JP7093907B2 - レベチラセタムの持続放出性医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
a)220mgのレベチラセタムと、
b)280mg~350mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
c)1.2mg~1.4mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
d)92.8mg~119.2mgの微結晶ケイ化セルロースと、
e)6.0mg~6.7mgのステアリン酸マグネシウムと
を含む、持続放出性医薬組成物。
(項目2)
a)220mgのレベチラセタムと、
b)280mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
c)1.2mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
d)92.8mgの微結晶ケイ化セルロースと、
e)6.0mgのステアリン酸マグネシウムと
を含む、持続放出性医薬組成物。
(項目3)
a)220mgのレベチラセタムと、
b)347.5mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
c)1.4mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
d)119.2mgの微結晶ケイ化セルロースと、
e)6.7mgのステアリン酸マグネシウムと
を含む、持続放出性医薬組成物。
(項目4)
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、Methocel(商標)K15M CRまたはMethocel(商標)K100M Premium CRである、項目1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目5)
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、Methocel(商標)K15M CRである、項目1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目6)
前記微結晶ケイ化セルロースが、ProSolv(商標)HD90である、項目1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目7)
a)190mgのレベチラセタムと、
b)300mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
c)1.2mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
d)102.8mgの微結晶ケイ化セルロースと、
e)6mgのステアリン酸マグネシウムと
を含む、持続放出性医薬組成物。
(項目8)
a)190mgのレベチラセタムと、
b)300mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
c)1.2mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
d)102.8mgの無水リン酸二カルシウムと、
e)6mgのステアリン酸マグネシウムと
を含む、持続放出性医薬組成物。
(項目9)
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、Methocel(商標)K15M CRまたはMethocel(商標)K100M Premium CRである、項目7または8に記載の医薬組成物。
(項目10)
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、Methocel(商標)K15M CRである、項目7または8に記載の医薬組成物。
(項目11)
前記微結晶ケイ化セルロースが、ProSolv(商標)HD90である、項目7、9、および10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目12)
1日1回の投与用に製剤化されている、項目1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目13)
1単位剤形の1日1回の投与用に製剤化されている、項目1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目14)
錠剤の形態である、項目1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目15)
錠剤1個の1日1回の投与用に製剤化されている、項目14に記載の医薬組成物。
(項目16)
経口投与用に製剤化されている、項目1から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目17)
疎水性の速度制御ポリマーを含まない、項目1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目18)
機能性コーティングを含まない、項目1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目19)
認知機能障害を患っているまたはそのリスクを有する被験体における認知を向上する方法であって、項目1~18のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目20)
前記被験体が、中枢神経系(CNS)障害に関連する認知機能障害を患っているまたはそのリスクを有する、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記認知機能障害が、加齢性認知機能障害に関連している、項目19または20に記載の方法。
(項目22)
前記加齢性認知機能障害が、軽度認知機能障害である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記軽度認知機能障害が、健忘性軽度認知機能障害である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記認知機能障害が、認知症、アルツハイマー病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、外傷後ストレス障害、がん療法、双極性障害、精神遅滞、パーキンソン病、自閉症、強迫行動、または物質嗜癖に関連している、項目19または20に記載の方法。
(項目25)
アルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害の治療を必要とするヒト被験体においてアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害を治療する方法であって、項目1から18のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目26)
アルツハイマー病に起因する健忘性軽度認知機能障害の治療を必要とするヒト被験体においてアルツハイマー病に起因する健忘性軽度認知機能障害を治療する方法であって、項目1から18のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目27)
アルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害の進行の減速を必要とするヒト被験体においてアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害の進行を減速する方法であって、項目1から18のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目28)
アルツハイマー病に起因する健忘性軽度認知機能障害の進行の減速を必要とするヒト被験体においてアルツハイマー病に起因する健忘性軽度認知機能障害の進行を減速する方法であって、項目1から18のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
& Co.、N.Y.(1999年)、Gilbertら、「Developmental Biology、第6版」、Sinauer Associates, Inc.、Sunderland、MA(2000年)を参照されたい。
「持続放出」、「持続放出形態」、または「持続放出性の剤形」という用語は、製薬科学の技術分野においては、ある薬物の治療上の血中レベルまたは血漿中レベルまたは組織中レベルを長期間維持する系として広く認識されている。持続放出性の剤形は、潜在的には、即時放出性の薬物のものと比較して、慢性疾患または状態の治療におけるより大きな有効性、より大きな簡便性を提供し、副作用を低減し、簡易化された投与スケジュールに起因して、より高いレベルの患者の服薬遵守または治療性能を提供する。持続放出性の医薬製品は、徐々に、かつ24時間などの長期間にわたって予想通りに活性成分を放出するように製剤化されている。
Visual Retention Test);または明示的三肢強制選択法(explicit 3-alternative forced choice task);またはMATRICSコンセンサス神経心理学的検査バッテリー(MATRICS consensus neuropsychological test battery);またはADAS-Cog 13項目尺度;ウェクスラー論理記憶IおよびII;BSP-O;神経心理学的検査(トレイルAおよびB、BNT、SR、CFT、R-O、対連合)、他のMRI基準、DTI、休止時fMRI、ならびにGDSによって測定することができる。Folsteinら、J Psychiatric Res 12巻:189~98頁、(1975年)、Robbinsら、Dementia 5巻:266~81頁、(1994年)、Rey、L’examen clinique en psychologie、(1964年)、Klugerら、J Geriatr Psychiatry Neurol 12巻:168~79頁、(1999年)、Marquisら、2002年、およびMasurら、1994年を参照されたい。Buchanan, R.W.、Keefe, R.S.E.、Umbricht, D.、Green, M.F.、Laughren, T.、およびMarder, S.R.(2011年)、The FDA-NIMH-MATRICS guidelines for clinical trial design of cognitive-enhancing drugs: what do we know 5 years later? Schizophr. Bull. 37巻、1209~1217頁も参照されたい。
set shifting)、条件性弁別学習、および報酬期待の評価によって評価することができる。また、当技術分野において公知の他の試験も、新規物体認識課題および匂い認識課題などの認知機能を評価するために使用することができる。
本発明は、レベチラセタムの持続放出性組成物を提供する。本発明の組成物は、中枢神経系(CNS)障害に関連する認知機能障害を患っている患者における認知を向上するために、それを必要とするまたはその障害のリスクを有する被験体において使用することができる。本発明の組成物は、認知を向上するために、1日1回(すなわち、24時間毎に1回)投与される。
Premium CRである。一部の実施形態において、ステアリン酸マグネシウムは、HyQual(登録商標)である。一部の実施形態において、本持続放出性医薬組成物は、固体形態である。一部の実施形態において、本持続放出性医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である。
本発明の方法は、限定されるものではないが、加齢性認知機能障害、軽度認知機能障害(MCI)、健忘性MCI(aMCI)、加齢関連記憶機能障害(AAMI)、加齢性認知低下(ARCD)、認知症、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、外傷後ストレス障害(PTSD)、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、がん療法関連認知機能障害、精神遅滞、パーキンソン病(PD)、自閉症、強迫行動、および物質嗜癖を有するまたはこれらのリスクを有する被験体を含む、その治療を必要とするまたはその障害のリスクを有する被験体における中枢神経系(CNS)障害に関連する認知機能障害を治療するためのレベチラセタムの持続放出性組成物の投与を含む。
動物モデルは、CNS障害に関連する認知機能障害に対する治療を開発および評価するための重要なリソースとして働く。動物モデルにおける認知機能障害を特徴付ける特色は、典型的には、ヒトにおける認知機能障害に拡張する。したがって、このような動物モデルにおける有効性は、ヒトにおける有効性を予測するものと期待される。CNS障害用の動物モデルにおける認知機能障害の程度、および前記CNS障害用の治療方法の有効性は、様々な認知試験の使用により試験および確認することができる。
本発明は、本発明の持続放出性レベチラセタム組成物を使用して加齢性認知機能障害またはそのリスクを治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、治療は、加齢性認知機能障害を有する患者における認知機能を向上することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、加齢性認知機能障害の進行を減速または遅延することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、加齢性認知機能障害に関連する認知機能の低下速度を低減することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、加齢性認知機能障害の進行を予防または減速することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、加齢性認知機能障害に関連する1種または複数の症状の緩和、好転、またはその進行の減速を含む。ある特定の実施形態において、加齢性認知機能障害の治療は、加齢性認知機能障害(MCI、ARCDおよびAAMIを含むがこれらに限定されない)から認知症(例えば、AD)への変換の減速を含む。本方法および組成物は、MCI、ARCDおよびAAMIなどの状態の加齢性認知機能障害またはそのリスクの治療における臨床適用で、ヒト患者のために使用することができる。本組成物の用量および本方法の投与間隔は、本明細書に記載されるように、これらの適用において安全かつ有効であるようなものである。
Acad. Sci. 93巻:9926~9930頁、(1996年)、Nicolleら、Neuroscience 74巻:741~756頁、(1996年)、Nicolleら、J. Neurosci.19巻:9604~9610頁、(1999年)、国際特許出願公開第2007/019312号、および国際特許出願公開第2004/048551号を参照されたい。このような加齢性認知機能障害の動物モデルを、加齢性認知機能障害の治療における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用することができる。
また、本発明は、本発明の持続放出性レベチラセタム組成物を使用して認知症を治療するための方法も提供する。ある特定の実施形態において、治療は、認知症を有する患者における認知機能を向上することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、認知症の進行を減速または遅延することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、認知症に関連する認知機能の低下速度を低減することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、認知症の進行を予防または減速することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、認知症に関連する1種または複数の症状の緩和、好転、またはその進行の減速を含む。ある特定の実施形態において、治療されるべき症状は、認知機能障害である。ある特定の実施形態において、認知症は、アルツハイマー病(AD)、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、または前頭側頭型認知症である。本方法および組成物は、認知症の治療における臨床適用で、ヒト患者のために使用することができる。本組成物の用量および本方法の投与間隔は、本明細書に記載されるように、これらの適用において安全かつ有効であるようなものである。
また、本発明は、本発明の持続放出性レベチラセタム組成物を使用して外傷後ストレス障害(PTSD)を治療するための方法も提供する。ある特定の実施形態において、治療は、PTSDを有する患者における認知機能を向上することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、PTSDの進行を減速または遅延することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、PTSDに関連する認知機能の低下速度を低減することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、PTSDの進行を予防または減速することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、PTSDに関連する1種または複数の症状の緩和、好転、またはその進行の減速を含む。ある特定の実施形態において、治療されるべき症状は、認知機能障害である。本方法および組成物は、PTSDの治療における臨床適用で、ヒト患者のために使用することができる。本組成物の用量および本方法の投与間隔は、本明細書に記載されるように、これらの適用において安全かつ有効であるようなものである。
本発明は、本発明の持続放出性レベチラセタム組成物を使用して統合失調症または双極性障害(特に躁病)を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、治療は、統合失調症を有する患者における認知機能を向上することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、統合失調症の進行を減速または遅延することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、統合失調症に関連する認知機能の低下速度を低減することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、統合失調症または双極性障害(特に躁病)の進行を予防または減速することを含む。統合失調症は、陽性症状、例えば異常なまたはゆがんだ精神表出(例えば、幻覚、妄想)など、意欲および適応性の目標指向動作の減少(例えば、快感消失症、感情の平坦化(affective flattening)、意欲消失)によって特徴付けられる陰性症状、ならびに認知機能障害を含めた広範なスペクトルの精神病理によって特徴付けられる。ある特定の実施形態において、治療は、統合失調症に関連する1種または複数の陽性症状および/または陰性症状、ならびに認知機能障害の緩和、好転、またはその進行の減速を含む。さらに、統合失調症と重なる総体的症状を有するいくつかの他の精神疾患、例えば統合失調型(schizotypical)障害および統合失調感情障害、他の急性および慢性の精神病、ならびに双極性障害(特に、躁病)などが存在する。一部の実施形態において、治療は、双極性障害(特に躁病)に関連する1種または複数の症状、および認知機能障害の緩和、好転、またはその進行の減速を含む。本方法および組成物は、統合失調症または双極性障害(特に躁病)の治療における臨床適用で、ヒト患者のために使用することができる。本組成物の用量および本方法の投与間隔は、本明細書に記載されるように、これらの適用において安全かつ有効であるようなものである。
加えて、本発明は、本発明の持続放出性レベチラセタム組成物を使用してALSを治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、治療は、ALSを有する患者における認知機能を向上することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、ALSの進行を減速または遅延することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、ALSに関連する認知機能の低下速度を低減することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、ALSの進行を予防または減速することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、ALSに関連する1種または複数の症状の緩和、好転、またはその進行の減速を含む。ある特定の実施形態において、治療されるべき症状は、認知機能障害である。本方法および組成物は、ALSの治療における臨床適用で、ヒト患者のために使用することができる。本組成物の用量および本方法の投与間隔は、本明細書に記載されるように、これらの適用において安全かつ有効であるようなものである。
加えて、本発明は、本発明の持続放出性レベチラセタム組成物を使用してがん療法関連認知機能障害を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、治療は、がん療法関連認知機能障害を有する患者における認知機能を向上することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、がん療法関連認知機能障害の進行を減速または遅延することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、がん療法関連認知機能障害に関連する認知機能の低下速度を低減することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、がん療法関連認知機能障害の進行を予防または減速することを含む。ある特定の実施形態において、治療は、がん療法関連認知機能障害に関連する1種または複数の症状の緩和、好転、またはその進行の減速を含む。本方法および組成物は、がん療法関連認知機能障害の治療における臨床適用で、ヒト患者のために使用することができる。本組成物の用量および本方法の投与間隔は、本明細書に記載されるように、これらの適用において安全かつ有効であるようなものである。
パーキンソン病(PD)は、随意運動の減少によって特徴付けられる神経障害である。罹患した患者は、正常な個体と比較して、運動活動の低減およびより緩徐な随意運動を有する。患者は、特徴的な「仮面」顔、歩行中に急ぐ傾向、屈曲姿勢(bent over posture)、および筋肉の全体的な衰弱を有する。典型的な、受動運動の「鉛管」様硬直が存在する。この疾患の別の重要な特色は、安静時に起こり、運動中は減少する四肢の震えである。
「自閉症」とは、本明細書において使用される場合、限定されかつ反復性の行動による損なわれた社会的相互作用および意思疎通につながる、神経発達障害によって特徴付けられる、自閉症スペクトル障害を指す。「自閉症スペクトル障害」とは、一群の発育障害を指し、この群には、自閉症;アスペルガー症候群;特定不能の広汎性発達障害(PDD-NOSまたは非定型自閉症);レット症候群;および小児期崩壊性障害が含まれる。
精神遅滞とは、有意に損なわれた認知機能および適応行動の欠陥によって特徴付けられる広汎性の障害である。精神遅滞は多くの場合、70未満の知能指数(IQ)スコアとして定義される。先天性の原因が、精神遅滞の根底にある多くの原因の中に存在する。また、ニューロン連絡における機能不全も、精神遅滞(mental redardation)の根底にある原因のうちの1つであると考えられている(Myrrhe van SpronsenおよびCasper C. Hoogenraad、Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010年、10巻、207~214頁)。
強迫性障害(「OCD」)とは、最も一般的には、強迫行動をもたらす侵入的な反復性の望ましくない思考(強迫観念)と、個体が行う衝動を感じる精神活動(強迫行為)とによって特徴付けられる精神状態である。現在の疫学的データは、OCDが、米国において4番目に一般的な精神障害であることを示している。一部の研究では、OCDの有病率が1から3%の間であると示唆されているが、臨床的に認識されているOCDの有病率はこれより遥かに低いため、この障害を有する多くの個体が診断されていない可能性があることが示唆される。OCDを有する患者はしばしば、心理学者、精神科医、または精神分析専門医によって、強迫観念および強迫行為の特徴を含む、Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders、第4版テキスト改訂版(DSM-IV-TR)(2000年)の診断基準に従って診断される。強迫観念の特徴としては、(1)侵入的なものとして経験され、顕著な不安または苦悩を引き起こす、反復性かつ持続性の思考、衝動、またはイメージ;(2)これらの思考、衝動、またはイメージが、現実の問題に関する単なる過度の心配ではないこと;および(3)その人物が、このような思考、衝動、またはイメージを無視または抑制しようと試みている、あるいはこれらを何らかの他の思考または動作で中和しようと試みていることが挙げられる。この人物は、これらの強迫性の思考、衝動、またはイメージが、自分自身の精神の産物であり、現実に基づくものではないことを認識している。強迫行為の特徴としては、(1)強迫観念に応答して、または厳格に適用されなければならない規則に従って、その人物が行う衝動を感じる反復行動または精神活動;(2)これらの行動または精神活動は、苦悩を予防または低減するか、あるいは何らかの恐ろしい事象もしくは状況を防ぐことを目的とするが、これらの行動または精神活動は、実際にはその問題に関連していないか、またはこれらは過度であることが挙げられる。
物質嗜癖(例えば薬物の物質嗜癖、アルコールの物質嗜癖)は精神障害である。この物質嗜癖は、乱用物質に曝露された際に即座に誘起されるわけではない。むしろ、これには、数時間から数日間、数ヶ月間までの範囲の異なった時間経過で生じる、複数の複雑な神経適応が関与する(Kauer J. A.、Nat. Rev. Neurosci. 2007年、8巻、844~858頁)。物質嗜癖への経路は一般に、1種または複数の規制物質、例えば麻薬、バルビツレート、メタンフェタミン、アルコール、ニコチン、および様々な他のこのような規制物質のうちのいずれかを自発的に使用することから始まる。規制物質を長期間使用すると、経時的に、規制物質を自発的に控える能力が、脳機能、したがって挙動に対する延長された使用の影響に起因して損なわれる。したがって、物質嗜癖は一般に、好ましくない結果に直面しても持続する、強迫性の物質の切望、希求および使用によって特徴付けられる。この切望は、患者の根底にある神経生物学における変化を表し得、これはおそらく、回復が得られるべきである場合に、有意義な方式で対処されるべき可能性が高い。また、物質嗜癖は多くの場合、禁断症状によっても特徴付けられ、これらの禁断症状は、一部の物質については生命を脅かし(例えばアルコール、バルビツレート)、他の物質においては実質的な病的状態(これには、吐き気、嘔吐、熱、眩暈感、および発汗過多が含まれ得る)、苦悩、ならびに回復を得る能力の減少をもたらし得る。例えば、アルコール依存としても公知であるアルコール中毒は、このような物質嗜癖の1つである。アルコール中毒は主として4つの症状によって特徴付けられ、これらには、切望、制御消失、身体依存および耐性が含まれる。これらの症状はまた、他の規制物質に対する物質嗜癖についても特徴付け得る。アルコールおよび他の規制物質に対する切望はしばしば、食物または水に対する必要性と同程度に強い。したがって、アルコール依存者は、家族、健康状態および/または法律上の重大な分岐点においても飲酒を続け得る。
CR)(またはMethocel(商標)K100M Premium CR)もデアグロメレート#30U.S.メッシュふるいにかけた後、粉砕した微結晶ケイ化セルロースProSolv(商標)HD90およびコロイド状二酸化ケイ素とともに、1立方フィートの傾斜円錐ブレンダーでブレンドする(250rev±5rev)。次いで、このブレンドした試料を、丸型1601インペラー(2A024Rスクリーン)にかけた後、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウム(HyQual(登録商標))(デアグロメレート#30U.S.メッシュふるいにかけた)とともに、1立方フィートの傾斜円錐ブレンダーでブレンドする(125rev±5rev)。このブレンドした試料を、錠剤へと圧縮する。任意選択で、これらの錠剤はさらに、Opadry(登録商標)完全フィルムコーティング系などのヒプロメロース系(HPMC系)コーティングでフィルムコーティングされる。
下の表2は、表1の190mgレベチラセタム持続放出性錠剤Aに関する溶解プロファイルを示している。
下の表4は、表3の220mgレベチラセタム持続放出性錠剤Dに関する溶解プロファイルを示している。
概要
この研究の目的は、オスのイヌにおけるレベチラセタム(190mg)の新規持続放出性製剤の経口投与後の薬物動態を調査するための試料を回収することである。表1に、本研究において利用した3種の製剤(190mg錠剤A、BおよびC)の説明が提供されている。
これらの研究では、Covance Stock colonyからの、30頭の非ナイーブであるオスの純血のビーグル犬を使用する。これらの動物は、用量投与前におよそ3日間研究条件に慣れさせる。投薬時、これらの動物の体重は8.4~12.8kgであり、年齢は1~2歳である。すべての動物は、順応中および試験期間中、Covance
SOPに従う混合飼育(commingling)の期間中を除き、個別のステンレス鋼製ケージに収容する。別途用量投与について特定されない限り、認定されたHarlan Teklad 2021、21%プロテインのイヌ用食餌が自由に提供される。新鮮な水も毎日自由に提供される。動物室の環境調節は、温度を68~79°F、相対湿度を50±20%、明暗サイクルを12時間/12時間に維持するように設定する。必要に応じて、12時間の暗サイクルは、研究手順に順応するように中断する。
本研究では、5つの群のイヌ(群当たりN=6)を利用する。即時放出性の250mgレベチラセタム(LEV IR)錠剤を、250mgの経口BIDレジメンとして投与する(総用量500)。持続放出性の500mgレベチラセタム錠剤(LEV XR)を、500mgの単回経口用量として投与する。錠剤A、BおよびCを、190mgの単回経口用量として投与する。血漿薬物動態試料を、用量前、用量の0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、13(LEV IRのみ回収)、18、24、および48時間後に回収する。LEV IRに関して、12時間目の血液試料は、2回目の用量の投与の直前に回収する。
試料分析を、Covance所有の汎用方法および類似の内部標準を使用して実施する。この方法は、研究において使用された特定の試験物質に関して適宜調整される。データ回収およびクロマトグラフィーの解釈はAnalystで実施し、研究で使用した実験室情報管理システム(LIMS)はWatsonである。
LEV IR対LEV XR:LEV IRは、250mgの経口BIDレジメンとして投与される(1日の総用量500mg)。LEV XRは、500mgの単回経口用量として投与される。平均血漿中CmaxおよびAUC0-infに基づけば、レベチラセタムに対するイヌの全体的な曝露は、両方の製剤で同様である(図2、表6)。血漿Tmaxは、XR製剤(範囲は2.00~4.00時間、平均は3.33時間)よりもIR製剤(範囲は0.25~2.00時間、平均は1.00時間)の方が早い。血漿中のレベチラセタムの見かけの消失半減期は、LEV IRおよびLEV XR製剤に関して、それぞれ平均で、3.50±0.273時間および4.23±0.590時間である。
概要
この研究の目的は、オスのイヌにおけるレベチラセタム(220mg)の新規持続放出性製剤の経口投与後の薬物動態を調査するための試料を回収することである。表3に、本研究において利用した2種の製剤(220mg錠剤DおよびE)の説明が提供されている。
これらの研究では、Covance Stock colonyからの、18頭の非ナイーブであるオスの純血のビーグル犬を使用する。これらの動物は、用量投与前におよそ3日間研究条件に慣れさせる。投薬時、これらの動物の体重は7.6~11.7kgであり、年齢はおよそ1歳である。すべての動物は、順応中および試験期間中、Covance SOPに従う混合飼育の期間中を除き、個別のステンレス鋼製ケージに収容する。別途用量投与について特定されない限り、認定されたHarlan Teklad 2021、21%プロテインのイヌ用食餌が自由に提供される。新鮮な水も毎日自由に提供される。動物室の環境調節は、温度を68~79°F、相対湿度を50±20%、明暗サイクルを12時間/12時間に維持するように設定する。必要に応じて、12時間の暗サイクルは、研究手順に順応するように中断する。
本研究では、3つの群のイヌ(群当たりN=6)を利用する。LEV XRを、500mgの単回経口用量として投与する。220mg錠剤DおよびEを、220mgの単回経口用量として投与する。血漿薬物動態試料を、用量前(すなわち0時間)、用量の0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、18、24、および48時間後に回収する。表7を参照されたい。
試料分析を、Covance所有の汎用方法および類似の内部標準を使用して実施する。この方法は、研究において使用された特定の試験物質に関して適宜調整される。データ回収およびクロマトグラフィーの解釈はAnalystで実施し、研究で使用した実験室情報管理システム(LIMS)はWatsonである。
LEV-XRは、500mgの単回経口錠剤の用量として投与される。220mg錠剤DおよびEは各々、220mgの単回経口錠剤の用量として投与される。用量調整した平均血漿中CmaxおよびAUC0-tに基づけば、レベチラセタムに対するイヌの全体的な曝露は、LEV-XRおよび220mg錠剤D製剤で同様である(図3、表8)。
220mg錠剤Dの血漿中CmaxおよびAUC0-infは、それぞれ平均で、10900±2540ng/mLおよび110000±23000ng・h/mLである。血漿Tmaxは概して、2.00~6.00時間の範囲である。血漿中のレベチラセタムの見かけの消失半減期は、平均で4.41±0.06時間である。用量調整した平均血漿中Cmaxの値は、LEV-XRおよび220mg錠剤Dに関してそれぞれ、46.6±7.37および49.3±11.5ng/mLである。用量調整した血漿中AUC0-tの値は、LEV-XRおよび220mg錠剤Dに関してそれぞれ、452±67.2および499±104ng・h/mLである。
この実施例は、2種の持続放出性レベチラセタム製剤、すなわち表1の190mg錠剤Aおよび表3の220mg錠剤Dについての、2つの群、単回用量、2つの期間、双方向交差(two-way crossover)の食物効果研究について記載する。
この研究の目的は、2種の持続放出性レベチラセタム製剤、すなわち表1の190mg錠剤Aおよび表3の220mg錠剤Dの吸収の速度および程度に対する食物の影響を評価することである。
これは、非盲検、無作為化、2つの群、単回用量、2つの期間、交差の食物効果研究である。56人の健康な被験体が登録される。スクリーニングプロセスを成功裏に完了した被験体は、最初の用量の前の晩に研究センターでチェックインする。服用の朝に、組み入れ/除外基準を満たし続けている被験体には、必要とされるスクリーニングプロセスおよび手順を成功裏に完了した順序に基づいて、被験体番号が割り振られる。投薬日は、少なくとも7日間の休薬期間だけ離される。
群1:表1の持続放出性錠剤A(190mg)を受容する被験体(n=28)
治療A: 錠剤A
用量=1×190mg錠剤、絶食条件下で経口投与
治療B: 錠剤A
用量=1×190mg錠剤、摂食条件下で経口投与
群2:表3の持続放出性錠剤D(220mg)を受容する被験体(n=28)
治療A: 錠剤D
用量=1×220mg錠剤、絶食条件下で経口投与
治療B: 錠剤D
用量=1×220mg錠剤、摂食条件下で経口投与
各試験期間中、各投薬前、および各用量の後、用量後24時間までの選択された時間において、6mLの血液試料を得る。各被験体からは、各試験期間において17の試料が、合計で34の薬物動態血液試料が回収されることになる。加えて、スクリーニングおよび研究終了時に、臨床検査用に血液が抜かれ、尿が回収される。
血液試料(1×6mL)は、K2-EDTAを保存料として含有するバキュテナー管に、用量前(0時間)、ならびに投薬の1.0、2.0、3.0、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、8.0、9.0、10、12、18、および24時間後に回収する。
血漿試料は、検証済みのLC-MS-MS手順を使用して、レベチラセタムについて分析する。この方法は、0.200mLのヒトEDTA血漿の分析に基づいて、レベチラセタムについて、0.0500~30.0μg/mLの範囲に関しては検証済みである。データは、Watson実験室情報管理システム(LIMS:バージョン7.2.0.03、Thermo Fisher Scientific)に保存する。
データを、WinNonlinにおいて非コンパートメント方法で分析する。定量限界未満(BLQ)の濃度時間データは、データ要約および記述統計においてはゼロとして扱う。薬物動態分析において、BLQの濃度は、ゼロ時から最初の定量可能な濃度が観察される時間までゼロとして扱われ、埋没した、かつ/または終末のBLQ濃度は、「欠測」として扱われる。実際の試料時間が、すべての薬物動態分析および統計的分析について使用される。
群1の55人の被験体および群2の54人の被験体からのデータが、薬物動態分析および統計的分析に含まれている。平均濃度-時間データは、表9および10、ならびに図4および5に示されている。薬物動態分析および統計的分析の結果は、下の表9~15に示されている。
食物効果:
対数変換した曝露パラメーター、Cmax、AUClast、およびAUCinfについての90%信頼区間は、190mgおよび220mgの用量に関して、80%~125%の範囲内である。食物の存在が、190mgおよび220mgのレベチラセタムの用量の薬物動態を変えることはない。
用量に関して正規化して、対数変換した曝露パラメーター、Cmax/D、AUClast/D、およびAUCinf/Dについての90%信頼区間は、摂食条件および絶食条件に関して、80%~125%の範囲内である。Cmax/D、AUClast/D、およびAUCinf/Dによって測定されるレベチラセタムの曝露は、190mg(錠剤A)から220mg(錠剤D)へと比例的に増加している。
190mg錠剤AのPKプロファイルの定常状態モデリングによれば、この錠剤は、許容範囲目標、すなわち1.9から4.4μg/mlの間を満たしている。図7を参照されたい。
Claims (9)
- 認知機能障害の治療、もしくは認知機能障害の進行の減速を必要とする、またはそれらのリスクを有するヒト被験体において、認知機能障害を治療する、もしくは認知機能障害の進行を減速させるための、レベチラセタムを含む持続放出医薬組成物であって、該持続放出医薬組成物が、投与後3時間以内に1.9μg/ml~4.4μg/mlのヒト被験体におけるレベチラセタムの定常状態血漿濃度をもたらし、投与後24時間のうち少なくとも8時間持続し、該医薬組成物が固体形態であり、1日1回経口投与されることを特徴とする、持続放出医薬組成物。
- 前記持続放出医薬組成物が、前記投与後2時間以内にレベチラセタムの前記定常状態血漿濃度をもたらし、前記投与後24時間のうち少なくとも13時間持続する、請求項1に記載の持続放出医薬組成物。
- 前記持続放出医薬組成物が、前記投与後1時間以内にレベチラセタムの前記定常状態血漿濃度をもたらし、前記投与後24時間のうち少なくとも13時間持続する、請求項1に記載の持続放出医薬組成物。
- 前記医薬組成物が錠剤またはカプセルの形態である、請求項1~3のいずれか一項に記載の持続放出医薬組成物。
- 認知機能障害の治療、もしくは認知機能障害の進行の減速を必要とする、またはそれらのリスクを有するヒト被験体において、認知機能障害を治療する、もしくは認知機能障害の進行を減速させるための、レベチラセタムを含む持続放出医薬組成物であって、該持続放出医薬組成物が、レベチラセタムの投与後1時間以内に1.9μg/ml~4.4μg/mlのヒト被験体におけるレベチラセタムの定常状態血漿濃度をもたらし、投与後24時間のうち少なくとも13~16時間持続し、該医薬組成物が固体形態であり、1日1回経口投与されることを特徴とする、持続放出医薬組成物。
- 前記医薬組成物が錠剤またはカプセルの形態である、請求項5に記載の持続放出医薬組成物。
- 前記認知機能障害が、中枢神経系(CNS)障害に関連する、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための持続放出医薬組成物。
- 前記認知機能障害が、加齢性認知機能障害、軽度認知機能障害、健忘性軽度認知機能障害、認知症、アルツハイマー病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、外傷後ストレス障害、がん療法、双極性障害、精神遅滞、パーキンソン病、自閉症、強迫行動、または物質嗜癖のうちの1つまたは複数に関連している、請求項7に記載の使用のための持続放出医薬組成物。
- アルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害もしくは健忘性軽度認知機能障害の治療を必要とする、またはそれらのリスクを有するヒト被験体においてアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害または健忘性軽度認知機能障害を治療することにおける使用のための、あるいはアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害もしくは健忘性軽度認知機能障害の進行の減速を必要とする、またはそれらのリスクを有するヒト被験体においてアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害または健忘性軽度認知機能障害の進行を減速することにおける使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の持続放出医薬組成物。
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