CN1898201A - 可抑制胆碱酯酶和释放药理学活性试剂的氨基甲酸酯 - Google Patents
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Abstract
氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶活性和通过水解释放一种药理学活性试剂。具体地说,该氨基甲酸酯具有如分子式(I)所示的结构,其中A选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基。所述氨基甲酸酯应用于治疗个体疾病的方法。例如,通过水解该氨基甲酸酯所得的药理学活性试剂能够用于治疗神经系统疾病、胆碱功能缺乏和与缺乏一种药理学活性试剂有关的疾病如乙酰胆碱缺乏。
Description
相关申请
本发明申请要求了2003年10月21日美国临时申请US60/512,971的权利。上述临时申请的全部内容通过在此引述并入本文。
背景技术
一些人类病症和疾病的发生都伴随着细胞信号分子的破裂或者是细胞信号分子破裂的结果。例如,疾病或者其它症状的发生是不恰当的细胞信号分子的合成、释放或再摄取或者是不恰当的受体或非受体机制调节的分子细胞信号发送破裂的结果。许多情况下,临床治疗策略和目前可以使用的药物常有不利的副作用,必须谨慎监察病人。目前开发治疗与细胞信号分子破裂同时发生的或细胞信号分子破裂导致的病症和疾病药物的策略要求有意义的化合物构效关系的修饰。另外,目前使用的药物一般不能将使药物作用于特定的细胞或组织,并且不能释放长效药物。在许多情况下,单个细胞信号分子的破裂的修正不能有效治疗疾病或病症的症状。因此,现在需要开发新的、有所提高的并且有效的治疗方法来治疗与细胞信号分子的破裂有关或伴随着细胞信号分子破裂发生的疾病或病症。
发明概述
本发明涉及具有胆碱酯酶抑制活性的氨基甲酸酯。该氨基甲酸酯包括有氨基基团,通过水解可至少成为一种药理学活性试剂的成分。本发明还涉及该氨基甲酸酯的使用方法和含有该氨基甲酸酯的药物组合物。
在一个实施方案中,本发明涉及一种氨基甲酸酯,该氨基甲酸酯能够抑制胆碱酯酶,并且包括有氨基基团,其能够水解成为一种作为药理学活性试剂的成分。
在另一个实施方案中,本发明涉及具有如下结构的氨基甲酸酯:
其中,取代基A为选自未取代的芳基、取代芳基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基;并且,R1和R2可分别为或与它们所连接的原子共同形成为氢、未取代的烷基、取代烷基、未取代的芳烷基、取代芳烷基、未取代的杂烷基、取代的杂烷基、未取代的杂芳烷基、取代杂芳烷基、未取代的杂芳基、取代杂芳基、未取代的环烷基、取代环烷基、未取代的杂环烷基和取代的杂环烷基。
本发明涉及的氨基甲酸酯不包括(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,4-吡啶氨基甲酸酯,(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,(2-苯基)乙基氨基甲酸酯,(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,[1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯,7-溴-(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,正庚烷基氨基甲酸酯或者一种四氢异喹啉基氨基甲酸酯。
另外,本发明涉及的氨基甲酸酯选自:
其中,R3,R4和R5各自独立地为或与它们所连接的原子共同形成氢、未取代的烷基、取代烷基、未取代的芳烷基、取代芳烷基、未取代的杂烷基、取代杂烷基、未取代的杂芳烷基、取代杂芳烷基、未取代的芳基、取代芳基、为取代的杂芳基,取代杂芳基、未取代的环烷基、取代环烷基、未取代的杂环烷基和取代杂环烷基。
另外,本发明涉及的氨基甲酸酯选自:
本发明还涉及一种治疗个体的方法,包含向个体给药氨基甲酸酯的步骤,其中,氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶,并且其包含一个水解成为至少一个治疗个体病症的药理学活性试剂组分的氨基。
本发明还涉及一种治疗个体神经系统病症的方法,包含向个体给药氨基甲酸酯的步骤,其中,氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶,从而治疗个体神经系统病症,并且其中氨基甲酸酯包括一个水解成为至少一个药理学活性试剂组分的氨基,该药理学活性试剂进一步治疗个体神经系统病症。
本发明还涉及一种治疗个体中枢神经系统病症的方法,包含向个体给药氨基甲酸酯的步骤,其中,氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶,从而治疗个体中枢神经系统病症,并且其中氨基甲酸酯包括一个水解成为至少一个药理学活性试剂组分的氨基,该药理学活性试剂选自苯丙胺化合物和甲基苯丙胺化合物,该药理学活性试剂进一步治疗个体中枢神经系统病症。
本发明还涉及一种增加个体乙酰胆碱的方法,包含向个体给药氨基甲酸酯的步骤,其中,氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶,从而增加个体乙酰胆碱,并且氨基甲酸酯包含一个水解成为至少一个药理学活性试剂组分的氨基,该药理学活性试剂进一步增加个体乙酰胆碱。
本发明还涉及一种增加个体乙酰胆碱的方法,包含向个体给药氨基甲酸酯的步骤,其中,氨基甲酸酯抑制乙酰胆碱酯酶,从而增加个体乙酰胆碱,并且其中氨基甲酸酯包含一个水解成为至少一个药理学活性试剂组分的氨基,该药理学活性试剂选自苯丙胺化合物和甲基苯丙胺化合物。
本发明还涉及一种治疗个体胆碱缺乏的方法,包含向个体给药氨基甲酸酯的步骤,其中,氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶,从而治疗个体胆碱缺乏,并且其中氨基甲酸酯包含一个水解成为至少一个药理学活性试剂组分的氨基,该药理学活性试剂进一步治疗个体胆碱缺乏。
另外,本发明涉及一种治疗个体记忆缺陷的方法,包含向个体给药氨基甲酸酯的步骤,其中,氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶,从而治疗个体记忆缺陷,并且其中氨基甲酸酯包含一个水解成为至少一个药理学活性试剂组分的氨基,该药理学活性试剂进一步治疗个体记忆缺陷。
再者,本发明涉及一种治疗个体记忆缺陷的方法,包含向个体给药氨基甲酸酯的步骤,其中,氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶,并且其中氨基甲酸酯包含一个水解成为至少一个药理学活性试剂组分的氨基,该药理学活性试剂进一步治疗个体记忆缺陷。
另一方面,本发明涉及一种传递药理学活性试剂到组织中的方法,包含向组织中给药氨基甲酸酯的步骤,其中,氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶并且包含一个水解成为至少一个药理学活性试剂组分的氨基,从而传递药理学活性试剂到组织中。
再者,本发明涉及一种含有抑制胆碱酯酶的氨基甲酸酯的药理学组合物,其中,氨基甲酸酯含有一个氨基,通过水解至少成为一种药理学活性试剂的组分。
本发明提供了一种胆碱酯酶活性的氨基甲酸酯,通过水解,氨基甲酸酯至少形成一种药理学活性试剂成分。使用氨基甲酸酯的方法可以例如治疗神经学上的病症、增加突触裂隙中胺的数量、治疗拟胆碱缺乏和增加神经元间的传递、传递胺到突触裂隙和增加药理学活性试剂到中枢神经系统的传递。例如,本发明的优点包括释放药理学活性试剂如神经递质调节剂到突触中,而没有有意义的药理学活性试剂的结构改造,传递导致神经递质缺乏或减少从而治疗与神经递质失调有关的疾病或病症。本发明涉及应用氨基甲酸酯的方法可以增加药理学活性试剂如神经递质的数量,从而补偿与神经递质缺乏有关的疾病或者病症。
所以,本发明涉及的氨基甲酸酯联合药理学活性试剂可以用于治疗疾病或其它病症,从而中断、转换或减小疾病或其它病症的进程,或者促进用药理学活性试剂治疗的生理学过程,如联合突触传递治疗病症的药理学活性试剂。
附图说明
附图描述了本发明涉及氨基甲酸酯抑制乙酰胆碱酯酶的作用机理。
发明详细内容
本发明的特点和其它细节,发明步骤或是发明各部分的结合,在这里将在权利要求中被特别地描述和指出。下面是对本发明的特别体现的描述,但不限制本发明。本发明的原理特点可以在本发明的范围内用于许多方面。
一方面,本发明涉及一种抑制胆碱酯酶的氨基甲酸酯,该氨基甲酸酯含有一个氨基,通过水解可以至少成为一种药理学活性试剂组分。本发明使用的名词“氨基甲酸酯”指的是一种具有下述结构的氨基甲酸化合物。
其中,R1和R2单独为或者结合形成氢、烃基,R3为烃基。特别,氨基甲酸酯通过与连接到胆碱酯酶的化合物(例如乙酰胆碱酯酶(ACh))的竞争来抑制胆碱酯酶。如图所示,氨基甲酸酯与胆碱酯酶连接形成氨基甲酰酶。当胆碱酯酶被阻止与失活化合物接触,如神经递质ACh,胆碱酯酶被抑制在任何程度,在此程度上在氨基甲酸酯存在下胆碱酯酶将作用于神经递质。氨基甲酰酶的水解比如乙酰酶水解慢的多,乙酰酶内生的酶解物乙酰胆碱水解形成乙酰酶。当氨基甲酰酯酶水解时,通过氨基甲酸酯分子对胆碱酯酶的抑制就停止了。通过氨基甲酰酶的水解,至少作为一种药理学活性试剂组分的化合物如胺被释放出来。
为了至少得到一种药理学活性试剂组分而进行的含有一个氨基基团的氨基甲酸酯的水解可以是被一种酶(例如胆碱酯酶)水解或者是被其它的酶(例如胃酸)水解。一方面,抑制胆碱酯酶的氨基甲酸酯包含一个氨基基团,该氨基甲酸酯通过水解可以至少成为一种药理学活性试剂的组分。
本发明中使用的短语“与酶反应而经历的水解”是指氨基是指氨基甲酸酯与酶反应形成氨基甲酰化的酶和氨基甲酰化的酶与水反应进行分解的两步反应。
同样地,本发明中使用的短语“与胆碱酯酶反应而经历的水解”是指氨基甲酸酯与酶胆碱酯酶反应形成氨基甲酰化的酶和氨基甲酰化的酶与水反应进行分解的两步反应。
例如,本发明涉及的氨基甲酸酯抑制的胆碱酯酶能够至少成为一种选自含有乙酰胆碱酯酶(AChE)或者丁酰胆碱酯酶(BuChE)的胆碱酯酶。氨基甲酸酯能够相同或不同程度的单独抑制AChE、单独抑制BuChE或者抑制AChE和BuChE。
AChE位于可兴奋膜上,并且能够使ACh失活。可兴奋膜可以为神经突触前的神经元或者为神经突触后的神经元。AChE也可以指特定的胆碱酯酶。BuChE位于应激薄膜和非神经元组织如血液细胞上(参见Darvesh,S.et al.,Nature Reviews4:131-138(2003),the teachings of which are hereby incorporated byreference in its entirety)。BuChE也可以指拟胆碱酯酶或非特异性胆碱酯酶。AChE和BuChE为中枢神经系统(脑和脊髓)、末梢神经系统和植物神经系统(副交感神经系统和交感神经系统)的类胆碱功能神经传递调节剂。
通过氨基甲酰化的酶的氨基甲酸酯键水解释放的化合物,如含有胺的化合物,至少成为一种药理学活性试剂的组分。这里使用的名词“至少成为一种药理学活性试剂的组分”是指化合物的释放,如含有氨基的化合物,这种释放是氨基甲酰化的酶水解的结果。通过氨基甲酰化的酶水解释放的化合物至少是药理学活性试剂的一部分。一方面,氨基甲酰化的酶水解释放的化合物可以是前药。本发明中的名词“前药”是指一种化合物如本发明涉及的氨基甲酸酯,它可以作为药物给药,但是它并不是在治疗用药方法中实际想得到的药物,它可以通过代谢过程转换为治疗中实际想得到的药物。而且,前药可以被修饰以释放出药理学活性试剂。另一方面,通过氨基甲酰化的酶水解释放出的化合物本身能够作为药理学活性试剂。所以,本发明涉及的氨基甲酸酯起到了作为胆碱酯酶抑制剂和药理学活性试剂释放载体的双重作用。
本发明中名词“药理学活性试剂”是指一种通过改变分子活性、分子定位和/或分子表达(如神经递质、酞、蛋白质)影响生物学过程的化合物,这些改变直接或间接地参与生物学过程。
本发明涉及的药理学活性试剂可以是苯乙胺,例如苯丙胺化合物(l-苯丙胺,d-苯丙胺,l-甲基苯丙胺,d-甲基苯丙胺,或者d-和l-型苯丙胺异构体和甲基苯丙胺异构体的混合物)。本发明涉及的药理学活性试剂可以为前药或者前体,这里的所述的前药或者前体能够代谢成为含有具有药理学活性的伯胺或者亚胺的化合物,例如丙炔苯丙胺,它可以代谢成为去甲基司来吉兰(desmethylselegline)、l-苯丙胺和l-甲基苯丙胺。
在某种意义上,本发明涉及的药理学活性试剂较好地改变生物学过程,导致良好的效果,例如,改善生物学过程、减轻损伤或疾病症状、或者减慢和/或逆转疾病过程。例如,通过氨基甲酸酯水解释放的胺可以至少成为一种药理学活性试剂组分,它可以通过减少或者停止神经递质的衰变、通过参加导致额外的神经递质释放的细胞性活动、抑制神经递质的再摄取、和/或通过被提高的神经递质的合成来增加突触中的神经递质的数量。
例如,本发明涉及的药理学活性试剂能够导致中枢神经系统神经元突触中ACh的增加,这种ACh的增加能够补偿如阿尔茨海默(氏)病人类胆碱能的缺乏,从而加速神经元传递最后减轻或者改善阿尔茨海默(氏)病症状。阿尔茨海默(氏)病伴随着认知缺失、定向障碍行为、人格改变、讲话和理解困难和步态和行动受损。人们提出类胆碱能功能的降低是造成阿尔茨海默(氏)病症状的原因(参见Benzi,G.,et al.,European J.Pharmacol.346:1-13(1998);Korczyn,A.D.,Exp.Opin.Invest.Drugs9:2259-2267(2000))。
类胆碱能功能的降低能够造成合成的或者释放的ACh数量减少,无法响应Ach或者AchE失活。目前阿尔茨海默(氏)病的治疗方法包括服用增强类胆碱能发送信号的化合物(参见Jann,M.W.,Pharmacotherapy 20:1-12(2000))。但是,这些化合物有效性适中,反应率低(代表性地30%-50%),并且有许多的副反应如恶心、肠胃问题和疲劳。一方面,本发明涉及的氨基甲酸酯抑制AchE,并且能够通过水解得到一种药理学活性试剂,其中含有至少一种增加中枢神经系统神经元突触中的神经递质如ACh的组分。所以,例如,本发明涉及的氨基甲酸酯能够抑制AchE(AChE能够降低阿尔茨海默(氏)病患者神经元突触中的ACh)并且释放出多种药理学活性试剂,该药理学活性试剂能够单独或者共同作用增加突触中的神经递质。
类胆碱能缺乏也表现为其它的机能紊乱,如帕金森综合症、递增的核上性麻痹、血管性痴呆和唐氏综合症(Korczyn,A.D.,Exp.Opin.Invest.Drugs 9:2259-2267(2000))。因此,在这些机能紊乱疾病的治疗中,本发明涉及的氨基甲酸酯也可以用于增加ACh。
同样的,这种药理学活性试剂能够导致帕金森综合症患者中枢神经系统中的神经递质多巴胺的增加,籍此促进神经元的传输以减轻帕金森综合症的症状。氨基甲酰化的酶水解释放出多巴胺作为药理学活性试剂,从而直接导致多巴胺的增加;或者是氨基甲酰化的酶水解释放出的另一种药理学活性试剂,该药理学活性试剂通过例如抑制多巴胺的再摄取、阻止多巴胺分解、增加多巴胺的释放等方法增加突触中的多巴胺来增加多巴胺,或者是产生多巴胺合成的前体(如L-DOPA)。
因此,本发明涉及的药理学活性试剂能够作为中枢神经系统(脑、脊髓)型药理学活性试剂。这里使用的名词“中枢神经系统型”是指对中枢神经系统有效的药理学活性试剂。
这种药理学活性试剂也能够作为末梢神经系统型药理学活性试剂或者植物神经系统型(副交感神经系统和交感神经系统)药理学活性试剂。这里使用的技术名词“末梢神经系统型”和“植物神经系统型”是指分别对末梢神经系统和植物神经系统有效果的药理学活性试剂。
这种药理学活性试剂包括前药、其它结构(例如同分异构体、立体异构体,例如d、l、dl、R、S和RS型的立体异构体)和功能的衍生物,优选能够置换得到伯胺或者亚胺的上述衍生物。
另一方面,本发明涉及的氨基甲酸酯具有下式所示的结构:
其中,A选自未被取代的芳基、取代芳基、未被取代的杂芳基、取代杂芳基;并且,R1和R2分别选自或R1和R2共同形成氢、未被取代的烷基、取代烷基、未被取代的芳烷基、取代芳烷基、未被取代的杂烷基、取代杂烷基、未被取代的杂芳烷基、取代杂芳烷基、未被取代的芳基、取代芳基、未被取代的杂芳基、取代杂芳基、未被取代的环烷基、取代环烷基、未被取代的杂环烷基、和取代杂环烷基。
名词“烷基”,单独使用或作为大的结构的一部分,包括仅含有1至12个碳的直链烷烃、支链烷烃或环烷烃。
这里所述的杂烷基指得是含有一个或多个杂原子的烷基取代基。
名词“芳基”,单独使用或作为大的结构的一部分例如“芳烷基”或“芳烷氧基”中使用的“芳基”,表示具有5至14个碳原子的碳环芳香环体系(例如苯基)、芳环稠和的芳香环体系(例如萘基和蒽基)以及碳环和非芳环稠和的体系(例如1,2,3,4-四氢萘基和茚满基)。
名词“杂芳基”,单独使用或作为大的结构的一部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”中使用的“杂芳基”,表示5至14元的、至少含有一个杂原子的芳香环体系。优选含有1至4个杂原子的杂芳基。优选含有氧、硫、氮、磷和卤素杂原子的的杂芳基。杂芳环的例子包括吡唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、噻吩基、4,6-二氢-噻吩[3,4-c]吡唑基,5,5-二氧-4,6-二氢-噻吩[3,4-c]吡唑基,硫茚基、1,4,5,6-四氢环戊吡唑基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吖吲哚基、吲唑基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、异氮(杂)茚基,吖啶基和benzoisazolyl。优选的杂芳基包括吡唑基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、吲哚基和咪唑基。
本文中所述的芳烷基指通过1至12个碳原子的直链或支链烷基连接到化合物的芳基取代基。
本文中所述的杂环烷基指通过1至12个碳原子的直链或支链烷基连接到化合物的杂环取代基。
本文中所述的杂芳烷基指通过1至12个碳原子的直链或支链烷基连接到化合物的杂芳基取代基。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基和类似物)或者杂芳基(包括杂芳烷基、杂芳烷氧基和类似物)可以含有一个或多个取代基。这些合适的取代基包括脂肪族取代基、芳基、卤代烷氧基、杂芳基、卤素和羟基。
另外,本文所述的氨基甲酸酯不包括(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,4-吡啶氨基甲酸酯,(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,(2-苯基)乙基氨基甲酸酯,(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,[1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯,7-溴-(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,正庚烷基氨基甲酸酯或者一种四氢异喹啉基氨基甲酸酯。
Brossi,A.,et al,Aust.J.chem.49:171-181(1996);Trabace,L.,etal.,CNS Drug Reviews 8:53-69(2992);DeSarno,P.,et al.,Neurochem.Res 14:971-977(1989),美国专利4,791,107;4,948,807;5,187,165;5,302,721;5,409,948;5,455,354;5,602,176;5,665,880;5,677,457;WO 97/14694和WO 97/23484都记载了芳基氨基甲酸酯,上述所有的文献作为整体的参考文献并入本发明申请。芳基氨基甲酸酯中氨基甲酸酯的N可以被其它基团取代。所述的芳基氨基甲酸酯特别是乏效生物素甲、毒扁豆碱、氧化毒扁豆碱、甲基硫酸新斯的明、胆碱酯酶抑制剂(phenserine)(参见Brossi,A.,et al,Aust.J.chem.49:171-181(1996),该文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文),CHF2819(Trabace,L.,et al.,CNS Drug Reviews 8:53-69(2992),该文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)和庚基毒扁豆碱(DeSarno,P.,et al.,Neurochem.Res 14:971-977(1989),上述所有的文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)。一方面,已知的芳香族的氨基甲酸酯化合物,例如斯的明(stigmine),都已经进行了修饰。例如,在氨基甲酸酯键上N上取代基的修饰。这些化合物在这里共同被称作“取代的斯的明”。另一方面,本发明所涉及的氨基甲酸酯包括同分异构体或者立体异构体(例如d,l,dl,R,S,或RS)。本发明中涉及的所有结构中,不管该化合物表示为(+,-)、(±)、dl(DL)或者(R)(S),本发明的目的包括外消旋混合物,或者化合物形式的纯组合物如“d”或“l”、“R”或“S”,除非另外说明。
本发明涉及的制备氨基甲酸酯的方法,例如芳香族的氨基甲酸酯,是成熟的技术(参见,如U.S.Patents Nos.5,677,457;和WO97/14694,上述所有的文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)。
一方面,可以通过激活化合物的氨基基团形成一种活化的胺来合成芳香族的氨基甲酸酯。活化的胺能够被分离并与另一个化合物的苯酚基团反应得到氨基甲酸酯。例如,伯胺能够转化为异氰酸酯。可选择地,胺能够转化为氨基甲酰氯。胺也能够被活化和在原处被用于形成氨基甲酸酯,如通过胺与含有酰氯(如光气、三光气)活化试剂反应、通过胺与含有硝基苯氧基羰基基团(如二-4-硝基苯基碳酸盐、4-硝基苯基氯甲酸酯)活化试剂反应、或者通过胺与羰基二咪唑反应。胺活化和氨基甲酸酯形成的单独的步骤可以被多种试剂催化,如酸、碱和亲核试剂,它们可以分别使用或者结合使用。
另一方面,可以通过活化化合物的苯酚基团形成一种活化的苯酚来合成氨基甲酸酯。活化的苯酚能够与另一个化合物的氨基反应。可以通过多种路线来活化苯酚,如通过苯酚与含有酰氯(如光气、三光气)的活化试剂反应、通过苯酚与含有硝基苯氧基羰基基团(如二-4-硝基苯基碳酸盐、4-硝基苯基氯甲酸酯)活化试剂反应、或者通过苯酚与羰基二咪唑反应。苯酚活化和氨基甲酸酯形成的单独的步骤可以被多种试剂催化,如酸、碱和亲核试剂,它们可以分别使用或者结合使用。
本发明涉及的氨基甲酸酯可以通过一般的分析方法进行分析,包括NMR。
氨基甲酸酯可以通过例如如下的方法合成,毒扁豆酚碱(16g)的酚羟基与羰基二咪唑(CDI)(15g)(94mmol)在100mL乙酸乙酯中反应,然后加入14.8mL乙酸和90mmol胺,最后得到芳香族的氨基甲酸酯(Gao et al.,J.Heterocyclic Chem 37:331-333(2000),上述所有文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)。
毒扁豆酚碱与氨基甲酰氯反应制备芳香族的氨基甲酸酯的方法已经有所记载了(Marta,et al.,Bichimica et Biophysica Acta1120:262-266(1992);Marta,et al.,Biomed Biochem Acta47:285-288(1998);Marta,et al.,Life Sci.43:1921-1928(1988),上述所有的文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)。
酚羟基与氨基甲酰氯反应合成芳香族的氨基甲酸酯也已经有所记载(Toda,et al.,Bioorg Med Chem 11:1935-1955(2003),Kogen,et al.,Org Lett 4:3359-3362(2002),Mustazza,et al.,Eur J.Med Chem 37:91-109(2002)和Sterling,et al.,J Med Chem45:5260-5279(2002),上述所有的文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)。
毒扁豆次酚与异氰酸烷基酯在干燥的乙醚中和微量的钠存在下反应制备毒扁豆次碱类似物(Yu,et al.,Helvetica ChimicaActa,74:761-766(1991),上述的文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)。
毒扁豆酚碱与异氰酸酯(U.S.Patent No.6,495,700,上述的文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)反应制备胆碱酯酶抑制剂(phenserine)和其类似物,反应条件为二甲氧基乙烷做溶剂、一个大气压氩气下和溶于己烷中的催化剂量的正叔丁基锂存在下进行反应。
Mustazza,et al.,Eur J Med Chem 37:91-109(2002)和Yuv et al.,J Med Chem 44:4062-4071(2001)中页采用异氰酸酯作为反应物,上述所有的文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文。
另一方面,氨基甲酸酯选自下式所示的化合物:
其中,R3,R4和R5每个取代基单独为或结合形成氢、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳烷基、取代的芳烷基、未取代的杂烷基、取代的杂烷基、未取代的杂芳烷基、取代的杂芳烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的环烷基、取代的环烷基、未取代的杂环烷基和取代的杂环烷基。
另外一方面,本发明涉及的氨基甲酸酯选自下式所示的化合物:
再一方面,本发明涉及的氨基甲酸酯选自下式所示的化合物:
更进一方面,本发明涉及的氨基甲酸酯选自下式所示的化合物:
一方面,本发明涉及的药理学活性试剂可以作为记忆促进剂(memory-facilitating agent)。另一方面,本发明涉及的药理学活性试剂可以作为认知促进剂(cognition-facilitating agent)。
这里使用的名词“记忆促进剂”是指一种化合物,它能够提高个体的记忆力、阻止或最大程度地减少个体的记忆力的下降、或者参与记忆功能有关的生物学过程。优选的记忆促进剂是一类苯丙胺化合物。这类苯丙胺化合物可以为d-苯丙胺、l-苯丙胺、或者为混合物例如d-苯丙胺和l-苯丙胺组成的外消旋混合物。记忆促进剂更优选为甲基苯丙胺化合物。这类甲基苯丙胺化合物可以为d-甲基苯丙胺、l-甲基苯并胺、或者为混合物例如d-甲基苯丙胺和l-甲基苯丙胺组成的外消旋混合物。
由记忆促进剂促进的记忆过程可以为记忆强化(memoryconsolidation),在长时期的记忆中存贮新的信息的过程(“Neuroscience:Exploring The Brain,”Bear,M.F.et al.,Williams& Wilkins,Baltimore,Maryland,Ch.19,pp.517-545(1996);McGaugh,J.L.Science 287:248-251(2000),上述所有文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文);短时期的记忆(也称作“工作记忆”),为何在短时期内维持最新获得的信息和为何能够利用最新获得的信息进行进一步处理的过程(“Neuroscience:Exploring The Brain,”Bear,M.F.et al.,Williams & Wilkins,Baltimore,Maryland,Ch.19,pp.517-545(1996);McGaugh,J.L.Science 287:248-251(2000);Becker,J.T.,et al.,Brain andCognition 41:1-8(1999),上述所有文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文);陈述记忆,陈述记忆是事实和事件记忆(“Neuroscience:Exploring The Brain,”Bear,M.F.et al.,Williams& Wilkins,Baltimore,Maryland,Ch.19,pp.517-545(1996);McGaugh,J.L.Science 287:248-251(2000);Tulving,E.,et al.,Science 247:301-306(1990);Squire,L.R.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.93:13515-13522(1996),上述所有文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文);程序记忆也称作默会知识(“tacitknowledge”或者隐性知识“implicit knowledge”),程序记忆是技能或者行为的记忆(“Neuroscience:Exploring The Brain,”Bear,M.F.et al.,Williams & Wilkins,Baltimore,Maryland,Ch.19,pp.517-545(1996);McGaugh,J.L.Science 287:248-251(2000),上述所有文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文);或者注意、采集、提取或者留滞。本领域技术人员能够鉴别和评估适合作为记忆促进剂的试剂。
另一方面,本发明涉及的药理学活性试剂为认知促进剂(cognition-facilitating agent)。这里使用的名词“认知促进剂”是指一种化合物,该化合物提高伴随着思考、学习和获得知识的个体的活动、阻止或者最大程度的减少个体思考、学习和获得知识能力的下降、或者参与与思考、学习和获得知识有关的生物学过程。思考、学习和获得知识能力的下降(认知障碍)可以是另一种疾病或症状的结果或者伴随着另一种疾病或者症状而发生,这里的疾病或症状是指中枢神经系统的疾病或症状或者末梢神经系统的疾病或症状或者植物神经系统的疾病或者症状(如,阿尔茨海默(氏)病)。能够被认知促进剂促进的认知过程能够通过行为标准和行为测定来评价,它能够依次进一步限定在思考、学习和获得知识的过程中认知促进剂的作用点。本领域技术人员鉴别和评估适合作为认知促进剂的试剂。
优选的,认知促进剂是苯丙胺化合物。本发明涉及的苯丙胺化合物可以是苯丙胺或者氨基苯丙胺。苯丙胺可以是d-苯丙胺和l-苯丙胺、或者d-苯丙胺和l-苯丙胺的外消旋混合物、或者d-苯丙胺和l-苯丙胺的任何混合物。另一方面,认知促进剂是甲基苯丙胺。甲基苯丙胺可以是d-甲基苯丙胺和l-甲基苯丙胺、或者d-甲基苯丙胺和l-甲基苯丙胺的外消旋混合物、或者d-甲基苯丙胺和l-甲基苯丙胺的任何混合物。
本发明中的名词“苯丙胺”,如被用做指“l-苯丙胺”和“d-苯丙胺”,表示式XXII化合物,包括前药和其它构造衍生物和官能衍生物,其中的伯胺剂可以被取代。优选的,本发明涉及的苯丙胺表示为式XXII化合物。
苯丙胺的右旋对映异构体指的是d、(+)、D或者S型的同分异构体,表示为式XXIII所示结构的化合物。
苯丙胺的左旋对映异构体指的是l、(-)、L或者R型的同分异构体,表示为式XXIV所示结构的化合物。
d-苯丙胺和l-苯并胺的外消旋混合物指的是dl、(+,-)、(±)、或者DL或着(R)(S)型。
下述结构式表示的(R)-(-)-苯丙胺被用于本发明涉及的方法中。
式XXV也可以被称作左旋-苯丙胺硫酸盐或者1-苯丙胺硫酸盐。式XXV表示化合物的分子式为C18H28N2O4S,分子量为368.50。式XXV化合物的IUPAC化学命名为(-)-1-甲基-2-苯乙基胺硫酸盐(2∶1),CAS化学命名为(-)-α-甲基苯乙基胺硫酸盐(2∶1)。
名词“甲基苯丙胺”被用作指“l-甲基苯丙胺”和“d-甲基苯丙胺”时,表示为式XXVI化合物。
式XXVII化合物表示(R)-(-)-甲基苯丙胺。
式XXVII化合物也可以称为左旋-甲基苯丙胺HCl、l-甲基苯丙胺HCl或者左旋甲基苯丙胺HCl。式XXVII化合物的分子式为C10H16NCl。
式XXVIII化合物表示(R)-(-)-甲基苯丙胺。
式XXVIII化合物也可以称为左旋-甲基苯丙胺、左旋-去氧麻黄碱、l-去氧麻黄碱或者左旋甲基苯丙胺。式XXVIII化合物的分子式为C10H15N。
更进一步,本发明涉及的药理学活性试剂至少含有一种选自拟胆碱(也称作ACh)剂、肾上腺素能(也称作肾上腺素)药、去甲肾上腺素能(也称作去甲肾上腺素)药、多巴胺能药、5-羟色胺能(也称作5-羟色胺)药、谷氨酸能剂(glutamatergic agent)、γ-氨基丁酸能(γ-氨基丁酸)药,组氨酸能剂(histaminergic agent)(例如HTMT、组胺H2受体激动剂(amthamine)、组胺H3受体激动剂(immepip)、α-甲基组胺(Tocris,Ellisville,MO))、单胺氧化酶抑制剂、邻苯二酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、钾通道阻滞剂、钙通道阻滞剂(例如尼莫地平)、腺甙受体调节剂、大麻素受体调节剂(例如新型内源性大麻素(virodhamine))、益智药(即认知提高剂)(例如,safinamide、苯哒吗啉、茚洛秦)、神经肽路径调节剂、神经营养药(即一种诱导神经元细胞生长的药剂)、磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂、磷酸酶/钙调节神经磷酸酶抑制剂、碳酸酐酶抑制剂(例如,布林唑胺、多佐胺),运输调剂剂的受体、痕量胺受体调节剂、σ受体调节剂、咪唑啉受体调节剂、钠/钙交换阻滞剂(也称作Na+Ca+2交换剂或者NCX)、ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂、抗氧化剂和NSAIDs(非类固醇类抗炎症药物)。
药理学活性试剂也可以为痕量胺神经递质,例如苯乙胺、去甲对羟福林、酪胺和色胺。苯乙胺也称作天然苯丙胺(Janssen,P.A.J.,et.al.,Int.J.Neuropsychopharmacol.2:229-240(1999),所述文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)。苯乙胺可以被单胺氧化酶脱胺(Yang,H.-Y.T.,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,187:365-371(1973),上述文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)。通过水解,例如与乙酰胆碱酯酶反应,得到苯乙胺的氨基甲酸酯能够更小程度地受到初期的单胺氧化作用的影响,从而促进对个体神经系统苯乙胺的释放。
本发明中“试剂”指的是一种化合物,它能引起物理的、化学的或者生物学的刺激作用(例如活化剂)或者抑制作用(例如阻滞剂)。刺激试剂可以为激动剂。抑制试剂可以为拮抗剂或者反激动剂。反激动剂是化合物或者分子,它激活下调(down-regulate)受体的活性,在某种意义上对受体起激动剂相反的作用。所以,与接触激动剂或者给药激动剂相比,接触反激动剂或者给药反激动剂能够导致减小的响应。
例如,拟胆碱剂可以为一种化合物,它刺激ACh的活动,调节两个细胞间的介导ACh细胞信号发送(拟胆碱激动剂)。例如促进ACh与细胞表面受体的结合、ACh分解作用的干扰、释放ACh的刺激、合成ACh的刺激、第二信使的激活作用(例如磷脂酶C、肌醇1,4,5-三磷酸盐、蛋白激酶C、蛋白激酶A),这些刺激调节的ACh细胞信号发送、目标细胞离子(例如钠、钾)通道的变更。试剂也可以抑制或者阻止任何一种或者多种上述作用(例如拟胆碱能拮抗剂)。
本发明涉及的氨基甲酸酯可以成为一种药理学活性试剂,该药理学活性试剂能够特别影响两个ACh受体亚型、毒蕈碱胆碱能受体和烟碱样胆碱受体,从而靶向一个特殊的调节一个特殊的生物学过程的受体亚型。一方面,拟胆碱剂选自毒蕈碱胆碱能受体激动剂、(Cutler,N.R.,et al.,CNS Drugs 3:467-481(1995);Korczyn,A.D.,Drugs 9:2259-2267(2000),上述文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)、毒蕈碱胆碱能受体拮抗剂、烟碱样胆碱受体激动剂、烟碱样胆碱受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、拟胆碱能拮抗剂、胆碱能受体变构调节剂和开路通道阻滞剂(open channel blocker)。
毒蕈碱胆碱能受体激动剂或者拮抗剂能够调节许多组织的效应,包括个体的平滑肌、心肌、外分泌腺和神经系统。烟碱样胆碱受体激动剂或者拮抗剂也能够通过改变植物神经系统、末梢神经系统或者植物神经系统的肌神经接点和中枢神经系统中的神经节的生物学成分、物理成分或者化学成分来调节效应。
另一方面,氨基甲酸酯的水解,如与胆碱酯酶反应进行的水解,能够形成选自RJR2403(甲基-(4-吡啶-3-基-丁-3-巴比妥基)-胺)(也称作TC2403)、A85380(3-(氮杂环二丁烯-2-基甲氧基)-吡啶)、TC 1734([4-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丁-3-巴比妥基]-甲基-胺)(Obinu,M.C.et al.,Progess inNeuropsychopharmacol.& Biol.Psychiatry 26:913-918(2002);Obinu,M.C.et al.,Soc.Neruosci.Abstr 24:88(Part 1)(1998);Gatto,G.,CNS Deug Reviews.10:147-166(2004))的拟胆碱激动剂。
另外,氨基甲酸酯的水解,如与胆碱酯酶反应进行的水解,能够形成选自α(例如α1,α2)受体激动剂、β(例如β1,β2,β3)受体激动剂、α受体拮抗剂和β受体拮抗剂的肾上腺素能药。肾上腺素能药能够调节与肾上腺素活动和神经元机能或者激素机能活动有关神经元和受体,肾上腺素能够调节或者影响这些神经元和受体。由于去甲肾上腺素也能够通过α受体和β受体起作用,药理学活性试剂能影响与去甲肾上腺素有关的生物学过程、物理过程或者化学过程。优选地,肾上腺素能药是伯胺或者仲胺。肾上腺素能药至少选自羟甲唑啉、西拉唑啉、可乐定、A61603、胍丁胺、苯氧胺、倍他洛尔、比索洛尔、BRL37344、BRL44408、西马特罗、多巴酚丁胺、依法克生、福莫特罗、HEAT、ICI118551、ICI 189406、ICL215001、咪唑克生、吲哚洛尔、普拉洛尔、异丙喹喘宁、萘乙醇异丙胺、萘氧丙醇安、RX 801002、SB206606、SR59230A、甲磺胺心定、WB4101、扎莫特罗、ZD7114、依法克生和双氯醇氨(Tocris,Ellisville,MO);肾上腺素、溴莫尼定、dipifevrin和美替洛尔。
再一方面,氨基甲酸酯的水解,例如与胆碱酯酶反应进行的水解,能够形成选自去甲肾上腺素再摄取抑制剂和去甲肾上腺素释放剂的去甲肾上腺素能药。去甲肾上腺素再摄取抑制剂能够阻止或者最大程度地减小去甲肾上腺素从突触的移动,从而增加突触中去甲肾上腺素的数量。阻止去甲肾上腺素的移动可以是主动的(例如阻断与再摄取有关的细胞病变),也可以是被动的(例如通过去甲肾上腺素稳定过程)。去甲肾上腺素能药能够导致细胞(例如神经细胞、分泌细胞、上皮细胞)释放去甲肾上腺素。这里所说的“再摄取抑制剂”和“释放剂”指的是其它能够有类似行为作用的化合物,但是特指特定的药理学活性试剂,如神经递质。去甲肾上腺素再摄取抑制剂能够为例如乙氧苯氧甲基吗啉和/或愈苯丙胺(Tocris,Ellisville,MO);马普替林、阿托西汀、MCI225(4-(2-氟-苯基)-6-甲基-2-哌嗪-1-基-噻吩[2,3-d]嘧啶盐酸盐)、羟丙替林、瑞波西汀、甲苯酞胺、苯噻丙胺、硫代愈苯丙胺;阿莫沙平、去甲丙咪嗪、苯哌啶醋酸甲酯、氨苯甲异喹、去甲替林、丙氮环庚烯(Sigma Chemical Co.,St.,Louis,MO)。
再者,氨基甲酸酯的水解,例如与胆碱酯酶反应进行的水解,能够形成选自5-羟色胺能激动剂、5-羟色胺能再摄取抑制剂和5-羟色胺释放剂的5-羟色胺能药。例如,5-羟色胺能药能够影响内分泌腺释放的神经递质或者荷尔蒙。5-羟色胺能药可以至少包括选自吲哚洛尔、quipazin、氟西汀、安吡托林、N-(4-溴苄基)-5-甲氧基色胺、BW723C86、5-羧氨基色胺、m-CPP、N-去甲基氯扎平、去甲基西酞普兰、isamoltane、L-694247、MDL 72832、MDL 73005EF、α-甲基-5-羟色胺、2-甲基-5-羟色胺、米安色林、MK212、5-壬氧基色胺、6-硝基喹哌嗪、诺氟西汀、氟苯哌苯醚、RS 67333、RS 67506、RS 23597-190、RS 39604、RU24969、舍曲林、去甲基舍曲林、SR 57227、TFMPP、三氟戊肟胺(Tocris,Ellisville,MO);MMAI、RS17017(1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-哌啶-1-基-戊-1-酮盐酸盐)、RS66331、SB271046(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-胺)、SB399885和SL65.0155((5-(8-氨基-7-氯-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧(杂)芑-5-基)-3-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮盐酸盐))中的一种。
另外,氨基甲酸酯的水解,例如与胆碱酯酶反应进行的水解,能够形成选自NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体激动剂NMDA受体拮抗剂、NMDA甘氨酸位点激动剂、NMDA甘氨酸位点拮抗剂、AMPA受体拮抗剂、红藻氨酸盐受体激动剂和红藻氨酸盐受体拮抗剂的谷氨酸能剂。此外地或者可选择地,谷氨酸能剂可以包括NMDA离子通道调节剂、NMDA聚胺位点激动剂,NMDA聚胺位点拮抗剂、AMPA/红藻氨酸盐激动剂、AMPA/红藻氨酸盐拮抗剂、Group I亲代谢性谷氨酸盐受体激动剂,Group I亲代谢性谷氨酸盐受体拮抗剂、Group II亲代谢性谷氨酸盐受体激动剂、Group II亲代谢性谷氨酸盐受体拮抗剂、Group III亲代谢性谷氨酸盐受体激动剂、Group III亲代谢性谷氨酸盐受体拮抗剂、使君子氨酸易感AP6位点激动剂、使君子氨酸易感AP6位点拮抗剂和兴奋性氨基酸摄取抑制剂。代谢性谷氨酸盐受体包括2-甲基-6-(苯乙炔基)-吡啶(MPEP)、转-ACPD、ACPT-I、ACPT-II、ACPT-III、tADA、AIDA、AP3、AP4、AP5、AP6、(2R,4R)-APDC、APICA、3-羧基-4-羟苯基甘氨酸、4-羧苯基-3-羟甲基甘氨酸、4-羧苯基甘氨酸、L-CCG-I、CHPG、CPPG、1-半光氨酸亚磺酸、DCGIV、3,4-DCPG、3,5-DHPG、EGLU、L-3`F2CCG-I、1-谷氨酸、homoAMPA、3-羟苯基甘氨酸、鹅膏蕈氨酸、LY307452、LY341495、LY367385、MAP4、MCCG、MCPG、MSOP、MSPG、MTPG、α-磷酸-1-丝氨酸、PPG、使君子氨酸、s-硫代-1-半光氨酸、UBP1112和醋天谷氨酸(Tocris,Ellisville,MO)。其它的谷氨酸受体化合物包括拉莫三嗪、利鲁唑、猪毛菜酚-1-羧酸(Tocris,Ellisville,MO)。
NMDA试剂包括门冬氨酸、D-环丝氨酸、ACBC、转-ACBC、cis-ACPD、AP4、AP5、AP7、门冬氨酸、4-羧苯基甘氨酸、CGP37849、CGP39551、CGS19755、CGP78608、chlorpheg、CPP、L-半胱氨酸亚磺酸、谷氨酸、甘氨酸、HA-996、N-(4-羟苯基乙酰基)精胺、N-(4-羟苯基丙醇)精胺、鹅膏蕈氨酸、L689560、LY235959、MK801、NMDA、SDZ220-040、SDZ220-581、d-丝氨酸、(四唑-5-基)甘氨酸、二甲金刚胺、精胺和精脒(Tocris,Ellisville,MO);金刚烷胺(Sigma Chemical Co.,St.,Louis,MO)。AMPA/红藻氨酸盐药可以包括L-使君子氨酸、软骨藻酸、红藻氨酸、AMPA、ATPA、CFM-2、(S)-CPW399、5-氟willardiine、5-碘willardiine、willardiine、GAMS、GYKI、52466、IDRA21、SYM2081、和SYM2206(Tocris,Ellisville,MO)。
兴奋性氨基酸摄取抑制剂可以是二氢卡英酸、cis-ACBD、L-CCG-II、chlorpheg、二氢卡英酸、苏式-3-羟基门冬氨酸、苏式-3-甲基谷氨酸、MPDC、trans-2,4-PDC、SYM2081、和TBOA(Tocris,Ellisville,MO)。
NMDA受体拮抗剂可以是二甲金刚胺(Tocris,Ellisville,MO)(Parsons,C.F.,et al.,Neuropharmacol.,38:735-767(1999),上述所有文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)。NMDA甘氨酸受体激动剂可以是D-环丝氨酸(Sigma Chemical Co.,St.,Louis,MO)(Land,C.,et al.,Neurobiol.Learning Mem.,72:158-168(1999),上述所有文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)。
氨基甲酸酯的水解,例如与胆碱酯酶反应进行的水解,能够形成选自γ-氨基丁酸能受体拮抗剂、γ-氨基丁酸能受体激动剂、苯(并)二氮卓类位点激动剂、苯(并)二氮卓类位点拮抗剂、苯(并)二氮卓类位点反激动剂和GABA摄取抑制剂的γ-氨基丁酸能药。γ-氨基丁酸能药可以包括例如蝇蕈醇、巴氯芬、萨氯酚(saclofen)、1-氨基-5-溴尿嘧啶、CACA、CGP35348((3-氨基-丙基)-二乙氧基甲基-次膦酸)、CGP46381((3-氨基-丙基)-环己基甲基-次膦酸)、CGP52432、CGP54626、CGP55845、GABA、GBLD345、2-羟基萨氯酚、异四氢烟酸、法克罗芬、SB205384、SCH50911、SKF97541、TACA THIP、TPMPA和曲卡唑酯(Tocris,Ellisville,MO);SR95531和SGS742((3-氨基-丙基)-丁基-次膦酸)(Kerr,D.I.B.et al.,J Ong.Pharmac.Ther.67:187-246(1995);Froestl,W.,et al.,Biochem.Pharmacol.,68:1479-1487(2004))。
氨基甲酸酯的水解,例如与胆碱酯酶反应进行的水解,能够形成选自多巴胺能激动剂、多巴胺能拮抗剂、多巴胺能再摄取抑制剂、多巴胺能释放剂、多巴胺和L-DOPA(左旋多巴)(3,4-二羟基苯基丙氨酸、3-羟基酪氨酸)的多巴胺能药。由于多巴胺是合成去甲肾上腺素、肾上腺素和黑(色)素的中间体,所以任何能够影响多巴胺的试剂都能够产生一种对与去甲肾上腺素、肾上腺素和黑(色)素有关的或者被去甲肾上腺素、肾上腺素和黑(色)素调节的生物学过程的物理的、化学的或者生物学的影响。多巴胺能药能够影响作为促皮质素的多巴胺和作为神经递质的多巴胺。多巴胺能药可以包括例如D 1受体激动剂、A68930(1-氨甲基-3-苯基-异色满-5,6-二醇)、SKF38393、AJ76、4-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉、和林卡唑(Tocris,Ellisville,MO);A77636(3-金刚烷-1-基-1-氨甲基-异色满-5,6-二醇)、阿屈高莱、SKF81297(6-氯-1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-7,8-二醇);培高利特(Sigma Chemical Co.,St.,Louis,MO)和普拉克索(也可以称作MIRAPEXTM)。
本发明中使用的“调节剂”指的是一种化合物,该化合物调节、调整或者使适应一个生物学路径或者受体调节信号发送转换路径。调节剂能够刺激或者抑制生物学路径或受体调节信号发送转化路径。例如,阿糖腺苷受体调节剂能够增强阿糖腺苷与受体连接的能力、降低阿糖腺苷与受体连接的能力、直接连接受体(例如激动剂或反激动剂)和影响或者其它受体的相互作用调节、调整或者使适应与阿糖腺苷受体调节信号转换路径有关的生物学路径。
氨基甲酸酯的水解,例如与胆碱酯酶反应进行的水解,能够形成至少一种选自单氨氧化酶抑制剂、COMT抑制剂、β分泌酶抑制剂或者γ分泌酶抑制剂的抑制剂。
抑制剂可以阻止酶参议生物学过程或者减小生物学过程中酶的活性。例如,β分泌酶抑制剂或者γ分泌酶抑制剂能够阻止人脑中β淀粉样前蛋白形成β淀粉状蛋白质。β淀粉状蛋白质的积聚伴随着人类阿尔茨海默(氏)病。所以,β淀粉状蛋白质的减少可以改善、阻止或者减小阿尔茨海默(氏)病的发病或者进展。
特别地,单胺氧化酶抑制剂至少选自去甲基司来吉兰(Heinonen,E.H.,et al.,J.Clin.Pharmacol.37:602-609(1997),上述所有文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)、雷沙吉兰(Kupsch,A.,Curr.Opin.Investig.Drugs 3:794-979(2002),上述所有文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)、1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙胺基戊烷、5-苯氧基-2-吲哚甲基胺、拉扎贝胺、CHF3381(2-(茚满-2-基氨基)-乙酰胺)、米拉醋胺、mofegeline、溴法罗明、Ro-41-1049、RS-1636;二苯美仑和tetrindol(Tocris,Ellisville,MO)。
另一方面,氨基甲酸酯的水解,例如与胆碱酯酶反应进行的水解,能够形成钾离子通道阻滞剂,例如4-氨基吡啶。由于钾通道选择通透性对于检验细胞膜电位是很重要的,因此钾离子通道的阻滞能够加强或者延长膜的去极化,从而增进细胞信号发送,例如神经元细胞信号发送。
药理学活性试剂能够影响中枢神经系统细胞、末梢神经系统细胞、植物神经细胞和其它组织细胞(例如平滑肌、心肌、骨骼肌)和器官(例如内分泌腺、外分泌腺)。
一方面,药理学活性试剂可以为外源性试剂(引起或者产生于个体外部)。另一方面,药理学活性试剂可以为内源性(引起或者产生于个体内部)试剂,它已经从个体中获得的生物源中被纯化分离。
本发明涉及的氨基甲酸酯和本发明涉及的药理学活性试剂可以刺激或者抑制物理的、化学的或者生物学的效应,这些效应在两个或者多个细胞之间。一方面,两个或者多个细胞指的是两个或者多个神经细胞(突触前神经元、突触后神经元)。神经细胞可以为中枢神经系统、末梢神经系统或者植物神经系统中的神经细胞。另一方面,两个或者多个细胞可以为至少一个肌细胞(平滑肌、骨骼肌、心肌)和至少一个神经细胞(突触前神经元、突触后神经元)。再一方面,两个或者多个细胞可以为至少一个神经细胞和至少一个非神经细胞(例如肾上腺髓质分泌细胞、外分泌腺或者内分泌腺细胞、器官或者组织上皮细胞)。两个或者多个细胞可以为体外细胞(例如细胞培养)或者体内细胞(例如个体内)。
药理学活性试剂可以是益智药(即认知提高剂(cognitionenhancing agent))、神经营养剂(剂一种诱导神经元细胞生长的试剂)和/或者神经保护剂。
再者,本发明为一种治疗个体的方法。该方法包括个体给药氨基甲酸酯。氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶和含有一个氨基,该氨基水解,例如与胆碱酯酶反应进行的水解,生成至少一种药理学活性试剂组分可用于治疗个体症状。
氨基甲酸酯释放的药理学活性试剂至少选自拟胆碱剂、肾上腺素能药、去甲肾上腺素能药、多巴胺能药、γ-氨基丁酸能药、组胺能药、单胺氧化酶抑制剂、COMT抑制剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、钾通道阻滞剂、钙通道阻滞剂、腺苷受体调节剂、大麻素受体调节剂、益智药、神经肽路径调节剂、神经营养药、PDEIV抑制剂、磷酸酶/钙调神经磷酸酶抑制剂、受体运输调节剂和痕量胺受体调节剂中的一种。
本发明涉及的氨基甲酸酯可以抑制胆碱酯酶活性,这种抑制作用可以通过IC50表达。这里使用的名词“IC50”指的是药物、化合物、分子或者氨基甲酸酯的浓度,在此浓度下抑制50%的活性或者效应,例如通过减少症状发生的频率,如50%记忆或者认知丧失;通过减少50%竞争分子与蛋白质(如受体)的连接;减少50%活性(例如胆碱酯酶活性)水平。
本发明中使用的“个体”指的是任何哺乳动物。哺乳动物可以是啮齿目动物(如老鼠、小白鼠或者天竺鼠)、家养的动物(如狗或者猫)、反刍动物(如马或者牛)、或者灵长类动物(如猴子或者人类)。优选为人类。
采用药理学活性试剂治疗的个体症状至少为选自中枢神经系统症状、末梢神经系统症状和植物神经系统症状中的一种症状。
特别地,用氨基甲酸酯治疗的个体具有中枢神经系统症状。本发明中使用的“中枢神经系统症状”指的是任何影响个体脑或者脊髓的病或者疾病。采用本发明中涉及的氨基甲酸酯治疗的中枢神经系统症状可以是例如遗传疾病导致的、接触化学品导致的或某种疾病的从属病状。中枢神经系统症状具有不充分神经递质释放、合成、处理、再摄取或者细胞信号发送的结果的特征。中枢神经系统症状可以额外地或者可选择地具有离子通道的阻断而导致的神经传导失败或失调的特征。
特别地,氨基甲酸酯包括取代的斯的明可以治疗中枢神经系统症状。本发明涉及的氨基甲酸酯可以用于治疗抑郁症、焦虑症和智力低下等症状。采用本发明涉及的氨基甲酸酯治疗的个体中枢神经系统症状可以为帕金森(氏)病、记忆缺陷、和认知缺陷。
记忆缺陷可以为人类的记忆缺陷。采用本发明涉及的氨基甲酸酯治疗的记忆缺损包括阿尔茨海默(氏)病、与年龄有关的记忆丧失、记忆实变缺损、短时记忆缺损、轻微的认知缺损、陈述记忆缺损、和与轴周性硬化性脑炎或者帕金森(氏)病有关的记忆缺损、或者是性硬化性脑炎或者帕金森(氏)病导致的记忆缺损。
采用本发明涉及的氨基甲酸酯治疗的记忆缺陷可能是与草毒碱胆碱能受体拮抗剂接触的结果。一方面,草毒碱胆碱能受体拮抗剂为阿托品。另一方面,草毒碱胆碱能受体拮抗剂为东莨菪碱。再者,草毒碱胆碱能受体拮抗剂为后马托品。
草毒碱胆碱能受体拮抗剂包括任何阻断、减小、减弱、抑制、妨碍、限制、降低、减少、约束或者干预ACh的活动从而中断突触前神经元和突触后神经元之间Ach调节的细胞信号发送的物质。拮抗剂可以通过一些方式来反抗ACh的活动,例如,阻止ACh与草毒碱胆碱能受体突触前神经元的连接、阻止ACh调节突触后的活动接着连接ACh与草毒碱胆碱能受体、通过突触裂隙中的乙酰胆碱酯酶干涉ACh降结、或者干涉突触前神经元ACh的释放。
再者,本发明中涉及的氨基甲酸酯能够用于治疗个体末梢神经系统症状。末梢神经系统症状可以为例如向骨骼肌提供神经支配的神经元导致的疾病或者病症或者与向骨骼肌提供神经支配的神经元有关的疾病或者病症(例如重症肌无力症)。末梢神经系统症状可以为例如骨骼肌、平滑肌或者心肌肌神经接点神经元释放乙酰胆碱的缺损。
本发明涉及的氨基甲酸酯能够用于治疗个体植物神经系统症状(交感神经系统、副交感神经系统)。植物神经系统症状可以是影响内脏平滑肌、腺体(内分泌腺、外分泌腺)、血管或者心肌的症状。采用本发明涉及的氨基甲酸酯治疗的植物神经系统症状可以为术后扩张(post-operative distension)和尿潴留。植物神经系统症状可以为与植物神经系统有关的功能缺陷,例如,交感神经元释放去甲肾上腺素的缺陷或者突触上副交感神经元和器官、血管或者腺体中细胞(如上皮细胞、神经细胞,肌肉细胞、结缔组织细胞)释放ACh的缺陷。本领域的技术人员能够诊断有中枢神经系统症状、末梢神经系统症状和植物神经系统症状的个体。
通过水解,例如与胆碱酯酶反应进行的水解,用于治疗有症状(中枢神经系统、末梢神经系统、植物神经系统)的个体的氨基甲酸酯为苯并胺化合物(l-苯丙胺、d-苯丙胺)和/或甲基苯丙胺化合物(d-甲基苯丙胺、l-甲基苯丙胺)。
本发明中使用的“记忆缺陷或者认知缺陷”指的是人类记忆过程和/或者认知过程中减小的能力。认知过程和/或者记忆过程和认知缺陷和/或记忆缺陷能够采用已有的技术进行评定或者测定。例如,可以在使用本发明涉及的氨基甲酸酯治疗前、治疗中或者治疗后采用一种或集中为本领域技术人员所公知的已经建立起来的测试方法来测定记忆力。这些测定方法包括被动回避测试(神经精神药理学原理)(R.S.Feldman,et al.,Sinauer Assoc.,Inc.,Sunderland,MA(1997),上述的所有文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文);Rey听力言语学习测试(RAVLT);韦克斯勒记忆量表;韦克斯勒记忆量校正表(Wechsler,D.,WechslerMemory Scale-Revised Manual,NY,NY,The Psychological Corp.(1987));California言语学习测试-第二版(Delis,D.C.,et al.,TheCalifornian Verbal Learning Test,Second Edition,Adult Version,Manual,San Antonio,TX:The Psychological Corporation(2000));Cognitive Drug Research(CDR)Computerized AssessmentBattery-Wesnes;Buschke’s Selective Reminder测试(Buschke,H.,er al.,Neurology 24:1019-1025(1974));Brief Visuospatial MemoryTest-Revised;和每日注意测试(Perry,R.J.,et al.,Neuropsychologia 38:252-271(2000))。
特别地,在给药本发明涉及的氨基甲酸酯之前、同时或者之后,人的记忆力可以通过词语回忆测试(word recall test)如RAVLT进行评定或者测定。
另一方面,本发明提供了一种治疗个体神经系统症状的方法。该方法包括个体给药氨基甲酸酯。所述氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶从而治疗个体神经系统症状。该氨基甲酸酯含有一个氨基,通过水解,例如与胆碱酯酶反应进行的水解,该氨基甲酸酯可以至少成为促进治疗个体神经系统症状的药理学活性试剂的一种组分。例如,药理学活性试剂能够维持抑制胆碱酯酶,胆碱酯酶被氨基甲酸酯所抑制。药理学活性试剂能够促进治疗神经系统症状,如通过传递化合物到神经元或者突触、维持神经元的极化、阻止神经递质的再摄取、刺激或维持神经递质的合成或释放。
特别地,给药氨基甲酸酯治疗个体中枢神经系统症状。氨基甲酸酯抑制乙酰胆碱酯酶从而治疗个体中枢神经系统症状。该氨基甲酸酯含有一个氨基,通过水解,例如与乙酰胆碱酯酶反应进行的水解,该氨基甲酸酯可以至少成为促进治疗个体中枢神经系统症状的药理学活性试剂的一种组分。药理学活性试剂选自苯丙胺化合物和甲基苯丙胺化合物。
更进一步,本发明为一种提高体外样本中乙酰胆碱地方法。该方法包括对体外样本给药氨基甲酸酯。该氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶从而增加体外样本中的乙酰胆碱。该氨基甲酸酯含有一个氨基,通过水解,例如与胆碱酯酶反应进行的水解,该氨基甲酸酯可以至少成为进一步增加体外样本中乙酰胆碱的的药理学活性试剂的一种组分。
体外样本可以为无细胞样本或者含细胞样本。使用的细胞可以为哺乳动物细胞(例如CHO细胞)、昆虫细胞或者细菌细胞。本发明涉及的方法可以在用于个体之前用来评定氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶的能力和药理学活性试剂影响生物过程、化学过程或者物理过程的能力。这种方法可以体现为测试盒的形式,用于筛选氨基甲酸酯的抑制胆碱酯酶的能力以及当被水解时氨基甲酸酯制剂的药学活性。
本发明还提供了一种增加组织中乙酰胆碱的方法。该方法包括对组织给药氨基甲酸酯。该氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶从而增加组织中的乙酰胆碱。该氨基甲酸酯含有一个氨基,通过水解,例如与胆碱酯酶反应进行的水解,该氨基甲酸酯可以至少成为进一步增加组织中乙酰胆碱的的药理学活性试剂的一种组分。
所述的组织可以为神经组织、肌肉组织(心肌、骨骼肌、平滑肌)或者任何一个或多个选自神经组织、肌肉组织、上皮组织和结缔组织的组织类型的标本。所述组织是可以分离的(与个体分离开)。
本发明还提供了一种增加个体中乙酰胆碱的方法。该方法包括对个体给药氨基甲酸酯。该氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶(例如AchE、BuChE)从而增加乙酰胆碱。该氨基甲酸酯含有一个氨基,通过水解,例如与胆碱酯酶反应进行的水解,该氨基甲酸酯可以至少成为进一步增加个体中乙酰胆碱的的药理学活性试剂的一种组分。
一方面,药理学活性试剂增加了个体中枢神经系统中的乙酰胆碱。另一方面,药理学活性试剂增加了个体末梢神经系统中的乙酰胆碱。再者,氨基甲酸酯增加了个体植物神经系统中的乙酰胆碱。测定体外样本、组织和个体中的ACh增加的技术已为本领域技术人员所公知(参见Day,J.C.,et al.Methods23:21-39(2001),所述文献的全部内容都通过在此引述而合并于本文)。
优选地,本发明涉及的方法中所涉及的药理学活性试剂为苯丙胺化合物和/或甲基苯丙胺化合物。
乙酰胆碱的进一步增加可以是与氨基甲酸酯调节的增加(抑制AchE)相类似的方式来调节的增加,或者是通过例如增加ACh的释放、增加ACh的合成或其它阻止ACh失活造成的ACh增加。
再者,本发明为一种增加两个或者多个神经元之间的传递的方法。该方法包括将神经元与氨基甲酸酯接触。氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶从而增加两个或多个神经元之间的传递。该氨基甲酸酯含有一个氨基,通过水解,例如与胆碱酯酶反应进行的水解,该氨基甲酸酯可以至少成为进一步增加两个或多个神经元之间的传递的药理学活性试剂的一种组分。
传递的进一步增加可以是例如与氨基甲酸酯(抑制胆碱酯酶)相类似的方式,或者是通过其它任何由药理学活性试剂调剂的方式,例如刺激神经递质的释放或者合成、抑制神经递质的再摄取、改变神经元的离子通道。
两个或者多个体外或体内神经元之间的传递是可以增强的。测定体内或体外传递增强的技术已为本领域技术人员所公知。例如,突触前神经元的去极化的改变可以通过电生理学方法来记录。
氨基甲酸酯可以通过例如增加神经递质数量(如胆碱能药、肾上腺素能药、去甲肾上腺素能药、多巴胺能药、5-羟色胺能药、谷氨酸能的、γ-氨基丁酸能的、组氨酸能的)或者减小或阻止突触中神经递质的降解(例如通过抑制单胺氧化酶,COMT)来增强两个或多个神经元之间的传递。另外地,或可替换地,氨基甲酸酯能够通过调节神经元中神经递质受体(例如腺甙受体、大麻素受体、痕量胺受体)或者阻滞神经元中的离子通道(例如钾离子通道、钠离子通道)增强两个或多个神经元之间的传递。更进一步,氨基甲酸酯能够通过抑制PDE IV、磷酸酯酶/钙调神经磷酸酶抑制剂、或者调节受体运输分子,通过抑制磷酸二酯酶或磷酸酯酶,或者调节受体运输分子(例如BARK、(视紫红质)抑制蛋白、泛激素E3连接酶),来增强两个或多个神经元之间的传递。
个体中传递的增强可以最大程度地减小或者缓和中枢神经系统或末梢神经系统症状,例如记忆缺陷和认知缺陷。例如,个体中胆碱能传递(例如突触后的)的增强能够最大程度地减小或缓和与阿尔茨海默(氏)病有关的症状。个体多巴胺能性传递(例如突触后的)的增强能够最大程度地减小或缓和与帕金森(氏)病有关的症状。与胆碱酯酶水解,氨基甲酸酯可以成为例如多巴胺或者多巴胺能药,它能够增强帕金森(氏)病人中枢神经系统中的传递(突触前的或突触后的),从而向L-DOPA(左旋多巴)提供一个选择。例如,氨基甲酸酯中的亲脂性苯基氨基甲酸酯能够促进氨基甲酸酯渗透血脑屏障从而允许药理学活性试剂特别是多巴胺向中枢神经系统的传送。本领域的技术人员可以用公知的技术来测定药理学活性试剂对具有中枢神经系统症状或者末梢神经系统症状的患者的作用。
本发明还涉及一种治疗个体胆碱缺乏的方法。该方法包括对个体给药氨基甲酸酯。该氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶从而治疗个体胆碱缺乏症。该氨基甲酸酯含有一个氨基,通过水解例如与胆碱酯酶反应进行的水解,该氨基甲酸酯可以至少成为进一步治疗个体胆碱缺乏的药理学活性试剂的一种组分。例如,进一步的治疗可以为通过抑制AchE和或BuChE、或者增加ACh的释放或合成进行的治疗。
胆碱缺乏可以是一种神经系统缺乏。例如,本发明涉及的氨基甲酸酯可以用于治疗阿尔茨海默(氏)病。阿尔茨海默(氏)病人的突触前神经元迅速退化,限制了疾病过程中ChE抑制的效能(Cutler,N.R.,et.al.CNS Drugs 3:467-481(1995))。为了水解可能出现在突触中的少量AchE,ChE连续出现在阿尔茨海默(氏)病人神经元突触中。所以,本发明涉及的氨基甲酸酯可以为拟胆碱能激动剂从而通过增强患有阿尔茨海默(氏)病、轻微的认知缺陷、与年龄有关的记忆缺陷、与年龄有关的记忆丧失、自然时效、血管性痴呆、Lewis体痴呆和帕金森(氏)病个体中枢神经系统中ACh调节的突触传递,改善胆碱缺乏。
另外,本发明涉及一种治疗个体记忆缺陷的方法。该方法包括对个体给药氨基甲酸酯。该氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶从而治疗个体记忆缺陷。该氨基甲酸酯含有一个氨基,通过水解例如与胆碱酯酶反应进行的水解,该氨基甲酸酯可以至少成为进一步治疗个体记忆缺陷的药理学活性试剂的一种组分。进一步治疗记忆缺陷可以采用与氨基甲酸酯相似的治疗,或者采用药理学活性试剂这种与氨基甲酸酯不同的方式。
记忆缺陷可以为一种选自记忆实变缺陷、长期记忆缺损和短期记忆缺损的记忆缺陷。本领域的技术人员能够鉴别患有记忆缺陷的个体和测定这种缺陷。
特别地,患有记忆缺陷的病人常患有阿尔茨海默(氏)病、帕金森(氏)病、与年龄有关的记忆丧失、轻微的认知缺陷和轴周性硬化性脑炎。
另一方面,采用本发明涉及的氨基甲酸酯治疗的病患患有与年龄有关的认知下降。
本发明还涉及一种向组织中传递药理学活性试剂的方法。该方法包括对个体给药氨基甲酸酯。该氨基甲酸酯抑制胆碱酯酶。该氨基甲酸酯含有一个氨基,通过水解例如与胆碱酯酶反应进行的水解,该氨基甲酸酯可以至少成为进一步治疗个体记忆缺陷的药理学活性试剂的一种组分,从而向组织中传递药理学活性试剂。
所述的组织可以为体外组织样本,或为体内组织样本(个体内)。所述组织可以是肌肉组织、神经组织或者任何肌肉组织、神经组织、结缔组织或上皮组织的结合。氨基甲酸酯可以用于释放一种药理学活性试剂到组织中,该组织可以是位于带有被氨基甲酸酯抑制的胆碱酯酶的组织的近端或者远端处。例如,氨基甲酸酯可以用于释放一种药理学活性试剂。氨基甲酰酯可以与胆碱酯酶结合(乙酰胆碱酯酶,丁酰胆碱酯酶)从而抑制了胆碱酯酶的活性,并通过水解(与,例如,一个胆碱酯酶),转化为一种胆碱能药。该药学活性制剂可以被输送到与胆碱酯酶结合最近的氨基甲酰酯的位置处或者该结合处的末梢细胞。相似地,氨基甲酰酯可以与神经系统中的神经元细胞的胆碱酯酶结合并将胆碱能药输送到结合处的最近位置或末梢。
氨基甲酰酯可以与胆碱酯酶结合并,通过水解,例如与胆碱酯酶反应,输送例如肾上腺素能药,去肾上腺素能药,多巴胺能药,血清素能药,谷氨酸能药,gama-氨基丁酸药,组氨酸能剂,单氨氧化酶抑制剂,儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂,β分泌酶抑制剂,gama分泌酶抑制剂,钾通道阻滞剂,钙通道阻滞剂,腺苷受体调节酶,大麻类物质受体调节酶,促智药,神经肽途径调节酶,神经营养药,PDE IV抑制剂,磷酸酶,钙调磷酸酶,受体连通调节子(receptor trafficking regulator),酪胺受体调节酶,钠/钙交换阻滞剂,sigma受体调节酶,咪唑啉受体调节酶,血管紧缩素转化酶抑制剂,抗氧化剂和非甾体类消炎药。这样,本发明中的氨基甲酰酯提供了一种向中枢神经系统输送药学活性制剂的方法。该药学活性制剂可以扩散到大脑中的不同区域并起调解作用。
在一个具体的实施例中,本发明提供一种将苯丙胺化合物和甲基苯丙胺化合物施加给一个个体的方法,该方法是通过给该个体施加氨基甲酰酯。氨基甲酰酯抑制胆碱酯酶并包含一个氨基,通过水解,例如与胆碱酯酶反应,转化成苯丙胺化合物,从而将苯丙胺化合物输送给生物组织。
在另一个实施例中,本发明提供了治疗个体中的青光眼的方法,包含了给该个体施加氨基甲酰酯的步骤。该氨基甲酰酯抑制胆碱酯酶,从而治疗了个体中的青光眼,并包含一个氨基,通过水解,例如与胆碱酯酶反应,转化为药理学活性试剂的一种组分,进一步治疗个体中的青光眼。
在另一个实施例中,本发明还提供一种药物组合物,包含本发明所述的氨基甲酰酯。该药物组合物包含氨基甲酰酯,该氨基甲酰酯能抑制胆碱酯酶,并包含一个氨基,经水解例如与胆碱酯酶反应,可变为具备药理学上活性的制剂的至少一种组分。
在一个具体的实施例中,该药物组合物中的氨基甲酰酯具有以下结构:
其中A选自未取代的芳基,取代的芳基,未取代的杂芳基和取代的杂芳基;和R1和R2每一个,单独或结合地,选自下述基团,氢,未取代的烷基,取代的烷基,未取代的芳烷基,取代的芳烷基,未取代的杂烷基,取代的杂烷基,未取代的杂芳基,取代的杂芳基,未取代的环烷基,取代的环烷基,未取代的杂环烷基和取代的杂环烷基。
在另一个实施例中,该药物组合物中的氨基甲酰酯不是(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,4-吡啶氨基甲酸酯,(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,(2-苯基)乙基氨基甲酸酯,(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,[1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯,7-溴-(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,正庚烷基氨基甲酸酯或四氢异喹啉基氨基甲酸酯
本发明的氨基甲酰酯可以以单剂量或多剂量被用于本发明名的方法、药学组合物,试剂盒和测定法。多剂量可以作为多剂量给药一日,可以作为一日量给药一日以上,作为多剂量给药一日以上,或者作为一次剂量在任何需要的时候给药。多剂量可以被给药一日,多日,一周,数周,一月,数月,一年,数年。
本发明的氨基甲酰酯可以可以通过本发明的方式给药于某些急性(暂时的或短期的)患者或者慢性(持续的或长期的)患者。例如,本发明的氨基甲酰酯可以采用以下治疗方式:给予患者氨基甲酰酯每日一次,每日多次(如2,3,4),持续给药一日,数日,一周,数周,一月,数月或数年。
在一个具体的实施中,氨基甲酰酯的剂量可以为约0.1mg,约1mg,约2.5mg,约5mg,约10mg,约15mg,约20mg,约25mg,约40mg,约50mg,约75mg,约90mg,约100mg,约150mg,约200mg,约250mg,约500mg,约750mg或约1000mg。
在另一个具体的实施中,氨基甲酰酯的剂量可以为约1mg-约100mg,约2mg-约50mg,约5mg-约25mg。
在另一个具体的实施中,多剂量的每次量可以为约0.1mg,约1mg,约2.5mg,约5mg,约10mg,约20mg,约25mg,约40mg,约50mg,约75mg,约90mg,约100mg,约150mg,约200mg,约250mg,约500mg,约750mg或约1000mg。
在进一步的具体实施中,多剂量的每次量可以为约1mg-约100mg,约2mg-约50mg,约5mg-约25mg。
本发明的氨基甲酰酯和药学活性剂可以在有效剂量下通过本发明的方法给药或者被用于本发明的测定法和试剂盒。当指氨基甲酰酯或者具有药理学活性的物质时,术语“有效量”或“治疗的有效量”被定义为对治疗有效的充足量的氨基甲酰酯和药学活性剂的数量,剂量(如,对于治疗神经系统疾病有效的用量;在活体外的样本中,在组织或者人体中增加ACh;增加在两个或者更多神经元之间的传递;治疗胆碱能缺乏症;治疗记忆减退;治疗认知缺乏症,将药学活性剂递送到组织或人体)。
氨基甲酰酯可以通过一种可接受的载体被随意地用于本发明的方法,测定法和试剂盒中。可接受的载体的选择依据该方法,测定法和试剂盒。例如,在活体方法中,测定法和试剂盒中可接受的载体可以是盐,一种适合的缓冲液或者细胞培养基。
本发明的氨基甲酰酯可以被单独或者作为具有常规辅料的混合物给药,例如,具有药学活性或生物活性的,可接受的有机的,或无机的适合于肠内或注射应用载体物质,它们不会与方法中使用的化学成分发生有害的反应。适合的具有药学活性的可接受的载体包括水,盐溶液(例如,格林氏溶液),乙醇,油,明胶剂和糖类,如乳糖,多糖或淀粉,脂肪酸酯,
羟甲基纤维素,和聚乙烯吡咯烷。该制备方法在需要的情况下可以在无菌环境下混合辅料,如润滑剂,防腐剂,稳定剂,湿润剂,乳化剂,影响渗透压的盐,缓冲液,着色剂,和/或香味物质,它们都不会与本发明的方法所采用的化学成分发生有害反应。该制备方法还可以在需要的情况下结合其它活性成分来降低代谢性降解。
优选的氨基甲酰酯的给药方法是口服给药(如片剂或胶囊)。根据所要达到的效果,氨基甲酰酯可以单独,或者与某种混合物结合作为单剂量或者多剂量给药一定的时间(如,改善神经系统的状况;增加乙酰胆碱,增加在两个或者更多神经元之间的传递;治疗胆碱能缺乏症;治疗记忆减退;治疗认知缺乏症,递送药学活性剂)。
氨基甲酰酯可以被给药于人体中的靶位置。靶位置的选择是依据治疗的情况。例如,在骨骼肌肉(靶点位置)中的局部注射可以用于治疗外周神经系统疾病,或者在脑脊髓液,脑窦或者脑室(靶点位置)的局部注射可以用于治疗中央神经系统的疾病。另一个实施例是包含氨基甲酰酯的滴眼剂,软膏(剂),凝胶或者一种眼部注射液,可以被用于治疗青光眼。
当需要采用注射的方式时,对于氨基甲酰酯而言最适合的混合物是可注射的,无菌的溶液,优选油或者水溶液,例如混悬液,乳液,或植入片,包括栓剂。特别地,注射给药的载体包括葡萄糖水溶液,盐溶液,纯水,乙醇,甘油,丙二醇,花生油,芝麻油,
聚氧乙烯聚合物,以及类似的物质。安瓿是便捷的单位剂量。应用于本发明的方法,分析法或试剂盒的氨基甲酰酯还可以被掺合到脂质体当中或者通过透皮的方式给药。适合本发明采用的药学的混合物是本领域公知的,例如,在药学科学(17th Ed.,MackPub.Co.,Easton,PA)和WO96/05309,它们所给出的全部教导都通过在此引述而合并于本文。
给药的剂量和频率(单剂量或多剂量)依据各种因素,包括,例如,被治疗的神经系统的状况,患者胆碱能缺乏症的类型,神经系统疾病的持续时间,记忆力减退的程度(例如,记忆加强的减退,短期记忆的减退),认知减退的程度(例如,注意力,机警,执行功能,失眠,唤醒,惊醒症,反应时间),具有药学活性的物质被递送或认识;身高,年龄,性别,健康状况,体重,身体的大多数指标和个人的饮食;疾病症状的性质和范围或者记忆力或认知的减退,同步治疗的种类,疾病或退化症的并发症,或者其他与人类健康有关的问题。
其他的治疗方法或药剂可以与本发明采用的方法和氨基甲酰酯结合使用。已制定的剂量(例如,频率和持续时间)的调整和控制最好在本领域技术人员的能力范围内。
本发明在随后的实施例中被进一步说明,它们并不是对本发明的限制。
实施例
实施例1,路径I,氨基甲酰酯的合成:
73毫克(73mg)的NaH(60%分散在液状石蜡中)加入到0.3g(1.82mmol)(-)-3’-羟苯基乙基二甲胺(1)15ml甲苯溶液中。溶液在室温下搅拌30分钟后加入0.33g羰二咪唑(CDI)(2.0mmol)加热到80℃持续2小时。然后加入dl-苯丙胺(2)硫酸盐(0.335g,1.82mmol),将混合物在室温下搅拌2天。然后在反应溶液中加入蒸馏水(20ml)和15ml的1M HCL溶液,于是水和有机层分离。水层用三氯甲烷冲洗,用1M NaOH碱化到PH为11同时用乙醚萃取。乙醚层吸收硫酸钠,采用硅凝胶柱法蒸发和纯化(用含3%甲醇和1%三乙胺的乙酸乙酯洗提)生成0.27g氨基甲酰酯(3)(0.83mmol,产率46%)。
氨基甲酰酯(3)通过NMR被确认。1H-NMR(CDCL3,300MHz):δ1.146(d,3H,J=6.6Hz,CH3),1.132(d,3H,J=6.7Hz,CH3),2.153(s,6H,2Xch3),2.721(dd,1H,J=13.4和7.2Hz,CHH),2.866(dd,1H,J=13.4和5.9Hz,CHH),3.218(q,1H,J=6.6Hz,CH),3.960-4.936(m,1H,CH),4.870(bd,1H,J=7.7Hz,NH),6.943(bd,1H,J=7.2Hz,CH,arom.),6.993(bs,1H,CH,arom.)7.078(bd,1H,J=7.7Hz,CH arom.)7.156-7.291(m,6H,CH arom.)。
路径I
实施例2,路径II,氨基甲酰酯的合成
(S)-(-)-3’-羟苯基乙基二甲胺(1)(96mg,0.58mmol)溶解于4ml无水乙酸乙酯中。加入N,N’-羰二咪唑粉末(283mg,1.74mmol),在室温下搅拌混合物20小时。然后在混合物中加入乙酸(313mg,5.22mmol),再加入162mg(-)-阿托西汀(4,0.63mmol)。所得到的混合物在室温下搅拌一夜。将饱和的碳酸氢钠溶液加入混合物,于是水和有机层分离。水层用乙醚萃取两次。有机层结合在一起,吸收NaHCO3,采用硅凝胶柱法蒸发和纯化(用含25%乙酸乙酯的己烷和1%三乙胺)生成101mg氨基甲酰酯(5)(0.23mmol,产率39.0%)。经过实施例14描述的制备过程,游离碱5被修改成盐酸盐。
氨基甲酰酯(5)通过NMR被确认。1H-NMR的盐酸盐(CDCL3,400MHz):δ1.808和1.852(d,3H,J=6.8Hz,CH3),2.090-2.320(m,2H),2.262(ma)和2.352(mi(s,3H,CH3),2.506-2.541(m,3H,CH3),2.658-2.698(m,3H,CH3),3.002(mi)和3.082(mi)(s,3H,CH3),3.520-3.575(m,1H,CH),3.662-3.700和3.892-3.961(m,1H,CH),4.048-4.123(m,1H,CH),5.180-5.252(m,1H,CH),6.535-6.582(m,1H,CH,arom.),6.729-6.787和6.902-6.957(m,3H,3xCH,arom.),7.007-7.086(m,2H,2xCH,arom.),7.224-7.428(m,7H,7xCH,arom.),12.620(bs,1H,Hcl)。
路径II
实施例3,路径III,氨基甲酰酯的合成:
4-硝基苯基氯甲酸盐粉末(0.179g,0.86mmol)在0℃加入到0.12g(0.72mmol)(-)-3’-羟苯基乙基二甲胺(1)和0.22(2.17mmol)三乙胺溶液在10ml无水乙酸乙酯(0.86mmol)中。溶液在0℃搅拌5分钟后再在室温下继续搅拌30分钟。然后加入含0.107gl-甲基苯丙胺(6)的2ml无水二氯甲烷溶液,将所得溶液在室温下搅拌2小时。溶液被蒸发同时残余用于硅凝胶柱法。氨基甲酰酯(7)用包含1%三乙胺,3%丙酮的乙醚萃取。包含氨基甲酰酯(7)的成分被混合并浓缩到生成0.15g氨基甲酰酯(7)(0.44mmol,产率61%)。
氨基甲酰酯(7)通过NMR被确认。1H-NMR的盐酸盐(CDCL3,300MHz):δ1.192(mi)和1.275(ma)(d,3H,J=6.8Hz,CH3),1.305和1.362(d,3H,J=3.0Hz,CH3),2.162和2.167(s,6H,2Xch),2.746(dd,1H,J=13.7和6.8Hz,CHH),2.850(dd,1H,J=13.7和6.8Hz,CHH),2.868和2.886(s,3H,CH3),3.165-3.217(m,1H,CH),4.558-4.633(m,1H,CH),6.665和6.855(bd,1H,J=7.9Hz,CHarom.),6.723和6.928(bs,1H,CH,arom.)7.065(bd,1H,J=7.2Hz,CH arom.)7.176-7.305(m,6H,CH arom.)。
路径III
实施例4,路径IV,氨基甲酰酯的合成:
室温下,将二异丙基乙胺(5.16g,40mmol)和CDI粉末(6.48g,40mmol)加入含7.34gl-苯丙胺硫酸盐(8)(40mmol)的140ml二氯甲烷混悬液中。将所得的混合物在室温下搅拌1小时。将(-)-α-3’-羟苯基乙基二甲胺(1)(3.3g,20mmol)与0.8g氢化钠(60%分散在矿物油中)在无水甲苯中混合放置30分钟,二氯甲烷在减小的压力下被除去。将混悬液加热到85℃搅拌一夜。反应混合物用0.5M HCL(20ml)萃取。水层用乙酸乙酯冲洗,在0℃用碳酸氢钠和0.5N NaOH碱化到PH为11,之后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机层结合在一起,吸收硫酸钠并蒸发。残余物用硅凝胶柱法纯化。用20-30%的乙酸乙酯和1%三乙胺混合物在己烷中洗提,得到1.53g氨基甲酰酯(9)(4.7mmol,产率23.4%)。
氨基甲酰酯(9)通过NMR被确认。1H-NMR(CDCL3,300MHz):δ1.179(d,3H,J=6.6Hz,CH3),1.331(d,3H,J=6.7Hz,CH3),2.174(s,6H,2xCH3),2.789(dd,1H,J=13.4和7.2Hz,CHH),2.832(dd,1H,J=13.4和5.9Hz,CHH),3.228(q,1H,J=6.7Hz,CH),3.980-4.062(m,1H,CH),4.856(bd,1H,J=7.2Hz,NH),6.955(bd,1H,J=7.4Hz,CH arom.),7.018(bs,1H,CH,arom.)7.095(bd,1H,J=7.7Hz,CH arom.)7.186-7.303(m,6H,CH arom.)。
路径IV
实施例5:路径V,氨基甲酰酯的合成:
(S)-(-)-3’-羟苯基乙基二甲胺(1)(1.2g,7.3mmol)溶解于20ml无水乙酸乙酯中。加入N,N’-羰二咪唑粉末(2.37g,14.6mmol)并在85℃下搅拌一夜。冷却到0℃,加入3.3g乙酸(55.0mmol),随后加入2.8g 1-苯丙胺硫酸盐(8)(20.7mmol)。将混合物在室温下搅拌36小时。然后加入水(20ml)和1M HCL溶液(20ml),于是水和有机层分离。水层用乙醚冲洗两次,用NaHCO3和0.5N NaOH碱化到PH为11同时用乙醚萃取。乙醚层吸收了NaHCO3,采用硅凝胶柱色谱仪蒸发和纯化。用含25%甲醇和1%三乙胺的乙酸乙酯洗提,生成0.93g氨基甲酰酯(9)(2.85mmol,产率39%)。
路径V
实施例6:路径VI,氨基甲酰酯的合成:
三光气(85.5mg,0.28mmol)溶解于2ml无水二氯甲烷中。0℃下在此溶液中加入145mg的去甲基司来吉兰(10)(0.84mmol)和110mg的二异丙基乙胺(DIEA)(0.85mol)在1ml无水二氯甲烷中的混合物,反应10分钟。将混合物在室温下搅拌60小时,再顺序加入(-)-α-3’-羟苯基乙基二甲胺(1)(92mg,0.55mmol)与氢化钠(68mg,60%分散在矿物油中)的无水乙腈,在室温下搅拌1小时。将所得的混合物在室温下搅拌一夜。上述混合物的溶液在减小的压力下被除去。残余物溶解在0.5M HCL溶液中并用乙醚冲洗。水层用碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。有机层用0.5N NaOH(200ml)冲洗,吸收硫酸钠并蒸发。残余物用硅凝胶柱法纯化(用30-60%的乙酸乙酯和1%三乙胺混合物在己烷中洗提)得到185mg氨基甲酰酯(11)(0.508mmol,产率92.3%)。
氨基甲酰酯(11)通过NMR被确认。1H-NMR(CDCL3,300MHz):δ1.339(d,3H,J=6.6Hz,CH3),1.372-1.415(m,3H,CH3),2.187(s,6H,2xCH3),2.215-2.258(m,1H,CH),2.843-2.870(m,1H,CH),3.036(dd,1H,J=13.5和7.5Hz,CHH),3.230(q,1H,J=6.6Hz,CH),4.043-4.118(m,2H,2xCH3),4.372-4.411(m,1H,CH),6.846-7.024(m,2H,2xCH3,arom.),7.108(bs,1H,J=7.7Hz,CH,arom.),7.202-7.313(m,6H,CH arom.)。
路径VI
实施例7:路径VII,氨基甲酰酯的合成:
三光气(140mg,0.47mmol)溶解于6ml无水二氯甲烷中。0℃下在此溶液中加入204.5mg的1-甲基苯丙胺(6,1.37mmol)和177mg的二异丙基乙胺(DIEA)(1.37mol)在2ml无水二氯甲烷中的混合物,反应10分钟。将混合物在室温下搅拌2天,再顺序加入氧化毒扁豆碱溶液(12)(153mg,0.70mmol)与4-二甲氨基吡啶(268mg)5ml的无水乙腈。将所得的混合物在室温下搅拌一夜。上述混合物的溶液在减小的压力下被除去。残余物溶解在碳酸氢钠溶液中,并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。有机层吸收硫酸钠并蒸发。残余物用硅凝胶柱法纯化(用30-60%的乙酸乙酯和1%三乙胺混合物在己烷中洗提)得到40mg氨基甲酰酯(13)(0.10mmol,产率14%)。
氨基甲酰酯(11)通过NMR被确认。1H-NMR(CDCL3,300MHz):δ1.177(mi)和1.261(ma)(d,3H,J=6.7Hz,CH3),1.386(ma)和1.397(mi)(s,3H,CH3),1.866-1.932(m,2H),2.505(s,3H,CH3),2.542-2.767(m,3H),2.803-2.870(m,1H),2.860(s,6H,2xCH3),4.078(s,1H),4.050-4.610(m,1H,CH),6.254(ma)和6.285(mi)(d,1H,J=8.4Hz,CH arom.),6.359(ma)和6.591(mi)(d,1H,J=2.2Hz,CH arom.),6.460(ma)和6.666(mi)(dd,1H,J=8.4Hz和2.2Hz,CH arom.),7.170-7.300(m,5H,CH,arom.)。
路径VII
实施例8:路径VIII,氨基甲酰酯的合成:
将氧化毒扁豆碱(12)(57mg,0.26mmol)溶解到4ml无水乙酸乙酯当中。加入CDI(106mg,0.65mmol)并在室温下搅拌2小时。随后加入85mg(0.57mmol)1-甲基苯丙胺(6)和乙酸(117mg,1.95mmol)。将所得到的混合溶液在室温下搅拌24小时。用水冲洗略带红色的反应混合物。用乙酸乙酯萃取水溶液,用0.5NNaOH中和该溶液到PH为8并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。所有的有机层结合在一起,吸收硫酸钠,用硅凝胶柱法浓缩和纯化(用30%的乙酸乙酯和1%三乙胺混合物在己烷中洗提)得到38.4mg氨基甲酰酯(13)(0.01mmol,产率38.5%)。产品与实施例7所获得的氨基甲酰酯(13)相同。
路径VIII
实施例9:路径IX,氨基甲酰酯的合成:
将氧化毒扁豆碱(12)(1.14g,5.2mmol)溶解到30ml无水乙酸乙酯当中。加入CDI(1.7g,10.5mmol)并在室温下搅拌2小时。随后加入1.46g(7.5mmol)1-苯丙胺(8)和乙酸(1.26g,21mmol)。将所得到的混合溶液在室温下搅拌24小时。用0.5N NaOH碱化该溶液到PH为11,并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。所有的有机层结合在一起,吸收硫酸钠,用硅凝胶柱法浓缩和纯化(用30%的乙酸乙酯和1%三乙胺混合物在己烷中洗提)得到1.0g氨基甲酰酯(14)(2.64mmol,产率50.6%)。
所得到的氨基甲酰酯(14)通过NMR被确认。1H-NMR(CDCL3,300MHz):δ1.156(d,3H,J=6.5Hz,CH3),1.400(s,3H,CH3),1.892-1.939(m,2H),2.513(s,3H,CH3),2.568-2.767(m,3H),2.853-2.890(m,1H),2.885(s,3H,CH3),3.990-4.064(m,1H,CH),4.085(s,1H),4.847(bd,1H,J=7.4Hz,NH),6.298(d,1H,J=8.3Hz,CH arom.),6.699(bs,1H,CHarom.),6.740(bd,1H,J=8.3Hz,CH arom.),7.178-7.317(m,5H,CH,arom.)。
实施例10:路径X,氨基甲酰酯的合成:
(R)-(+)-3’-羟苯基乙基二甲胺(15)(95mg,0.57mmol)溶解于4ml无水乙酸乙酯中。加入N,N’-羰二咪唑粉末(250mg,1.54mmol)并在85℃下搅拌一夜。冷却到0℃,加入250mg乙酸(4.17mmol),随后加入158mg 1-甲基苯丙胺(6)(1.06mmol)。将混合物在室温下搅拌36小时。然后加入水(20ml)和1M HCL溶液(20ml),于是水和有机层分离。有机层用0.5M HCL萃取。水层结合在一起,用乙醚冲洗两次并用NaHCO3和0.5N NaOH碱化到PH为11,然后用乙醚萃取。乙醚层吸收NaHCO3,采用硅凝胶柱色谱仪蒸发和纯化(用含25%甲醇和1%三乙胺的乙酸乙酯洗提)生成80mg氨基甲酰酯(16)(0.23mmol,产率41.2%)。
氨基甲酰酯(16)通过NMR被确认。1H-NMR(CDCL3,300MHz):δ1.197和1.276(d,3H,J=6.8Hz,CH3),1.314和1.328(d,3H,J=3.0Hz,CH3),2.162和2.167(s,6H,2xCH3),2.752(dd,1H,J=13.6和6.4Hz,CHH),2.845(dd,1H,J=13.6和8.8Hz,CHH),2.869和2.887(s,3H,CH3),3.170-3.240(m,1H,CH),4.562-4.626(m,1H,CH),6.617和6.854(bd,1H,J=7.8Hz,CH arom.),6.751和6.932(bs,1H,CH arom.),7.068(bs,1H,J=7.2Hz,CH arom.),7.184-7.301(m,6H,CH arom.)。
路径X
实施例11:路径XI,氨基甲酰酯的合成:
(S)-(-)-3’-羟苯基乙基二甲胺(1)(145mg,0.88mmol)溶解于4ml无水乙酸乙酯中。加入N,N’-羰二咪唑粉末(356mg,2.20mmol)并在室温下搅拌20小时。加入乙酸(395mg,6.58mmol),随后加入283mg 2-苯乙胺(17,2.34mmol)。将混合物在室温下搅拌一夜。然后加入水(10ml)和1M HCL溶液(10ml),于是水和有机层分离。有机层用0.5M HCL萃取。水层结合在一起,用乙醚冲洗两次并用NaHCO3和0.5N NaOH碱化到PH为11,然后用乙醚萃取。乙醚层吸收NaHCO3,采用硅凝胶柱色谱仪蒸发和纯化。用含25%甲醇和1%三乙胺的乙酸乙酯洗提)生成90mg氨基甲酰酯(18)(0.29mmol,产率32.7%)。
氨基甲酰酯(18)通过NMR被确认。1H-NMR(CDCL3,300MHz):δ1.328(d,3H,J=6.7Hz,CH3),2.169(s,6H,2xCH3),2.860(t,2H,J=6.8Hz,CH2),3.231(q,1H,J=6.7Hz,CH),3.466-3.532(m,2H,CH2),5.002(bs,1H,NH),6.966(dd,1H,J=8.0和1.4Hz,CH arom.),7.030(bs,1H,CHarom.),7.092(bd,1H,J=7.7Hz,CH arom.),7.183-7.334(m,6H,CH,arom.)。
路径XI
实施例12:路径XII,氨基甲酰酯的合成:
(S)-(-)-3’-羟苯基乙基二甲胺(1)(81mg,0.49mmol)溶解于4ml无水乙酸乙酯中。加入N,N’-羰二咪唑粉末(199mg,1.23mmol)并在室温下搅拌20小时。加入乙酸(184mg,3.07mmol),随后加入186mg d-苯丙胺(19)醋酸盐(0.96mmol)。将混合物在室温下搅拌一夜。然后加入水(5ml)和1M HCL溶液(5ml),于是水和有机层分离。有机层用0.5M HCL萃取。水层结合在一起,用乙醚冲洗两次并用NaHCO3和0.5N NaOH碱化到PH为11,然后用乙醚萃取。乙醚层吸收NaHCO3,采用硅凝胶柱色谱仪蒸发和纯化。用含25%甲醇和1%三乙胺的乙酸乙酯洗提)生成95mg氨基甲酰酯(20)(0.29mmol,产率59.4%)。
氨基甲酰酯(20)通过NMR被确认。1H-NMR(CDCL3,300MHz):δ1.192(d,3H,J=6.6Hz,CH3),1.367(d,3H,J=6.7Hz,CH3),2.205(s,6H,2xCH3),2.759(dd,1H,J=13.4和7.2Hz,CHH),
2.896(dd,1H,J=13.4和5.9Hz,CHH),3.295(q,1H,J=6.6Hz,CH),3.990-4.044(m,1H,CH),4.847(bd,1H,J=7.2Hz,NH),6.966(bd,1H,J=7.4Hz,CH arom.),6.976(bs,1H,CHarom.),7.114(bd,1H,J=7.7Hz,CH arom.),7.191-7.324(m,6H,CH,arom.)。
路径XII
实施例13:路径XIII,氨基甲酰酯的合成:
(R)-(+)-3’-羟苯基乙基二甲胺(15)(195mg,1.18mmol)溶解于7ml无水乙酸乙酯中。加入N,N’-羰二咪唑粉末(250mg,1.54mmol)并在85℃下搅拌一夜。冷却到0℃,加入177mg乙酸(2.95mmol),随后加入276mg 1-苯丙胺硫酸盐(8)(1.50mmol)。将混合物在室温下搅拌36小时。然后加入水(10ml)和1M HCL溶液(10ml),于是水和有机层分离。有机层用0.5M HCL萃取。水层结合在一起,用乙醚冲洗两次并用NaHCO3和0.5N NaOH碱化到PH为11,然后用乙醚萃取。乙醚层吸收NaHCO3,采用硅凝胶柱色谱仪蒸发和纯化(用含25%甲醇和1%三乙胺的乙酸乙酯洗提)生成100mg氨基甲酰酯(21)(0.31mmol,产率26。0%)。
氨基甲酰酯(21)通过NMR被确认。1H-NMR(CDCL3,400MHz):δ1.179(d,3H,J=6.6Hz,CH3),1.342(d,3H,J=6.7Hz,CH3),2.183(s,6H,2xCH3),2.755(dd,1H,J=13.5和7.2Hz,CHH),
2.896(dd,1H,J=13.5和5.6Hz,CHH),3.249(q,1H,J=6.7Hz,CH),3.960-4.936(m,1H,CH),4.890(bd,1H,J=7.9Hz,NH),6.974(bd,1H,J=7.9Hz,CH arom.),7.021(bs,1H,CHarom.),7.102(bd,1H,J=7.7Hz,CH arom.),7.190-7.322(m,6H,CH,arom.)。
路径XIII
实施例14:氨基甲酰酯盐酸盐的制备:
将氨基甲酰酯溶解在三氯甲烷(3ml每mmol)中。在0℃下滴入含1M HCL的乙醚溶液(相当于1.5-2molar)。再加入盐酸,将混合物在室温下加热。溶液经蒸发除去同时残余物在真空中干燥获得白色,灰白色的固体氨基甲酰酯盐酸盐。
实施例15:氨基甲酰酯抑制活体中的乙酰胆碱酯酶:
本试验采用的所有试剂均为分析等级。
乙酰胆碱酯酶碘化物和5,5’-二硫代-(2-硝基)苯甲酸(DTNB)和人类重组体乙酰胆碱酯酶(C1682)由Sigma Chemical公司购得(St.Louis,MO)。
氨基甲酰酯的乙酰胆碱酯酶活性在25℃下由Ellmann,etal.(Biochem.pharmacol.,7:88-95(1961))色度法的修改而决定。将酶,氨基甲酰酯或者斯的明和缓冲液预培养30分钟。在预培养结束时加入硫代乙酰胆碱基质。最终测定混合物含有10mM氨基丁三醇缓冲液(PH8),0.3mM硫代乙酰胆碱和0.33mMDTNB和0.08U/ml酶。至少5种不同浓度的氨基甲酰酯或者斯的明根据IC50试验被测定。
乙酰硫代胆碱的水解作用通过硫代胆碱和二硫硝基苯的结合方式被间接地测量出。405纳米的光密度经微分光光度计(Polarstar,BMG Labtech)在五分钟内被记录同时随时间被描绘。抑止剂浓度范围起始率的反涵数随浓度被描绘以提供作为x轴截距相对值的IC50数值(在此浓度下50%酶的活性被抑止)(Burlingham,et al,J.Chem.Ed.,80:214-218(2003))。
以下为结果描述:
成分 IC50
利凡斯的明 2,615nM
5 460nM
7 302nM
9 404nM
13 5,440nM
14 253nM
20 449nM
数据显示本发明的氨基甲酰酯抑止了硫代胆碱在体内的活性。氨基甲酰酯对硫代胆碱的抑止作用强于斯的明(例如利凡斯的明)对硫代胆碱的抑止作用,氨基甲酰酯从斯的明的合成比斯的明具有相似或增强的活性。例如,氨基甲酰酯(14)与利凡斯的明相比酶的活性增强了10倍。因此,斯的明结构的改变,具有已知的酶的活性的氨基甲酰酯,都没有降低或抑止斯的明酶的活性。
实施例16:氨基甲酰酯抑止脑部的乙酰胆碱酯酶:
给雄性Wistar鼠的腹腔内注射(i.p.)利凡斯的明或氨基甲酰酯7和9。利凡斯的明或氨基甲酰酯的剂量取决于具有最小的副作用的胆碱能的作用效果以及动物的耐受性。动物在注射3小时后解剖同时脑部被立即摘除。脑部组织被切分成小块,至于冰上并立即用Polytron PT1200(Kinematic AG)在10ml冰冷却的Tris和0.1%Triton-X蛋白酶抑制剂进行处理。在提取的缓冲液当中的蛋白酶抑制剂是抗痛素(1μM),抑肽酶(5TIU/mg蛋白质),苯丁抑制素(60nm),亮肽酶素(10μM)和胃酶抑素(1μM)。在最终的测定混合物中的最终的组织匀浆稀释了120倍。
总体的乙酰胆碱酯酶活性导致了以上所述的Ellmann色度法的修正,et al.(Biochem.Pharmacol.,7:88-95(1961))。乙酰硫代胆碱的水解作用通过硫代胆碱和二硫硝基苯的结合方式被间接地测量出。405纳米的光密度经微分光光度计(Polarstar,BMGLabtech)在五分钟内被记录同时随时间被描绘。初始率通过曲线图中直线的斜率来计算。
乙酰胆碱酯酶活性对组织匀浆的蛋白质含量而言是标准化的。相对的乙酰胆碱酯酶活性作为乙酰胆碱酯酶活性标准化率通过一种可控的组分在鼠体内治疗或者氨基甲酰酯通过标准化乙酰胆碱酯酶活性以盐的形式治疗小鼠。
数据描述如下:
成分 剂量 效果对的ChE活性 ChE抑止
利凡斯的明 2mg/kg 85% 15%
7 2mg/kg 62% 38%
9 6mg/kg 59% 41%
数据显示本发明组分的系统给药决定了总体的乙酰胆碱酯酶活性在哺乳动物脑部的抑止作用。与具有最小的副作用的利凡斯的明相比,氨基甲酰酯致使乙酰胆碱酯酶活性在脑部显著增加的抑止作用。因此,本发明的氨基甲酰酯可被作为抑止乙酰胆碱酯酶的方法,其与当前有效的乙酰胆碱酯酶抑止剂相比具有较小的副作用。
实施例17:氨基甲酰酯减轻东莨菪碱诱发的记忆减退在多个被动逃避试验中的测定:
抑止性逃避作为认知过程的屏障被应用,由于学习的个别性质考虑到精确的药理学的操作和选择性地研究的采集,巩固,或者回忆或学习信息的能力。此项学习已经被广泛用于中央临时药物作用的评价,用于普通的,未驯化的动物,以及通过使用东莨菪碱引起记忆减退的动物,毒蕈碱的胆碱能的受体对抗物产生了明显的记忆减退。
在这些试验当中采用的抑止性逃避装置组成了一个明室和一个暗室,通过一个滑动的环状刀的门连接。将一只小鼠置于明室内并使它的头背向门。10秒之后,滑动门打开,记录等待小鼠进入暗室的时间(最多100秒)。当小鼠进入暗室后,通过金属的格网地板对它施以足部电击(0.4mA)直到它返回明室。继续这一过程直至小鼠留在明室持续100秒或者直至施以最大5次电击。
记忆测试,或者小鼠记忆先前发生在抑止性逃避装置中的事件的能力,在最初测试24小时后进行。将小鼠置于明室内并使它的头背向门。10秒之后,滑动门打开,允许穿过门进入暗室。在记忆测试中不施加电击。记录等待小鼠进入暗室的时间(最多900秒)并且将它作为记忆测试方式。
评价氨基甲酰酯关于东莨菪碱诱发记忆减退的作用,给小鼠注射盐或者东莨菪碱的盐酸化物(0.75mg/kg),30分钟后作抑止性逃避学习。在训练试验后立即给小鼠注射盐或者氨基甲酰酯。
关于受训小鼠的东莨菪碱或者盐的学习记忆,如之前所述的,在24小时后进行。记忆测试之前不给小鼠施药同时在记忆测试当中不施以电击。为了记忆测试的目的,小鼠被置于明室当中。十五秒钟之后,门自动打开并测量等待进入暗室的时间。等待进入暗室是此试验最主要的记忆方式。氨基甲酰酯在此实验设计中被评估。氨基甲酰酯和利凡斯的明被腹腔注射到小鼠体内。下表描述了每种组分的有效剂量(增加最大等待时间的剂量),相对健全(盐的)控制组的特性与相对受损(东莨菪碱)组的在有效剂量下的特性相同。
组分 | 剂量 | 相对东莨菪碱的操作 | 相对盐的操作 |
利凡斯的明 | 0.25mg/kg | 301% | 123% |
3 | 1.4mg/kg | 294% | 100% |
7 | 0.25mg/kg | 298% | 64% |
9 | 0.1mg/kg | 306% | 83% |
14 | 0.02mg/kg | 186% | 51% |
这些数据显示本发明氨基甲酰酯的系统给药增加了在动物试验中记忆减退的特性。
等同物
虽然本发明特别显示和描述了可参考的优选实施例,本领域技术人员能够获知在不脱离所附权利要求包含的发明范围内的各种形式和细节上的变化。
Claims (53)
1.一种抑制胆碱酯酶的氨基甲酰酯,包括氨基,其经水解可变为具备药理学上活性的制剂的至少一种组分。
2.如权利要求1所述的氨基甲酰酯,其中水解是通过与一种酶反应产生。
3.如权利要求2所述的氨基甲酰酯,其中的酶是一种胆碱酯酶。
4.如权利要求3所述的氨基甲酰酯,其中的胆碱酯酶是乙酰胆碱酯酶。
5.如权利要求3所述的氨基甲酰酯,其中的胆碱酯酶是丁酰胆碱酯酶。
6.如权利要求1所述的氨基甲酰酯,其中的水解通过与一种酸反应产生。
8.如权利要求7所述的氨基甲酰酯,该氨基甲酰不是(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,4-吡啶氨基甲酸酯,(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,(2-苯基)乙基氨基甲酸酯,(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,[1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯,7-溴-(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,正庚烷基氨基甲酸酯或四氢异喹啉基氨基甲酸酯
10.如权利要求9所述的氨基甲酰酯,其中的氨基甲酰酯选自下述化合物:
12.如权利要求1所述的氨基甲酰酯,其中具备药理学上活性的制剂是一种中枢神经系统型-药理学活性制剂。
13.如权利要求2所述的氨基甲酰酯,其中的中枢神经系统型-药理学活性制剂选自促进记忆制剂和促进认知制剂。
14.如权利要求1所述的氨基甲酰酯,其中具备药理学上活性的制剂是一种苯丙胺化合物。
15.如权利要求14所述的氨基甲酰酯,其中的苯丙胺化合物是苯丙胺。
16.如权利要求14所述的氨基甲酰酯,其中的苯丙胺化合物是甲基苯丙胺。
17.如权利要求1所述的氨基甲酰酯,其中具备药理学上活性的制剂选自下述至少一种,胆碱能药,类肾上腺素能药,去肾上腺素能药,多巴胺能药,血清素能药,谷氨酸能药,gama-氨基丁酸药,组氨酸能剂,单氨氧化酶抑制剂,儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂,β分泌酶抑制剂,gama分泌酶抑制剂,钾通道阻滞剂,钙通道阻滞剂,腺苷受体调节酶,大麻类物质受体调节酶,促智药,神经肽途径调节酶,神经营养药,PDE IV抑制剂,磷酸酶,钙调磷酸酶,受体连通调节剂,酪胺受体调节酶,钠/钙交换阻滞剂,sigma受体调节酶,咪唑啉受体调节酶,血管紧缩素转化酶抑制剂,抗氧化剂和非甾体类消炎药。
18.如权利要求17所述的氨基甲酰酯,其中的胆碱能药选自乙酰胆碱酯酶抑制剂,丁酰胆碱酯酶抑制剂,胆碱能拮抗剂,胆碱能激动剂,胆碱能受体别构调节酶和开通道阻断剂。
19.如权利要求17所述的氨基甲酰酯,其中的类肾上腺素能药选自α受体激动剂,β受体激动剂,α受体拮抗剂和β受体拮抗剂。
20.如权利要求17所述的氨基甲酰酯,其中的去肾上腺素能药选自肾上腺素再吸收抑制剂和去甲肾上腺素释放抑制剂。
21.如权利要求17所述的氨基甲酰酯,其中的血清素能药选自血清素能拮抗剂,血清素能激动剂,血清素能再吸收抑制剂和血清胺释放抑制剂。
22.如权利要求17所述的氨基甲酰酯,其中的谷氨酸能药选自NMDA受体激动剂,NMDA受体拮抗剂,NMDA甘氨酸位激动剂,NMDA甘氨酸位拮抗剂,AMPA受体激动剂和AMPA受体拮抗剂。
23.如权利要求17所述的氨基甲酰酯,其中的gama-氨基丁酸药选自GABA受体拮抗剂,GABA受体激动剂,苯二氮位激动剂和苯二氮位拮抗剂。
24.如权利要求17所述的氨基甲酰酯,其中的多巴胺能药选自多巴胺能拮抗剂,多巴胺能激动剂,多巴胺能再吸收抑制剂,多巴胺能释放剂,多巴胺和L-DOPA。
25.一种治疗个体的方法,包括向该个体施加氨基甲酰酯的步骤,所述氨基甲酰酯抑制胆碱酯酶并包含一个氨基,经水解可变为具备药理学上活性的制剂的至少一种组分,该活性制剂能治疗个体的疾病之一。
26.如权利要求25所述的方法,其中的具备药理学上活性的制剂选自下述至少一种,胆碱能药,类肾上腺素能药,去肾上腺素能药,多巴胺能药,血清素能药,谷氨酸能药,gama-氨基丁酸药,组氨酸能药,单氨氧化酶抑制剂,儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂,β分泌酶抑制剂,gama分泌酶抑制剂,钾通道阻滞剂,钙通道阻滞剂,腺苷受体调节酶,大麻类物质受体调节酶,促智药,神经肽途径调节酶,神经营养药,PDE IV抑制剂,磷酸酶,钙调磷酸酶,受体连通调节剂,酪胺受体调节酶,钠/钙交换阻滞剂,sigma受体调节酶,咪唑啉受体调节酶,血管紧缩素转化酶抑制剂,抗氧化剂和非甾体类消炎药。
27.如权利要求25所述的方法,其中由药学活性制剂治疗的个体的至少一种疾病选自中枢神经系统疾病,周围神经系统疾病和自主神经系统疾病。
28.如权利要求27所述的方法,其中的中枢神经系统疾病之一至少选自帕金森症,记忆障碍和认知障碍。
29.如权利要求28所述的方法,其中的出现在人身上的记忆障碍至少与下述一种疾病有关,阿尔茨海默病,与年龄相关的记忆损失,记忆巩固障碍,短期记忆障碍,轻度认知障碍和多发性硬化。
30.一种治疗人体神经系统疾病的方法,包括向该个体施加氨基甲酰酯的步骤,所述氨基甲酰酯抑制胆碱酯酶从而治疗个体的神经系统疾病,所述的氨基甲酰酯包含一个氨基,经水解可变为具备药理学上活性的制剂的至少一种组分,该活性制剂能进一步治疗个体的神经系统疾病。
31.一种治疗人体神经系统疾病的方法,包括向该个体施加氨基甲酰酯的步骤,所述氨基甲酰酯抑制乙酰胆碱酯酶从而治疗个体的神经系统疾病,所述的氨基甲酰酯包含一个氨基,经水解可变为具备药理学上活性的制剂的至少一种组分,所述的活性制剂选自苯丙胺,甲基苯丙胺,该活性制剂能进一步治疗个体的神经系统疾病。
32.如权利要求31的方法,其中的苯丙胺化合物是苯丙胺。
33.如权利要求31的方法,其中的甲基苯丙胺化合物是甲基苯丙胺。
34.一种有提高人体内乙酰胆碱的方法,包括向该个体施加氨基甲酰酯的步骤,所述氨基甲酰酯抑制乙酰胆碱酯酶从而提高乙酰胆碱,所述的氨基甲酰酯包含一个氨基,经水解可变为具备药理学上活性的制剂的至少一种组分,该活性制剂能进一步提高该个体体内的乙酰胆碱。
35.一种有提高人体内乙酰胆碱的方法,包括向该个体施加氨基甲酰酯的步骤,所述氨基甲酰酯抑制乙酰胆碱酯酶从而提高乙酰胆碱,所述的氨基甲酰酯包含一个氨基,经水解可变为具备药理学上活性的制剂的至少一种组分,所述的活性制剂选自苯丙胺化合物,甲基苯丙胺化合物。
36.一种治疗个体体内胆碱能缺乏的方法,包括向该个体施加氨基甲酰酯的步骤,所述氨基甲酰酯抑制乙酰胆碱酯酶从而治疗个体体内胆碱能缺乏,所述的氨基甲酰酯包含一个氨基,经水解可变为具备药理学上活性的制剂的至少一种组分,该活性制剂能进一步治疗个体体内胆碱能缺乏。
37.如权利要求36的方法,其中体内的胆碱能缺乏是阿尔茨海默病。
38.一种治疗个体记忆损失的方法,包括向该个体施加氨基甲酰酯的步骤,所述氨基甲酰酯抑制乙酰胆碱酯酶从而治疗个体的记忆损失,所述的氨基甲酰酯包含一个氨基,经水解可变为具备药理学上活性的制剂的至少一种组分,该活性制剂能进一步治疗个体的记忆损失。
39.如权利要求38的方法,其中个体的记忆损失至少选自下述之一,记忆巩固障碍,长期记忆障碍,短期记忆障碍。
40.如权利要求38所述的方法,其中的个体是人。
41.如权利要求40所述的方法,其中的记忆障碍与下述之一的疾病相关,阿尔茨海默病,与年龄相关的记忆损失,轻度认知障碍和多发性硬化。
42.如权利要求38所述的方法,其中的药理学活性制剂是苯丙胺化合物。
43.如权利要求42所述的方法,其中的苯丙胺化合物是苯丙胺。
44.如权利要求42所述的方法,其中的甲基苯丙胺化合物是甲基苯丙胺。
45.一种向一种生物组织输送药学活性制剂的方法,包括向该组织施加氨基甲酰酯的步骤,所述氨基甲酰酯抑制乙酰胆碱酯酶,所述的氨基甲酰酯包含一个氨基,经水解可变为具备药理学上活性的制剂的至少一种组分,从而向该生物组织输送药学活性制剂。
46.如权利要求45的方法,其中的组织位于人体内。
47.如权利要求45的方法,其中的药学活性制剂是苯丙胺化合物。
48.如权利要求45的方法,其中的药学活性制剂是记忆促进药。
49.如权利要求45的方法,其中的药学活性制剂是认知促进药。
50.如权利要求45的方法,其中的药学活性制剂选自下述至少一种,胆碱能药,类肾上腺素能药,去肾上腺素能药,多巴胺能药,血清素能药,谷氨酸能药,gama-氨基丁酸药,组氨酸能药,单氨氧化酶抑制剂,儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂,β分泌酶抑制剂,gama分泌酶抑制剂,钾通道阻滞剂,钙通道阻滞剂,腺苷受体调节酶,大麻类物质受体调节酶,促智药,神经肽途径调节酶,神经营养药,PDE IV抑制剂,磷酸酶,钙调磷酸酶,受体连通调节剂,酪胺受体调节酶。
51.一种包含能抑制胆碱酯酶的氨基甲酰酯的药物组合物,其中的氨基甲酰酯,包含一个氨基,经水解可变为具备药理学上活性的制剂的至少一种组分
53.如权利要求52所述的药物组合物,其中的氨基甲酰不是(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,4-吡啶氨基甲酸酯,(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,(2-苯基)乙基氨基甲酸酯,(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,[1-(1-萘基)乙基]氨基甲酸酯,7-溴-(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢,-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]-吲哚-5-醇,正庚烷基氨基甲酸酯或四氢异喹啉基氨基甲酸酯。
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