2或CH2CO的二价基团；
R3为-SO2-Y、-COZ、-CN或1-6个碳原子的羟基烷基，其中
Y为1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
Z为-NR6”R7”、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R6”为氢、1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基；苯基、苄基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自未取代或被卤素、氨基或1-4个碳原子的烷氨基取代；
R7”为氢或1-4个碳原子的烷基；
n的值为1、2或3；
(i)R4和R5当结合时，为-NH-CH2-R8-、-NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中-R8-为-CH2-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-，或
(ii)当彼此独立时，
(1)R4和R5中的一个为氢，R4和R5中另一个为咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或
Figure G2004800118192D00361
其中z为0或1，条件是当(i)R3为-SO2-Y、-COZ或-CN和(ii)R4或R5为氢时z不为0；
当独立于R7时，R6为氢；1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基、2-5个碳原子的烷酰基或2-6个碳原子的环烷酰基，它们各自未取代或被卤素、氨基、其中各烷基含1-4个碳原子的单烷基氨基或二烷基氨基取代；苯基；苄基；苯甲酰基；2-5个碳原子的烷氧基羰基；2-5个碳原子的烷氧基烷基羰基；N-吗啉代羰基；氨基甲酰基；N-取代的氨基甲酰基，其中取代基为1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自未取代或被卤素、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基取代，其中各烷基含1-4个碳原子；苯基；苄基；或甲基磺酰基；和
R7为氢、1-4个碳原子的烷基、甲基磺酰基；或2-5个碳原子的烷氧基烷基羰基；
R6和R7一起为-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的1或2个碳原子的亚烷基，其中各烷基具有1-4个碳原子；或
(2)R4和R5中一个为
其中R6、R7和z中每一个如上述所定义；R4和R5中另一个为
Figure G2004800118192D00363
其中z′为0或1；
R6’具有与R6相同的含义，但独立于R6选择；
R7’具有与R7相同的含义，但独立于R7选择；且标明的碳原子为手性中心。具体化合物为下式化合物及其对映异构体：
其他具体的选择性细胞因子抑制药物还包括但不限于WO01/45702中公开的酰亚氨基及酰氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，3-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰基氨基)丙酸酯，其通过引用结合到本文中。代表性化合物具有下式：
其中：
标有*号的碳原子为手性中心，
R4为氢或-(C＝O)-R12
R1和R12彼此独立，各自为1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基或
CHR*(CH2)nNR*R0
其中R*和R0彼此独立，为氢、1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且n＝0、1或2；
R5为C＝O、CH2、CH2-CO-或SO2；
R6和R7彼此独立，各自为硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、卤素、最多达18个碳原子的双环烷基、最多达18个碳原子的三环烷氧基、1-茚满基氧基、2-茚满基氧基、C4-C8-亚环烷基甲基或C3-C10-亚烷基甲基；
R8、R9、R10和R11彼此独立，各自为
(i)氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、卤素，或
(ii)R8、R9、R10和R11中一个为包含低级烷基的酰氨基，R8、R9、R10和R11中其余的为氢，或
(iii)氢，条件是R8和R9一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲基二氧基、二烷氧基或二烷基，或
(iv)氢，条件是R10和R11一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲基二氧基、二烷氧基或二烷基，或
(v)氢，条件是R9和R10一起为苯并。
具体的选择性细胞因子抑制药物还包括但不限于2003年3月12日递交的美国临时申请第60/454,155号中公开的7-酰氨基-异吲哚基化合物，该申请通过引用结合到本文中。代表性化合物为下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药：
Figure G2004800118192D00381
其中：
Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X为H，
Z为(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH、(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)、CH2NSO2(C1-4-烷基)；
R1和R2独立为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；
R3为NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4为H；
R5为-OH或-OC(O)R6；
R6为C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、C3-6-环烷基、苯基、苄基或芳基；
或下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药：
Figure G2004800118192D00391
其中：
Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
X为卤素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3，
W为
Figure G2004800118192D00401
Z为(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)OH、(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)N(H)(OH)或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；
W为-C3-6-环烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8，
R1和R2独立为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；
R3为C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；
R4和R5独立为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、OH或-OC(O)R6；
R6为C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、苄基或芳基；
R7和R8各自独立为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、苯基、苄基、芳基，或可与它们相连的原子一起形成3-7元杂环烷基或杂芳基环；
R9为C1-4烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4烷基)-杂环。
具体的选择性细胞因子抑制药物还包括但不限于2003年3月12日递交的美国临时申请第60/454,149号中公开的N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物，该申请通过引用结合到本文中。代表性化合物为下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药：
其中：
Y为-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；
R1和R2独立为C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、环烷基或(C1- 8-烷基)环烷基；
Z1为H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；
Z2为H或C(O)R5；
X1、X2、X3和X4各自独立为H、卤素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-杂环；
R3、R4和R5各自独立为H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、苄基或芳基；
R6和R7独立为H或C1-6-烷基；
R8和R9各自独立为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6环烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、苄基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉代或C3-7-杂环烷基。
本发明化合物可购买获得或可根据专利或本文中公开的专利出版物中描述的方法制备。
此外，光学纯成分可通过不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其他标准合成有机化学技术拆分。
除非另外说明，否则本文所用术语“药学上可接受的盐”包括术语所指化合物的非毒性酸及碱加成盐。可接受的非毒性酸加成盐包括衍生自本领域中已知的有机及无机酸或碱的那些盐，其包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、embolic酸、庚酸等。
性质上为酸性的化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐.可用于制备药学上可接受的、这类酸性化合物碱加成盐的碱为形成非毒性碱加成盐的那些碱，即含有药学上可接受阳离子的盐，例如但不限于碱金属或碱土金属盐且特别是钙、镁、钠或钾盐.合适的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumaine)(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸及普鲁卡因.
除非另外说明，否则本文所用术语“前药”指在生物学条件下(体外或体内)可进行水解、氧化或其他反应以提供该化合物的化合物衍生物。前药的实例包括但不限于包含可生物水解部分的选择性细胞因子抑制药物衍生物，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲及可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其他实例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的选择性细胞因子抑制药物衍生物。一般可用众所周知的方法制备前药，例如在1 Burger′s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编著，第5版1995)及Design of Prodrugs(H.Bundgaard编著，Elselvier，New York 1985)中描述的那些方法。
除非另外说明，否则本文所用术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”及“可生物水解的磷酸酯”分别指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不影响该化合物的生物学活性但可赋予该化合物有利的体内特性，例如摄取、作用时间或起效；或2)为非生物学活性但在体内转变成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰基氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基酯及三甲基乙酰氧基乙基酯)、内酯基酯(例如2-苯并[C]呋喃酮基及硫代苯酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基乙基及异丙氧基羰基氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯及酰氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺及烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺，取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环及杂芳胺以及聚醚胺。
各种选择性细胞因子抑制药物含有一个或多个手性中心，并可以对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体混合物存在。本发明包括这类化合物立体异构体纯形式的用途，以及那些形式的混合物的用途。例如，包含等量或不等量选择性细胞因子抑制药物的对映异构体的混合物可用于本发明的方法和组合物中。可使用本文中公开的具体化合物的纯(R)或(S)对映异构体而基本上不含其其他对映异构体。
除非另外说明，否则本文所用术语“立体异构体纯”指包含化合物一种立体异构体且基本上不含该化合物其他立体异构体的成分。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯成分将基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯成分将基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构体纯化合物包含大于约80％(重量)的该化合物的一种立体异构体，和小于约20％(重量)的该化合物的其他立体异构体，更优选大于约90％(重量)的该化合物的一种立体异构体和小于约10％(重量)的该化合物的其他立体异构体，还更优选大于约95％(重量)的该化合物的一种立体异构体和小于约5％(重量)的该化合物的其他立体异构体，且最优选大于约97％(重量)的该化合物的一种立体异构体和小于约3％(重量)的该化合物的其他立体异构体。
除非另外说明，否则本文所用术语“立体异构体富集”指包含大于约60％(重量)的化合物的一种立体异构体，优选大于约70％(重量)，更优选大于约80％(重量)的化合物的一种立体异构体。
除非另外说明，否则本文所用术语“对映异构体纯”指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯成分。类似地，术语“对映异构体富集”指具有一个手性中心的化合物的立体异构体富集成分。
应该指出：如果在所述结构和所给该结构的名称之间有差异，则所述结构更符合。另外，如果结构或结构一部分的立体化学没有例如用粗体或虚线标明，则该结构或该结构部分可理解为包含其所有立体异构体。
4.2第二种活性成分
如上所讨论，第二种活性成分或药物可与选择性细胞因子抑制药物，特别是用于治疗或处理中枢神经系统疾病的常规药物或疗法一起用于本发明的方法和组合物中。具体的第二种活性药物也在体外或在体内刺激细胞分裂及定向红祖细胞的分化。
在一个实施方案中，第二种活性成分可与选择性细胞因子抑制药物一起给药。在一个实施方案中，第二种活性成分为多巴胺激动剂或拮抗剂，例如但不限于左旋多巴、L-DOPA/卡比多巴联合药物、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、benzotropine、帕吉林、甲磺酸非诺多潘(fenodolpam)、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗(ropinorole)、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片(Sinemet CR)或盐酸金刚烷胺糖浆(Symmetrel)。
在另一个实施方案中，与选择性细胞因子抑制药物一起给药的第二种活性成分为MAO，例如但不限于异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼及异卡波肼。
在另一个实施方案中，与选择性细胞因子抑制药物一起给药的第二种活性成分为COMT，例如但不限于托卡朋及恩他卡朋。
在另一个实施方案中，与选择性细胞因子抑制药物一起给药的第二种活性成分为乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、水杨酸(saliclate)毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明(meostigmine)、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵(ambenonim chloride)、氯化腾喜龙、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟双解磷、丁酮肟、endrophonium、吡斯的明及地美溴铵。
在还另一个实施方案中，与选择性细胞因子抑制药物一起给药的第二种活性成分为抗炎药，包括但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔(refecoxib)、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯(mycophenylate mofetil)、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸(dichlofenac)、氟比洛芬(flurbinprofen)、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆或倍他米松及其他糖皮质激素。
在再另一个实施方案中，与选择性细胞因子抑制药物一起给药的第二种活性成分为止吐药，例如但不限于甲氧氯普胺(metoclopromide)、多潘立酮、普鲁氯嗪、普鲁米近、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立比利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地(oxyperndyl)、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物.
4.3治疗和处理方法
本发明方法包括预防、治疗和/或处理中枢神经系统疾病的方法。除非另外说明，否则本文所用术语“预防”包括但不限于抑制或防止与中枢神经系统疾病相关的症状。中枢神经系统疾病包括但不限于帕金森病；阿尔茨海默病、轻度认知缺损；抑郁症；长期记忆缺乏；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；CNS创伤；运动机能减退性障碍；运动徐缓；运动迟钝；运动缺乏；灵巧性损害；发音过弱；单调发声；肌肉强直；隐蔽性面容；减少眨眼；弯曲体态；行走时手臂摆动减少；细小字体病(micrographia)；帕金森震颤；帕金森步态；姿势不稳定；慌张步态；动作冻结；认知、情感、感觉、睡眠或自主功能骚乱；痴呆症；及睡眠障碍。除非另外说明，否则本文所用术语“治疗”指中枢神经系统疾病或相关障碍症状发作后给予成分，然而“预防”指症状发作前给药，特别是有中枢神经系统疾病或相关障碍危险的患者发作前。除非另外说明，本文所用术语“处理”包括防止曾经患有中枢神经系统疾病的患者的中枢神经系统疾病症状复发，延长曾经患有中枢神经系统疾病的患者的症状缓解时间，和/或防止处于患中枢神经系统疾病风险的患者的中枢神经系统疾病发生。
在一个具体的实施方案中，预防、治疗和/或处理的中枢神经系统疾病有帕金森病、阿尔茨海默病、轻度认知缺损、痴呆症、抑郁症、长期记忆缺乏、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或CNS创伤。
本发明包括治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，优选帕金森病或阿尔茨海默病。在一个实施方案中，本发明的方法用于治疗或预防与运动相关的障碍，包括但不限于缓慢执行或运动徐缓、运动缺乏或运动不能、减弱小肌肉控制和手指灵敏度的运动障碍及运动徐缓的其他表现例如但不限于发音过弱和单调发音。在另一个实施方案中，本发明的方法用于治疗或预防与肌肉强直有关的障碍，包括但不限于抗被动运动的均衡增加、中断被动运动及强直和张力障碍的组合。在一个具体的实施方案中，本发明的方法用于治疗与帕金森病或相关疾病有关的炎症。在本发明的还另一个实施方案中，用本发明的方法治疗或预防类似于帕金森震颤的障碍，包括但不限于面部震颤、颌震颤、舌震颤、体态震颤、及静止时出现而运动时减弱的其他震颤。在另一个实施方案中，本发明的方法用于治疗或预防步态障碍，包括但不限于类似帕金森步态、曳行、碎步、趋向于整体转动(turn en bloc)及慌张步态的那些步态。在本发明的另一个实施方案中，用本发明的方法治疗或预防的非运动症状包括但不限于情感障碍、认知障碍、长期记忆缺乏障碍、感觉障碍、睡眠障碍、痴呆及抑郁症。在本发明的其他实施方案中，通过本发明的方法治疗或预防继发性形式的帕金森病包括但不限于药物诱发的帕金森综合征、血管性帕金森综合征、多系统萎缩症、进行性核上麻痹、伴有初期τ病变的障碍、皮层基底神经节变性、伴有痴呆的帕金森综合征、运动过度性障碍、舞蹈症、亨廷顿舞蹈病、张力障碍、威尔逊病、图雷特综合征、特发性震颤、肌阵挛及迟发性运动障碍。在本发明的其他实施方案中，通过本发明方法治疗或预防的其他中枢神经系统疾病包括但不限于阿尔茨海默病、轻度认知缺损、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和CNS创伤。
本发明包括的方法包括给予患有或可能患有中枢神经系统疾病的患者(例如人)一种或多种选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药.
另一种方法包括给予1)选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和2)第二种活性药物或活性成分。本文中公开了选择性细胞因子抑制药物的实例(参见，例如4.1节)；并且本文也公开了第二种活性药物的实例(参见，例如4.2节)。
可同时或序贯通过相同或不同的给药途径给予患者选择性细胞因子抑制药物和第二种活性药物。应用于特殊活性药物的、特殊给药途径的适宜性将取决于该活性药物本身(例如，其是否可经口给药而在进入血液前不会分解)和被治疗的疾病。优选的选择性细胞因子抑制药物的给药途径为经口。优选的第二种活性药物或本发明成分的给药途径对本领域那些普通技术人员来讲是已知的。
在本发明的一个实施方案中，对本文中描述的病症所推荐的选择性细胞因子抑制药物的日剂量范围在每天约1mg至约10,000mg的范围内，一天一次以单剂量给药，或优选一天以分剂量给药。更具体地说，日剂量以相等分剂量每日给予两次。具体地说，日剂量范围应在每日约1mg至约5,000mg范围内，更具体地说，在每日约10mg至约2,500mg之间，在每日约100mg至约800mg之间，在每日约100mg至约1,200mg之间，或在每日约25mg至约2,500mg之间。在处理患者时，治疗应以较低剂量开始，也可以每日约1mg至约2,500mg开始，并且如果必要增加到每日最高约200mg至约5,000mg，以单剂量或分剂量给予，这取决于患者的整体反应。在一个特定的实施方案中，可优选3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺一天以两个分剂量给予约400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的量。
在另一个实施方案中，选择性细胞因子抑制药物与第二种活性药物联合给药。第二种活性药物每日一次或两次、以约1mg至约1,000mg、约5mg至约500mg、约10mg至约350mg或约50mg至约200mg的量经口、静脉内或皮下给药。第二种活性药物的具体量将取决于所使用的具体药物、被治疗或处理的障碍、中枢神经系统疾病的严重性和阶段、及选择性细胞因子抑制药物和任何协同给予患者的任选另外的活性药物的量。
在一些实施方案中，本发明的预防或治疗药物周期性给予患者。周期疗法涉及给予第一种药物一段时间，接着给予该药物和/或第二种药物一段时间并重复该给药顺序。周期疗法可降低对一种或多种疗法的抗性发展，消除或减少疗法之一的副作用，和/或提高治疗的功效。
在一个优选的实施方案中，以约24周的周期、每天约一次或两次给予预防或治疗药物。一个周期可包括给予治疗或预防药物并且至少一(1)或三(3)周的休息。给药周期的数量为约1至约12个周期，更典型地为约2至约10个周期，且还更典型地为约2至约8个周期。
4.4药用组合物和单位剂型
药用组合物可用于制备单独的、单位剂型。本发明的药用组合物和剂型包括选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明的药用组合物和剂型还可包含一种或多种赋形剂。
本发明的药用组合物和剂型也可包含一种或多种另外的活性成分.因此，本发明的药用组合物和剂型包含本文中公开的活性成分(例如，选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药，及第二种活性成分).本文中公开了任选的另外活性成分的实例(参见，例如4.2节).
本发明的单位剂型适用于经口、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口颊或直肠)、或肠胃外(例如皮下、静脉内、一次性大容量注射、肌内或动脉内)、透皮或经皮给予患者。剂型的实例包括但不限于：片剂；胶囊形片剂；胶囊剂，例如软、弹性明胶胶囊剂；扁囊剂；糖锭剂；锭剂；分散剂；栓剂；散剂；气雾剂(例如，鼻喷雾剂或鼻吸入剂)；凝胶剂；适用于经口或粘膜给予患者的液体剂型，包括混悬剂(例如水性或非水性液体混悬剂、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂)、溶液剂及酏剂；适用于肠胃外给予患者的液体剂型；和可再组成以提供适用于肠胃外给予患者的液体剂型的无菌固体(例如，结晶或无定形固体)。
本发明的组合物、剂型的形状和类型一般将取决于其用途而变化。例如，用于疾病急性治疗的剂型可比用于相同疾病长期治疗的剂型含有更大量的一种或多种活性成分。类似地，肠胃外剂型可比用于治疗相同疾病的口服剂型含有更小量的一种或多种活性成分。其中由本发明所包括的具体剂型将相互变化的这些及其他方式对那些本领域技术人员来讲将是显而易见的。参见，例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药用组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂对药剂学领域技术人员来讲是众所周知的，且本文中提供了合适赋形剂的非限定性实例。特定的赋形剂是否适用于加入到药用组合物或剂型中取决于本领域众所周知的各种因素，包括但不限于该剂型将给予患者的方式。例如，口服剂型例如片剂可含有不适用于肠胃外剂型的赋形剂。特定的赋形剂的适宜性也可取决于剂型中具体活性成分。例如，一些活性成分可能由于一些赋形剂例如乳糖、或当暴露于水可加速分解。包含伯或仲胺的活性成分特别易于这类加速分解。因此，本发明包括含有很少(如果有)乳糖及其他单糖或双糖的药用组合物及剂型。本文所用术语“无乳糖”指乳糖存在的量(如果有)基本上不足以增加活性成分的分解。
本发明的无乳糖组合物可包含本领域众所周知的赋形剂，且列于例如U.S.Pharmacopeia(美国药典)(USP)25-NF20(2002)中。一般而言，无乳糖组合物包含药学上相容且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填充剂及润滑剂。优选的无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉及硬脂酸镁。
本发明还包括包含活性成分的无水药用组合物和剂型，因为水可促进一些化合物的降解。例如，为了确定例如有效期或制剂随时间稳定性的性质，加入水(例如5％)在药学领域被广泛接受为模拟长期储存的手段。参见，例如Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles&Practice，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80。事实上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可有重大的意义，因为水分和/或湿度在制剂的生产、处理、包装、储存、运输及使用过程中是经常遇到的。
本发明的无水药用组合物及剂型可用无水或含低水分的成分并在低水分或低湿度条件下制备。如果预计在生产、包装和/或储存过程中将大量接触水分和/或湿气，包含乳糖及至少一种包含伯或仲胺的活性成分的药用组合物和剂型优选无水。
应制备并储存无水药用组合物以维持其无水的性质.相应地，优选无水组合物用已知可防止暴露于水的材料包装，以使它们可装入合适的药剂盒中.合适的包装实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡眼包装及带包装.
本发明还包括包含一种或多种降低活性成分分解速率的化合物的药用组合物和剂型。在本文中称为“稳定剂”的这类化合物包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型，剂型中存在的活性成分的量和具体类型可不同，取决于例如但不限于其给予患者途径的因素。然而，本发明的典型剂型包含约1mg至约1,200mg量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型包含约1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg量的选择性细胞因子抑制药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在一个特定的实施方案中，优选的剂型包含约400、800或1,200mg量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的剂型包含第二种活性成分的量为1mg至约1000mg、约5mg至约500mg、约10mg至约350mg或约50mg至约200mg。当然，第二种活性成分的具体量将取决于所用的具体药物、被治疗或处理的障碍及联合给予患者的选择性细胞因子抑制药物和任何任选另外的活性药物的量。
4.4.1口服剂型
适用于经口给药的本发明药用组合物可以不连续的剂型存在，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、胶囊形片剂、胶囊剂及液体剂型(例如调味的糖浆剂)。这类剂型含预定量的活性成分，且可通过本领域技术人员众所周知的药剂学方法制备。一般可参见Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本发明的典型口服剂型可按照常规药学组合技术通过将活性成分与至少一种赋形剂充分混合来制备。根据给药所需要的制剂形式，赋形剂可采用各种形式。例如，适用于口服液体制剂或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂及着色剂。适用于固体口服剂型(例如散剂、片剂、胶囊剂和胶囊形片剂)的赋形剂包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂及崩解剂。
由于它们易于给药，片剂和胶囊剂为最有利的口服单位剂型，在该情况中采用固体赋形剂。如果需要，片剂可通过标准水性或非水性技术包衣。这类剂型可通过任何药剂学方法制备。一般而言，药用组合物和剂型可通过均匀并充分地将活性成分与液体载体、精细粉碎的固体载体或两者混合制备，然后如果必要将产品制成所需要的形式。
例如，片剂可通过压缩或模制来制备。压制的片剂可通过用合适的机器将自由流动形式例如粉末或颗粒的、任选与赋形剂混合的活性成分压缩制备。模制片剂可通过用合适的机器将用惰性液体稀释剂湿润的、颗粒状化合物混合物模塑制备。
可用于本发明口服剂型的赋形剂实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂及润滑剂。适用于药用组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然及合成胶例如阿拉伯树胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐、颗粒状黄芪胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如Nos.2208，2906，2910)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售的物质(FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA出售)及其混合物。具体的粘合剂为微晶纤维素和以AVICEL RC-581出售的羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM及Starch 1500LM。
适用于本文中公开的药用组合物及剂型的填充剂实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒状或粉末状)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。本发明药用组合物中的粘合剂或填充剂典型地为该药用组合物或剂型重量的约50％至约99％。
本发明组合物中使用崩解剂以提供暴露于水性环境中产生崩解的片剂。含太多崩解剂的片剂可在储存中分解，而含太少崩解剂的那些片剂可能不以所需要的速率或在所需要的条件下分解。因此，应使用既不太多也不太少、不会不利改变活性成分释放的足量崩解剂，以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量基于制剂类型而变化，且对本领域普通技术人员来说可容易地辨别。典型的药用组合物包含约0.5％至约15％重量的崩解剂，优选约1％至约5％重量的崩解剂。
可用于本发明药用组合物及剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻酸钠、其他纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明药用组合物及剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。另外的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由Degussa Co.of Plano，TX上市)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston，MA出售的热解二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，以它们加入的药用组合物或剂型计，润滑剂使用的量一般少于约1％重量。
优选的本发明固体口服剂型包含选择性细胞因子抑制药物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅及明胶。
4.4.2缓释剂型
本发明活性成分可通过控释方法或通过对本领域技术人员来说是众所周知的递药装置给药。实例包括但不限于美国专利No：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中描述的那些，各专利通过引用结合到本文中。这类剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释，例如以不同的比例使用羟丙基甲基纤维素、其他聚合物骨架、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合以提供所需要的释放曲线。本领域技术人员已知的合适控释制剂包括本文中描述的那些制剂，可容易地选择用于本发明活性成分使用。因此本发明包括适用于口服给药的单位剂型，例如但不限于适用于控释的片剂、胶囊剂、软胶囊剂及胶囊形片剂。
所有控释药物产品均具有共同的目的，即与非控释对应药物相比，它们可改善药物治疗.理想地，在医学治疗中使用最佳设计的控释制剂，其特征在于应用最小量的药物物质以最少的时间来治愈或控制病症.控释制剂的优势包括延长药物的活性、减少给药频率及增加患者的依从性.另外，控释制剂可用于影响起效时间或其他特性，例如血药水平，因此可影响副作用(例如不良反应)的发生.
大多数控释制剂设计为开始释放迅速产生理想治疗作用的药物(活性成分)的量，并且逐渐且连续地在延长的一段时间内释放其他量的药物以维持该治疗或预防作用水平。为了维持药物在体内的水平恒定，药物必须以将代替在体内被代谢和排泄药物量的速率、从剂型中释放。可通过各种条件刺激活性成分的控释，包括但不限于pH、温度、酶、水或其他生理学条件或化合物。
4.4.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径给予患者，包括但不限于皮下、静脉内(包括一次性大容量注射)、肌内及动脉内给药。因为这些它们的给药典型地绕过患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选为无菌或在给予患者前能够灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于准备用于注射的溶液剂、准备在药学上可接受的溶媒中溶解或悬浮以用于注射的干燥产品、准备用于注射的混悬剂及乳剂。
可用于提供本发明肠胃外剂型的合适溶媒对本领域技术人员来讲是众所周知的。实例包括但不限于：USP注射用水；水性溶媒例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶溶媒例如但不限于乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性溶媒例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯及苯甲酸苄酯。
增加一种或多种本文中公开的活性成分溶解度的化合物也可加到本发明肠胃外剂型中。例如，环糊精及其衍生物可用于增加选择性细胞因子抑制药物及其衍生物的溶解性。参见，例如美国专利No.5,134,127，该专利通过引用结合到本文中。
4.4.4局部和粘膜剂型
本发明局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液剂、乳剂、混悬剂，或本领域技术人员已知的其他形式。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)；及Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔内粘膜组织的剂型可配制成漱口剂或口胶剂。
可用于提供本发明包括的局部及粘膜剂型的合适赋形剂(例如载体和稀释剂)和其他物质，对药学领域技术人员来讲是众所周知的，且取决于将要应用特定药用组合物或剂型的特殊组织。头脑中有这种事实，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物以形成溶液剂、乳剂或凝胶剂，它们为非毒性且药学上可接受的。如果需要增湿剂或湿润剂也可加入到药用组合物及剂型中。这类另外的成分的实例在本领域中是众所周知的。参见，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第16版和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)。
也可调节药用组合物或剂型的pH以改善一种或多种活性成分的释放.类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善释放.也可将化合物例如硬脂酸盐(酯)加入到药用组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，从而改善释放.在这点上，硬脂酸盐(酯)可用作制剂的脂质溶媒、用作乳化剂或表面活性剂，及用作释放增强剂或渗透增强剂.活性成分的不同盐、水合物或溶剂合物可用于进一步调节所得组合物的特性.
4.4.5药剂盒
典型地，本发明活性成分最好不在相同时间或通过相同给药途径给予患者。因此本发明包括药剂盒，当由医学从业者使用时可简化给予患者适量的活性成分。
本发明典型的药剂盒包含选择性细胞因子抑制药物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、前药或包合物的剂型。本发明所包括的药剂盒还可包含另外的活性成分。这类另外的活性成分实例包括但不限于本文中公开的那些另外的活性成分(参见，例如4.2节)。
本发明的药剂盒还可包含用于给予活性成分的装置。这类装置的实例包括但不限于注射器、滴注袋、贴片及吸入器。
本发明的药剂盒还可包含可用于给予一种或多种活性成分的药学上可接受的溶媒。例如，如果活性成分以肠胃外给药必须再组成的固体形式提供，药剂盒可包含活性成分在其中可溶解形成无颗粒、无菌、适用于肠胃外给药的溶液剂的合适溶媒的密封容器。药学上可接受溶媒的实例包括但不限于：USP注射用水；水性溶媒例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液，及乳酸化林格氏注射液；水可混溶溶媒例如但不限于乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性溶媒例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯及苯甲酸苄酯。
5.实施例
下列研究将进一步说明本发明而不限定其范围。
5.1药理学和毒理学研究
进行了一系列非临床药理学和毒理学研究以支持选择性细胞因子抑制药物在人患者中的临床评价。除非另外说明，否则这些研究按照国际上承认的研究设计准则并符合良好实验室规范(GLP)的条件下进行。
3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学特性包括与沙利度胺相比较的活性，在体外研究中描述。研究测试了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对各种细胞因子产生的作用。另外，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的安全性药理学研究在狗身上进行，并且作为在灵长类动物中三个重复剂量毒性研究的一部分，进一步测试了该化合物对ECG参数的影响。
5.2细胞因子产生的调节
在体外研究了由3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对在人PBMC和人全血的LPS-刺激后TNF-α产生的抑制(Muller等，Bioorg Med.Chem.Lett.9：1625-1630，1999)。测定了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对PBMC和人全血的LPS-刺激后TNF-α产生抑制的IC50。
体外研究表明3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学活性特征类似，但比沙利度胺更有效5-50倍.3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理作用衍生自其作为对受体-引发的营养性(trophic)信号(例如IGF-1、VEGF、环加氧酶-2)的细胞反应抑制剂的作用及其他作用.结果，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺抑制炎症细胞因子的产生、下调粘着分子和细胞凋亡抑制蛋白(例如cFLIP、cIAP)、提高死亡受体引发的程序性细胞死亡的敏感性及抑制血管生成反应.
5.3毒理学研究
用麻醉的犬研究了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对心血管功能及呼吸功能的作用。使用了两组Beagle犬(2/性别/组)。一组仅接受三个剂量的溶媒而另一组接受三个递增剂量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(400、800及1,200mg/kg/天)。在所有的情况中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的剂量或溶媒的剂量间隔至少30分钟、先后通过颈静脉经输注给药。
与溶媒对照组相比，由3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺引起的心血管及呼吸变化在所有剂量下均最小。
5.4帕金森病的研究
用小鼠研究了选择性细胞因子抑制药物在帕金森病模型中的作用。给雄性C57/BL6小鼠每天一次、连续7天注射MPTP(30mg/kg，i.p.)。给予选择性细胞因子抑制药物每天一次或两次、连续14天。在第28天，除去纹状体(striata)，在高氯酸中匀化并离心。倾去上清夜并用反相HPLC和电化学检测来分析多巴胺和其它一元胺例如5-羟色胺。选择性细胞因子抑制药物的抗帕金森病活性与对照化合物司来吉兰比较后评价。
5.5阿尔茨海默病的研究
用大鼠PC12嗜铬细胞瘤细胞研究了选择性细胞因子抑制药物在阿尔茨海默病模型中的作用。PC12细胞在多巴胺、D1多巴胺受体激动剂、腺苷、腺苷A2a受体激动剂、尼古丁、或α-7烟碱乙酰胆碱受体激动剂及选择性细胞因子抑制药物的存在下培养。24小时后，收获细胞上清夜并用Ellman方法(Hawkins and Knittle，Anal Chem 44：416-417，1972)检测乙酰胆碱酯酶活性。与对照化合物他克林比较后评价选择性细胞因子抑制药物的乙酰胆碱酯酶活性抑制水平。
5.6中枢神经系统疾病的周期治疗
在一个具体的实施方案中，周期性地给予患中枢神经系统疾病的患者选择性细胞因子抑制药物。周期性治疗涉及给予第一种药物一段时间，接着给予该药物和/或第二种药物一段时间并重复该顺序给药。周期性治疗可降低对一种或多种疗法抗性的发展，消除或减少疗法之一的副作用，和/或改善该治疗的功效。
在一个具体的实施方案中，在约24周的周期中、每天约一次或两次给予约400、800或1200mg量的预防或治疗药物。一个周期可包含治疗或预防药物的给药及至少休息一(1)、二(2)或三(3)周。给药周期的数量从约1至约12个周期，更典型地为从约2至约10个周期，且还更典型地为从约2至约8个周期。
例如，在24周周期的第一天，给患帕金森病的患者输入血液制品.在第10天，开始给予800mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺.在第30天，输入血液制品.在第34天，停止给予800mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺.在第59天，开始给予400mg/天的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺.
本文中描述的本发明实施方案仅为本发明范围内的取样。参照权利要求书可更好地理解本发明的全部范围。

Claims (4)

1.治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物或其药学上可接受的盐、或立体异构体在制备用于治疗、预防或处理帕金森病的药物中的应用，其中所述选择性细胞因子抑制药物为3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
2.治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物或其药学上可接受的盐、或立体异构体在制备用于治疗、预防或处理帕金森病相关性炎症、药物诱发的帕金森综合征、血管性帕金森综合征或伴有痴呆的帕金森综合征的药物中的应用，其中所述选择性细胞因子抑制药物为3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
3.治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药物或其药学上可接受的盐、或立体异构体在制备用于治疗、预防或处理帕金森步态的药物中的应用，其中所述选择性细胞因子抑制药物为3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
4.权利要求1、2或3的应用，其中所述选择性细胞因子抑制药物为3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的R或S对映异构体。
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