JP2656998B2 - １，２，３，３ａ，８，８ａ―ヘキサヒドロ―１，３ａ，８―トリメチルピロロ〔２，３―ｂ〕インドールのテトラヒドロイソキノリニルカルバメート - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この出願は1988年９月22日に出願の先行特許出願第24
7,826号の一部係属出願であり、その出願は1987年３月1
5日に出願の先行特許出願第049,894号の一部係属出願で
あり、その出願は現在は放棄された1986年７月16日に出
願の先行特許出願第885,991号の一部係属出願である。

本発明は、式（Ｉ）の1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドールの
テトラヒドロイソキノリニルカルバメート： （上式中、Ｒは水素または低級アルキルであり；そして
Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシま
たはヒドロキシである）に関し、この化合物はコリン作
用性欠損により特徴づけられる記憶機能不全、例えばア
ルツハイマー病を緩和するのに有用である。

別記しない限り、明細書および添付の請求の範囲を通
して下記の定義を適用することにする。

低級アルキルなる用語は、１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。前記低級ア
ルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、ｔ−ブチル並びに直鎖および分枝鎖ペンチルおよび
ヘキシルが挙げられる。

ハロゲンなる用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を意味する。

本発明の化合物は、後述の合成段階を使うことによっ
て調製される。合成段階の説明を通して、異なって言及
または指摘されない限り、記号ＲおよびＸは上記に与え
た各々の意味を有する。

本発明の化合物を描写する構造式において、1,2,3,3
a,8,8a−ヘキサヒドロピロロ〔2,3−ｂ〕インドール環
系の3a−炭素と8a−炭素から出ている太線 は、２個の置換基が三環系の平均面より上方にあること
を表し、一方で点線 は２個の置換基が三環系の平均面より下方にあることを
表し、そして波線 は２個の置換基が前記平均面より上方または前記平均面
より下方の両方の場合があることを表す。配座拘束のた
め、3a位と8a位の２つの置換基は前記平均面よりも両方
とも上方であるかまたは前記平均面よりも両方とも下方
でなければならない。よって、式（Ｉ）において、3a−
および8a−炭素の所の置換基は、三環系の同じ側にある
限り、シスである。前記置換基が両方とも三環系の平均
面より上方にある場合、立体配置は3aS−シスと呼ば
れ、そして両方の置換基が環の平均面より下方にある場
合、立体配置は3aR−シスと呼ばれるだろう。それらの
２種の立体配置を下記に示す。

各々に与えられた化合物名または上述の波線を含む構
造式に対して、前記シス異性体、即ち3aS−シス異性体
と3aR−シス異性体の両方を請求することが本発明者ら
の目的である。ラセミ混合物（3aS−シス:3aR−シスの
1:1比の混合物）を包含する3aS−シス異性体と3aR−シ
ス異性体のあらゆる混合物を請求することも本発明者ら
の目的である。

段階Ａ 式IIの化合物を使って出発し、そしてJulianら、J.Ch
em.Soc.,1935,563−566および755−757に開示された合
成スキームを使って、式IVおよびＶの化合物を調製する
ことができる。この合成スキームを下記に概説するが、
詳細については原文献を参照のこと。Julianらの文献中
に記載されていない他の光学分割方式の詳細について
は、Schonenbergerら、J.Med.Chem.,1986，第29巻,2268
−2273;並びにSchonenbergerら、Helv.Chim.Acta,198
6，第69巻,283−287および1486−1497を参照のこと。

上記の合成スキームにおいて、化合物IIIから化合物I
Vへの変換を化学分割段階を使わずに行った場合、ラセ
ミ化合物が得られる。前記ラセミ化合物は化合物IVとそ
れの3aR−シス異性体との50:50混合物であり、化合物Ｖ
を含むラセミ混合物の調製にそれを使用することができ
る。

段階Ｂ 段階Ａから得られた化合物Vaを1,1′−カルボニルジ
イミダゾールと反応せしめ、そして得られた生成物を式
VIのアミンと反応させて化合物Ｉを得る。

化合物Vaと1,1′−カルボニルイミダゾールとの前記
反応は、典型的には、適当な溶媒、例えばジクロロメタ
ン中の化合物Vaの脱気溶液を調製し、この溶液に1,1′
−カルボニルジイミダゾールを添加し、そして室温で適
当な時間の長さ、例えば１時間、撹拌することにより行
われる。前記カルバミド化反応は、典型的には、上記で
得られた溶液にアミンを添加し、そして室温で数時間そ
の溶液を撹拌することにより行われる。

本発明の式Ｉの化合物は、低下したコリン作用性機能
により特徴づけられる様々な記憶機能不全、例えばアル
ツハイマー病の治療に有用である。

この有用性は、アセチルコリンエステラーゼ酵素を阻
害しそれによって脳中のアセチルコリンレベルを増加さ
せる前記化合物の能力によって明示される。

本発明の化合物とフィソスチグミンとの比較 フィソスチグミンは有力なアセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤であるけれども、低い安定性および経口生物学
的利用能、短い作用持続時間並びに有力な急性毒性によ
って、その療法利用が制限される。本発明者らは、本発
明の範囲内の化合物の代表例として（3aS−シス）−1,
2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロ
ロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オールの（1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリニル）カルバメート（以後化合物
Ａと称する）を選び、この化合物とフィソスチグミンの
効果を様々な試験管内および生体内試験において比較し
た。その試験結果は、化合物Ａがフィソスチグミンを上
回る幾つかの療法上有利な点を示すことを証明した。

安定性 化合物Ａは、ヒト血漿と共に37℃でインキュベートし
た時、フィソスチグミンよりも著しく安定であった。４
時間後、約70％の化合物Ａが残ったが、フィソスチグミ
ンはそれらの条件下で完全に破壊された。化合物Ａはブ
チリルコリンエステラーゼの阻害剤としてフィソスチグ
ミンの約1/34の効力であった。この酵素に対する低い親
和力は、化合物Ａの血漿安定性に帰することができる。

経口生物学的利用能 化合物Ａに関する経口生物学的利用能研究は、それが
迅速に経口吸収され（30分でC_max）、そして血液能関門
を通って良好に分配された（C_maxでの脳：血漿は4.55:1
であった）。対比して、フィソスチグミンは経口経路に
よる生物学的利用能が乏しいため、薬物動態学データを
入手できなかった。静脈内投与後のフィソスチグミンの
脳：血漿の比はわずか約1.5:1であった（SomaniおよびK
halique,Drug Metabolism and Disposition,第15巻,627
−633,1987）。生体外アセチルコリンエステラーゼ（AC
hE）阻害試験において経口生物学的利用能および活性も
証明され、そこで化合物Ａの経口投与後にラット脳AChE
の有意な阻害が証明された。（ラット脳AChEの阻害を測
定するのに使った試験方法の詳細については下記を参照
のこと）。

作用持続時間 生体外AChE試験において化合物Ａの作用持続時間をフ
ィソスチグミンのものと比較した。化合物Ａ（20mg/k
g）は、経口投与後４および６時間目にはラット脳AChE
を有意に阻害したが、24時間目の効果は統計学上有意で
なかった。フィソスチグミン作用の時間推移は腹腔内投
与の２時間後に全く有意な阻害を示さなかった。ラット
における４日間の20mg/kgの化合物Ａの反復投与は、全
く蓄積作用を示さなかった。

効能と急性死亡率 化合物Ａおよびフィソスチグミンは試験管内でAChE阻
害剤として同じ位有効である。このアッセイにおいて化
合物ＡのIC₅₀値は0.036μＭであり、フィソスチグミン
のIC₅₀値は0.034μＭであった。しかしながら、それら
の２化合物の間には急性毒性に相当な差異がある。ラッ
トへのフィソスチグミンの腹腔内投与は1.0〜2.5mg/kg
の用量で試験動物の50％を致死せしめた。一方、死亡率
50％を引き起こす化合物Ａの用量は40〜80mg/kgであっ
た。化合物Ａとフィソスチグミンとは心血管作用におい
ても実質的な差異があり、これは明らかに化合物Ａのノ
ルアドレナリン作動性作用によるものであった。化合物
Ａ（10μＭ）は試験管内において［³H］−ノルエピネフ
リン放出を刺激し、一方フィソスチグミンはそのような
作用を持たなかった。（［³H］−ノルエピネフリン放出
を測定するのに使った試験方法の詳細については下記を
参照のこと）。

コリンエステラーゼ阻害アッセイ コリンエステラーゼは体内の至るところに検出され、
脳中と血清中の両方に検出される。しかしながら、脳の
アセチルコリンエステラーゼ（AChE）分布のみが中枢の
コリン作用性神経支配と相関関係がある。この神経支配
がアルツハイマー患者では減衰されると言われている。
本発明者らはラット線条件におけるアセチルコリンエス
テラーゼの試験管内阻害を測定した。

ラット線条体におけるアセチルコリンエステラーゼの試
験管内阻害 アセチルコリンエステラーゼ（AChE）（これは真正の
または特別のコリンエステラーゼと呼ばれることがあ
る）は、神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および赤
血球中に見出される。AChEは、基質特異性および阻害剤
特異性により並びに限局性分布により他のコリンエステ
ラーゼと区別することができる。それの脳内分布はコリ
ン作用性神経支配とおおまかに相関関係があり、細分画
は神経末端において最大のレベルを示す。

AChEの生理学的役割はアセチルコリンの迅速な加水分
解と不活性化であると一般に認識されている。AChE阻害
剤は、コリン作用的に神経支配されるエフェクター器官
において顕著なコリン様作用性効果を示し、緑内障、重
症筋無力症および麻痺性イレウスの治療において治療利
用されている。しかしながら、最近の研究は、AChE阻害
剤がアルツハイマー病の治療にも有用かもしれないと示
唆している。

本発明においてコリンエステラーゼ活性をアッセイす
るのに下記に記載の方法を使った。これはEllmanら、Bi
ochem.Pharmacol.7,98（1961）の方法の変形である。

手順： A.試薬 1. 0.05Mリン酸緩衝液,pH7.2 （ａ） 6.85g NaH₂PO₄・H₂O/100ml蒸留水 （ｂ） 13.40g NaHPO₄・7H₂O/100ml蒸留水 （ｃ） pHが7.2に達するまで（ａ）を（ｂ）に加える （ｄ） 1:10希釈する 2. 緩衝液中の基質 （ａ） 198mgの塩化アセチルチオコリン（10mM） （ｂ） 0.05Mリン酸緩衝液,pH7.2（試薬１）を適量加
えて100mlにする 3. 緩衝液中のDTNB （ａ） 19.8mgの5,5−ジチオビスニトロ安息香酸（DTN
B）（0.5mM） （ｂ） 0.05Mリン酸緩衝液,pH7.2（試薬１）を適量加
えて100mlにする 4. 試験薬剤の2mM原液を適当な溶媒中に作製し、適量
の0.5mM DTNB（試薬３）で用量を調整する。最終濃度
（キュベット中）が10^-4Mになるように薬剤を逐次希釈
し、そして活性スクリーニングする。活性である場合、
その後の濃度の阻害活性からIC₅₀値を決定する。

B.組織調製物 雄のウィスターラットを断頭し、即座に脳を取り出
し、線条件を切除し、重量をはかり、19容（約7mgタン
パク質/ml）の0.05Mリン酸緩衝液,pH7.2中でPotter−El
vehjemホモジナイザーを使ってホモジナイズする。この
ホモジネートの25μアリコートを賦形剤または様々な
濃度の試験薬剤1.0mlに添加し、37℃で10分間予備イン
キュベートする。

C.アッセイ Beckman DU−50分光光度計を使って酵素活性を測定す
る。この方法はIC₅₀測定および速度定数の測定に用いる
ことができる。

計器設定 キネティクスソフトパックモジュール（Kinetics Soft
−Pac Module）＃598273（10） プログラム＃6Kindata: 光源−Vis 波長−412nm シッパー−なし キュベット−自動６サンプラーを使った2mlキュベット ブランク−各基質濃度に対し１ 間隔時間−15秒（速度論については15または30秒） 合計時間−５分（速度論については５または10分） プロット−YES 目盛幅−自動目盛 傾き−増加 結果−YES（傾きを与える） ファクター−１ 次の通り試薬をブランクと試料キュベットに添加す
る： ブランク:0.8mlリン酸緩衝液/DTNB 0.8ml緩衝液／基質 対照:0.8mlリン酸緩衝液/DTNB/酵素 0.8mlリン酸緩衝液／基質 薬剤:0.8mlリン酸緩衝液/DTNB/薬剤／酵素 0.8mlリン酸緩衝液／基質 各測定につきブランク値を測定して基質の非酵素的加
水分解に対して調節し、それらのブランク値をキネティ
クスソフトパックモジュールに利用可能なキンデータプ
ログラムにより自動的に減算する。このプログラムは各
キュベットについての吸光度変化量も計算する。

IC₅₀測定用： 基質濃度は10mMであり、アッセイでは1:2希釈して5mM
の最終濃度を与える。DTNB濃度は0.5mMであり、0.25mM
の最終濃度を与える。

IC₅₀値は対数−プロビット解析から算出される。

ラット全脳または視床下部シナプトソームにおける³H−
ノルエピネフリンの取り込み このアッセイは、ノルエピネフリンを取り込みを遮断
する化合物に対する生化学的ふるい（screen）として使
用する。

ノルエピネフリン（NE）のニューロン再取り込み機構
は、シナプス間隙から伝達物質を除去することによって
NEを不活性化するための最も重要な生理的手段である。
NE取り込みは、飽和可能で、立体特異的で、高親和性
（K_m＝10^-7〜10^-6M）で、ナトリウム依存性の、能動輸
送系によって達成され、これは切片、ホモジネートおよ
び精製シナプトソーム調製物を使って、末梢神経系と中
枢神経系の両方の組織に依存することが示されている。
NE取り込みはコカイン、フェネチルアミンおよび三環式
抗うつ薬により有力に阻害される。それはウアバイン、
代謝阻害剤およびフェノキシベンズアミンによっても阻
害される。臨床上有効な三環式抗うつ薬によるNE取り込
みの阻害は、情動阻害のカテコールアミン仮説において
重大な関連がある。

NEの内因性レベルと関係があるNE取り込みには大きな
部位変動がある。視床下部はNEの最高レベルと最大の取
り込みを示す。この領域は全脳調製物において活性を示
す化合物を更に試験するのに使われる。

シナプトソームの³H−NE取り込みは、損傷性実験後の
ノルアドレナリン作動性ニューロンが完全な状態である
ことの有用なマーカーであり、更に再取り込み機構を遮
断することによりNEの作用を増強する化合物についての
アッセイにも有用なマーカーである。

手順： A.動物：雄CRウィスターラット（100〜125g） B.試薬 1. Krebs−Henseleit重炭酸緩衝液,ph7.4（KHBB）。

次の塩を含む１バッチを作製する。

g/ mM NaCl 6.92 118.4 KCl 0.35 4.7 MgSO₄・7H₂O 0.29 1.2 KH₂PO₄ 0.16 2.2 NaHCO₃ 2.10 24.9 CaCl₂ 0.14 1.3 使用前に添加するもの： ブドウ糖 2mg/ml 11.1 リン酸イプロニアジド 0.30mg/ml 0.1 95％ O₂/5％ CO₂を使って60分間通気し、pHを確認す
る（7.4±0.1）。

2. 0.32Mショ糖:21.9gのショ糖を200mlに調整する。

3. 商業源からＬ−（−）−ノルエピネフリン二酒石酸
塩を購入する。0.1mM原液を0.01N HCl中に作製する。放
射能標識NEの比活性を希釈するのにこの溶液を使う。

4. 商業源からレボ−〔環−2,5,6−³H〕−ノルエピネ
フリン（40〜50Ci/ミリモル）を購入する。アッセイに
おける³H−NEの最終所望濃度は50nMである。希釈率は0.
8である；従って、62.5nMの［³H］−NEを含むようにKHB
Bを作製する。100mlのKHBBに次のものを添加する： A. 0.1mM NE59.4μ ＝59.4nM B. ³H−NE0.31ナノモル ＝3.1nM 62.5nM 5. 大部分のアッセイについては、試験化合物の1mM原
液を適当な溶楳中に作製し、アッセイでの最終濃度が２
×10^-8〜２×10^-5Mの範囲になるように逐次希釈する。
７種の濃度を各アッセイに使用する。試験化合物の効力
に依存してより高濃度または低濃度を使ってもよい。

C.組織調製物 雄のウェスターラットを断頭し、即座に脳を取り出
す。小脳を取った全脳または視床下部のいずれかの重量
をはかり、９容の氷冷0.35Mショ糖中でPotter−Elvehje
mホモジナイザーを使ってホモジナイズする。ホモジナ
イズは、シナプトソームの溶解を最少にするために中速
において４〜５回の上下往復行うべきである。ホモジネ
ートを０〜４℃にて100gで10分間遠心する。上清（S₁）
をデカンテーションし、取り込み実験に使用する。

D.アッセイ 800μ ［³H］−NEを含むKHBB 20μ 賦形剤または適当な薬剤濃度 200μ 組織懸濁液 試験管を95％O₂/5％ CO₂雰囲気下で37℃にて５分間イ
ンキュベートする。各アッセイにつき、３本の試験管を
氷浴中０℃にて20μの賦形剤とインキュベートする。
インキュベート後、全試験管を即座に4000gで10分間遠
心分離する。上清液を吸引し、そして1mlの可溶化剤を
添加することによってペレットを溶解する。試験管を激
しく渦動撹拌し、シンチレーションバイアル中にデカン
テーションし、10mlのLiquiscintシンチレーションカウ
ンティングカクテル中でカウントする。有効取り込み量
は37℃と０℃とのcpmの差である。各薬剤濃度における
阻害率は３回の測定の平均である。IC₅₀値は対数−プロ
ビット解析から誘導される。

心血管薬理学 目的：後述の研究の目的は、化合物Ａの心血管プロフィ
ールを特徴づけること、および標準的アセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤であるフィソスチグミンのそれと比較
することであった。（急性心血管血流力学作用の測定に
使った試験方法の詳細は、下記の結論の項目に記載す
る）。

結果の要約：麻酔したイネの静脈内に点滴注入した化合
物Ａ（0.01mg/kg/分）は、同速度のフィソスチグミン点
滴注入に観察されるような顕著な心血管の抑圧を引き起
こさなかった（表１参照）。実際に、高用量の化合物Ａ
（0.1mg/kg/分、i.v.）では、測定された心血管および
末梢血管パラメーターが著しく増加した（表１）。この
血流力学プロフィールは、内因性カテコールアミンであ
るノニエピネフリンの静注に観察されるものと量的に類
似している。よって、化合物Ａに対する心血管応答は、
化合物Ａが交感神経末端からのノルエピネフリンの自然
放出を増強することを示す試験管内結果とも一致する。

麻酔したイヌにおいてαおよびβアドレナリン受容体
の組合せ遮断の間の化合物Ａ（0.1mg/kg/分、i.v.）と
フィソスチグミン（0.01mg/kg/分、i.v.）の心血管作用
を比較する補足実験を行った。αおよびβアドレナリン
受容体遮断の間のフィソスチグミンの点滴注入は、深刻
な心血管抑圧と３匹のイヌのうち３匹において17〜29分
以内に死亡を引き起こした。無傷のαおよびβアドレナ
リン受容体ではこの用量のフィソスチグミンにおいて全
く死亡が観察されなかった。対比して、αおよびβアド
レナリン受容体遮断は、血圧と心拍出量の中位の低下を
引き起こす化合物Ａの正の心臓および血流力学作用を廃
止した。

それらの実験に一層高用量のフィソスチグミンを使う
と、心房から心室までの活動電位の伝導の遮断を引き起
こした（Ａ−Ｖ遮断；表１）。0.01〜0.1mg/kg/分（i.
v.）の化合物Ａでは心電図（ECG）に薬剤関連の変化が
全く生じなかった。フィソスチグミン点滴注入中に観察
される右動脈圧（RAP）および左心室拡張終期血圧（LVE
DP）の顕著な増加（これは心臓の収縮力の低下を示す）
は、化合物Ａの点滴注入中には観察されなかった。

結論：上記に要約した結果は、化合物Ａはイヌにおいて
有力なアセチルコリンエステラーゼ阻害を示すけれど
も、標準的フィソスチグミンで観察されるような心血管
の抑制を弱めるというユニークな性質を有することを示
唆する。加えて、それらのデータは、アセチルコリンエ
ステラーゼによって引き起こされる深刻な心血管抑制を
弱めるという機能的なアドレナリン作用代償機構の重要
性を指摘する。

急性心血管血流力学の評価に使用した方法 雄雌いずれかのビーグルをチオペンタールナトリウム
15mg/kg＋バルビタールナトリウム200mg/kg＋ペントバ
ルビタールナトリウム60mg/kgでi.v.麻酔する。気管に
カフ付気管内挿管を挿管し、それを20ml/拍動および10
拍動／分に設定したHarvard Respirator Pumpに接続す
る。右大腿動脈および静脈を暴露し、それぞれ動脈圧の
測定用と薬剤のi.v.投与用のポリエチレンチューブをカ
ニューレ挿入する。それらの実験の持続期間は、薬剤を
i.v.投与する時は薬剤投与後２時間であり、i.d.投与す
る時は３時間である。

動脈カニューレをStatham P23Gb変換器に接続する。
左頚動脈中にMillarマイクロチップ圧変換器を導入しそ
してそれを左心室の方に進めることにより、左心室への
カテーテル挿入を行う。Beckmanボルト数／圧力パルス
カップラーに接続されたMillar TC−100変換器制御装置
にカニューレを接続する。心室圧追跡からの信号出力を
微分器に配線することにより、心室圧およびそれの一次
導函数dP/dtを同時に測定する。右外頚静脈中に導入し
そして上大動脈中、右動脈、右心室および肺動脈中に通
した４又内腔7F Swan−Ganz流れ方向指定カテーテルを
使った熱希釈技術を使って、心拍出量（CO）を測定す
る。このカテーテルの近位内腔は、遠位内腔とサーミス
ターが肺動脈中に正しく配置された時は右動脈にある。
近位および遠位部位からの信号出力をStatham P23BB変
換器に接続し、右動脈圧（RAP）と肺動脈圧（PAP）を測
定する。5mlの氷冷５％ブドウ糖水溶液を近位部位（右
動脈）中に注入し、次いで肺動脈中の温度変化を測定す
ることによって心拍出量を測定する。

Stewart−Hamiltonの式を使って、Edwards心拍出量計
算機（9520型）により熱希釈曲線の下の面積を積分する
ことにより、心拍出量を決定することができる。心拍数
は、動脈圧の脈圧曲線からの圧力波を合計するBeckman
Cardiotachを使って測定する。鉛II EKGを記録する。そ
れらの信号出力の全てをBackman R−611記録計上に表示
する。それらのパラメーターの測定が情報を提供し、そ
れによって下記のものを直接測定または算出することが
できる。

1. 平均動脈血圧−MAP（mmHg） 2. 心拍数−HR 3. 心拍出量−CO（／分） 4. 全末梢抵抗−TPR 5. 心臓指数−CI（CO/m²） 6. １回拍出量−SV（ml/拍動） 7. 拍動仕事量−SW（gm−m/拍動） 8. 中枢静脈圧−CVP;右動脈圧（RAP）mmHgまたはcmH₂O
として測定。

9. 左心室拡張終期血圧−LVEDP（mmHg） 10.心室圧の上昇速度（dP/dt/Pmax） このパラメータは、心臓の負荷状態（sec^-1）に比較
的依存しないので、dP/dt単独よりも優れた心筋層の収
縮状態の推定値である。

11.肺動脈圧−PAP（mmHg） 12.心電図−EKG 化合物Ａおよびフィソスチグミンについての急性心血
管血流力学評価の結果を表１に与える。

本発明の化合物の有効量を様々な方法のいずれかによ
り、例えばカプセルまたは錠剤において経口的に、無菌
溶液または懸濁液の形で非経口的に、そして或る場合に
は無菌溶液の形で静脈内的に、患者に投与することがで
きる。遊離塩基最終生成物は、それ自体有効であるけれ
ども、安定性、結晶化の簡便性、溶解性の増加等の目的
でそれらの医薬上許容される酸付加塩の形で製剤しそし
て投与することができる。

本発明の医薬上許容される酸付加塩を調製するのに有
用な酸としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸および過塩素酸、並びに有機酸、例え
ば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マル酸およびシュウ酸が挙げられる。

本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤もしく
は可食性担体を使って経口的に投与することができ、ま
たはゼラチンカプセル中に封入することができ、または
錠剤に圧縮することができる。経口療法投与の目的で、
本発明の活性化合物を賦形剤と配合して錠剤、トロー
チ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエ
ファース、チューインガム等の形態で使うことができ
る。それらの製剤は少なくとも0.5％の活性成分を含む
であろうが、特定の形態に依存して異なることができ、
便利には投薬単位の重量の４％〜約70％であることがで
きる。そのような組成物中の活性化合物の量は、適当な
投薬が得られるような量である。本発明の好ましい組成
物および製剤は、経口投薬単位形態が1.0〜300mgの活性
化合物を含むように調製される。

錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は更に次の成分を
含むことができる：結合剤、例えば微結晶セルロース、
トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデン
プンまたはセルロース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プ
リモゲル、コーンスターチ等；滑沢剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウムまたはステロテックス（Sterotex）；
滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；および甘味料、
例えば砂糖もしくはサッカリン、または矯味剤、例えば
ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料。
投薬単位形態がカプセルである時、上記種類の材料に加
えて、液体担体、例えば脂肪油を含むことができる。他
の投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を変える他の
種々の材料、例えばコーティングを含むことができる。
錠剤またはピルは糖、シュラックまたは他の腸溶性コー
ティング剤によりコーティングすることができる。シロ
ップは活性化合物の他に甘味料として砂糖、並びにある
種の保存剤、色素、着色剤および香料を含むことができ
る。それらの種々の組成物を調製するのに用いる材料は
医薬上純粋で且つ使用量において非毒性であるべきであ
る。

非経口療法投与のために、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に配合することができる。それらの製剤
は少なくとも0.1％の活性成分を含むだろうが、製剤重
量の0.5〜約30％の間で異なることができる。そのよう
な組成物中の活性化合物の量は、適当な投薬が得られる
であろう量である。本発明の好ましい組成物および製剤
は、非経口投薬単位が0.5〜100mgの活性化合物を含むよ
うに調製される。

溶液または懸濁液は次の成分も含むことができる：無
菌希釈剤、例えば注射用蒸留水、塩溶液、固定油、ポリ
エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコー
ルまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコ
ールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコ
ルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例
えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、
クエン酸塩またはリン酸塩；および浸透圧調節剤、例え
ば塩化ナトリウムまたはブドウ糖。非経口製剤は、ガラ
ス製またはプラスチック製の使い捨て注射器または数回
分量のバイアル中に封入することができる。

本発明の化合物の例としては、下記に列挙する化合物
およびその3aR−シス異性体、並びに3aS−シス異性体と
3aR−シス異性体の混合物（ラセミ混合物を含む）が挙
げられる。

（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オ
ールの（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）カル
バメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オ
ールの（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リニル）カルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オ
ールの（１−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リニル）カルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オ
ールの（１−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリニル）カルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オ
ールの（１−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リニル）カルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オ
ールの（６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リニル）カルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オ
ールの（７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リニル）カルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オ
ールの（６−クロロ−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリニル）カルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オ
ールの（７−クロロ−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリニル）カルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オ
ールの（６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリニル）カルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オ
ールの（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリニル）カルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オ
ールの（６−ヒドロキシ−１−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリニル）カルバメート；および （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オ
ールの（７−ヒドロキシ−１−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリニル）カルバメート。

下記の実施例は本発明を例示するために与えるもので
ある。

実施例１ （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オー
ルの（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）カルバ
メート） 乾燥ジクロロメタン80ml中のエセロリン（3.0g）の脱
気溶液を、1,1′−カルボニルジイミダゾール（2.7g）
で一回で処理し、室温で撹拌した。１時間後、この溶液
を1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（4.0g）で処理
し、撹拌を一晩続けた。この溶液を濃縮し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して2.8gの青白い
オイルを得、それをエーテルから結晶化すると2.4gの白
色結晶が得られた。mp83−85℃。

分析： C₂₃H₂₇N₃O₂についての計算値:73.18％Ｃ 7.20％Ｈ 1
1.13％Ｎ 実測値:72.98％Ｃ 7.22％Ｈ 11.09％Ｎ 実施例２ （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−オー
ルの（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ニル）カルバメート） 乾燥ジクロロメタン60ml中のエセロリン（2.3g）と1,
1′−カルボニルジイミダゾール（2.1g）の脱気溶液を
室温で１時間撹拌した。この溶液を１−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン（1.5g）で処理し、40℃
で２時間撹拌した後、等量のイソキノリン誘導体を添加
し、溶液を還流させながら３時間撹拌した。この溶液を
濃縮し、残渣をアルミナ上でのカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して2.0gの青白いオイルを得た。このオイ
ルを10:1ペンタン／エーテル溶液50mlから結晶化すると
1.6gの白色結晶が得られた。mp105−108℃。

分析： C₂₄H₂₉N₃O₂についての計算値:73.62％Ｃ 7.46％Ｈ 1
0.73％Ｎ 実測値:73.86％Ｃ 7.48％Ｈ 10.65％Ｎ

フロントページの続き (72)発明者 ヘルスレー，グローバー クリーブラン ド アメリカ合衆国，ニュージャージー 07978，プラケミン，ピー．オー．ボッ クス 94 (72)発明者 グランコースキ，エドワード ジョセフ アメリカ合衆国，ニュージャージー 07060，ウォーレン，オウエンス ドラ イブ ７ (72)発明者 チアン，ユーリン アメリカ合衆国，ニュージャージー 07961，コンベント ステーション，ボ ン エイジン ドライブ 24 (72)発明者 フリード ブライアン スコット アメリカ合衆国，ニュージャージー 08873，サマーセット，イーストン ア ベニュ 112ジー (72)発明者 カリース，バーバラ エレイン アメリカ合衆国，ニュージャージー 07407，エルムウッド パーク，フェン クサク アベニュ 69

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I: （上式中、Ｒは水素または低級アルキルであり；そして
   Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシま
   たはヒドロキシである）により表される化合物、または
   それの医薬上許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】Ｒが水素またはメチルである、請求項１に
   記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｘが水素またはハロゲンである、請求項１
   に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒが水素またはメチルであり、そしてＸが
   水素またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
   ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
   ル−５−オールの（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
   ニル）カルバメートもしくはその（3aR−シス）異性
   体、または２つの異性体の混合物である、請求項１に記
   載の化合物。
6. 【請求項６】（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
   ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
   ル−５−オールの（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
   ロイソキノリニル）カルバメートもしくはその（3aR−
   シス）異性体、または２つの異性体の混合物である、請
   求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
   ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
   ル−５−オールの（１−エチル−1,2,3,4−テトラヒド
   ロイソキノリニル）カルバメートもしくはその（3aR−
   シス）異性体、またはそれらの２つの異性体の混合物で
   ある、請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
   ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
   ル−５−オールの（１−プロピル−1,2,3,4−テトラヒ
   ドロイソキノリニル）カルバメートもしくはその（3aR
   −シス）異性体、またはそれらの２つの異性体の混合物
   である、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
   ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
   ル−５−オールの（１−ブチル−1,2,3,4−テトラヒド
   ロイソキノリニル）カルバメートもしくはその（3aR−
   シス）異性体、またはそれらの２つの異性体の混合物で
   ある、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
    ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インド
    ール−５−オールの（６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロイソキノリニル）カルバメートもしくはその（3aR
    −シス）異性体、またはそれらの２つの異性体の混合物
    である、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
    ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インド
    ール−５−オールの（７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロイソキノリニル）カルバメートもしくはその（3aR
    −シス）異性体、またはそれらの２つの異性体の混合物
    である、請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
    ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インド
    ール−５−オールの（６−クロロ−１−メチル−1,2,3,
    4−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメートもしく
    はその（3aR−シス）異性体、またはそれらの２つの異
    性体の混合物である、請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
    ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インド
    ール−５−オールの（７−クロロ−１−メチル−1,2,3,
    4−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメートもしく
    はその（3aR−シス）異性体、またはそれらの２つの異
    性体の混合物である、請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
    ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インド
    ール−５−オールの（６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テト
    ラヒドロイソキノリニル）カルバメートもしくはその
    （3aR−シス）異性体、またはそれらの２つの異性体の
    混合物である、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
    ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インド
    ール−５−オールの（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テト
    ラヒドロイソキノリニル）カルバメートもしくはその
    （3aR−シス）異性体、またはそれらの２つの異性体の
    混合物である、請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
    ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インド
    ール−５−オールの（６−ヒドロキシ−１−メチル−1,
    2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメートも
    しくはその（3aR−シス）異性体、またはそれらの２つ
    の異性体の混合物である、請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
    ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インド
    ール−５−オールの（７−ヒドロキシ−１−メチル−1,
    2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメートも
    しくはその（3aR−シス）異性体、またはそれらの２つ
    の異性体の混合物である、請求項１に記載の化合物。