JPS61122275A - 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規ヒダントイン誘導体及びその薬学的に許容
しうる塩、並びに該化合物を有効成分として含有する医
薬組成物に関する。

（従来の技術） 現在、経口血糖低下剤としてはスルホニルウレア系及び
ビグアナイド系の薬剤が一般に用いられている。しかし
ながら、これらの薬剤はしばしば投与時において過度の
低血糖や乳酸アシドーノス等の症状を来し、その副作用
が問題となっている。

一方、糖尿病治療薬として著名なインンユリン製剤は、
その性質上静脈用圧射剤としてのみ使用可能なものであ
るから、その適用時における煩雑さ、不便さは患者にと
って大きな負担となっている。

本発明者らは、を効でより安全で且つ経口投与可能な血
糖低下作用を有する化合物を探究するうち、本発明ヒダ
ントイン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩が優れた
血糖低下作用並びに利尿作用を有し、しかも低毒性で極
めて安全性の高いものであることを見出し本発明を完成
した。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、副作用が少なく且つ低毒性で極めで安
全な経口血糖低下作用並びに利尿作用を有する新規ヒダ
ントイン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
浮化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供す
ることにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明化合物は下記一般式（＋）で表される新規ヒダン
トイン誘導体である。

（式中、Ｘは水素又はｏＲ４を表し、Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ４はそれぞれ同−若しくは異なって水素、アルキル
基又はシクロアルキル基を表す。）上記一般式（１）に
おいてＸは水素又はｏＲ４であり、Ｒ４は水素、アルキ
ル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、１−プロ
ピル、ブチル、ｉ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、１−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔ−
ペンチル、ヘキシル、■−ヘキシル、ジメチルブチル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ステアリル等の
直鎖又は分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル基、又は
シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８のシクロアル
キル基を表す。

Ｒ□、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ同−若しくは異なって
水素、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、５ｅｅ−ブチ
ル、Ｌ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペ
ンチル、（−ペンチル、ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ツメ
チルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ス
テアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至２０のアル
キル基、又はシクロアルキル基、好ましくはシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロへブチル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８
のシクロアルキル基を表す。

本発明化合物中特に好ましい化合物は以下の通りである
。

５−ヒドロキン−１−メチルヒダントイン５−ヒドロキ
シ−３−メチルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−エチ
ルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−ブチルヒダントイ
ン５−ヒドロキシ−１−ｔ−ブチルヒダントイン５−ヒ
ドロキン−１−ヘキシルヒダントイン５−ヒドロキン−
１−デシルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−ステアリ
ルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−シクロペンチルヒ
ダントイン５−ヒドロキン−■−シクロヘキシルヒダン
トイン５−ヒドロキシ−１，３−ツメチルヒダントイン
５−ヒドロキン−１，５−ジメチルヒダントイン５−ヒ
ドロキノ−３，５−ジメチルヒダントイン５−ヒドロキ
シ−１−（１，３−ジメチルブチル）ヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−シクロへキシル−３−メチルヒダ
ントイン ５−ヒドロキシ−１，３−ジシクロへキシルヒダントイ
ン ５−メトキシ−１−メチルヒダントイン５−メトキン−
３−メチルヒダントイン５−エトキシ−１−メチルヒダ
ントイン５−ブトキシ−３−メチルヒダントイン５−メ
トキシ−１−シクロへキシルヒダントイン５−メトキシ
−３−シクロへキシルヒダントイン１−メチルヒダント
イン 本発明ヒダントイン誘導体は、前記一般式（１）で表さ
れる化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例えば、
リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、その他
アルミニウム、銀等との金属塩、アンモニア、有機アミ
ン等との塩が挙げられる。

これらの塩は公知の方法により遊離の本発明ヒダントイ
ン誘導体より製造でき、゛或いは相互に変換することが
できる。

本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのｄｌ一体、ｄ一体及び１一体のいずれをも
包含する。

次に、本発明化合物の製造方法の一例を述べる。

ｉｌ＋先ず、グリオキシル酸に通常のエステル化反応を
行う、即ち、アルコール類或いはメチルセロソルブ等を
ヘンゼン、トルエン、キンレン、四塩化炭素等のアブロ
チインク溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファー
スルホン酸等の有機酸触媒存在下、生成する水を取り除
きながら数時間乃至−日間室温乃至加熱して若しくはｉ
！流させる。生じたグリオキシル酸エステル又は０−ア
ルキルグリオキンル酸エステル（グリオキシル酸エステ
ル・アルコラード）を単離することなく或いは精製した
後、適当な溶媒中、例えば水、酢酸、ブタノール等のア
ルコール或いはこれらの混合溶媒中、室温乃至還流下１
時間乃至数日間、Ｎ−アルキル尿素、Ｎ−シクロアルキ
ル尿素、Ｎ、Ｎ’−ジアルキル尿素、又はＮ、Ｎ’−ジ
シクロアルキル尿素と反応させて一般式（４）で表され
る本発明化合物を得ることができる。

へ　　　　　　　　　　尚、上記反応はグリオキシル酸
、０−アルキルグリオキンル酸エステル（グリオキシル
酸エステル・アルコラード）、或いはピルビン酸等のα
−ケトカルボン酸と、Ｎ−アルキル尿素、Ｎ−ノクロア
ルキル尿素、Ｎ、Ｎ’−ジアルキル尿素、又はＮ、Ｎ’
−ノンクロアルキル尿素を各々原料として用いても同様
に行うことができる。

（２１本発明化合物のうちＲ４がアルキル基又はンクロ
アルキル基であるものについては、以下のように通常の
０−アルキル化反応によって合成することもできる。

即ち、反応を阻害しない適当な溶媒中、例えば低級アル
キルアミン、アルカリ金属アルコキシド等の有機塩基の
存在下、例えばｐ−）ルエンスルホニルクロライド、メ
シルクロライド等と反応させて５位の水酸基に脱離基を
導入し、同時に或いはその後、所望のＲ４基に対応する
アルコール類と反応させて本発明化合物を得ることがで
きる。上記反応は、室温又は適宜加熱して若しくは還流
下、数時間乃至数日間反応させることにより行うことが
できる。

（３）又、本発明化合物は、以下のような通常のＮ−ア
ルキル化反応によっても合成することができる。

即ち、反応を阻害しない適当な溶媒中、例えば無水アル
コール、ジメチルスルホキシド中゛、例えば低級アルキ
ルアミン、アルカリ金属アルコール或等のを機塩基或い
は水酸化アルキル金属等の塩基存在下、例えばハロゲン
化アルキル、ハロゲン化ンクロアルキル、ジメチル硫酸
等のジアルキル硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸アルキル
エステル、ｐ−トルエンスルホン酸シクロアルキルエス
テル等を反応させて、Ｎ−アルキル化或いはＮ−シクロ
アルキル化を行うことができる。上記の反応は、室温乃
至適宜加熱して、数時間乃至数日間反応させることによ
り行うことができる。

得られた本発明化合物は、ｕｌ、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製し、元素分析、融点、
Ｉ　ＲＳＮＭＲＳＵＶ、　マススペクトル等により同定
を行った。

本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤層、例えば錠前、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、粉末、軟膏、液剤、座剤、注
射剤、吸入剤、エアゾール剤、バ７プ荊等の剤型に処方
することができる。

処方にあたりでは、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を嗅独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。

経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例工
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンブン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、
セルロースＰｉｔ体、アラビアゴム、トウモロコシデン
プン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バ
レイショデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等
の滑沢剤、その他増量荊、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、
香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカ
プセル剤とするか、又、軟膏基剤、例えばワセリン、パ
ラフィン、プラスチヘース、単軟膏、単鉛軟膏、親木軟
膏、親水ワセリン、親木プラスチベース等と組み合わせ
て軟膏とすることができる。

さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば乳剤性基剤又
は水溶性基剤と混和して半期を製造することができる。

注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば植物油
、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピ
レングリコール等の溶液、Ｑｆｉ液若しくは乳化液とす
ることができ、この場合必要に応し溶解補助側、等張化
剤、懸湧化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いら
れる添加剤を加えてもよい。

吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を液体又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共
に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補
薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物は
、ネブライザー又はアトマイザ−のような非加圧型の剤
層にしてもよい。

パップ剤としては、ハツカ油、濃グリセリン、カオリン
等と混合して製造することができる。

本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤層、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を１乃
至１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５乃至６００＋ｎｇ
／ｋｇ経ロ投与することができ、又、本発明化合物を適
当量含有する承位製剤を一日１乃至数箪位投与すること
ができる。

非経口投与（例えば注射側）の場合、−日投与量は、前
記投与量の３乃至１０分の１の用量レベルのものが好ま
しい。

（実施例） 以下に、実施例により本発明化合物の製造例を示す。　
　　　。

実施例１゜ グリオキシル酸ｎ−ブチルエステル・ｌ水和物１５．０
ｇ及びＮ−メチル尿素７．４ｇを８０％酢酸水溶液中で
１時間還流した。反応後、溶媒を留去し、少量のメタノ
ールを加えて難溶物をｄｉ別した。濾液の減圧乾固後残
渣が結晶化するが、酢酸エチルより再結晶して５−ヒド
ロキシ−１−メチルヒダントイン（化合物１）の白色結
晶１０．４　ｇを得た。

融点：、　　　１３５．０−１３６．０℃ｒ　Ｒ（ＫＢ
ｒ）：　　３１Ｂ０．１７５０．１７１５．１４４６．
１１１５゜７５０ｃ１１−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ−２，８０（ｓ、
３Ｈ）、　４．９８（ｄ、１１１゜Ｊ＝８Ｈ２）、　６
．８８（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８１１ｚ）、　１０．７４（ｂ
ｒ、ｓ。

ＩＨ） 実施例２゜ グリオキシル酸を出発原料とし、前記実施例１と同様に
して５−ヒドロキシ−３−メチルヒダントイン（化合物
２）を得た。

融点：　　　　１１５．５−１１６．５℃ｒＲ（にＢｒ
）：　　３３５０．１７６５．１７００．１４６５．１
０６８゜８２３ｃｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ−２，８０（ｓ、
３Ｈ）、　５．１６（ｄ、ＩＨ。

Ｊ−８Ｈｚ）、　６．７２（ｄ、１１１．Ｊ−８Ｈｚ）
、　８．６１（ｓ、ＩＨ）実施例３゜ グリオキシル酸・ｌ水和物１９．０ｇをデイーンスクー
りの装置を付けた５００−のナス型フラスコに入れ８０
艷のメチルセロソルブと１５０−のトルエンとの混合溶
媒に溶かし、触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸を加え、
−晩還流した４反応／８液を減圧上濃縮乾固した後、精
製することなく、Ｎ−エチル尿素１８．８　ｇを加え、
酢酸１６０−２水４０−を加えて溶解し、油浴中で２時
間還流した０反応終了後、反応溶液を濃縮乾固し、トル
エン共沸により酢酸を除いた。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）による精製後、酢酸エチル
から再結晶して５−ヒドロキノ−１−エチルヒダントイ
ン（化合物３）の白色結晶２３ｇを得た。

融点：　　　　１１９．０−１２０．０℃ＩＲ（にＢｒ
）；　　３３４０．１７７８．１７０２．１４７０．１
１０２Ｃ１１−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ
＝１．１Ｏ（ｔ、３ＬＪ−７Ｈｚ）、　３．１４（ｄｑ
、ｌ’Ｈ，Ｊ１＝１４１１ｚ、Ｊ２−７１１ｚ）、　３
．３４（ｄｑ、ｌｌｌ。

Ｊ１＝１４）１ｘ、Ｊ２＝７Ｈｚ）、　５．０９（ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝９１１ｚ）。

６．８８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　１０．７４（ｂ
ｒ、ｓ、１ｌｌ）同様にして以下の化合物を得た。

５−ヒドロキン−１−ブチルヒダントイン（化合物４） 融点：　　　９４．０−９５．０℃ Ｉ　ＲＣＫＢｒ）：　　３３３０．１７７８．１７０４
．１４６３．１０８０゜７５０　　ａｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ−０，８８（ｔ、３
）１．Ｊ−７Ｈｚ）、　１．２−１．４（ｍ、２Ｈ）、
　１．４−１．６（Ｉｍ、２Ｈ）＋　３．０−３．４（
＋ｌ。

２Ｈ）、　５．０６（ｄ、ＩＩＩ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　６
．８８（ｄ、ＩＨ，Ｊ。

８Ｈｚ）、　　１０．７１（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）５−メト
キシ−１−メチルヒダントイン（化合物５） 融点：　　　９５．０−９６．０℃ ＩＲ（にＢｒ）：　　３１６Ｇ、　１７６４．１７１８
．１４４２．１０８１０８Ｏ’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＩＩＭＳＯ
−ｄ５）　　δ−２，８０（ｓ、３Ｈ）、　３．２０ｓ
、３１１）。

５．０９（ｓ、ＩＨ）、　１１．０５（ｂｒ、ｓ、１８
）５−ブトキシ−３−メチルヒダントイン（化合物６） 融点：　　　　３７．０−３９．０℃ ＩＲ（にＢｒ）：　　３３００．２９５０．１７８０．
１？２０．１４６２゜１０７５　　ａｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−４６）　δ−０，８８（ｔ、３
Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、　１．２−１．５（ｍ、２１１）、
　１．４−１．６（＋ｓ、２Ｈ）、　２．８３（ｓ、３
１１）。

３．４−３．６（ｓ、２１１）、　５．２１（ｄ、１Ｂ
、Ｊ＝２Ｈｚ）。

８．８４（ｂｒ、ｓ、１８） 実施例４゜ ５．０ｇの５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン（
化合物１）を２００艷の無水メタノールに溶解し、６．
７ｇのトリエチルアミンを加えた後、１０．９　ｇ　（
１，５当量）のｐ−）ルエンスルホン酸塩化物を加え、
室温下３日間攪拌した。反応後、反応溶液を濃縮乾固し
、少量の水を加え酢酸エチルにより抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ｆ４縮乾固し、さらに
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精
製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンの混合
溶媒より再結晶して５−メトキシ−１−メチルヒダント
イン（化合物５）の白色結晶３．８ｇを得た。

同様にして以下の化合物を得た。

５−エトキシ−１−メチルヒダントイン（化合物７） 融点：　　　　９６．０−９７．０ｔ ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３１６０．１７６５．１？２０
．１４４３．１１１５３−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）　　δ−１，１５（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、　２
．７９（ｓ＋３１１）、３．４３（ｄＱ１１１＋、Ｊ１
寓２Ｈｚ、Ｊ２−７Ｈｚ）。

３．５６（ｄｑ、ＩＨ，Ｊｌ−２Ｈｚ、Ｊ２−７Ｈｚ）
、　５．０８（ｓ、ＩＨ）。

１１．００（ｂｒ、ｓ、　ｌ１ｌ） ５−メトキシ−３−メチルヒダントイン（化合物８） 融点：　　　　５７．０−５８．０ｔ ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３３００．１？６０．１７１５
．１４６８．１０１０８２ａ’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）　　δ−０，８５（ｓ、３）１）、　３．２６（
ｓ、３ｔｌ）。

５．１２（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、　　８．８５（ｂ
ｒ、ｓ、ＩＩＩ）ＭＳ　：　　Ｍ”　　：　　１４４　
　ｔａ／ｚ：　　１１６．　１１４．　８６．　７４．
　５９５−メトキシ−１−シクロへキンルヒダントイン
（化合物９） 融点：　　　　１２１．０−１２２．０　　℃Ｉ　Ｒ（
ＸＢｒ）：　　３１？５．３０５０．２９４０．２８５
２．１７８０゜１７００、１４３０．１１０３．７６８
　ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＭＳＯ−ｄ６）　　δ亥０．
９−１．３５（霧、　３Ｈ）　。

１．３５−１．７（ｓ、３Ｈ）、　　１−７−１．９（
１ｍ＋４８）。

３．１８（ｓ、３Ｈ）、　３．５６（ｔｔ、ＩＨ，Ｊ１
＝３．６Ｈｚ。

Ｊ２＝１２．０ＩＩｚ）、　５．２５（ｓ、ＩＨ）、　
１１．０（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）ＭＳ　：　　Ｍ”　：　２
１２　　ｍＨｚ：　１９７．１８２．１６９．１３１゜
１０３、９８．８２．６７、６０．５５．４１実施例５
゜ ２１４ｇのピルビン酸メチルを３１のナス型フラスコに
入れ、１５５ｇのＮ−メチル尿素を加えた。酢酸８００
　＋、ｔ、水２００−を加えて溶解させ２時間３０分間
還流した０反応後、反応溶液をｔＩＩＩｉＩ乾固し、ト
ルエンを加えて酢酸を共沸して除いた。得られた粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル及び５
％メタノール／クロロホルム）で精製して５−ヒドロキ
シ−１，５−・ジメチルヒダントイン（化合物１０）を
９５ｇ得た。

融点：　　　　１２２．０−１２３．０　　℃Ｉ　Ｒ（
ＫＢｒ）：　　３３４０．３２００．　１７８０．　１
？６５．　１７２０゜１４４０　　ａｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ帽、３４（ｓ、３Ｈ＞
、　２．７０（ｓ、３Ｈ）。

６．５９（ｓ、ＩＩＩ）、　　１０．７８（ｓ、ＬＨ）
ＭＳ　　：　　Ｍ”　　Ｆ　　１４４　　　ｓ／ｚｉ　
　１２９．　１１６．　７３．　５８．　４３同様にし
て５−ヒドロキシ−３，５−ジメチルヒダントイン（化
合物１１）を得た。

融点：　　　（油状物） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ桐、３７（ｓ、３
１１）、　２．８１（ｓ、３Ｈ）。

６．５０（ｓ、ＩＮ）、８．６３（ｓ、０１）実施例６
゜ グリオキシル酸ベンジルエステル・ベンジルアルコラー
ド２１．０　ｇ及びＮ−ヘキシル尿素ＩＱ、Ｏｇを８０
％酢酸水溶液中で１時間３０分間還流した０反応後、冷
却し、反応溶液を減圧下濃縮乾固した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
：ヘキサン＝１＝・ｌ）で精製した後、ベンゼンより再
結晶して５−ヒドロキシ−１−ヘキシルヒダントイン（
化合物１２）の無色針状結晶７．４ｇを得た。

融点：　　　　　９６．０−９７．０ｔｌ　Ｒ（ＫＢｒ
）：　　３３６０，３１４０，２９５０．１７Ｂ０，１
７６０゜１７１０、　１４７５．　１０９７．　７５５
　　ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ−０
，８５（ｔ、３８．Ｊ＝６．６１１ｚ）。

１．２４（ｓ、６１１）、　　１．３−１．６（ｍ、２
Ｈ）、　　３．０９（ｄｄｄ。

１１１、Ｊ１□５．９Ｈｚ、Ｊ２Ｊ、２Ｈｚ、Ｊ３＝１
４．０Ｈｚ）。

３−２５（ｄｄｄ、　ＩＨ１Ｊ１ニア、３Ｈｚ＋Ｊ２＋
８．２Ｈｚ＋Ｊ３ミ１４．０Ｈｚ）、　　５．０４（ｄ
、ＩＮ、Ｊ・８．８Ｈｚン。

６．８４（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　　１０．７
（ｂｒ、ｓ、ｉｌｌ）ＭＳ　：　　Ｍ”　　：　　２０
０　　ｍＨｚ：　　１２９．　１１６．　８９．　８５
．　　ｉ８゜４１、　３０ 同様にして以下の化合物を得た。

５−ヒドロキシ−１−デシルヒダントイン（化合物１３
） 融点：　　　　１００．０−１０１．０　　℃ＩＲ（に
Ｏｒ）：　　３３５０．２９２０．２８５５．１７８０
．１７６０゜１？１０．１４７０．１１００．７５５　
（Ｊ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ−０，８
５（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

１．２３（ｓ、１４Ｈ）、　１．３−１．６（ｍ、２１
１）、　３．０８（ｄｄｄ。

１１１、ＪＩＩ１５．９）１ｚ、Ｊ２　ｌ！８．１Ｈｚ
、Ｊ３−１３．９Ｈｚ＞。

３．２４（ｄｔ、ｌＨ，Ｊ１＝７．７Ｈｚ、Ｊ２−１３
．９Ｈｚ）。

５．０３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　６．８４（
ｄ、ＩＬＪ−８，８Ｈｚ）、　１０．７（ｂｒ、ｓ、１
８）ＭＳ　　；　　　Ｍ”　　：　　２５６　　　ｍＨ
ｚ：　　１２９．　１１６．　９９．　８５．　６９゜
５Ｂ、４１．３０ ５−ヒドロキノ−１−ステアリルヒダントイン（化合物
１４） 融点：　　　　１１２．０−１１４．０　　℃Ｉ　Ｒ（
Ｋ８ｒｌ：　　３３２（１，２９１０，２８５０，１７
Ｂ０．１７６０゜１７１０、１４８０．１０９５．７５
０　ｃ＋ａ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＱ−ｄａ）　　δ＝
０．８４（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

１．２３（ｓ、３０１１）、　１．４−１．６（ｍ、２
Ｈ）、　３．０８（ｄｄｄ。

ＩＨ，Ｊ１＝６．１１１ｚ、Ｊ２−７．９Ｈｚ、Ｊ３＝
１４．０Ｈｚ）。

３．２４（ｄｄ、Ｉｌｌ、ＪＩＪ、４Ｈｚ、Ｊ２□１４
．０ＩＩｚ）。

５．０３（ｄ、１１１．Ｊ＝８．８）１ｚ）、　６．８
２（ｄ、ｉｌｌ。

Ｊ４．８Ｈｚ）、　Ｉｏ、６８（ｂｒ、ｓ、ＩＮ）ＭＳ
　：　　Ｍ’　：　３６Ｂ　　ｍＨｚ：　３５２．２９
６．１２９．１１３゜１０１、６９．５７．４３．３０ ５−ヒドロキソ−１−シクロベンチルヒダントイン（化
合物１５） 融点：　　　　１３９．０−１４１．０　　℃Ｉ　Ｒ（
ＫＢｒ）：　　３３２０．２９５０．２８７０．１７７
８．１７１５゜１４７０、１０７８．７６３　ｃｍ畳 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ５）　　　δ　＝　　１．３
−１．９（鋼、８１１）。

＋　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０（１（ｔ
ｔ、ＩＨ１ｊ１ａ８．ＩＩＩＺ＋Ｊ２Ｊ、１１１２）。

５．１１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．８１１ｚ）、　６．７９
（ｄ、１Ｂ。

Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　１０．７０（ｂｒ、ｓ、ＩＭ）Ｍ
Ｓ　　：　　Ｍ’　　：　　１８４　　ｍＨｚ：　　１
５５．１１７．９９，８９，８４゜６７．５６，４１．
２７ ５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルヒダントイン（化
合物１６） 融点：　　　　１７６．０〜１７８．０　　℃ＩＲ（に
Ｂｒ）：　　３３１０．２９２０．２８５０．１７７０
．１７００゜１４５（１，１１１５，７５３ｃｍ−’Ｎ
　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ＝　０．９−１．４
（ｍ、３Ｈ）、　１．１−１．９（ｓ、７Ｈ）、　３．
５１（ＬＬ、１Ｎ、Ｊ１＝４．０Ｈｚ。

Ｊ２・１１．８Ｈｚ）、５．１０（ｄ、ｉｌｌ、Ｊ＝８
．８１１ｚ）。

６．７６（ｄ、ＩＨ，Ｊ−８，８Ｈｚ）、　１０．７（
ｂｒ、ｓ、１８）ＭＳ　：　　Ｍ’　：　１９Ｂ　　ｍ
Ｈｚ：　１５５．１１７．８２．６７゜５６、４１．２
７ ５−ヒドロキン−１−（１，３−ジメチルブチル）ヒダ
ントイン　　　　　　　　　　　　（化合物１７）融点
；　　　　１４８．０〜１４９．０　　℃ＩＲ（にＢｒ
）：　　３２５０．２９５０．１７６２．１７０Ｇ、　
１４４５゜１１００　　ａｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　　δ　＝　　０．７
−１．０（ｓ、６Ｈ）、　　１．１−１．２（ｓ、３Ｂ
＞、　１．２−１゜７（ｓ、３１１）、　３．８−４．
０（ｍ、１１１）、　Ｃ５，０６（ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ
）、　５．１０（ｄ。

Ｊ＝８．８１（ｚ）；ｔｏｔａｌｌＨ）、　（６，７８
（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　；ｔｏＬａｌｌｌｌ
）、　１０．７２（ｂｒ、ｓ。

ＭＳ　：　　Ｍ’　　：　２００　　＃／Ｚ：　　１４
３．　１（１０，７２，４４゜４３、　４１ ５−ヒドロキノ−ｔ−ｔ−ブチルヒダントイン（化合物
１８） 融点：　　　　１８９．０−１９０．５　　℃Ｉ　Ｒ（
ＫＢｒ）：　　３２３０．２９６５．１７６０．１７１
０．１４３６゜１２３０、１０８０　　ａｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ＝　１．３７（ｓ
、９１１）、　５．１４（ｓ。

ｌ１１）、　６．７８（ｂｒ、ｓ、Ｉｌｌ＋３＋　１０
．４７（ｂｒ、ｓ、Ｉｌｌ）ＭＳ　：　　Ｍ’　：　１
７２　　ｍＨｚ：　１５７．８４．５８．４１５−ヒド
ロキン−１，３−ジシクロへキシルヒダントイン　　　
　　　　　　　　　　　（化合物１９）融点：　　　　
１４８．０−１４９．０　　’ＣＩ　Ｒ（ＸＢｒ）：　
　３２７５．２９３０．２Ｂ５０．１７６６、１７００
゜１６７８、１４５０．１１１２．７６０　ｃ＋ｗ　−
’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ−＝０．９−１．
４（ｍ、６１１）。

１．４−１．８（＋ｍ、１２Ｈ）、　１．８−２．０（
＋ｗ、２１１）。

３．５４（ｔｔ、ｌＨ，Ｊｌ・４．０１１ｚ、Ｊ２＝１
１．０Ｈｚ）。

３．６９（ｔｔ、１１１．Ｊｌ・３．８１１ｚ、Ｊ２＝
１２．０Ｈｚ）。

５．０９（ｓ、　ＩＩＩ）、６．８２（ｂｒ、ｓ、　ｉ
ｌｌ）Ｍ　Ｓ　：　Ｍ”　：　２８０　　ｍＨｚ：　２
３７．１９９．１８１．１５５゜１１７、９９．８３．
６７、５５．４１実施例７゜ グリオキシル酸メチルエステル・メチルアルコラード７
５０■及びＮ−シクロヘキシル尿素９２０■を５０−の
酢Ｍ：メチルアルコール（４：　ｌ）の混合溶液中で１
時間還流した。冷却後、溶媒を留去しシリカゲルカラム
にて精製した。得られた粗結晶をベンゼンより再結晶し
て５−メトキシ−３−シクロヘキシルヒダントイン（化
合物２０）の無色針状結晶４２０■を得た。

融点７　　　１３５．０−１３７．０　　℃＋Ｒ（ＫＢ
ｒ）：３３２０，２９１５．２８５１）、１７６８，１
７１０゜１４２２、１１０５　　ｃｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δで０．９−１．４
（ｗ、３Ｂ）。

１．４−１．８（ｍ、４Ｈ）、　　１．８−２．１（ｓ
、３１１）。

３．２２（ｓ＋３Ｈ）、３．７０（ＬｔｌＩＨｌＪｌ−
４，０Ｈｚ。

Ｊ２＝１４．０Ｈｚ）、、　５．０９（ｓ、ＩＨ）、８
．８０（ｂｒ、ｓ、ＩＩＩ）ＭＳ　　：　　Ｍ”　　：
　　１８２　　　ｍＨｚ：　　１３１．　９９．’６０
．　５５．　４１実施例日。

２．０ｇの５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルヒダン
トインを、６００■ナトリウムメトキシドを含むメタノ
ール３０−に溶かした。　２０分後、０．７１ｉヨウ化
メチルを滴下して加え、反応温度５０℃にて１時間反応
を続けた。溶媒を留去し残香をシリカゲルＲＦ５りロマ
トグラフィ−（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精
製した。得られた粗結晶をヘンゼンより再結晶して５−
ヒドロキシ−１−シクロへキシル−３−メチルヒダント
イン（化合物２１）の無色針状結晶５００＋１ｇを得た
。

融点：　　　　１４０．０−１４１．、Ｏｌｌ　Ｒ（Ｋ
Ｂｒ）：　　３３６０．２９４０．２８０２．１７７０
．１７００゜１４４５、１０７０．７６２　ｃｓ−’Ｎ
　Ｍ　Ｒ（Ｄ耶０−ｄ６）　　　δ　−０，９−１，４
（ｍ、３Ｈ）。

１．４−１．９（ｍ、７１１Ｌ　　２．８Ｈｓ、３１１
）。

３．５５（ｔｔ、　１１１．Ｊ１＝４．０Ｈｚ、Ｊ２＝
１１．８Ｈｚ）　。

５．１６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　６．８２（
ｄ、ＩＨ，Ｊ−８，８Ｈｚ）ＭＳ　：　　Ｍ”　：　２
１２　　ｖＩ／ｚ：　１６９．１３１．８２．６７、５
６゜４１、２７ 同様にして以下の化合物を得た。

５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルヒダントイン（化合
物２２） 融点：　　　（無色油状物） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒｈ　　３３００．３０００．１７７６、
１７１５．１１９５゜７０３＋！−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　δ−３，０２（ｓ、６１１
）、　５．１４（ｓ、ＩＨ）。

５．２５（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ） ＭＳ　：　　Ｍ”　：　１４４　　ｌｌ１ｚ：　１２７
．１１６．８８．５９．４２本発明化合物は前述の各々
の製造方法によって製造されるものであり、前記実施例
によってその製法が限定されるものではない。

以下に本発明化合物を有効成分として含存する医薬組成
物の処方例を示す。

処方例１、　（錠剤） 成　　分　　　　　　　　　　１錠当り　（■）本発明
化合物゛　　　　　　　　　　１００乳　　　糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１３０トウモロコンデ
ンプン　　　　　　　４０ステアリン酸マグネシウム　
　　　　１０計２８０■ 処方例２．　（カプセル剤） 成　　分　　　　　　　ｌカプセル当り　（■）本発明
化合物　　　　　　　　　　５０乳　　　糖　　　　　
　　　　　　　　　　　２５０計３００■ 処方例３．（注射剤） 成　　分　　　　　　　１アンプル当り　（■）本発明
化合物　　　　　　　　　　１０塩化ナトリウム　　　
　　　　　　適量注射用蒸溜水　　　　　　　　　　適
量全量　ｌ、ｌｌ 処方例４．（軟膏剤） 成　　　分　　　　　　　　　　　　　重量　　（ｇ）
本発明化合物　　　　　　　　　　　ｌ乳化ワックス　
　　　　　　　　　　３０白色ワセリン　　　　　　　
　　　　５０流動パラフイン　　　　　　　　　　２０
計１０１ｇ 処方例５．（半期） 成　　分　　　　　　　　　１ｊｌ１位当り　（■）本
発明化合物　　　　　　　　　　２０カカオ脂　　　　
　　　　　　　１９８０（作用） 次に、本発明化合物の薬理作用について述べる。

ｆｉｌ急性毒性 一群ｌθ匹のｄｄＹ系雄性マウスを用いて、被検薬投与
後７日間の死亡率よりリッチフィールドーウイルコキソ
ン法を用いてＬＤ５ｏを算出した。

その結果、前記実施例に示した本発明化合物を経口、静
脈内、腹腔内、皮下投与した時、いずれの場合にも５．
０００　ｍｇ’／ｋｇ以上の投与においても死亡例はま
ったく見られず、投与直後の一過的な症状も観察されな
かった。従って、本発明化合物のしＤ５ｏ値は５．００
０　ｍｇ／ｋｇ以上である。さらに、実験終了後のａｌ
ｌ検においても、内臓各器官に何らの変化も観察されな
かった。

（２）血糖低下作用 体重２５０ｇ前後のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄
性ラットを一群ｌＯ匹として用いた。ラットは１８時時
間量後被検薬の血糖低下作用をドウリンらの方法（Ｄｕ
ｌｉｎ、−１゜ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、
　Ｅｘｐｌ、　Ｍａｄ、、　１０７．２４５（１９６１
）　）を改変して測定した。即ち、ラットの絶食による
血糖値の低下を防ぐためにラット背部皮膚に２０％ブド
ウ糖水溶液０．５＊１／１００ｇを皮下投与し、その直
後に被検薬を経口投与した。２時間後ベンドパルビター
ル麻酔下で開腹し、下行大静脈より採血した。得られた
血液を３０分間放置して完全に凝固させた後遠心分離し
て血清を採取した。得られた血清を用いてムタロクーゼ
ＣＯＤ法により血糖値を測定した。

結果の一例を表１に示す。

表　　　ｌ コントロール　　−１３４，６±２．８０化合物１　　
　　　２５　　　８９．０±４．１　　　３３゜９５０
　８７．１±３．３３５．３ ２００　８１．８±４．０３９．２ 化合物２　　　　２００　　　１１５．５±３．９　　
　１４．２化合物３　　　　２００　　　７６．０±３
．８　　　４３．５化合物４　　　　２００　　　８２
．６±３．６　　　３８．６化合物５　　　　２００　
　　１０９．４±２．３　　　１８．７化合物１５　　
　２００　　　８５．３±５．９　　　３６．６化合物
１６　　　２００　　　８９．６±２．７　　　３３．
４化合物２３　　　２００　　　１０６．９＋３．９　
　　２０．６トルブタミド　　５０　　　６３．４±４
．７　　　５２．９１００　５３．０±４．５６０．６ （３）利尿作用 ）　　　　　　　　　　　　ラットに本発明化合物ｌを
２ｏ鴎ｇ／ｋｇ経口投与し、以後１日のナトリウム排泄
量をリブシフッの方法（ＪＰＦＴ、及、　９７（１９４
３））により測定した。その結果、化合物ｌを与えた群
ではコントロール群に比べて、１．８倍のナトリウム排
泄量の増加が観察された。

又、本発明化合物ｌをマウスに１００ｍｇ／ｋｇ皮下投
与した場合、２時間後迄にコントロール群に比べ５０．
５％の尿量の増加が観察された。

尚、グルコース負荷したラットに本発明化合物ｌを２０
０ｍｇ／ｋｇ経口投与した時の尿糖値は、コントロール
群に比べて変動はなかった。

（発明の効果） 上記薬理試験の結果より明らかなように、本発明化合物
は優れた血糖低下作用を示す、即ち、大量に投与した場
合においても過度に血糖値を低下させることなく、常に
正常値に近い状態に被検者を維持する優れた特徴を有し
、異常な高血糖状態を改善する薬剤として極めて有用性
の高いものである。又、本発明化合物は前述の如く、低
毒性で極めて安全性が高いため長期連続投与が可能で、
しかも経口剤として投与可能なので、糖尿病の治療は勿
論のことそれに伴って引き起こされる各種の疾患、例え
ば糖尿病性動脈硬化症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症
、糖尿病性神経症、糖尿病性細小血管症等の血管障害等
の治療に極めて有用な薬剤である。さらに、本発明化合
物は利尿作用も併せ有しており前記疾患の治療上有用な
薬剤である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）で表されるヒダントイン誘導体及
   びその薬学的に許容しうる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは水素又はＯＲ＿４を表し、Ｒ＿１、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３、Ｒ＿４はそれぞれ同一若しくは異なって水素
   、アルキル基又はシクロアルキル基を表す。）（２）一
   般式（ I ）で表されるヒダントイン誘導体及びその薬
   学的に許容しうる塩の少なくとも一種を有効成分として
   含有する血糖低下剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは水素又はＯＲ＿４を表し、Ｒ＿１、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３、Ｒ＿４はそれぞれ同一若しくは異なって水素
   、アルキル基又はシクロアルキル基を表す。）（３）一
   般式（ I ）で表されるヒダントイン誘導体及びその薬
   学的に許容しうる塩の少なくとも一種を有効成分として
   含有する利尿剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは水素又はＯＲ＿４を表し、Ｒ＿１、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３、Ｒ＿４はそれぞれ同一若しくは異なって水素
   、アルキル基又はシクロアルキル基を表す。）