CN107810002B

CN107810002B - 左乙拉西坦的延时释放药物组合物

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Publication number: CN107810002B
Application number: CN201680037483.XA
Authority: CN
Inventors: M·加拉格尔; S·罗森茨威格-利普森; E·美尔索普; J·L·詹姆斯
Original assignee: Agenebio Inc
Current assignee: Agenebio Inc
Priority date: 2015-05-22
Filing date: 2016-05-20
Publication date: 2021-01-05
Anticipated expiration: 2036-05-20
Also published as: AU2016268096B2; AU2022221476A1; MX2021008289A; EA034167B1; IL287520A; IL277872B; HK1252154A1; BR112017025031A2; JP6899043B2; IL255782A; US10159648B2; JP7093907B2; IL255782B; AU2016268096A1; CA2986598C; AU2021204465A1; MX2017014774A; ZA202005768B; IL277872A; AU2021204465B2

Abstract

本发明涉及左乙拉西坦的新型延时释放药物组合物及其制备方法和表征。本发明还涉及使用这些左乙拉西坦的延时释放药物组合物治疗有需要的或有风险的受试者中与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知缺损的方法。

Description

左乙拉西坦的延时释放药物组合物

本申请要求享有美国临时专利申请62/165,812(提交于2015年5月22日)和美国非临时专利申请15/160,424(提交于2016年5月20日)的优先权和权益，通过引用将它们的内容和所公开的信息完整地并入本申请。

发明领域

本发明涉及左乙拉西坦的新型延时释放药物组合物及其制备和表征。本发明还涉及使用这些左乙拉西坦的延时释放药物组合物治疗有需要的或有风险的受试者中与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知缺损。

发明背景

作为衰老的正常后果或作为CNS障碍的后果，认知能力可能减退。

例如，相当数量的老年人经历了超过在正常衰老中典型的认知能力的减退。认知功能的这类年龄相关的丧失临床表征为记忆、认知、推理和判断的进行性丧失。与这类年龄相关的认知功能丧失相关的病症有轻度认知缺损(MCI)、年龄相关的记忆障碍(AAMI)、年龄相关的认知减退(ARCD)或类似的临床分组。根据一些估计，仅美国就有超过1,600万人患有AAMI(Barker等人，1995)，而在美国估计MCI会影响550万-700万65岁以上的人(Plassman等人，2008)。

认知缺损也与其它中枢神经系统(CNS)障碍，例如痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱性AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相性情感障碍(例如，躁狂)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、癌症疗法相关的认知缺损、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症、强迫行为和物质成瘾相关。

因此，对与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知缺损和改善患者的认知功能的有效治疗存在需求，所述的患者被诊断患有，例如，年龄相关的认知缺损、MCI、遗忘性MCI、AAMI、ARCD、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱性AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相性情感障碍(例如，躁狂)、肌萎缩性侧索硬化、癌症疗法相关的认知缺损、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症、强迫行为和物质成瘾以及伴随认知缺损的类似中枢神经系统(CNS)障碍，或处于发展它们的风险中。

左乙拉西坦是一种广泛应用的抗癫痫药。其国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry)(IUPAC)名称为(2S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺)，且其化学结构如式I中所示。

左乙拉西坦被说明为治疗部分发作性癫痫或肌阵挛性癫痫发作或原发泛化性强直阵挛性癫痫发作中的辅助治疗。推荐这类治疗应当以1000毫克/天的日剂量开始。可以将额外的给药递增量给予至3000毫克的最大推荐日剂量。左乙拉西坦目前可以以用于口服的即释和缓释制剂获得。左乙拉西坦的延时释放剂型可以以500毫克、750毫克和1000毫克的强度得到，每日1次使用。左乙拉西坦的即释剂型可以以250毫克、500毫克、750毫克和1000毫克的强度得到，每日2次使用。

国际申请号PCT/US09/05647、PCT/US12/24556和PCT/US14/29170公开了，当以低于用于治疗癫痫的治疗剂量的剂量施用时，左乙拉西坦可以治疗有需要的或有风险的受试者中与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知缺损。

目前商业上可获得的左乙拉西坦的延时释放剂型包含500毫克、750毫克和1000毫克的左乙拉西坦。这类延时释放剂型不适合于治疗认知缺损。因此，对用于治疗认知缺损的左乙拉西坦的新型延时释放组合物存在需求。

发明概述

在一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)220毫克的左乙拉西坦；b)280毫克-350毫克的羟丙基甲基纤维素；c)1.2毫克–1.4毫克的胶态二氧化硅；d)92.8毫克–119.2毫克的硅化微晶纤维素；以及e)6.0毫克–6.7毫克的硬脂酸镁。在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)220毫克的左乙拉西坦；b)280毫克的羟丙基甲基纤维素；c)1.2毫克的胶态二氧化硅；d)92.8毫克的硅化微晶纤维素；以及e)6.0毫克的硬脂酸镁。在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)220毫克的左乙拉西坦；b)347.5毫克的羟丙基甲基纤维素；c)1.4毫克的胶态二氧化硅；d)119.2毫克的硅化微晶纤维素；以及e)6.7毫克的硬脂酸镁。在本发明这些方面的一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是Methocel^TM K15M CR或Methocel^TM K100M Premium CR。在本发明这些方面的一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是Methocel^TM K15M CR。在本发明这些方面的一些实施方案中，硅化微晶纤维素是ProSolv^TM HD90。

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)190毫克的左乙拉西坦；b)300毫克的羟丙基甲基纤维素；c)1.2毫克的胶态二氧化硅；d)102.8毫克的硅化微晶纤维素；以及e)6毫克的硬脂酸镁。在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)190毫克的左乙拉西坦；b)300毫克的羟丙基甲基纤维素；c)1.2毫克的胶态二氧化硅；d)102.8毫克无水磷酸二钙；以及e)6毫克的硬脂酸镁。在本发明这些方面的一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是Methocel^TM K15M CR或Methocel^TM K100M Premium CR。在本发明这些方面的一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是Methocel^TM K15M CR。在本发明这些方面的一些实施方案中，硅化微晶纤维素是ProSolv^TM HD90。

在本发明的一些实施方案中，配制本发明的延时释放药物组合物用于每日1次施用。

在本发明的一些实施方案中，配制本发明的延时释放药物组合物用于每日1次每次1个单位剂型施用。

在本发明的一些实施方案中，本发明的延时释放药物组合物是片剂形式。在一些实施方案中，本发明的延时释放药物组合物是片剂形式且配制用于每日1次每次1片施用。

在本发明的一些实施方案中，配制本发明的延时释放药物组合物用于口服。

在本发明的一些实施方案中，本发明的延时释放药物组合物不含疏水性速率控制性聚合物。

在本发明的一些实施方案中，本发明的延时释放药物组合物不含功能性包衣层。

在另一方面，本发明提供通过施用本发明的延时释放药物组合物改善患有认知缺损或处于患认知缺损的风险的受试者中的认知的方法。在某些实施方案中，所述受试者患有与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知缺损或处于其风险中。在某些实施方案中，所述的认知缺损与年龄相关性认知缺损相关。在某些实施方案中，所述的年龄相关性认知缺损是轻度认知缺损。在某些实施方案中，所述的轻度认知缺损是遗忘型轻度认知缺损。在某些实施方案中，所述的认知缺损与痴呆、阿尔茨海默病、精神分裂症、肌萎缩侧索硬化、创伤后精神紧张性障碍、癌症疗法、双相性情感障碍精神发育迟滞、帕金森病、孤独症、强迫行为或物质成瘾相关。

在另一方面，本发明提供通过施用本发明的延时释放药物组合物治疗有需要的人类受试者由阿尔茨海默病导致的轻度认知缺损的方法。

在另一方面，本发明提供通过施用本发明的延时释放药物组合物治疗有需要的人类受试者中由阿尔茨海默病导致的遗忘型轻度认知缺损的方法。

在另一方面，本发明提供通过施用本发明的延时释放药物组合物减缓有需要的人类受试者中由阿尔茨海默病导致的轻度认知缺损的进展的方法。

在另一方面，本发明提供通过施用本发明的延时释放药物组合物减缓有需要的人类受试者中由阿尔茨海默病导致的遗忘型轻度认知缺损的进展的方法。

附图简述

图1是用于制备左乙拉西坦的延时释放组合物(例如，表1和3中列出的190毫克和220毫克片剂)的方法的一个实施方案的流程图。

图2显示在雄性狗口服之后血浆中不同左乙拉西坦制剂的平均浓度。所测试的左乙拉西坦制剂是：以250毫克口服BID(每日2次)方案(500毫克总剂量)施用的即释250毫克左乙拉西坦(LEV-IR)片剂；作为500毫克单次口服剂量施用的延时释放500毫克左乙拉西坦片剂(LEV-XR)；作为190毫克单次口服剂量施用的表1的190毫克片剂A、B和C。在给药前(即0)、给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、13(仅LEV-IR 250毫克BID)、18、24和48小时采集血浆药物动力学样品。对于LEV-IR 250毫克BID，采集12小时血样，紧接着施用第二次剂量。

图3显示雄性狗口服之后血浆中不同左乙拉西坦制剂的平均浓度。所测试的左乙拉西坦制剂是：作为500毫克单次口服剂量施用的延时释放500毫克左乙拉西坦片剂(LEV-XR)；作为220毫克单次口服剂量施用的表3的220毫克片剂D和E。

图4显示在禁食条件下表1的190毫克片剂A(1组/治疗A：A1)和喂食条件下表1的190毫克片剂A(1组/治疗B：B1)施用后的平均左乙拉西坦浓度-时间曲线图。

图5显示在禁食条件下表3的220毫克片剂D(2组/治疗A：A2)和喂食条件下表3的220毫克片剂D(2组/治疗B：B2)施用后的平均左乙拉西坦浓度-时间曲线图。

图6显示基于aMCI患者中衰老-受损害的大鼠研究和II期研究的有效血浆水平范围。基于衰老-受损害的大鼠和aMCI患者中的有效血浆水平范围建立延时释放制剂的I期食物效应研究的可接受范围目标，即在1.9和4.4μg/ml之间。基于aMCI患者中的有效血浆水平范围建立延时释放制剂的I期食物效应研究的优选范围目标，即在2.9和4.4μg/ml之间。

图7显示表1的190毫克片剂A的PK特性的稳态建模，其表明该片剂满足可接受的范围目标，即在1.9和4.4μg/ml之间。

图8显示表3的220毫克片剂D的PK特性的稳态建模，其表明该片剂满足优选的范围目标，即在2.9和4.4μg/ml之间。

图9是用于制备左乙拉西坦的延时释放组合物(例如，表1和3中列出的190毫克和220毫克片剂)的方法的另一个实施方案的流程图。

发明详述

本发明提供左乙拉西坦的新型延时释放药物组合物。本发明还提供使用这些左乙拉西坦的延时释放药物组合物在有需要的或有风险的受试者中治疗认知缺损或改善与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知功能的方法。本发明还提供在制备用于在有需要的或有风险的受试者中治疗认知缺损或改善与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知功能的药剂中使用左乙拉西坦的这些延时释放药物组合物。

为了可以完整地理解本申请中所述的本发明，提供如下详细描述。

除非本申请中另有定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含义。一般而言，本申请中所述的涉及细胞和组织培养、分子生物学、细胞生物学、癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、遗传学、蛋白质和核酸化学、化学和药理学所用的命名法和它们的技术是本领域众所周知和常用的。本申请中所述的本发明的每个实施方案可以单独采用或与本发明的一个或多个其它实施方案组合采用。

除非另外指明，否则通常根据本领域中众所周知的和整个说明书中所引用和讨论的各种一般性和更具体的参考文献中所述的常规方法进行本发明的方法和技术。例如，参见“Principles of Neural Science”，McGraw-Hill Medical，New York，N.Y.(2000)；Motulsky，“Intuitive Biostatistics”，Oxford University Press，Inc.(1995)；Lodish等人，“Molecular Cell Biology，第4版”，W.H.Freeman&Co.，New York(2000)；Griffiths等人，“Introduction to Genetic Analysis，第7版”，W.H.Freeman&Co.，N.Y.(1999)；Gilbert等人，“Developmental Biology，第6版”，Sinauer Associates，Inc.，Sunderland，MA(2000)。

根据本领域中的常规应用使用本申请中所用的化学术语，以“The McGraw-HillDictionary of Chemical Terms”，Parker S.，Ed.，McGraw-Hill，San Francisco，C.A.(1985)为典型。

通过参考特别将本申请中涉及的上述全部和任意其它出版物、专利和公布的专利申请并入本申请。如果有冲突，则以本说明书(包括其具体定义)为准。

在整个说明书中，措词“包含”或变化形式例如“包括”或“含有”将被理解为意指包含所述的整数(或成分)或整数(或成分)的组，但不排除任何其它整数(或成分)或整数(或成分)的组。

除非上下文中另有明确指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式。

术语“包括”用于意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。

为了进一步定义本发明，本申请中提供下列术语和定义。

定义

术语“延时释放”、“延时释放形式”或“延时释放剂型”在制药科学领域中被广泛公认为将药物的治疗血液或血浆或组织水平维持延长期限的系统。与即释药物的剂型相比，延时释放剂型在治疗慢性疾病或病症中潜在地提供更大的有效性；更大的便利性；减少副作用并且由于简化的剂量方案而提供更高水平的患者依从性或治疗表现。配制延时释放药物产品以使活性成分逐步地和可预期地在一个延长的时间期限，例如24小时期限，释放。

本申请中使用术语“延时释放”、“延时释放形式”或“延时释放剂型”指左乙拉西坦在一个延长的时间期限，例如24小时，从剂型中受控释放至环境中(自始至终或期间)。延时释放剂型在一个延长的时间期限内以基本上恒定速率释放药物或基本上恒定量的药物在一个延长的时间期限内递增释放。本申请中所用的术语“延时释放”包括术语“控释”、“延长释放”、“缓释”、“缓慢释放”或“调节释放”，因为这些术语在制药科学中使用。

本申请中所用的术语“活性成分”、“活性药物成分”或“API”定义为具有治疗作用的物质，例如左乙拉西坦。

“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用并且指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，例如人、灵长类、家畜类动物(包括牛、猪等)、陪伴动物(例如，犬、猫等)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。

“认知功能”或“认知状态”分别是指涉及学习和/或记忆的任何高级智力脑过程或脑状态，包括但不限于注意、信息获取、信息加工、工作记忆、短程记忆、长程记忆、顺应性记忆、逆行性记忆、记忆恢复、辨别学习、决定作出、抑制响应控制、注意设定-移位、延迟强化学习、逆向学习、自发行为的瞬时整合和对某环境和自我护理表示关注、加工速度、推理和问题解决以及社会认知。

在人类中，可以测定认知功能，例如，且不限于，通过测定神经元损伤，使用结构MRI测定内嗅皮层厚度的改变(例如，用于测定神经元损伤)；变化量表的临床总体印象(CIBIC+量表)；简短精神状态检查(MMSE)；神经精神调查(NPI)；临床痴呆等级量表(CDR)(总体，记忆盒)；剑桥自动化成套神经心理学测试(CANTAB)；Sandoz临床评价-老年医学(SCAG)，Buschke选择性提醒测试(Buschke和Fuld，1974)；口头配对联想物子测试；逻辑记忆子测试；Wechsler记忆量表的视觉再现子测试-修订版(WMS-R)(Wechsler，1997)；Benton视觉保留测试；或明确3选项强迫性选择任务；或MATRICS成套交感神经心理学测试；或ADAS-Cog 13项目-等级表；Wechsler逻辑记忆I和II；BSP-O；神经心理学测试(试验A和B，BNT，SR，CFT，R-O，配对联想物)；其它MRI测定，DTI，静止fMRI，以及GDS。参见Folstein等人，J Psychiatric Res 12：189-98，(1975)；Robbins等人，Dementia 5：266-81，(1994)；Rey，L’examen clinique en psychologie，(1964)；Kluger等人，J Geriatr PsychiatryNeurol 12：168-79，(1999)；Marquis等人，2002以及Masur等人，1994。另外参见Buchanan，R.W.，Keefe，R.S.E.，Umbricht，D.，Green，M.F.，Laughren，T.和Marder，S.R.(2011)，FDA-NIMH-MATRICS增强认知的药物的临床试验设计指南：5年后我们知道什么？(The FDA-NIMH-MATRICS guidelines for clinical trial design of cognitive-enhancing drugs：what do we know 5years later？)Schizophr.Bull.37，1209–1217。

在动物模型系统中，可以以本领域中已知的各种常规方式测定认知功能，包括使用莫里斯(Morris)水迷宫(MWM)、巴恩斯(Barnes)环形迷宫、高架放射臂迷宫、T形迷宫或其中动物使用空间信息的任何其它迷宫。可以通过逆向学习、超空间定势转移、条件辨别学习和奖赏期待评价来评价认知功能。本领域中已知的其它试验也可用于评价认知功能，例如新目标识别和气味识别任务。

还可使用成像技术测定认知功能，例如正电子发射断层摄影术(PET)、功能性磁共振成像(fMRI)、单光子发射计算体层摄影术(SPECT)或能够测定脑功能的任何其它成像技术。在动物中，还可使用电生理学技术测定认知功能。

“促进”认知功能意指影响受损的认知功能，使得它更接近类似于正常、未受损的受试者的功能。可将认知功能促进至任何可检测的程度，但在人中，优选将其充分促进以足以允许受损的受试者在与正常、未受损的受试者或年龄匹配的正常、未受损的受试者尽可能接近的熟练水平上进行日常生活活动。

在一些情况下，在受年龄相关的认知影响的受试者中“促进”认知功能意指影响受损的认知功能，使得它更接近类似于老年匹配的正常、未受损的受试者的功能或年轻成年受试者的功能。可将所述受试者的认知功能促进至任何可检测的程度，但在人中，优选将其充分促进以允许受损的受试者在与正常、未受损的受试者或年轻成年受试者或年龄匹配的正常、未受损的受试者尽可能接近的熟练水平上进行日常生活活动。

“保护”认知功能意指影响正常或受损的认知功能，使得它不减退或不降至低于在首次呈现或诊断时在受试者中观察到的认知功能或延迟这种减退。

“改善”认知功能包括在受试者中促进认知功能和/或保护认知功能。

“认知缺损”意指受试者中不象在正常、未受损的受试者中所预期的一样强的认知功能。在一些情况下，与在正常、未受损的受试者中所预期的认知功能相比，认知功能减少约5％、约10％、约30％或更多。在一些情况下，在受年龄相关的认知缺损影响的受试者中的“认知缺损”意指受试者中不象在老年匹配的正常、未受损的受试者中所预期的或年轻成年受试者(即，在认知测试中对于给定年龄具有平均得分的受试者)的功能一样强的认知功能。

“治疗”病症或患者意指采取措施以得到有益的或所期望的结果，包括临床结果。有益的或所期望的临床结果包括，但不限于，改善认知功能，延迟或减缓认知缺损的进展，降低认知功能减退速率，预防或减缓疾病或障碍的进展，或减轻、改善或减缓与CNS障碍相关的认知缺损(例如，年龄相关的认知缺损、轻度认知缺损(MCI)、遗忘性MCI、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱性AD、PTSD、精神分裂症或双相性情感障碍(特别是，躁狂)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或与癌症疗法相关的认知缺损)相关的一个或多个症状的进展。治疗年龄相关的认知缺损还包含减缓年龄相关的认知缺损(包括，但不限于MCI、ARCD和AAMI)转化为痴呆(例如，AD)。

“治疗认知缺损”意指采取措施以改善患有认知缺损的受试者中的认知功能，使得在一个或多个认知测试中受试者的表现改善至任何可检测的程度，或防止它进一步减退。优选地，在治疗认知缺损之后，所述受试者的认知功能更接近类似于正常、未受损的受试者的功能。治疗人中的认知缺损可将认知功能改善至任何可检测的程度，但是优选充分改善以允许受损的受试者在与正常、未受损的受试者相同的熟练水平上进行日常生活活动。在一些情况下，“治疗认知缺损”意指采取措施以改善患有认知缺损的受试者中的认知功能，使得在一个或多个认知测试中受试者的表现改善至任何可检测的程度，或防止它进一步减退。优选地，在治疗认知缺损之后，所述受试者的认知功能更接近类似于正常、未受损的受试者的功能。在一些情况下，在受年龄相关的认知缺损影响的受试者中“治疗认知缺损”意指采取措施以改善该受试者中的认知功能，使得在治疗认知缺损之后受试者的认知功能更接近类似于年龄匹配的正常、未受损的受试者的功能，或年轻成年受试者的功能。在一些情况下，在受试者中“治疗认知缺损”意指采取措施以延迟或减缓患有认知缺损的受试者中的认知缺损的进展。在一些情况下，在受试者中“治疗认知缺损”意指采取措施以降低具有认知缺损的受试者中的认知功能的减退速率。

本申请中所用的术语“药剂”表示化学化合物(例如，有机或无机化合物、化学化合物的混合物)、生物大分子(例如，核酸、抗体，包括其部分和人源化、嵌合和人抗体和单克隆抗体、蛋白质或其部分，例如肽、脂质、碳水化合物)或由生物材料例如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织制备的提取物。药剂包括，例如就结构而言已知的药剂和就结构而言未知的药剂。

本发明组合物的描述

本发明提供左乙拉西坦的延时释放组合物。本发明的组合物可以用于在有需要或有风险的受试者中改善患有与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知缺损的患者中的认知。将本发明的组合物每日施用1次(即每隔24小时1次)，用于改善认知。

在一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)220毫克的左乙拉西坦；b)280毫克–350毫克的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)；c)1.2毫克–1.4毫克的胶态二氧化硅；d)92.8毫克–119.2毫克的硅化微晶纤维素；以及e)6.0毫克–6.7毫克的硬脂酸镁。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K15M CR。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K100M Premium CR。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素是ProSolv^TM HD90。在一些实施方案中，硬脂酸镁是

在一些实施方案中，所述的延时释放药物组合物是固体形式。在一些实施方案中，所述的延时释放药物组合物是片剂或胶囊形式。

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)220毫克的左乙拉西坦；b)280毫克的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)；c)1.2毫克的胶态二氧化硅；d)92.8毫克的硅化微晶纤维素；以及e)6.0毫克的硬脂酸镁。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K15M CR。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K100M Premium CR。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素是ProSolv^TM HD90。在一些实施方案中，硬脂酸镁是

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)220毫克的左乙拉西坦；b)347.5毫克的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)；c)1.4毫克的胶态二氧化硅；d)119.2毫克的硅化微晶纤维素；以及e)6.7毫克的硬脂酸镁。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K15M CR。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K100M Premium CR。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素是ProSolv^TM HD90。在一些实施方案中，硬脂酸镁是

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)220毫克的左乙拉西坦；b)280毫克的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)Methocel^TM K15M CR；c)1.2毫克的胶态二氧化硅；d)92.8毫克的硅化微晶纤维素ProSolv^TM HD90；以及e)6.0毫克的硬脂酸镁(例如，

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)220毫克的左乙拉西坦；b)347.5毫克的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)Methocel^TM K15M CR；c)1.4毫克的胶态二氧化硅；d)119.2毫克的硅化微晶纤维素ProSolv^TM HD90；以及e)6.7毫克的硬脂酸镁(例如，

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)190毫克的左乙拉西坦；b)300毫克的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)；c)1.2毫克的胶态二氧化硅；d)102.8毫克的硅化微晶纤维素；以及e)6毫克的硬脂酸镁。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K15M CR。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K100M Premium CR。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素是ProSolv^TMHD90。在一些实施方案中，硬脂酸镁是

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)190毫克的左乙拉西坦；b)300毫克的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)；c)1.2毫克的胶态二氧化硅；d)102.8毫克的无水磷酸二钙；以及e)6毫克的硬脂酸镁。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K15M CR。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K100M Premium CR。在一些实施方案中，硬脂酸镁是

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)190毫克的左乙拉西坦；b)300毫克的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)Methocel^TM K15M CR；c)1.2毫克的胶态二氧化硅；d)102.8毫克的硅化微晶纤维素ProSolv^TM HD90；以及e)6毫克的硬脂酸镁(例如，

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)190毫克的左乙拉西坦；b)300毫克的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)Methocel^TM K100M Premium CR；c)1.2毫克的胶态二氧化硅；d)102.8毫克的硅化微晶纤维素ProSolv^TM HD90；以及e)6毫克的硬脂酸镁(例如，

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)190毫克的左乙拉西坦；b)300毫克的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)Methocel^TM K100M Premium CR；c)1.2毫克的胶态二氧化硅；d)102.8毫克的无水磷酸二钙；以及e)6毫克的硬脂酸镁(例如，

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含100-350毫克的左乙拉西坦、基质形成性聚合物、助流剂、稀释剂和润滑剂。在一些实施方案中，所述基质形成性聚合物是水溶性的。在一些实施方案中，所述稀释剂是水溶性的。在一些实施方案中，延时释放组合物中左乙拉西坦的量为125-250毫克的左乙拉西坦。在一些实施方案中，延时释放组合物中基质形成性聚合物的百分比为45％w/w–70％w/w之间的任意范围，例如45％、46％、47％、48％、49％、50％、55％、60％、65％或70％w/w。

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)30-40％w/w(例如，31.7-36.7％w/w)的左乙拉西坦；b)45-55％w/w(例如，46.7-50％w/w)的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)；c)0.01-5％w/w的胶态二氧化硅(例如，0.2％w/w)；d)15-20％w/w(15.5-17.1％w/w)的硅化微晶纤维素；以及e)0.01-5％w/w的硬脂酸镁(例如，0.96-1％w/w)。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K15M CR。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K100M Premium CR。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素是ProSolv^TM HD90。在一些实施方案中，硬脂酸镁是

在一些实施方案中，所述的延时释放药物组合物是固体形式。在一些实施方案中，所述的延时释放药物组合物是片剂或胶囊形式。在一些实施方案中，所述的延时释放药物组合物的总重是250毫克–1000毫克。在一个具体的实施方案中，所述的延时释放药物组合物的总重是600毫克。在一些实施方案中，所述的延时释放药物组合物包含125-250毫克的左乙拉西坦。

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)36.7％w/w的左乙拉西坦；b)46.7％w/w的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)；c)0.2％w/w的胶态二氧化硅；d)15.5％w/w的硅化微晶纤维素；以及e)1％w/w的硬脂酸镁。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K15M CR。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K100M Premium CR。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素是ProSolv^TM HD90。在一些实施方案中，硬脂酸镁是

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)31.7％w/w的左乙拉西坦；b)50％w/w的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)；c)0.2％w/w毫克的胶态二氧化硅；d)17.1％w/w的硅化微晶纤维素；以及e)0.96％w/w的硬脂酸镁。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K15M CR。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K100M Premium CR。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素是ProSolv^TM HD90。在一些实施方案中，硬脂酸镁是

在一些实施方案中，所述的延时释放药物组合物是固体形式。在一些实施方案中，所述的延时释放药物组合物是片剂或胶囊形式。在一些实施方案中，所述的延时释放药物组合物的总重是250毫克–1000毫克。在一个具体的实施方案中，所述的延时释放药物组合物的总重是695毫克。在一些实施方案中，所述的延时释放药物组合物包含125-250毫克的左乙拉西坦。

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)36.7％w/w的左乙拉西坦；b)46.7％w/w的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)Methocel^TM K15M CR；c)0.2％w/w的胶态二氧化硅；d)15.5％w/w的硅化微晶纤维素ProSolv^TM HD90；以及e)1％w/w的硬脂酸镁(例如，

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)31.7％w/w的左乙拉西坦；b)50％w/w的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)Methocel^TM K15M CR；c)0.2％w/w的胶态二氧化硅；d)17.1％w/w的硅化微晶纤维素ProSolv^TM HD90；以及e)0.96％w/w的硬脂酸镁(例如，

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)31.7％w/w的左乙拉西坦；b)50％w/w的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)；c)0.2％w/w的胶态二氧化硅；d)17.1％w/w的硅化微晶纤维素；以及e)1％w/w的硬脂酸镁。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K15M CR。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K100M Premium CR。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素是ProSolv^TM HD90。在一些实施方案中，硬脂酸镁是

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)31.7％w/w的左乙拉西坦；b)50％w/w的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)；c)0.2％w/w的胶态二氧化硅；d)17.1％w/w的无水磷酸二钙；以及e)1％w/w的硬脂酸镁。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K15M CR。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)是Methocel^TM K100M Premium CR。在一些实施方案中，硬脂酸镁是

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)31.7％w/w的左乙拉西坦；b)50％w/w的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)Methocel^TM K15M CR；c)0.2％w/w的胶态二氧化硅；d)17.1％w/w的硅化微晶纤维素ProSolv^TM HD90；以及e)1％w/w的硬脂酸镁(例如，

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)31.7％w/w的左乙拉西坦；b)50％w/w的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)Methocel^TM K100M Premium CR；c)0.2％w/w的胶态二氧化硅；d)17.1％w/w的硅化微晶纤维素ProSolv^TM HD90；以及e)1％w/w的硬脂酸镁(例如，

在另一方面，本发明提供延时释放药物组合物，其包含：a)31.7％w/w的左乙拉西坦；b)50％w/w的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)Methocel^TM K100M Premium CR；c)0.2％w/w的胶态二氧化硅；d)17.1％w/w的无水磷酸二钙；以及e)1％w/w的硬脂酸镁

在一些实施方案中，本发明使用羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)作为延时释放组合物中的速率控制性聚合物或基质形成性聚合物。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)可以与其它的速率控制性聚合物或基质形成性聚合物一起用于本发明的组合物中。在一些实施方案中，在本发明的组合物中可以用其它的速率控制性聚合物或基质形成性聚合物替代羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，可以替代羟丙基甲基纤维素或与羟丙基甲基纤维素一起使用的速率控制性聚合物或基质形成性聚合物具有与羟丙基甲基纤维素类似的特性或特征。这些速率控制性聚合物或基质形成性聚合物的实例包括，但不限于纤维素、非纤维素多糖、聚乙烯聚合物、水凝胶、整体聚合物或它们的混合物。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、藻酸钠、卡波姆、黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶、角豆树胶、阿拉伯胶、梧桐胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚氧化乙烯或它们的混合物可以用作本发明组合物中的速率控制性聚合物或基质形成性聚合物。在一些实施方案中，本发明组合物中的羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)可以选自Methocel^TM K4M、K15M、K100M、E4M、E10M、K4M CR、K15M CR、K100M CR、E4M CR、E10M CR、K4M Premium、K15M Premium、K100M Premium、E4MPremium、E10M Premium、K4M Premium CR、K15M Premium CR、K100M Premium CR、E4MPremium CR、E10M Premium CR和K100Premium LV。

在一些实施方案中，本发明使用胶态二氧化硅作为延时释放组合物中的助流剂。在一些实施方案中，胶态二氧化硅可以与其它助流剂一起用于本发明的组合物中。在一些实施方案中，在本发明的组合物中可以用其它助流剂替代胶态二氧化硅。在一些实施方案中，可以替代胶态二氧化硅或可以与胶态二氧化硅一起使用的助流剂具有与胶态二氧化硅类似的特性或特征。这些助流剂的实例包括，但不限于玉米淀粉、滑石粉、硅酸钙、硅酸镁、硅酸铝、硅水凝胶或它们的混合物。

在一些实施方案中，本发明使用硅化微晶纤维素作为延时释放组合物中的稀释剂。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素可以与其它稀释剂一起用于本发明的组合物中。在一些实施方案中，在本发明的组合物中可以用其它稀释剂替代硅化微晶纤维素。在一些实施方案中，可以替代硅化微晶纤维素或可以与硅化微晶纤维素一起使用的稀释剂具有与硅化微晶纤维素类似的特性或特征，例如水溶解度。这些稀释剂(或水溶性稀释剂)的实例包括，但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、可压糖、粉状纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖结合剂、葡聚糖、糊精、葡萄糖、麦芽糖糊精、碳酸钙、聚氧化乙烯以及它们的混合物。

在一些实施方案中，本发明使用硬脂酸镁作为延时释放组合物中的润滑剂。在一些实施方案中，硬脂酸镁可以与其它润滑剂一起用于本发明的组合物中。在一些实施方案中，在本发明的组合物中可以用其它润滑剂替代硬脂酸镁。在一些实施方案中，可以替代硬脂酸镁或可以与硬脂酸镁一起使用的润滑剂具有与硬脂酸镁类似的特性或特征。这些润滑剂的实例包括，但不限于硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、矿物油、硬脂酸、硬脂酸锌以及它们的混合物。

本申请中所述的组合物还可以包含药学上可接受的赋形剂并且可以包含其它药剂，该药剂用于增强和/或补充左乙拉西坦的有效性，或增强或改善左乙拉西坦的延时释放特性或药物动力学特性。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物为表1中的制剂。在一个实施方案中，本发明的药物组合物为190毫克片剂A制剂。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物为表3中的制剂。在一个实施方案中，本发明的药物组合物为220毫克片剂D制剂。

在一些实施方案中，配制延时释放左乙拉西坦组合物用于每日1次施用。例如，延时释放组合物包含190毫克的左乙拉西坦并且在每日1次(即每24小时1次)施用时提供190毫克的日剂量。延时释放组合物包含220毫克的左乙拉西坦并且在每日1次(即每24小时1次)施用时提供220毫克的日剂量。在一些实施方案中，配制延时释放左乙拉西坦组合物用于每日一次一个单位剂型给药。在一些实施方案中，配制延时释放左乙拉西坦组合物用于每日一次一片给药。例如，患有认知缺损的受试者服用本发明的延时释放组合物(例如，表1中的片剂A、B和C或表3中的片剂D和E)，每日1次每次1片。每片是包含190毫克或220毫克的左乙拉西坦的延时释放剂型。

在一些实施方案中，在早晨施用延时释放左乙拉西坦组合物。

在一些实施方案中，延时释放左乙拉西坦组合物是固体形式，例如片剂、胶囊、小片、胶囊中的小片、锭剂、丸剂、糖锭、颗粒、薄膜剂或可溶薄膜剂。在一些实施方案中，本发明的组合物为片剂形式。在一些实施方案中，所述片剂为均匀混合物。

在一些实施方案中，配制延时释放左乙拉西坦组合物用于口服。在一些实施方案中，将延时释放左乙拉西坦组合物配制成固体形式用于口服。在一些实施方案中，延时释放左乙拉西坦组合物是口服片剂。在一些实施方案中，延时释放左乙拉西坦组合物是口服胶囊。在一些实施方案中，配制延时释放左乙拉西坦组合物用于注射或舌下施用。在一些实施方案中，配制延时释放左乙拉西坦组合物用于以贴剂或泵的形式施用。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物不含疏水性速率控制性聚合物。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物不含功能性包衣。

本发明方法的描述

本发明的方法包括施用左乙拉西坦的延时释放组合物用于治疗有需要或有该风险的受试者中与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知缺损，包括，但不限于具有如下认知缺损或有患如下认知缺损的风险的受试者：年龄相关的认知缺损、轻度认知缺损(MCI)、遗忘性MCI(aMCI)、年龄相关记忆缺陷(AAMI)、年龄相关认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱性AD、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、精神分裂症、双相性情感障碍、肌萎缩侧索硬化(ALS)、与癌症疗法相关的认知缺损、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症、强迫行为和物质成瘾。

在一些实施方案中，治疗包括改善患有与CNS障碍有关的认知缺损或处于患与CNS障碍有关的认知缺损的风险中的患者中的认知功能，所述的认知缺损例如年龄相关的认知缺损、轻度认知缺损(MCI)、遗忘性MCI(aMCI)、年龄相关记忆缺陷(AAMI)、年龄相关认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱性AD、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、精神分裂症、双相性情感障碍、肌萎缩侧索硬化(ALS)、与癌症疗法相关的认知缺损、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症、强迫行为和物质成瘾。在某些实施方案中，治疗包括减缓或延迟CNS障碍的进展。在某些实施方案中，治疗包括预防、减缓或延迟与CNS障碍相关的认知缺损的进展。在某些实施方案中，治疗包括降低与CNS障碍相关的认知功能的减退速率。在某些实施方案中，治疗包括缓解、改善或减缓与CNS障碍相关的一种或多种症状(例如认知缺损)的进展。

评价认知缺损的方法

动物模型用作发展和评价与CNS障碍相关的认知缺损的治疗的重要资源。在动物模型中表征认知缺损的特征典型地扩展至人中的认知缺损。因此，预期在这类动物模型中的功效可预测在人中的功效。动物模型中CNS障碍的认知缺损的程度和用于所述CNS障碍的治疗方法的功效可用多种多样的认知试验进行测试并证实。

放射臂迷宫(RAM)行为任务是认知试验(具体测试空间记忆)的一个实例(Chappell等人Neuropharmacology 37：481-487，1998)。RAM设备由例如8个等距隔开的臂组成。迷宫臂从中心平台每个面伸出。食物槽位于每个臂末端。食物用作奖赏。可以放置隔断以阻止进入任何臂中。也可提供环绕该设备的很多特别的迷宫线索。在熟习和训练阶段之后，在对照或受试化合物被处理的条件下可在RAM中测试受试者的空间记忆。作为该测试的一部分，在试验之前将受试者用介质对照或一系列剂量之一的受试化合物进行预处理。在每个试验开始时，将八臂迷宫的一小组臂阻断。在该试验的最初“信息阶段”期间，允许受试者在允许进入的未隔断的臂上得到食物。随后在信息阶段和接下来的“保留测试”之间的延迟期(例如，60秒延迟、15分钟延迟，1小时延迟、2小时延迟、6小时延迟、24小时延迟或更长)将受试者从该迷宫移除，在此期间移除该迷宫上的屏障，因此允许进入所有八个臂。在延迟期之后，在该试验的停留测试阶段期间将受试者放回中心平台上(移除先前隔断臂的屏障)并允许得到剩下的食物奖赏。隔断臂的特性和配置在试验中变化。跟踪受试者在停留测试阶段形成的“错误”次数。如果受试者进入已经在试验的延迟部分前从中取回食物的臂，或如果它在延迟期后再探访已经探访过的臂，那么错误就在试验中出现。错误次数越少表明空间记忆越好。在各种受试化合物治疗方案下，可将由受试者形成的错误次数随后用于比较受试化合物在治疗与CNS障碍相关的认知缺损中的功效。

可用于评价受试化合物对CNS障碍模型动物的认知缺损效果的另一个认知测试是莫里斯水迷宫。水迷宫是环绕着相对于迷宫的一组新奇图案的水池。用于水迷宫的训练方案可基于已显示是海马-依赖性的改良水迷宫任务(de Hoz等人，Eur.J.Neurosci.，22：745-54，2005；Steele和Morris，Hippocampus 9：118-36，1999)。训练受试者找到隐藏在水池表面下在水中的逃避平台的位置。在训练试验期间，将受试者从该水池周界周围的随机起点放入迷宫(水池)中。起点在每次试验中都有所变化。如果受试者在规定的时间内未找到逃避平台的位置，那么试验者就将受试者引导至并放在平台上以“教导”它们找到平台的位置。在最后一次训练试验后的延迟期之后，在不存在逃避平台下给予停留测试以评价空间记忆。如通过例如由小鼠做出的在该位置花费的时间或穿过该位置的次数所测量的，受试者对(现在不存在的)逃避平台位置的优选的水平表明空间记忆较好，即，认知缺损的治疗。然后可将在不同治疗条件下对逃避平台位置的优选用于比较受试化合物在治疗与CNS障碍相关的认知缺损中的功效。

具有用于评价在人中的认知功能的本领域中已知的多种测试，例如但不限于，临床总体印象的变化量表(CIBIC-+量表)；简短精神状态检查(MMSE)；神经精神学调查(NPI)；临床痴呆等级量表(CDR)；剑桥动成化套神经心理学测试(CANTAB)；Sandoz临床评价-老年医学(SCAG)，Buschke选择性提醒测试(Buschke和Fuld，1974)；口头配对联想物子测试；逻辑记忆子测试；Wechsler记忆量表的视觉再现子测试-修订版(WMS-R)(Wechsler，1997)；或Benton视觉保留测试；或MATRICS成套交感神经心理学测试，其包括工作记忆、加工处理速度、记忆力、语言学习、视觉学习、推理和解决问题和社会认知的测试。参见Folstein等人，JPsychiatric Res 12：189-98，(1975)；Robbins等人，Dementia 5：266-81，(1994)；Rey，L’examen clinique en psychologie，(1964)；Kluger等人，J Geriatr Psychiatry Neurol12：168-79，(1999)；Marquis等人，2002and Masur等人，1994；或MATRICS成套交感神经心理学测试，其包括工作记忆、加工处理速度、记忆力、语言学习、视觉学习、推理和解决问题和社会认知的测试。在人中认知测试的另一个实例是明确3选项强迫性选择任务。在该测试中，向受试者呈现常见物体的彩色照片，该照片由以下3种类型的图像对的混合物组成：类似对、相同对和无关陪衬。类似物体对的第二个称为“诱饵”。这些图像对是完全随机的，并作为系列图像单独呈现。受试者被指示做出关于所看到的物体是否是新的、旧的或类似的判断。对呈现诱饵刺激物的“类似”反应表明受试者记忆提取成功。相比之下，称诱饵刺激物为“旧的”或“新的”则表明正确的记忆提取未出现。

除了评价认知表现外，还可通过评价替代物在受试者脑中的变化来监测将年龄相关的认知缺损和痴呆的进展以及年龄相关的认知缺损向痴呆的转化。替代物变化包括但不限于，局部脑容量的变化、穿通通路退化和通过静息态fMRI(R-fMRI)和氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(FDG-PET)所见的脑功能变化。适用于监测年龄相关的认知缺损和痴呆的进展的局部脑容量的实例包括海马体积的减少和内嗅皮层的体积或厚度的减少。这些体积可在受试者中通过例如MRI来测量。Aisen等人，Alzheimer’s&Dementia 6：239-246(2010)。已经显示穿通通路退化与年龄和降低的认知功能相关。例如，穿通通路越退化的老年成人在海马-依赖性记忆测试中倾向于表现越差。可通过超高分辨率弥散张量成像(DTI)监测在受试者中穿通通路退化。Yassa等人，PNAS 107：12687-12691(2010)。静息态fMRI(R-fMRI)涉及在静息期间成像脑，并记录在跨越功能上相关区域的暂时相关的fMRI信号中大振幅自发的低频率(<0.1Hz)波动。将基于种子的功能连接性、独立成分分析和/或信号的频域分析用于揭示在脑区之间的功能连接性，具体的是其连接性随年龄以及认知缺损和/或痴呆的程度增加或减少的那些区域。FDG-PET使用FDG的摄取作为在脑中局部代谢活性的测量值。已经显示在例如后扣带皮层、颞顶皮层和前额叶联络皮层的区域中FDG摄取的减退涉及认知减退和痴呆的程度。Aisen等人，Alzheimer’s&Dementia 6：239-246(2010)，Herholz等人，NeuroImage 17：302-316(2002)。

年龄相关的认知缺损

本发明提供使用本发明的延时释放左乙拉西坦组合物治疗年龄相关的认知缺损或其风险的方法。在一些实施方案中，治疗包括改善患有年龄相关的认知缺损的患者的认知功能。在一些实施方案中，治疗包括减缓或延迟年龄相关的认知缺损的进展。在一些实施方案中，治疗包括降低与痴呆相关的认知功能减退的速率。在一些实施方案中，治疗包括预防或减缓年龄相关的认知缺损的进展。在一些实施方案中，治疗包括减轻、改善或减缓与年龄相关的认知缺损有关的一个或多个症状的进展。在一些实施方案中，年龄相关的认知缺损的治疗包括减缓年龄相关的认知缺损(包括，但不限于MCI、ARCD和AAMI)转化为痴呆(例如，AD)。所述的方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗在例如MCI、ARCD和AAMI的病症中的年龄相关的认知缺损或用于处于患所述认知缺损的风险中的患者。如本申请中所述，用于所述方法的组合物的剂量和剂量间隔是在那些应用中安全和有效的剂量和剂量间隔。

在一些实施方案中，通过本发明的方法和组合物治疗的受试者显示年龄相关的认知缺损或处于患这类缺损的风险中。在一些实施方案中，所述年龄相关的认知缺损包括但不限于，年龄相关的记忆损伤(AAMI)、轻度认知缺损(MCI)和年龄相关的认知减退(ARCD)。

动物模型用作发展和评价这类年龄相关的认知缺损的治疗的重要资源。在动物模型中表征年龄相关的认知缺损的特征通常扩展至人中的年龄相关的认知缺损。因此，预期在这类动物模型中的功效可预测在人中的功效。

年龄相关的认知缺损的各种动物模型为本领域已知。例如，广泛的行为表征已鉴定了在远交系老龄Long-Evans大鼠中认知损害的自然发生形式(Charles RiverLaboratories；Gallagher等人，Behav.Neurosci.107：618-626，(1993))。在用莫里斯水迷宫(MWM)进行的行为评价中，大鼠学习和记忆由该迷宫周围的空间线索配置引导的逃避平台的位置。使用动物在搜寻所述逃避平台的位置中空间偏好的测量值，在探查试验中测试表现的认知基础。在该研究群体中老龄大鼠游至可见的平台并无困难，但是当将该平台伪装，需要利用空间信息时，就检测到了年龄依赖性缺损。在远交Long-Evans系中的个别老龄大鼠的表现有很大不同。例如，那些大鼠中的一部分与年轻成年大鼠有同样表现。但是，约40-50％超出了年轻大鼠表现的范围。在老龄大鼠中的这种可变性反映了可靠的个体差异。因此，在老龄群体中一些动物是认知受损的，并称为老龄受损(AI)，而其它动物是未受损的，并称为老龄未受损(AU)。参见，例如Colombo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.94：14195-14199，(1997)；Gallagher和Burwell，Neurobiol.Aging 10：691-708，(1989)；Gallagher等人Behav.Neurosci.107：618-626，(1993)；Rapp和Gallagher，Proc.Natl.Acad.Sci.93：9926-9930，(1996)；Nicolle等人，Neuroscience 74：741-756，(1996)；Nicolle等人，J.Neurosci.19：9604-9610，(1999)；国际专利公开号WO2007/019312和国际专利公开号WO2004/048551。这类年龄相关的认知缺损的动物模型可以用于测定本发明方法和组合物在治疗年龄相关的认知缺损中的有效性。

可以使用多种多样的认知试验，包括如上文所讨论的莫里斯水迷宫和放射臂迷宫，评价本发明的方法和组合物在治疗年龄相关的认知缺损中的功效。

痴呆

本发明还提供使用本发明的延时释放左乙拉西坦组合物治疗痴呆的方法。在某些实施方案中，治疗包括改善患有痴呆的患者的认知功能。在某些实施方案中，治疗包括减缓或延迟痴呆的进展。在某些实施方案中，治疗包括降低与痴呆相关的认知功能减退的速率。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓痴呆的进展。在某些实施方案中，治疗包括减轻、改善或减缓与痴呆相关的一个或多个症状的进展。在某些实施方案中，待治疗的症状是认知缺损。在某些实施方案中，所述痴呆是阿尔茨海默病(AD)、血管痴呆、具有Lewy小体的痴呆或额颞痴呆。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗痴呆。如本申请中所述，用于所述方法的组合物的剂量和剂量间隔是在那些应用中安全和有效的剂量和剂量间隔。

动物模型用作发展和评价痴呆的治疗的重要资源。在动物模型中表征痴呆的特征通常扩展至人中的痴呆。因此，预期在这类动物模型中的功效可预测在人中的功效。痴呆的各种动物模型为本领域已知，例如PDAPP、Tg2576、APP23、TgCRND8、J20、hPS2Tg和APP+PS1转基因小鼠。Sankaranarayanan,Curr.Top.Medicinal Chem.6:609-627,2006；Kobayashi等人Genes Brain Behav.4：173-196.2005；Ashe和Zahns，Neuron.66：631-45，2010。痴呆的这类动物模型可用于测试本发明的方法和组合物在治疗痴呆中的有效性。

使用如上所讨论的本领域中已知的多种认知测试，可以在痴呆的动物模型以及患痴呆的人受试者中评价本发明的方法和组合物在治疗痴呆或与痴呆相关的认知缺损中的功效。

创伤后应激障碍

本发明还提供使用本发明的延时释放左乙拉西坦组合物治疗创伤后应激障碍(PTSD)的方法。在某些实施方案中，治疗包括减缓或延迟PTSD的进展。在某些实施方案中，治疗包括降低与PTSD相关的认知功能功能减退的速率。在某些实施方案中，治疗包括改善具有PTSD的患者的认知功能。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓PTSD的进展。在某些实施方案中，治疗包括减轻、改善或减缓与PTSD相关的一个或多个症状的进展。在某些实施方案中，待治疗的症状是认知缺损。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗PTSD。如本申请中所述的，用于所述方法的组合物的剂量和剂量间隔是在那些应用中安全和有效的剂量和剂量间隔。

患PTSD的患者(和暴露于较小程度创伤、未患PTSD的患者)有更小的海马体积(Woon等人，Prog.Neuro-Psychopharm.&Biological Psych.34，1181-1188；Wang等人，Arch.Gen.Psychiatry 67：296-303，2010)。PTSD也是与受损认知表现相关的。患PTSD的老年个体相对于对照患者，认知表现有更大减退PTSD(Yehuda等人，Bio.Psych.60：714-721，2006)并且具有更大的发生痴呆的可能性(Yaffe等人，Arch.Gen.Psych.678：608-613，2010)。

动物模型用作发展和评价PTSD的治疗的重要资源。在动物模型中表征PTSD的特征典型地扩展至人中的PTSD。因此，预期在这类动物模型中的功效可预测在人中的功效。PTSD的各种动物模型为本领域已知。

PTSD的一个大鼠模型是时间依赖性致敏作用(TDS)模型。TDS涉及使动物暴露于强烈应激事件，之后进行在先应激的处境提醒。下列是TDS的实例。将大鼠置于限制器中，然后置于泳池中并使其游泳一段时间，例如20分钟。随后，立即将每个大鼠暴露于气态麻醉剂中直到意识丧失，并最终干燥。使动物不受打扰持续许多天，例如一周。然后将大鼠暴露于包括初始应激源的“再次应激”期，例如，在泳池中游泳期(Liberzon等人，Psychoneuroendocrinology 22：443-453，1997；Harvery等人，Psychopharmacology 175：494–502，2004)。TDS引起大鼠增强的听觉惊恐反应(ASR)，其可与夸张的听觉惊恐(为PTSD的显著症状)相差无几(Khan和Liberzon，Psychopharmacology 172：225-229，2004)。PTSD的这类动物模型可用于测试本发明的方法和组合物在治疗PTSD中的有效性。

使用如上所讨论的本领域中已知的多种认知测试，可以在PTSD的动物模型以及患PTSD的人受试者中评价本发明的方法和组合物在治疗PTSD或与PTSD相关的认知缺损中的功效。

精神分裂症

本发明提供使用本发明的延时释放左乙拉西坦组合物治疗精神分裂症或双相性情感障碍(特别是躁狂)的方法。在某些实施方案中，治疗包括改善具有精神分裂症的患者的认知功能。在某些实施方案中，治疗包括减缓或延迟精神分裂症的进展。在某些实施方案中，治疗包括降低与精神分裂症相关的认知功能减退的速率。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓精神分裂症或双相性情感障碍(特别是躁狂)的进展。在某些实施方案中，精神分裂症的特征在于广谱精神病理学情况，包括阳性症状，例如异常或扭曲的心理表征(例如，幻觉、妄想)，阴性症状，其特征在于动机减少和适应性目标定向作用(例如，兴趣缺失、情感冷淡、缺乏情感反应)和认知缺损。在某些实施方案中，治疗包括减轻、改善或减缓与精神分裂症相关的一个或多个阳性和/或阴性症状的进展。此外，存在许多其它精神病，例如分裂障碍和情感性分裂症，其它急性和慢性精神病和双相性情感障碍(特别是躁狂)，它们具有与精神分裂症重叠的复合症状。在一些实施方案中，治疗包括减轻、改善或减缓与双相性情感障碍(特别是躁狂)相关的一个或多个症状的进展以及认知缺损。所述的方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗精神分裂症或双相性情感障碍(特别是躁狂)。如本申请中所述，用于所述方法的组合物的剂量和剂量间隔是在那些应用中安全和有效的剂量和剂量间隔。

认知缺损也与精神分裂症相关。它们先于精神病的发作，并且在未受影响的亲属中存在。与精神分裂症相关的认知缺损构成功能后果的良好预报器，并且是该障碍的核心特征。精神分裂症中的认知特征反映在额皮层和海马回路中的功能障碍。患精神分裂症的患者也存在例如海马体积减少、神经元尺寸减少和功能障碍性活动过强的海马病状。也已在精神分裂症的患者中记录到这些脑区中兴奋和抑制的失衡，其暗示药物靶向抑制的机制可能是有疗效的。参见，例如Guidotti等人，Psychopharmacology 180：191-205，2005；Zierhut，Psych.Res.Neuroimag.183：187-194，2010；Wood等人，NeuroImage 52：62-63，2010；Vinkers等人，Expert Opin.Investig.Drugs 19：1217-1233，2009；Young等人，Pharmacol.Ther.122：150-202，2009。

动物模型用作发展和评价精神分裂症的治疗的重要资源。在动物模型中表征精神分裂症的特征通常扩展至人中的精神分裂症。因此，预期在这类动物模型中的功效可预测在人中的功效。精神分裂症的各种动物模型为本领域已知。

精神分裂症的一个动物模型是用蛋氨酸长久治疗。蛋氨酸治疗的小鼠显示在额皮层和海马中缺乏GAD67的表达，类似于在精神分裂症患者死后脑中所报道的情况。它们也显示惊恐和社交缺陷的前冲动抑制(Tremonlizzo等人，PNAS，99：17095–17100，2002)。精神分裂症的另一个动物模型为在大鼠中用甲基氧化偶氮甲醇乙酸盐(MAM)治疗。在妊娠第17天向怀孕雌性大鼠施用MAM(20mg/kg，腹膜内)。MAM-治疗概括了在后代中精神分裂症-样表型的病理发展过程，包括解剖学变化、行为缺陷和改变的神经元信息处理。更具体的是，MAM治疗的大鼠显示小白蛋白-阳性GABA能中间神经元在前额皮层和海马部分中密度降低。在行为测试中，MAM治疗的大鼠显示减小的潜伏抑制。潜伏抑制是一种行为现象，其中减少了对刺激物的学习，对于该刺激物存在具有任何结果的先前暴露。忽视先前良性刺激和减少与这类刺激相关的信息的倾向被认为防止了感觉超负荷。潜伏抑制低表明精神病。潜伏抑制可在大鼠中以下列方式测试。将大鼠分成两组。将一组在多次试验中预暴露于一个声调下。另一组不呈现声调。然后将两组暴露于听觉恐惧条件反射程序中，其中相同的声调与伤害性刺激，例如电击足同时呈现。随后，向两组呈现该声调，并在声调呈现期间监测大鼠运动行为的变化。在恐惧条件反射之后，大鼠通过极力减少运动行为对声调呈现做出反应。但是，在条件反射期之前已暴露于该声调中的组显示强烈的潜伏抑制：响应声调呈现的运动行为抑制减少了。MAM治疗的大鼠，相比之下显示受损潜伏抑制。也就是，在恐惧条件反射程序之前暴露于该声调，在抑制恐惧条件反射中并不具有显著作用。(参见Lodge等人，J.Neurosci.，29：2344-2354，2009)。精神分裂症的这类动物模型可用于测试本发明的方法和组合物在治疗精神分裂症或双相性情感障碍(特别是躁狂)中的有效性。

MAM-治疗的大鼠对低剂量右苯丙胺施用展示出显著增强的运动响应(或异常运动行为)。MAM-治疗的大鼠还展示出明显巨大数量的自发激发腹侧盖多巴胺(DA)神经元。认为这些结果是过度海马活动的结果，因为在MAM-治疗的大鼠中，腹侧海马回(vHipp)失活(例如，因vHipp内施用钠通道阻滞剂河豚毒素(TTX)给MAM大鼠)完全逆转了升高的DA神经元群体活动并且还纠正了增强的苯丙胺诱导的运动行为。认为海马功能障碍与DA系统的过度响应率的相关性以对MAM-治疗的动物中的苯丙胺响应增强和精神分裂症患者中的精神病为基础。参见Lodge D.J.等人Neurobiology of Disease(2007)，27(42)，11424-11430。MAM-治疗的大鼠在上述研究中的应用可以适用于测定本发明的方法和组合物在治疗精神分裂症或双相性情感障碍(特别是躁狂)中的有效性。例如，可以使用MAM-治疗的动物评价本发明的方法和组合物对中枢海马(vHipp)调节、升高的DA神经元群体活动和对MAM-治疗的动物中苯丙胺的活动过强响应的作用。

在MAM-治疗的大鼠中，海马(HPC)功能障碍导致多巴胺系统活动过度。测试对GABA_A受体α5亚单位具有选择性的苯二氮杂

阳性变构调节剂(PAM)，SH-053-2'F-R-CH₃，对海马(HPC)输出量的作用。还检查了SH-053-2'F-R-CH₃对苯丙胺在MAM-治疗动物中的活动过强的运动响应的作用。当全身施用和直接输注入腹侧HPC时，α5GABAAR PAM将在MAM大鼠的腹侧盖区域(VTA)中的自发活动的DA神经元数量降至在盐水治疗的大鼠(对照组)中观察到的水平。此外，盐水治疗和MAM-治疗的动物中的HPC神经元在α5GABAAR PAM治疗后显示减少的皮质诱发反应。此外，对在MAM-治疗大鼠中观察到的对苯丙胺的运动响应增加在α5GABA_AR PAM治疗后减少。参见Gill K.M等人Neuropsychopharmacology(2011)，1-9。MAM-治疗的大鼠在上述研究中的应用可以适用于本发明测定本发明方法和组合物在治疗精神分裂症或双相性情感障碍(特别是躁狂)中的有效性。例如，可以使用MAM-治疗的动物评价本发明的方法和组合物对海马(HPC)输出量和对苯丙胺在MAM-治疗的动物中的活动过强响应的作用。

在胚胎第15天(E15)时施用MAM给妊娠大鼠严重地影响了子代中空间记忆或学习在八臂放射迷宫上对4个物品的空间定位的能力。此外，胚胎第17天(E17)MAM-治疗的大鼠能够在训练的起始阶段达到对照大鼠的行为水平，但在插入30分钟延迟时不能加工和恢复空间信息，表明工作记忆显著受损。参见Gourevitch R.等人(2004).Behav.Pharmacol，15，287-292。这类精神分裂症的动物模型可以用于测定本发明方法和组合物在治疗精神分裂症或双相性情感障碍(特别是躁狂)中的有效性。

阿扑吗啡诱导的小鼠中的攀爬(AIC)和刻板(AIS)是可用于本发明的另一种动物模型。以期望的剂量水平(例如，通过腹膜内施用)给小鼠施用活性剂。随后，例如在30分钟后，用阿扑吗啡(例如，1mg/kg sc)攻击实验小鼠。阿扑吗啡注射后5分钟，对每只动物给由阿扑吗啡诱导的鼻吸气-舔-撕咬综合征(刻板行为)和攀爬行为评分并且记录。在30分钟测试期间每隔5分钟重复读取。将30分钟测试期间每只动物的每种综合征(刻板行为和攀爬)的得分汇总。条件是效果达到至少50％抑制，且使用非线性最小二乘法计算与反向预测来计算ID₅₀值(95％置信区间)。可以将平均攀爬和刻板得分表示为在接受阿扑吗啡的介质治疗(例如，盐水治疗的)的小鼠中观察到的对照值的百分比。参见Grauer S.M.等人Psychopharmacology(2009)204，37-48。这种小鼠模型可以用于测定本发明方法和组合物在治疗精神分裂症或双相性情感障碍(特别是躁狂)或与之相关的认知缺损中的有效性。

本发明的方法和组合物在治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的认知缺损中的功效也可使用如上所讨论的本领域中已知的多种认知测试，在精神分裂症或双相性情感障碍(特别是躁狂)的动物模型以及患精神分裂症的人受试者中进行评价。

肌萎缩性侧索硬化(ALS)

本发明另外提供使用本发明的延时释放左乙拉西坦组合物治疗ALS的方法。在某些实施方案中，治疗包括改善具有ALS的患者的认知功能。在某些实施方案中，治疗包括减缓或延迟ALS的进展。在某些实施方案中，治疗包括降低与ALS相关的认知功能减退的速率。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓ALS的进展。在某些实施方案中，治疗包括减轻、改善或减缓与ALS相关的一个或多个症状的进展。在某些实施方案中，待治疗的症状是认知缺损。该方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗ALS。如本申请中所述，用于所述方法的组合物的剂量和剂量间隔是在那些应用中安全和有效的剂量和剂量间隔。

除了运动神经元变性外，ALS还表征为在内嗅皮层和海马中神经元变性、记忆缺陷以及在例如皮层的不同脑区中神经元兴奋性过高。

本发明的方法和组合物在治疗ALS或与ALS相关的认知缺损中的功效也可使用如上所讨论的本领域中已知的多种认知测试，在ALS的动物模型以及患ALS的人受试者中进行评价。

癌症疗法相关的认知缺损

本发明另外提供使用本发明的延时释放左乙拉西坦组合物治疗癌症疗法相关的认知缺损的方法。在某些实施方案中，治疗包含预防或减缓癌症疗法相关的认知缺损的进展。在某些实施方案中，治疗包括改善具有癌症疗法相关的认知缺损的患者的认知功能。在某些实施方案中，治疗包括减缓或延迟癌症疗法相关的认知缺损的进展。在某些实施方案中，治疗包括降低癌症疗法相关的认知缺损的认知功能减退的速率。在某些实施方案中，治疗包括减轻、改善或减缓与癌症疗法相关的认知缺损相关的一个或多个症状的进展。所述的方法和组合物可在临床应用中用于人患者以治疗癌症疗法相关的认知缺损。如本申请中所述，用于所述方法的组合物的剂量和剂量间隔是在那些应用中安全和有效的剂量和剂量间隔。

用于癌症治疗(包括化学治疗、辐射或其组合)的治疗可引起患者在如记忆、学习和注意力的这类功能中的认知缺损。对癌症治疗的脑的细胞毒性和其它不良副作用以这种形式的认知缺损为基础，该认知缺损可持续数十年。(Dietrich等人，Oncologist 13：1285-95，2008；Soussain等人，Lancet 374：1639-51，2009)。

癌症治疗之后的认知缺损反映了正常认知所必需的额皮层和海马回路功能障碍。在动物模型中，暴露于化学治疗或辐射对认知特异性依赖于这些脑系统特别是海马的测试表现有不利的影响(Kim等人，J.Radiat.Res.49：517-526，2008；Yang等人，Neurobiol.Learning and Mem.93：487-494，2010)。因此，靶向这些皮层和海马系统的药物在接受癌症治疗患者中可以是神经保护的，并且在治疗认知缺损的症状中是有效的，可持续超过用作癌症治疗的干预。

动物模型用作发展和评价癌症疗法相关的认知缺损的治疗的重要资源。在动物模型中表征癌症疗法相关的认知缺损的特征通常扩展至人中的癌症疗法相关的认知缺损。因此，预期在这类动物模型中的功效可预测在人中的功效。癌症疗法相关的认知缺损的各种动物模型为本领域已知。

癌症疗法相关的认知缺损的动物模型的实例包括用例如环磷酰胺(CYP)的抗肿瘤剂或用辐射，例如，⁶⁰Coγ射线治疗动物。(Kim等人，J.Radiat.Res.49：517-526，2008；Yang等人，Neurobiol.Learning and Mem.93：487-494，2010)。然后可用认知测试来测试癌症疗法相关的认知缺损的动物模型的认知功能，以测试本发明的方法和组合物在治疗癌症疗法相关的认知缺损中的有效性。使用如上所讨论的本领域中已知的各种认知测试，可以评价本发明的方法和组合物在治疗癌症疗法相关的认知缺损以及患癌症疗法相关的认知缺损的人受试者中的功效。

帕金森病(PD)

帕金森病(PD)是特征在于随意运动减少的神经障碍。患病的患者与正常个体相比具有运动活动减少和较为缓慢的随意运动。该患者具有特征性“面具”脸、行走同时的匆忙倾向、弯曲的体姿和肌肉泛发性虚弱。存在典型的“铅管样”强直的被动运动。该病的另一个重要特征在于在休息时的四肢震颤和运动过程中的减少。

帕金森病，其病因尚不了解，属于一组最常见的运动障碍，称作帕金森综合征，其影响每1000人中的约1个人。在帕金森综合征名称下分组的这些另外的障碍可以因病毒感染、梅毒、动脉硬化和创伤和暴露于毒性化学药品和麻醉品导致。但是，认为突触稳定性的不适当缺失可以导致神经元回路破坏和脑疾病。无论是遗传、药物使用、衰老过程、病毒感染、还是其它各种原因的结果，认为神经元沟通中的功能障碍是许多神经病的主要原因，例如PD(Myrrhe van Spronsen and Casper C.Hoogenraad，Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010，10，207-214)。

与疾病的原因无关，主要的病理性特征是基底神经节、尤其是黑质中的多巴胺能细胞变性。由于黑质中包含多巴胺的神经元过早死亡，所以基底神经节的最大结构纹状体已经减少了从黑质的输入，导致多巴胺释放减少。对主要病理学的理解导致引入了第一种成功的治疗方法，其可以缓解帕金森病。实际上，所有针对该病治疗的方法均基于多巴胺替代。用于治疗的药物可以在交叉通过血脑屏障后被转化成多巴胺，或它们可以加强多巴胺的合成并且减少其分解。令人遗憾地，主要的病理学情况黑质中细胞的变性未得以解除。该病持续进展并且在一定时间期限后频繁，多巴胺替代疗法失去其有效性。

本发明提供使用本发明的延时释放左乙拉西坦组合物治疗PD的方法。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓PD的进展。在某些实施方案中，治疗包括缓解、改善或减缓与PD相关的一个或多个症状的进展。在某些实施方案中，待治疗的症状是认知缺损。例如，本申请公开的方法和组合物可以用于改善帕金森病的活动/认知缺损症状。此外，本申请公开的方法和组合物可以用于治疗帕金森病的记忆缺陷症状。

存在许多PD的动物模型。PD的示例性的动物模型包括利血平模型、甲基苯丙胺模型、6-羟基多巴胺(6-OHDA)模型、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)模型、百草枯(PQ)-代森锰模型、鱼藤酮模型、3-硝基酪氨酸模型和使用转基因小鼠的遗传学模型。转基因模型包括超表达α-突触核蛋白、表达α-突触核蛋白的人突变型的小鼠或表达LRKK2突变的小鼠。参见Ranjita B.等人的这些模型的综述(Ranjita B.等人BioEssays 2002，24，308-318)。有关这些动物模型的另外的信息易于得自Jackson Laboratories(还参见http：//research.jax.org/grs/parkinsons.html)，以及公开这些经过验证的模型应用的大量出版物。

使用如上所讨论的本领域中已知的多种认知测试，在任意上述PD动物模型以及在具有PD的人受试者中，可以评价本发明的方法和组合物在治疗PD或与PD相关的认知缺损的功效。

孤独症

本申请中所用的“孤独症”意指孤独性谱群疾病，其特征在于导致社会相互作用和沟通削弱的受限和重复行为的神经发育障碍。“孤独性谱群疾病”意指一组发育性残疾，其包括：孤独症；阿斯佩格综合征；未有特殊说明的全身性发育迟缓(PDD-NOS或不典型孤独症)；Rett综合征；以及童年瓦解性障碍。

孤独症是特征在于三种核心行为等级功能障碍的神经发育障碍：重复行为、社交缺乏和认知缺陷。重复行为领域包括强迫行为、对目标罕见接触、顽固性的墨守成规或礼仪行为和反复性的活动作态，例如刻板和自我激动行为。社交缺陷等级包括社会交流缺陷、缺乏眼睛接触、从事会话的能力减弱和每日社交机能受损。认知缺陷可以包括语言异常。孤独性障碍是致残性神经障碍，其影响数以千计的美国人并且包括大量亚型，具有不同的推定原因且几乎没有文献记载改善性的治疗。孤独性谱群疾病可以在出生时存在或可能随后发作，例如在2或3岁时。没有明确的孤独症的生物学标记。该障碍的诊断由考虑儿童匹配行为综合征的程度进行，所述行为综合征的特征在于畅谈能力差、社交和认知能力怪癖和不适合的行为模式。神经元沟通功能障碍被视为孤独症的主要原因之一(Myrrhe van Spronsenand Casper C.Hoogenraad，Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010，10，207-214)。

本发明提供使用本发明的延时释放左乙拉西坦组合物治疗孤独症的方法。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓孤独症。在某些实施方案中，治疗包括缓解、改善或减缓与孤独症相关的一个或多个症状的进展。在某些实施方案中，待治疗的症状是认知缺陷。例如，本申请公开的方法和组合物可以用于改善孤独症的活动/认知缺损症状。

精神发育迟滞

精神发育迟滞是泛发性障碍，其特征在于显著受损的认知功能和适应行为缺陷。精神发育迟滞通常被定义为小于70的智力商数(IQ)得分。在许多潜在的原因中，精神发育迟滞是先天性原因。神经元沟通功能障碍也被视为精神发育迟滞的潜在原因之一(Myrrhevan Spronsen和Casper C.Hoogenraad，Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010，10，207-214)。

在一些情况中，精神发育迟滞包括，但不限于唐氏综合征、腭-心-面综合征、胎儿酒精综合征、脆性X染色体综合征、克兰费尔特综合征、神经纤维瘤病、先天性甲状腺功能减退症、威廉斯综合征、苯丙酮尿(PKU)、史-伦-奥三氏综合证、帕-魏二氏综合征、Phelan-McDermid综合征、Mowat-Wilson综合征、纤毛类疾病、Lowe综合征和siderium型X-连锁智力障碍。唐氏综合征是一种障碍，其包括初生缺陷包括一定程度的精神发育迟滞、特征性面部特征和通常的心脏缺陷、感染增加、与视觉和听觉相关的问题和其它健康问题的组合。脆性X染色体综合征是遗传性精神发育迟滞的普遍形式，其发生频率为4,000个男性中有1个和8,000个女性中有1个。这种综合征的特征还在于发展迟滞、活动过度、注意缺陷障碍和孤独样行为。对于脆性X染色体综合征没有有效的治疗方法。

本发明关注轻度精神发育迟滞、中度精神发育迟滞、严重精神发育迟滞、深度精神发育迟滞和严重性未详细说明的精神发育迟滞的治疗方法。这类精神发育迟滞可以，但不一定与染色体改变(例如，唐氏综合征归因于三体性21)、遗传性、妊娠和围产期问题和其它严重性精神障碍相关。本发明提供使用本发明的延时释放左乙拉西坦组合物治疗精神发育迟滞的方法。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓精神发育迟滞的进展。在某些实施方案中，治疗包括缓解、改善或减缓与精神发育迟滞相关的一个或多个症状的进展。在某些实施方案中，待治疗的症状是认知缺陷/缺损。例如，本申请公开的方法和组合物可以用于改善精神发育迟滞的活动/认知缺损症状。

已开发了精神发育迟滞的几种动物模型。例如，已经为脆性X染色体综合征研发了敲除小鼠模型。脆性X染色体综合征是因不存在FMR1蛋白FMRP导致的精神发育迟滞的常见形式。已经鉴定了FMRP的两种同源物FXR1P和FXR2P。FXR2P显示在脑和睾丸中高度表达，如FMRP。认为Fxr2和Fmr1敲除小鼠和Fmr1/Fxr2双敲除小鼠是精神发育迟滞例如脆性X染色体综合征的有用的模型。参见Bontekoe C.J.M.等人Hum.Mol.Genet.2002，11(5)：487-498。使用如上文所讨论的本领域公知的各种认知测试，在这些小鼠模型和其它为精神发育迟滞研发的动物模型中，可以评价本发明方法和组合物在治疗精神发育迟滞或与精神发育迟滞相关的认知缺陷/缺损中的功效。

强迫行为(强迫性障碍)

强迫性障碍(“OCD”)是一种精神病症，其最常见的特征在于导致强迫行为的侵入性的、反复性的不需要的思维(强迫观念)和精神作用为个体感觉驱动行为(强迫)。当前的流行病学数据表明OCD是美国第四位最常见的精神障碍。一些研究启示OCD的发病率在1％-3％之间，不过，临床公认的OCD的发病率非常低，这启示许多具有该障碍的个体可能未被诊断。具有OCD的患者通常由心理学家、精神病专家或精神分析学家根据《精神障碍诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版修订版(DSM-IV-TR)(2000)诊断标准(包括强迫观念行为和强迫的特征)来诊断。强迫观念的特征包括：(1)反复和持续性的思维、冲动或经历作为插入并且导致显著的焦虑或痛苦的图像；(2)思维、冲动或图像并非对有关现时问题的简单的过度担忧；以及(3)人尝试忽略或抑制这类思维、冲动或图像或用一些另外的思维或行动中和它们。人认为强迫观念思维、冲动或图像是他/她自身思想的产物且不基于现实性。强迫的特征包括：(1)人感觉被驱使对强迫观念做出反应或根据必须严格地适应规则的重复性的行为或精神作用；(2)行为或精神作用的目的在于预防或减少痛苦或预防一些令人畏惧的事件或情况；然而，这些行为或精神作用实际上与问题无关或它们是过度的。

具有OCD的个体典型地完成任务(或强迫)以寻求从与强迫观念相关的焦虑中解除。借助于强迫观念思维或脱离它们通常进行反复性的行为，例如洗手、计数、检查或清洁。然而，完成这些“仪式”仅提供短暂的解脱。具有OCD的人还可以使用其它精神障碍谱诊断，例如一般焦虑症、神经性厌食、惊恐发作或精神分裂症。

神经元沟通中的功能障碍被视为强迫障碍的主要原因(Myrrhe van Spronsen和Casper C.Hoogenraad，Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010，10，207-214)。研究启示OCD与称作5-羟色胺的神经递质异常水平相关。OCD的一线治疗由行为疗法、认知疗法和药物组成。治疗用药包括5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)，例如帕罗西汀(Seroxat^TM、

Xetanor^TM、ParoMerck^TM、Rexetin^TM)、舍曲林

Stimuloton^TM)、氟西汀(

Bioxetin^TM)、艾司西酞普兰

和氟伏沙明

以及三环抗抑郁药，特别是氯米帕明

苯二氮杂

类也用于治疗。然而，高达40-60％的患者难以对SRI疗法做出足够的响应，且甚至更大比例的患者难以经历其症状的完全缓解。

本发明提供使用本发明的延时释放左乙拉西坦组合物治疗OCD的方法。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓OCD的进展。在某些实施方案中，治疗包括缓解、改善或减缓与OCD相关的一个或多个症状的进展。在某些实施方案中，待治疗的症状是认知缺陷。例如，本申请公开的方法和组合物可以用于治疗OCD中的认知缺陷和/或改善具有OCD的患者的认知功能。已经为OCD研发了喹吡罗致敏的大鼠模型。将喹吡罗致敏的大鼠强迫检查行为进行进行中断，其为OCD强迫的属性特征。使用如上文所讨论的本领域公知的各种认知测试，在为OCD研发的这种大鼠模型和其它动物模型中以及具有OCD的人受试者中，可以评价本发明方法和组合物在治疗OCD或与OCD相关的认知缺陷中的功效。

物质成瘾

物质成瘾(例如，药物成瘾、酒精成瘾)是一种精神障碍。这种成瘾并不在接触物质滥用时被即时地触发。而是它牵涉随数小时至数日至数个月范围的不同时间过程发生的多个复杂的神经改变(Kauer J.A.Nat.Rev.Neurosci.2007，8，844-858)。成瘾的路径一般从自愿应用一种或多种受控的物质开始，例如麻醉品、巴比妥酸盐类、甲基苯丙胺、酒精、烟碱和任意种类的其它这类管制物质。随时间的推移，延长使用管制物质，自愿避开管制物质的能力因对脑功能的作用和由此的行为而受损。照此，物质成瘾的特征一般在于强迫的物质渴求、寻找和使用，甚至在面对消极后果时仍然持续。渴求可以代表患者的潜在神经生物学改变，如果需要恢复，则必须能够以有意义的方式解决该患者的问题。在许多情况中，物质成瘾的特征还在于戒断症状，对于一些物质(例如，酒精、巴比妥酸盐类)，所述戒断症状是威胁生命的，而在其它情况中，可能导致显著的病态(可以包括恶心、呕吐、发热、眩晕和大量出汗)、痛苦和得到恢复的能力降低。例如，酒精中毒、也称作酒精依赖性是一种这样的物质成瘾。酒精中毒的特征主要在于4种症状，包括渴求、失控、身体依赖性和耐受性。这些症状还可以表征对其它管制物质成瘾。对酒精以及其它管制物质的渴求通常与对于食物或水的需求一样强烈。因此，尽管存在严重的家庭、健康和/或法律分歧，但是含酒精的饮品可以持续饮用。

近期探察针对中枢神经系统(CNS)的滥用酒精、中枢兴奋药和阿片类物质的工作已经证实了与精神卫生相关的各种不良反应，包括物质诱导的认知缺损。参见NybergF.Cognitive Impairments in Drug Addicts，第9章。在几个实验室和临床脑功能主要损害中观察到因这些药物导致。在滥用药物对脑的有害作用中有促成退化加速的那些。在近年期间接受特别关注的观察结果在于长期药物使用者展示出与执行和记忆功能相关的脑区域中的显著性缺损。因成瘾药物例如酒精、中枢兴奋药和阿片类物质导致的显著的神经适应牵涉海马的亚粒状区(SGZ)中的神经发生减少。实际上，已经提出在SGZ中减少的成年人神经发生可以改变海马功能，按照这种方式，它促成复发和维持性的成瘾行为。还提高减少的神经发生可以促成由这些滥用药物引起的认知缺陷的可能性。

本发明提供使用本发明的延时释放左乙拉西坦组合物治疗物质成瘾的方法。在某些实施方案中，治疗包括预防或减缓物质成瘾的进展。在某些实施方案中，治疗包括缓解、改善或减缓与物质成瘾相关的一个或多个症状的进展。在某些实施方案中，待治疗的症状是认知缺损。例如，本申请公开的方法和组合物可以用于治疗所述的认知缺损和/或改善具有物质成瘾的患者的认知功能。

已经研发了几种动物模型用于研究物质成瘾。例如，研发了一般选择的偏好Marchigian Sardinian酒精的(msP)大鼠模型用于研究酒精中毒的神经生物学。参见Ciccocioppo R.等人Substance addiction Biology 2006，11，339-355。使用如上文所讨论的本领域公知的各种认知测试，在物质成瘾动物模型和具有物质成瘾的人类受试者中，可以评价本发明方法和组合物在治疗物质成瘾或与物质成瘾相关的认知缺损中的功效。

施用本发明延时释放组合物的适合的方法还将取决于例如受试者的年龄，无论受试者中施用时是活动的还是无活动的；或受损程度。在一些实施方案中，通过口服本发明延时释放左乙拉西坦组合物，例如通过摄取施用于受试者。在一些实施方案中，采用用于延时释放的装置施用口服的组合物。

本领域技术人员将要理解，可以在适合时修改和改变本申请中所述的组合物和方法用于待解决的应用，且本申请中所述的组合物和方法可以用于其它适合的应用，并且这类另外的添加和改变将不脱离其范围。

从如下实验细节将更好地理解本发明。然而，本领域技术人员易于理解，所讨论的具体方法和结果仅用于举例说明其后实施方案中更完整地描述的本发明。

实施例

实施例1：制备包含190毫克的左乙拉西坦的延时释放组合物的方法

表1

按照图1的流程图中所示例的方法制造如表1中所示的包含190毫克的左乙拉西坦的三种延时释放片剂A、B和C。也可以使用图9的流程图中所示例的方法。简言之，将硅化微晶纤维素ProSolv^TM SMCC HD90(或Encompress，无水磷酸二钙)通过解聚集#30美国网筛过筛，然后与胶态二氧化硅掺混(16qt V-壳体掺混机；75转±5转)。使掺混的样品然后通过Round 1601旋转混合器(2A024R筛)。使190毫克的左乙拉西坦和羟丙甲纤维素2208(Methocel^TM K15M Premium CR)(或Methocel^TM K100M Premium CR)也通过解聚集#30美国网筛过筛，然后在1ft³Slant Cone掺混机(250转±5转)中与经研磨的硅化微晶纤维素ProSolv^TM HD90和胶态二氧化硅掺混。然后将这种掺混的样品通过Round 1601旋转混合器(2A024R筛)，然后在1ft³Slant Cone掺混机(125转±5转)中与已过筛的硬脂酸镁

混合(通过解聚集#30美国筛网过筛)。将掺混的样品压制成片剂。任选地，将片剂进一步用基于羟丙甲纤维素(基于HPMC)的包衣(例如，

完整的薄膜包衣系统)进行薄膜包衣。

实施例2：包含190毫克的左乙拉西坦的延时释放组合物的溶出特性

下表2显示表1的190毫克左乙拉西坦延时释放片剂A的溶出特性。

表2

当将延时释放片剂A置于含不同EtOH浓度的0.1N HCL中时，未观察到剂量倾出。

实施例3：制备包含220毫克的左乙拉西坦的延时释放组合物的方法

表3

按照图1的流程图中所示例的方法制造如表3中所示的包含220毫克的左乙拉西坦的两种延时释放片剂D和E。也可以使用图9的流程图中所示例的方法。简言之，使硅化微晶纤维素ProSolv^TM SMCC HD90(或Encompress，无水磷酸二钙)通过解聚集#30美国网筛过筛，然后与胶态二氧化硅掺混(16qt V-壳体掺混机器；75转±5转)。将掺混的样品然后通过Round 1601旋转混合器(2A024R筛)。使220毫克的左乙拉西坦和羟丙甲纤维素2208(Methocel^TM K15M Premium CR)(或Methocel^TM K100M Premium CR)也通过解聚集#30美国网筛过筛，然后在1ft³Slant Cone掺混机(250转±5转)中与经研磨的硅化微晶纤维素ProSolv^TM HD90和胶态二氧化硅掺混。然后将这种掺混的样品通过Round 1601旋转混合器(2A024R筛)，然后在1ft³Slant Cone掺混机(125转±5转)中与已过筛的硬脂酸镁(

)掺混(通过解聚集#30美国网筛过筛)。将掺混的样品压制成片剂。任选地，将该片剂进一步用基于羟丙甲纤维素(基于HPMC)的包衣(例如，

完整的薄膜包衣系统)进行薄膜包衣。

实施例4：包含220毫克的左乙拉西坦的延时释放组合物的溶出特性

下表4显示表3的220毫克左乙拉西坦延时释放片剂D的溶出特性。

表4

当将延时释放片剂D置于含不同EtOH浓度的0.1N HCL中时，未观察到剂量倾出。

实施例5：狗中190毫克左乙拉西坦的延时释放组合物有关药物动力学的评价

概述

本研究的目的在于采集样品，用于研究口服后雄性狗中左乙拉西坦的新型延时释放制剂(190毫克)的药物动力学。表1提供了本研究中使用的三种制剂(190mg片剂A、B和C)的描述。

动物

这些研究中使用了来自Covance Stock区的30只非首次用于实验的雄性纯种比格犬。剂量施用之前，使动物适应研究条件约3天。在给药时，动物体重为8.4-12.8千克，年龄为1-2岁。除了在按照Covance SOPs的合并期间以外，在适应期和试验期间将所有动物寄居在单独的不锈钢笼子中。除非对于剂量施用另有规定，自由提供经检验的Harlan Teklad2021 21％蛋白质狗膳食。每日自由新提供水。设定动物室的环境控制以维持温度在68-79°F，相对湿度为50±20％，以及12小时光照/12小时-黑暗循环。必要时，中断12小时黑暗循环以适应研究程序。

研究设计

本研究中使用5组狗(每组N＝6)。将即释250毫克左乙拉西坦(LEV IR)片剂作为250毫克口服BID方案(总剂量500)施用。将延时释放500毫克左乙拉西坦片剂(LEV XR)作为500毫克的单次口服剂量施用。将片剂A、B和C作为190毫克的单次口服剂量施用。在给药前、给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、13(仅采集LEV IR)、18、24和48小时采集血浆药物动力学样品。对于LEV IR，在采集12小时血样后紧接着施用第二次剂量。

表5：研究设计概述

IR 即释。

XR 延时释放。

注意：第1组中的动物接受2个250毫克片剂，大约间隔12小时(500毫克总剂量)。第2至第5组中的动物接受一片。

分析方法

使用Covance拥有的通用方法和类似内部标准进行样品分析。该方法根据研究中使用的特定试验制品进行适当调整。在Analyst中进行数据采集和色谱解释，并且研究中使用的实验室信息管理系统(LIMS)是Watson。

吸收和血浆水平

LEV IR与LEV XR：LEV IR作为250毫克口服BID方案施用(每日总剂量500毫克)。LEV XR作为500毫克的单次口服剂量施用。基于平均血浆C_max和AUC_0-inf，对于两种制剂狗对左乙拉西坦的总暴露类似(图2，表6)。IR制剂的血浆T_max(范围0.25-2.00h；平均1.00h)比XR制剂的血浆T_max(范围2.00-4.00h；平均3.33h)更早。LEV IR和LEV XR制剂的血浆中左乙拉西坦的表观消除半衰期分别平均为3.50±0.273h和4.23±0.590h。

190毫克片剂A、B和C：表1的190毫克片剂A、B和C作为190毫克的单次口服剂量施用。使用片剂A达到最高的左乙拉西坦的暴露(图2，表6)，血浆C_max和AUC_0-inf的平均值分别为8650±1440ng/mL和90000±27200ng·h/mL。血浆T_max通常在2.00至4.00小时的范围内。左乙拉西坦在血浆中的表观消除半衰期平均为4.15±1.26小时。

表6：采集自口服左乙拉西坦后的雄性狗的血浆中的药物动力学参数

AUC_0-t 直到最后一次具有可测量浓度的采样时间的血浆浓度-时间曲线下面积

AUC_0-inf 直至无穷远的血浆浓度-时间曲线下面积

AUC_0-inf/D 剂量调整的直至无穷远的血浆浓度-时间曲线下面积

C_max 最大血浆浓度

C_max/D 剂量调整的最大血浆浓度

h 小时

IR 即释

NR 未报告

SD 标准偏差

T_max 达到最大浓度的时间

T_1/2 观察到的消除半衰期

XR 延时释放

使用LEV XR和LEV IR制剂在狗中实现了左乙拉西坦的最高总暴露。在190毫克片剂A、B和C中，左乙拉西坦在狗中的最高暴露是用190毫克片剂A实现的。基于平均剂量调整的血浆C_max和AUC_0-inf值，用190毫克片剂A实现的左乙拉西坦暴露分别约为用LEV XR制剂所实现的暴露的69％和88％，并且分别为使用LEV IR制剂所实现的暴露的80％和91％。

实施例6：220毫克左乙拉西坦的延时释放组合物在狗中关于药物动力学的评价

概述

本研究的目的在于采集样品，用于研究在口服后在雄性狗中左乙拉西坦(220毫克)的新型延时释放制剂的药物动力学。表3提供了本研究中使用的两种制剂(220毫克片剂D和E)的描述。

动物

这些研究中使用了来自Covance Stock区的18只非首次用于实验的雄性纯种比格犬。剂量施用之前，使动物适应研究条件约3天。在给药时，动物体重为7.6-11.7kg，年龄约为1岁。除了在按照Covance SOPs的合并期间以外，在适应期和试验期间将所有动物寄居在单独的不锈钢笼子中。除非对于剂量施用另有规定，自由提供经检验的Harlan Teklad2021 21％蛋白质狗膳食。每日自由新提供水。设定动物室的环境控制以维持温度在68-79°F，相对湿度为50±20％，以及12小时光照/12小时-黑暗循环。必要时，中断12小时黑暗循环以适应研究程序。

研究设计

本研究中使用3组狗(每组N＝6)。LEV XR作为500毫克的单次口服剂量施用。220毫克片剂D和E作为220毫克的单次口服剂量施用。在给药前(即0)、给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、18、24和48小时采集血浆药物动力学样品。参见表7。

表7：研究设计概述

XR延时释放。

注意：动物接受一片。

分析方法

样品分析使用Covance拥有的通用方法和类似内部标准进行。该方法根据研究中使用的特定试验制品进行适当调整。数据采集和色谱说明在Analyst中进行，并且研究中使用的实验室信息管理系统(LIMS)是Watson。

吸收和血浆水平

LEV-XR以500毫克的单一口服片剂剂量施用；220毫克片剂D和E各自作为220毫克的单一口服片剂剂量施用。基于平均剂量调整的血浆C_max和AUC_0-t，狗对左乙拉西坦的总体暴露与LEV-XR和220毫克片剂D制剂类似(图3，表8)。

LEV XR与220毫克片剂

220毫克片剂D的血浆C_max和AUC_0-inf分别平均为10900±2540ng/mL和110000±23000ng·h/mL。血浆T_max通常在2.00至6.00小时的范围内。血浆中左乙拉西坦的表观消除半衰期平均为4.41±0.06小时。LEV-XR和220毫克片剂D的平均剂量调整的血浆C_max值分别为46.6±7.37和49.3±11.5ng/mL。LEV-XR和220毫克片剂D的剂量调整的血浆AUC_0-t值分别为452±67.2和499±104ng·h/mL。

LEV XR和220毫克片剂D的血浆T_max类似(LEV-XR：范围1.0-3.6小时；平均值1.6小时；220毫克片剂D：范围2.0-6.0小时；平均值2.7小时)。LEV XR和220毫克片剂D剂型的血浆中左乙拉西坦的表观消除半衰期分别平均为5.16±1.44小时和4.41±0.614小时。

表8.采集自口服左乙拉西坦后的雄性狗的血浆中的药物动力学参数

AUC_0-t 直至最后一次具有可测量浓度的采样时间的血浆浓度-时间曲线下面积

AUC_0-inf 直至无穷远的血浆浓度-时间曲线下面积

AUC_0-inf/D 剂量调整的直至无穷远的血浆浓度-时间曲线下面积

C_max 最大血浆浓度

C_max/D 剂量调整的最大血浆浓度

CV％变异系数

h 小时

N 动物数量

NR 由于不明确的末端期而未报告

SD 标准偏差

T_max 达到最大浓度的时间

T_1/2 测定的消除半衰期

基于平均的剂量调整的血浆C_max和AUC_0-t值，用220毫克片剂D制剂实现的左乙拉西坦暴露分别是用LEV-XR制剂所实现的暴露的约107％和110％。

实施例7：190毫克和220毫克左乙拉西坦的延时释放组合物的I期食物效应研究

本实施例描述了两种延时释放左乙拉西坦制剂(即表1的190毫克片剂A和表3的220毫克片剂D)的两组、单剂量、两期间、两因素交叉的食物-效应研究。

目标

本研究的目的在于评价食物对两种延时释放左乙拉西坦制剂(即表1的190毫克片剂A和表3的220毫克片剂D)的吸收速率和吸收程度的影响。

稳态制剂目标：基于aMCI II期人体研究建立优选范围目标：在2.9和4.4μg/mL之间。基于老龄受损(AI)的大鼠和aMCI II期人体研究建立可接受的范围目标：在1.9和4.4μg/mL之间。参见图6。

研究设计

这是一个开放标签、随机化、两组、单剂量、两期间交叉的食物效应研究。征募五十六(56)名健康受试者。成功完成筛查过程的受试者在首次剂量前的晚上登记进入研究中心。在给药的那个早晨继续满足选择/排除标准的受试者被分配一个受试者编号，基于他们成功完成所需筛选过程和程序的次序。给药日间隔至少7天的洗净期。

将受试者随机分入2组之一：

第1组：受试者(n＝28)接受表1的延时释放片剂A(190毫克)。

治疗A：片剂A

剂量＝1x 190毫克片剂，在禁食条件下口服

治疗B：片剂A

剂量＝1x 190毫克片剂，在喂食条件下口服

第2组：受试者(n＝28)接受表3的延时释放片剂D(220毫克)。

治疗A：片剂D

剂量＝1x 220毫克片剂，在禁食条件下口服

治疗B：片剂D

剂量＝1x 220毫克片剂，在喂食条件下口服

喂食治疗：在至少10小时过夜禁食后，在施用本研究药物之前30分钟受试者开始吃食品药品管理局(Food and Drug Administration)(FDA)标准的高卡路里、高脂肪早餐膳食。

禁食治疗：在至少10小时的过夜禁食后给受试者给药。

每次给药间隔至少7天的洗净期。

将每个剂量与约240mL(8fl.oz.)的室温水一起口服。给药后，在给药后4小时之前不允许进食。除了与剂量一起提供的240mL室温水以外，给药前1小时至给药后1小时内不可饮用水。水消耗量符合第5.4.2节的指导原则。除了在喂食治疗期间提供的FDA标准的高卡路里、高脂肪早餐膳食以外，膳食是相同的并且对于每个研究期间相对于剂量几乎安排在同一时间。

不替换从本研究中退出的受试者。

临床程序概述

在每个研究期间，在每次给药之前并且在所选时间的每次剂量之后直到给药后24小时获得6mL血样。从每个受试者中总共采集34个药物动力学血样，每个研究期间有17个样本。此外，抽血并且采集尿液用于在筛查和退出研究时的临床实验室测试。

在每个研究期间，允许受试者在所计划的剂量之前的那个晚上进入研究单元。在每个研究期间受试者被限制在研究中心，直到完成24小时采血和其它研究程序。

采集用于药物动力学分析的样品的方法

在给药前(0)和给药后1.0、2.0、3.0、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、8.0、9.0、10、12、18和24小时将血样(1x 6mL)采集入包含K₂-EDTA作为防腐剂的真空采血管。

生物分析概述

使用经验证的LC-MS-MS方法分析血浆样品的左乙拉西坦。基于0.200mL人EDTA血浆的分析，针对左乙拉西坦在0.0500-30.0μg/mL的范围验证该方法。将数据存储在WatsonLaboratory Information Management System(LIMS；7.2.0.03版，Thermo FisherScientific)中。

药物动力学分析

在WinNonlin中通过非房室方法分析数据。低于量化界限(BLQ)的浓度-时间数据在数据汇总和描述性统计中被处理为零。在药物动力学分析中，从时间零直到观察到第一个可量化浓度的时间将BLQ浓度处理为零；将被包埋的和/或末端BLQ浓度处理为“缺失”。实际样品时间用于全部药物动力学和统计学分析。

计算以下药物动力学参数：血浆中峰值浓度(C_max)，达到峰值浓度的时间(T_max)，消除速率常数(λ_z)，末端半衰期(T_1/2)，从时间-零到最后可量化浓度的浓度-时间曲线下面积(AUC_最后)，以及从时间-零外推到无穷远的的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC_inf)。此外，C_max、AUC_最后和AUC_inf是剂量归一化的。

方差分析(ANOVA)和Schuirmann两个单侧t检验程序在显著性水平5％下被应用于对数转换的药物动力学暴露参数C_max、AUC_最后和AUC_inf。计算几何平均值的比值(试验/参比)的90％置信区间。如果对数转换参数的下限和上限置信区间在80％至125％之内，则宣布为无食物效应(190毫克片剂A喂食与190毫克片剂A禁食；220毫克片剂D喂食与220毫克片剂D禁食)。此外，在禁食和喂食条件内比较剂量归一化的C_max、AUC_最后和AUC_inf，以确定剂量比例性。如果剂量归一化的对数转换参数的下限和上限置信区间在80％至125％之内，则得出剂量-比例性的结论(220毫克片剂D禁食与190毫克片剂A禁食；220毫克片剂D喂食与190毫克片剂A喂食)。

结果

来自第1组的55名受试者和第2组的54名受试者的数据包括在药物动力学和统计学分析中。平均浓度-时间数据显示于表9和10以及图4和5中。药物动力学和统计分析的结果显示于下表9-15中。

结论

食物-效应：

对于190毫克和220毫克剂量，对数转换的暴露参数C_max、AUC_最后和AUC_inf的90％置信区间在80％至125％的范围内。食物的存在不会改变190毫克和220毫克左乙拉西坦剂量的药物动力学。

剂量比例性：

对于喂食和禁食条件，剂量归一化的对数转换的暴露参数C_max/D、AUC_last/D和AUC_inf/D的90％置信区间在80％至125％的范围内。如C_max/D、AUC_最后/D和AUC_inf/D所测定的，左乙拉西坦暴露从190毫克(片剂A)到220毫克(片剂D)按比例增加。

稳态建模

根据190毫克片剂A的PK曲线的稳态建模，其满足可接受的范围目标，即在1.9和4.4μg/ml之间。参见图7。

根据220毫克片剂D的PK曲线的稳态建模，其满足优选的范围目标，即在2.9和4.4μg/ml之间。参见图8。

表9：在禁食条件下施用延时释放片剂A 190毫克(第1组/治疗A)和在喂食条件下施用延时释放片剂A 190毫克(第1组/治疗B)后的左乙拉西坦浓度-时间数据

注意：采用生物分析方法分析的血浆样品具有经验证的范围0.0500-30.0μg/mL；将浓度以μg/mL报告至3位有效数字；在数据概述中将低于量化界限的浓度设定为零(0.00μg/mL)

NC＝未计算

表10：在禁食条件下施用延时释放片剂D 220毫克(第2组/治疗A)和在喂食条件下施用延时释放片剂D 220毫克(第2组/治疗B)后的左乙拉西坦浓度-时间数据

NC＝未计算

表11：左乙拉西坦的药物动力学参数

表12：第1组中比较喂食条件下延时释放片剂A 190毫克(治疗B1)与禁食条件下延时释放片剂A 190毫克(治疗A1)的左乙拉西坦的自然对数-转换的系统暴露参数的统计学分析

^a 190毫克片剂A喂食(试验-B1)和190毫克片剂A禁食(参比-A1)的几何平均值基于对数-转换的参数值的最小二乘法

^b比值(％)＝几何平均值(试验)/几何平均值(参比)

^c 90％置信区间

表13：第2组中比较喂食条件延时释放片剂D 220毫克(治疗B2)与禁食条件延时释放片剂D 220毫克(治疗A2)的左乙拉西坦的自然对数-转换的系统暴露参数的统计学分析

^a 220毫克片剂D喂食(试验-B2)和220毫克片剂D禁食(参比-A2)基于对数-转换的参数值的最小二乘法的几何平均值

^b比值(％)＝几何平均值(试验)/几何平均值(参比)

^c 90％置信区间

表14：比较禁食条件下延时释放片剂D 220毫克(治疗A2)与禁食条件下延时释放片剂A 190毫克(治疗A1)的左乙拉西坦的自然对数-转换的系统暴露剂量归一化的参数的统计学分析

^a 190毫克片剂A禁食(试验-A2)和220毫克片剂D禁食(参比-A1)的几何平均值基于对数-转换的参数值的最小二乘法

^b比值(％)＝几何平均值(试验)/几何平均值(参比)

^c 90％置信区间

表15：比较喂食条件下延时释放片剂D 220毫克(治疗B2)与喂食条件下延时释放片剂D 190毫克(治疗B1)的左乙拉西坦的自然对数-转换的系统暴露剂量归一化的参数的统计学分析

^a 220毫克片剂D禁食(试验-B2)和220毫克片剂D禁食(参比-B1)的几何平均值基于对数-转换的参数值的最小二乘法

^b比值(％)＝几何平均值(试验)/几何平均值(参比)

^c 90％置信区间

Claims

1.延时释放药物组合物，它包含：

a)220毫克的左乙拉西坦；

b)280毫克至350毫克的羟丙基甲基纤维素；

c)1.2毫克至1.4毫克的胶态二氧化硅；

d)92.8毫克至119.2毫克的硅化微晶纤维素；以及

e)6.0毫克至6.7毫克的硬脂酸镁。

2.延时释放药物组合物，它包含：

a)220毫克的左乙拉西坦；

b)280毫克的羟丙基甲基纤维素；

c)1.2毫克的胶态二氧化硅；

d)92.8毫克的硅化微晶纤维素；以及

e)6.0毫克的硬脂酸镁。

3.延时释放药物组合物，它包含：

a)220毫克的左乙拉西坦；

b)347.5毫克的羟丙基甲基纤维素；

c)1.4毫克的胶态二氧化硅；

d)119.2毫克的硅化微晶纤维素；以及

e)6.7毫克的硬脂酸镁。

4.权利要求1—3任一项的药物组合物，其中羟丙基甲基纤维素是Methocel^TMK15M CR或Methocel^TMK100M Premium CR。

5.权利要求1—3任一项的药物组合物，其中羟丙基甲基纤维素是Methocel^TMK15M CR。

6.权利要求1—3任一项的药物组合物，其中硅化微晶纤维素是ProSolv^TMHD90。

7.延时释放药物组合物，它包含：

a)190毫克的左乙拉西坦；

b)300毫克的羟丙基甲基纤维素；

c)1.2毫克的胶态二氧化硅；

d)102.8毫克的硅化微晶纤维素；以及

e)6毫克的硬脂酸镁。

8.延时释放药物组合物，它包含：

a)190毫克的左乙拉西坦；

b)300毫克的羟丙基甲基纤维素；

c)1.2毫克的胶态二氧化硅；

d)102.8毫克的无水磷酸二钙；以及

e)6毫克的硬脂酸镁。

9.权利要求7或8的药物组合物，其中羟丙基甲基纤维素是Methocel^TMK15M CR或Methocel^TMK100M Premium CR。

10.权利要求7或8的药物组合物，其中羟丙基甲基纤维素是Methocel^TMK15M CR。

11.权利要求7或8的药物组合物，其中硅化微晶纤维素是ProSolv^TMHD90。

12.权利要求1—3、7和8任一项的药物组合物，其中该组合物被配制用于每日一次给药。

13.权利要求1—3、7和8任一项的药物组合物，其中该组合物被配制用于每日一次一个单位剂型给药。

14.权利要求1—3、7和8任一项的药物组合物，其中该组合物是片剂形式。

15.权利要求14的药物组合物，其中该组合物被配制用于每日一次一片给药。

16.权利要求1—3、7和8任一项的药物组合物，其中该组合物被配制用于口服。

17.权利要求1—3、7和8任一项的药物组合物，其中该组合物不含疏水性速率控制性聚合物。

18.权利要求1—3、7和8任一项的药物组合物，其中该组合物不含功能性包衣。

19.权利要求1—18任一项的药物组合物在制备用于改善患有认知缺损或有此风险的受试者的认知的药物中的用途。

20.权利要求19的用途，其中所述的受试者患有与中枢神经系统障碍相关的认知缺损或有患该认知缺损的风险。

21.权利要求19或20的用途，其中所述的认知缺损与年龄相关性认知缺损相关。

22.权利要求21的用途，其中所述的年龄相关性认知缺损是轻度认知缺损。

23.权利要求22的用途，其中所述的轻度认知缺损是遗忘型轻度认知缺损。

24.权利要求19或20的用途，其中所述的认知缺损与痴呆、阿尔茨海默病、精神分裂症、肌萎缩侧索硬化、创伤后应激障碍、癌症疗法、双相性感障精神发育迟滞、帕金森病、孤独症、强迫行为或物质成瘾相关。

25.权利要求1—18任一项的药物组合物在制备用于治疗有需要的人类受试者中由阿尔茨海默病导致的轻度认知缺损的药物中的用途。

26.权利要求1—18任一项的药物组合物在制备用于治疗有需要的人类受试者中由阿尔茨海默病导致的遗忘型轻度认知缺损的药物中的用途。

27.权利要求1—18任一项的药物组合物在制备用于减缓有需要的人类受试者中由阿尔茨海默病导致的轻度认知缺损的进展的药物中的用途。

28.权利要求1—18任一项的药物组合物在制备用于减缓有需要的人类受试者中由阿尔茨海默病导致的遗忘型轻度认知缺损的进展的药物中的用途。

29.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其用于改善患有认知障碍或有患该障碍的风险的受试者的认知。

30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述的受试者患有与中枢神经系统疾病有关的认知障碍或有患该障碍的风险。

31.根据权利要求29或30所述的组合物，其中所述的认知障碍与年龄相关的认知障碍相关。

32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述与年龄有关的认知障碍是轻度认知障碍。

33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述的轻度认知障碍是遗忘型轻度认知障碍。

34.根据权利要求29或30所述的组合物，其中所述的认知障碍与痴呆、阿尔茨海默病、精神分裂症、肌萎缩侧索硬化、创伤后精神紧张性障碍、癌症疗法、双相性情感障碍精神发育迟滞、帕金森病、孤独症、强迫行为或物质成瘾相关。

35.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其用于在有需要的人类受试者中治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍。

36.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其用于在有需要的人类受试者中治疗由阿尔茨海默病引起的遗忘型轻度认知障碍。

37.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其用于在有需要的人类受试者中减缓由阿尔茨海默氏病引起的轻度认知障碍的进展。

38.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其用于在有此需要的人类受试者中减缓由阿尔茨海默氏病引起的遗忘型轻度认知障碍的进展。