JP2577994B2 - 脳血流増加剤 - Google Patents
脳血流増加剤Info
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、後述する特定のジヒドロピリジン誘導体を
有効成分とする脳血流増加剤に関する。
有効成分とする脳血流増加剤に関する。
本発明にて使用されるジヒドロピリジン誘導体に類似
の化合物としては、たとえばニフェジピン、ニカルジピ
ンなどが知られている。これらの化合物は抗高血圧剤、
末梢および脳の血管拡張剤ならびに冠動脈治療剤（狭心
症）として有用であることが知られている。
の化合物としては、たとえばニフェジピン、ニカルジピ
ンなどが知られている。これらの化合物は抗高血圧剤、
末梢および脳の血管拡張剤ならびに冠動脈治療剤（狭心
症）として有用であることが知られている。
本発明者らはさらに優れた薬理作用を有するジヒドロ
ピリジン誘導体について各種研究を進めてきた（特開昭
63−107975号、同63−112560号、同63−225356号、特願
昭63−3984号）。
ピリジン誘導体について各種研究を進めてきた（特開昭
63−107975号、同63−112560号、同63−225356号、特願
昭63−3984号）。
このように新しく創製された化合物についてその薬理
作用を検討したところ、後述する特定のジヒドロピリジ
ン誘導体が前述の既知化合物に比べて特異的な脳血流増
加作用を有することを見出し、さらに研究を重ねて本発
明を完成した。
作用を検討したところ、後述する特定のジヒドロピリジ
ン誘導体が前述の既知化合物に比べて特異的な脳血流増
加作用を有することを見出し、さらに研究を重ねて本発
明を完成した。
〔課題を解決するための手段〕 本発明は、２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル メチル 2,6−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシレート、２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリ
ルピペラジノ）フェニル〕エチル メチル 2,6−ジメ
チル−４−（４−シアノ−２−ピリジル）−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートまたはその酸
付加塩を有効成分とする脳血流増加剤に関する。
ノ）フェニル〕エチル メチル 2,6−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシレート、２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリ
ルピペラジノ）フェニル〕エチル メチル 2,6−ジメ
チル−４−（４−シアノ−２−ピリジル）−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートまたはその酸
付加塩を有効成分とする脳血流増加剤に関する。
本発明のジヒドロピリジン誘導体は、従来具体的に知
られているジヒドロピリジン系化合物に比較して特異な
構造を有するものであり、この構造の特異性に起因して
特異な活性を有するものである。即ち、本発明のジヒド
ロピリジン誘導体およびその酸付加塩は特に血管拡張作
用において、臓器、組織選択性が高く、しかもその急性
毒性値が極めて低く、安全性の極めて高いものである点
に大きな特徴を有している。
られているジヒドロピリジン系化合物に比較して特異な
構造を有するものであり、この構造の特異性に起因して
特異な活性を有するものである。即ち、本発明のジヒド
ロピリジン誘導体およびその酸付加塩は特に血管拡張作
用において、臓器、組織選択性が高く、しかもその急性
毒性値が極めて低く、安全性の極めて高いものである点
に大きな特徴を有している。
本発明におけるジヒドロピリジン誘導体は、当該ジヒ
ドロピリジン誘導体を構成する任意の部分と残余成分と
を自体公知の手段で反応させること、特に脱水閉環反応
に付すことにより製造することができる。具体的には特
開昭63−107975号、同63−112560号、同63−225356号、
同58−201765号、同63−99042号、同63−152351号等で
開示した製法を用いて調製される。
ドロピリジン誘導体を構成する任意の部分と残余成分と
を自体公知の手段で反応させること、特に脱水閉環反応
に付すことにより製造することができる。具体的には特
開昭63−107975号、同63−112560号、同63−225356号、
同58−201765号、同63−99042号、同63−152351号等で
開示した製法を用いて調製される。
かくして製造されるジヒドロピリジン誘導体は、公知
の分離精製手段、たとえば濃縮、抽出、クロマトグラフ
ィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いることにより任意
の純度のものとして採取できる。
の分離精製手段、たとえば濃縮、抽出、クロマトグラフ
ィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いることにより任意
の純度のものとして採取できる。
また本発明におけるジヒドロピリジン誘導体は塩基性
基を有するので、公知の手段により酸付加塩とすること
もできる。かかる塩としては、薬理学的に許容され得る
無毒性のものであれば特に制限されず、例えば無機酸と
の塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩な
ど）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩など）などが
あげられ、これらは自体既知の方法にて製造することが
できる。
基を有するので、公知の手段により酸付加塩とすること
もできる。かかる塩としては、薬理学的に許容され得る
無毒性のものであれば特に制限されず、例えば無機酸と
の塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩な
ど）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩など）などが
あげられ、これらは自体既知の方法にて製造することが
できる。
本発明におけるジヒドロピリジン誘導体は１種を単独
で使用してもよく、また２種以上を併用してもよい。
で使用してもよく、また２種以上を併用してもよい。
本発明にて使用されるジヒドロピリジン誘導体および
その酸付加塩は極めて低毒性で、哺乳動物（例、マウ
ス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト）において強力
かつ持続性の脳血管拡張作用を有し、脳血管拡張剤、た
とえば脳循環障害（脳梗塞、一過性脳虚血発作等）ある
いは脳循環障害により生じる後遺症（意識障害、呼吸異
常、感覚障害、言語障害、麻痺、視力障害、自覚症状や
精神機能の低下等）の予防および治療剤などとして有用
である。
その酸付加塩は極めて低毒性で、哺乳動物（例、マウ
ス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト）において強力
かつ持続性の脳血管拡張作用を有し、脳血管拡張剤、た
とえば脳循環障害（脳梗塞、一過性脳虚血発作等）ある
いは脳循環障害により生じる後遺症（意識障害、呼吸異
常、感覚障害、言語障害、麻痺、視力障害、自覚症状や
精神機能の低下等）の予防および治療剤などとして有用
である。
本発明にて使用されるジヒドロピリジン誘導体は、そ
の脳血管に対する薬理作用の特異性、選択性、作用の持
続性ともに、従来のジヒドロピリジン誘導体（例、ニフ
ェジピン、ニカルジピン）に比べて貯しく優れている。
の脳血管に対する薬理作用の特異性、選択性、作用の持
続性ともに、従来のジヒドロピリジン誘導体（例、ニフ
ェジピン、ニカルジピン）に比べて貯しく優れている。
本発明におけるジヒドロピリジン誘導体は、適宜の薬
理的に許容される添加剤（たとえば、担体、賦形剤、希
釈剤など）など製薬上必要な成分と混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの製剤の態様で経口
的または非経口的に投与することができる。上記製剤中
にはジヒドロピリジン誘導体はその有効量が配合され
る。ジヒドロピリジン誘導体の投与量は投与ルート、症
状、患者の体重あるいは年令などによって変わりうる
が、たとえば成人の患者に経口投与する場合は、0.05〜
250mg/kg体重／日、特に0.1〜4mg/kg体重／日を１日１
〜数回に分けて投与することが望ましい。
理的に許容される添加剤（たとえば、担体、賦形剤、希
釈剤など）など製薬上必要な成分と混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの製剤の態様で経口
的または非経口的に投与することができる。上記製剤中
にはジヒドロピリジン誘導体はその有効量が配合され
る。ジヒドロピリジン誘導体の投与量は投与ルート、症
状、患者の体重あるいは年令などによって変わりうる
が、たとえば成人の患者に経口投与する場合は、0.05〜
250mg/kg体重／日、特に0.1〜4mg/kg体重／日を１日１
〜数回に分けて投与することが望ましい。
以下、実施例を以て本発明を説明するが、これらの実
施例によって本発明は何ら制限されるものではない。
施例によって本発明は何ら制限されるものではない。
実施例1:錠剤 （１）後記化合物２−２ 10g （２）直打用微粒No.209（富士化学社製） 110g メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20％ トウモロコシデンプン 30％ 乳糖 50％ （３）結晶セルロース 60g （４）CMCカルシウム 18g （５）ステアリン酸マグネシウム 2g （１）、（３）および（４）はいずれも予め100メッ
シュの篩に通す。この（１）、（３）、（４）と（２）
をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の
重量割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混
合末に（５）を添加して短時間（30秒間）混合し、混合
末を打錠して、１錠200mgの錠剤とした。
シュの篩に通す。この（１）、（３）、（４）と（２）
をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の
重量割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混
合末に（５）を添加して短時間（30秒間）混合し、混合
末を打錠して、１錠200mgの錠剤とした。
この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィル
ムコーティング剤（たとえば、ポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティン
グしてもよい。
ムコーティング剤（たとえば、ポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティン
グしてもよい。
実施例2:カプセル剤 （１）後記化合物２−２ 50g （２）乳糖 950g （３）ステアリング酸マグネシウム 20g 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉
体をハードゼラチンカプセルに200mgずつ充填した。
体をハードゼラチンカプセルに200mgずつ充填した。
実施例3:注射剤 （１）後記化合物２−２ 5mg （２）ブドウ糖 100mg （３）生理食塩水 10ml 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び
除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。
除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。
実験例１（脳血流増加作用の選択性） 各種ジヒドロピリジン誘導体について冠血流量および
脳血流量の増加度を調べることにより脳血流増加作用の
選択性を検討した。
脳血流量の増加度を調べることにより脳血流増加作用の
選択性を検討した。
成犬（体重９〜16kg、１群４匹）に各種ジヒドロピリ
ジン誘導体を用量１〜100μg/kg体重で静脈内投与した
後、１、３、５、10、30、60、90および120分後に冠血
流量および脳血流量を測定し、血流量増加度を算出し
た。
ジン誘導体を用量１〜100μg/kg体重で静脈内投与した
後、１、３、５、10、30、60、90および120分後に冠血
流量および脳血流量を測定し、血流量増加度を算出し
た。
冠血流は左冠動脈回施枝に電磁流量計プローブを装着
して測定し、ポリグラフ上に記録した。
して測定し、ポリグラフ上に記録した。
脳血流は、左椎骨動脈に電磁流量計プローブを装着し
て測定し、ポリグラフ上に連続記録した。
て測定し、ポリグラフ上に連続記録した。
その結果を第１表に示す。ED200（μg/kg体重）は、
増加度が200％となる用量を示す。
増加度が200％となる用量を示す。
本発明にて使用されるジヒドロピリジン誘導体と既知
化合物とを比較した場合、第１表に示したように、脳血
流増加度ではほとんど差がないものの、冠血流増加度で
は本発明におけるジヒドロピリジン誘導体の方が既知化
合物に比べてED200値が高い。つまり、本発明における
ジヒドロピリジン誘導体では脳血流増加作用に比べて冠
血流増加作用はそれほど強くない。従って、本発明にお
けるジヒドロピリジン誘導体は選択的な脳血流増加作用
を有することが判明した。
化合物とを比較した場合、第１表に示したように、脳血
流増加度ではほとんど差がないものの、冠血流増加度で
は本発明におけるジヒドロピリジン誘導体の方が既知化
合物に比べてED200値が高い。つまり、本発明における
ジヒドロピリジン誘導体では脳血流増加作用に比べて冠
血流増加作用はそれほど強くない。従って、本発明にお
けるジヒドロピリジン誘導体は選択的な脳血流増加作用
を有することが判明した。
実験例２（脳血流増加作用の持続性） 各種ジヒドロピリジン誘導体について脳血流量の増加
度を経時的に調べることにより脳血流増加作用の持続性
を検討した。
度を経時的に調べることにより脳血流増加作用の持続性
を検討した。
実験方法は実験例１に準じたが、その用量は30μg/kg
体重のみとした。その結果を第２表に示す。
体重のみとした。その結果を第２表に示す。
第２表に示したように、本発明におけるジヒドロピリ
ジン誘導体は既知化合物に比べて脳血流増加作用が強
く、しかもその作用が持続することが判明した。
ジン誘導体は既知化合物に比べて脳血流増加作用が強
く、しかもその作用が持続することが判明した。
実験例３（急性毒性） 10〜11周令の体重14〜16gの雄性マウス（一群３〜５
匹）を使用して、LD50を求めた。その値はいずれも＞14
00mg/kg体重であった。
匹）を使用して、LD50を求めた。その値はいずれも＞14
00mg/kg体重であった。
従って、本発明にて使用されるジヒドロピリジン誘導
体は、既知化合物より有意に急性毒性値が高く、より安
全性の高いものである。
体は、既知化合物より有意に急性毒性値が高く、より安
全性の高いものである。
実験例４（ラット両側総頚動脈結紮モデルに対する症状
発現防止効果） １）使用動物 自然発症高血圧ラット（SHR・SR;日本チャールスリバ
ー（株）を１群９〜10匹として使用した。
発現防止効果） １）使用動物 自然発症高血圧ラット（SHR・SR;日本チャールスリバ
ー（株）を１群９〜10匹として使用した。
２）方法 動物に本発明化合物２−２を10ml/kgの容量で強制経
口投与した。コントロール群には0.3％Tween80のみを10
ml/kgの容量で投与した。１時間後、動物の頚部を切開
し、両側の総頚動脈を縫合糸を用いてほぼ同時に結紮し
た。皮膚を縫合後２時間目に、動物の神経症状および／
または死亡を観察し、その結果を下に示す５段階のスコ
アーとして表わした。
口投与した。コントロール群には0.3％Tween80のみを10
ml/kgの容量で投与した。１時間後、動物の頚部を切開
し、両側の総頚動脈を縫合糸を用いてほぼ同時に結紮し
た。皮膚を縫合後２時間目に、動物の神経症状および／
または死亡を観察し、その結果を下に示す５段階のスコ
アーとして表わした。
３）結果 本発明化合物の前投与は第３表に示されるように自然
発症高血圧ラットの両側総頚動脈結紮による虚血症状を
有意に改善した。
発症高血圧ラットの両側総頚動脈結紮による虚血症状を
有意に改善した。
〔参考例〕 参考例 （１） ２−（ｐ−ピペラジノフェニル）エタノール 200mlのナスフラスコに２−（ｐ−アミノフェニル）
エタノール（10.153g、74.0mmol）およびビス（２−ク
ロロエチル）アミン塩酸塩（6.605g、37.0mmol）を入
れ、ｎ−ブタノール（66ml）を加え、ジムロート冷却器
を装着し、23.5時間加熱還流した。反応液を室温付近ま
で冷却後、500mlのビーカーに入れた水（218ml）中に加
えた。氷冷下、15％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH
10〜11とした後、クロロホルムで抽出（300mlで５回）
した。クロロホルム層を水洗（150mlで２回）し、乾燥
後、減圧留去し、残渣（13.485g）をカラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール（1:
1）〕により分離精製し、標記のピペラジン体5.996gを
得た（収率:79％）。
エタノール（10.153g、74.0mmol）およびビス（２−ク
ロロエチル）アミン塩酸塩（6.605g、37.0mmol）を入
れ、ｎ−ブタノール（66ml）を加え、ジムロート冷却器
を装着し、23.5時間加熱還流した。反応液を室温付近ま
で冷却後、500mlのビーカーに入れた水（218ml）中に加
えた。氷冷下、15％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH
10〜11とした後、クロロホルムで抽出（300mlで５回）
した。クロロホルム層を水洗（150mlで２回）し、乾燥
後、減圧留去し、残渣（13.485g）をカラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール（1:
1）〕により分離精製し、標記のピペラジン体5.996gを
得た（収率:79％）。
1H−NMRδ： 7.15−6.95（2H）,6.95−6.7（2H）， 3.77（2H,t,J＝6Hz）,3.2−2.8（8H）， 2.75（2H,t,J＝6Hz）,2.10（2H,s） （２） ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）
フェニル〕エタノール 100mlの三口フラスコに（１）の生成物（ピペラジン
体）（5.996g、29.1mmol）を入れ、中央にジムロート冷
却器、左右にセプタムラバーを装着した。フラスコ中に
ジメチルホルムアミド33mlを加え、内容物を溶解後、炭
酸カリウム（8.034g、58.1mmol）およびブロモジフェニ
ルメタン（7.543g、30.5mmol）を加え、室温下２時間撹
拌した。反応液を、200mlの三角フラスコに入れた水（8
0ml）中に加え、ジエチルエーテルで抽出（100mlで４
回）した。エーテル層を、水洗（40mlで２回）、乾燥
後、減圧留去し、残渣（10.616g）をカラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:
1）〕により分離精製し、標記のベンズヒドリルピペラ
ジン体6.188gを得た（収率57％）。
フェニル〕エタノール 100mlの三口フラスコに（１）の生成物（ピペラジン
体）（5.996g、29.1mmol）を入れ、中央にジムロート冷
却器、左右にセプタムラバーを装着した。フラスコ中に
ジメチルホルムアミド33mlを加え、内容物を溶解後、炭
酸カリウム（8.034g、58.1mmol）およびブロモジフェニ
ルメタン（7.543g、30.5mmol）を加え、室温下２時間撹
拌した。反応液を、200mlの三角フラスコに入れた水（8
0ml）中に加え、ジエチルエーテルで抽出（100mlで４
回）した。エーテル層を、水洗（40mlで２回）、乾燥
後、減圧留去し、残渣（10.616g）をカラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:
1）〕により分離精製し、標記のベンズヒドリルピペラ
ジン体6.188gを得た（収率57％）。
1H−NMRδ： 7.55−6.9（12H）,6.9−6.55（2H）,4.23（1H,s）,3.72
（2H,t,J＝6Hz）,3.3−2.95（4H）， 2.95−2.35（6H）,1.71（1H,s） （３） アセト酢酸 ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリル
ピペラジノ）フェニル〕エチル （２）の生成物（ベンズヒドリルピペラジン体）（5.
970g、16.0mmol）を200mlの三口フラスコに入れ、中央
に空冷管、一方に温度計、他方にセプタムラバーを装着
した。フラスコ中にジエチルエーテル（50ml）を加え、
内容物を溶解後、−13〜−12℃に冷却（氷−食塩）し、
ジケテン（1.531g、18.2mmol）およびジメチルアミノピ
リジン（7mg、0.057mmol）を加え、同温度で30分間、室
温下17.5時間撹拌した。反応液を氷冷し、0.1％水酸化
ナトリウム水溶液（65ml）を加え、洗浄後、ジエチルエ
ーテル層を分液した水層をエーテル抽出（120mlで３
回）し、エーテル層を合わせ、0.1％水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄（65mlで２回）し、水洗（50mlで２回）、
乾燥後、減圧留去し、標記のアセト酢酸エステル7.364g
を定量的に得た。
（2H,t,J＝6Hz）,3.3−2.95（4H）， 2.95−2.35（6H）,1.71（1H,s） （３） アセト酢酸 ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリル
ピペラジノ）フェニル〕エチル （２）の生成物（ベンズヒドリルピペラジン体）（5.
970g、16.0mmol）を200mlの三口フラスコに入れ、中央
に空冷管、一方に温度計、他方にセプタムラバーを装着
した。フラスコ中にジエチルエーテル（50ml）を加え、
内容物を溶解後、−13〜−12℃に冷却（氷−食塩）し、
ジケテン（1.531g、18.2mmol）およびジメチルアミノピ
リジン（7mg、0.057mmol）を加え、同温度で30分間、室
温下17.5時間撹拌した。反応液を氷冷し、0.1％水酸化
ナトリウム水溶液（65ml）を加え、洗浄後、ジエチルエ
ーテル層を分液した水層をエーテル抽出（120mlで３
回）し、エーテル層を合わせ、0.1％水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄（65mlで２回）し、水洗（50mlで２回）、
乾燥後、減圧留去し、標記のアセト酢酸エステル7.364g
を定量的に得た。
1H−NMRδ： 7.6−6.9（12H）,6.9−6.65（2H）,4.29（2H,t,J＝6.5H
z）,4.24（1H,s）,3.39（2H,s）， 3.35−3.0（4H）,2.85（2H,t,J＝6.5Hz）， 2.7−2.4（4H）,2.18（3H,s） （４） ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）
フェニル〕エチル メチル 2,6−ジメチル−４−（４
−シアノ−２−ピリジル）−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート（化合物１−１）およびその
１塩酸塩（化合物１−２） 50mlのナスフラスコに４−シアノ−２−ピリジンアル
デヒド（684mg、5.18mmol）、（３）の目的化合物（2.3
63g、5.18mmol）およびメチル ３−アミノクロトネー
ト（614mg、5.18mmol）を入れ、イソプロパノール（7m
l）を加え、ジムロート冷却器を装着し、40〜45℃で26
時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣（3.539g）
をカラムクロマトグラフィー カゲル、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（3:1）および（2:1）〕により分離して得ら
れた粗生成物を、クロロホルム−メタノールから再結晶
し、化合物１−１を1.649g得た（収率48％）。
z）,4.24（1H,s）,3.39（2H,s）， 3.35−3.0（4H）,2.85（2H,t,J＝6.5Hz）， 2.7−2.4（4H）,2.18（3H,s） （４） ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）
フェニル〕エチル メチル 2,6−ジメチル−４−（４
−シアノ−２−ピリジル）−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート（化合物１−１）およびその
１塩酸塩（化合物１−２） 50mlのナスフラスコに４−シアノ−２−ピリジンアル
デヒド（684mg、5.18mmol）、（３）の目的化合物（2.3
63g、5.18mmol）およびメチル ３−アミノクロトネー
ト（614mg、5.18mmol）を入れ、イソプロパノール（7m
l）を加え、ジムロート冷却器を装着し、40〜45℃で26
時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣（3.539g）
をカラムクロマトグラフィー カゲル、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（3:1）および（2:1）〕により分離して得ら
れた粗生成物を、クロロホルム−メタノールから再結晶
し、化合物１−１を1.649g得た（収率48％）。
融点（クロロホルム−メタノールから結晶化）:218−22
0℃ 1H−NMRδ： 8.65−8.45（1H）,7.6−6.65（17H）， 5.16（1H,s）,4.4−4.0（3H） 3.59（3H,s）,3.3−2.95（4H）， 2.95−2.45（6H）， 2.25,2.22（それぞれ3H,s） 化合物１−１（1.092g、1.64mmol）を100mlの三口フ
ラスコに入れ、中央に空冷管、左右にセプタムラバーを
装着した。フラスコ中に塩化メチレン（21ml）を加え、
内容物を溶解後、塩化水素のジオキサン溶液（1.20N、
1.363ml）を加え、室温下５時間撹拌した。反応溶媒を
減圧留去し、残渣にエタノール（15ml）を加え、減圧留
去し、化合物１−２を約1.15g得た。
0℃ 1H−NMRδ： 8.65−8.45（1H）,7.6−6.65（17H）， 5.16（1H,s）,4.4−4.0（3H） 3.59（3H,s）,3.3−2.95（4H）， 2.95−2.45（6H）， 2.25,2.22（それぞれ3H,s） 化合物１−１（1.092g、1.64mmol）を100mlの三口フ
ラスコに入れ、中央に空冷管、左右にセプタムラバーを
装着した。フラスコ中に塩化メチレン（21ml）を加え、
内容物を溶解後、塩化水素のジオキサン溶液（1.20N、
1.363ml）を加え、室温下５時間撹拌した。反応溶媒を
減圧留去し、残渣にエタノール（15ml）を加え、減圧留
去し、化合物１−２を約1.15g得た。
1H−NMRδDMS0−d6＋CDCL3（2:1.5）： 8.74（1H,s）,8.57（1H,d,J＝5Hz）， 7.55−7.1（12H）,7.1−6.6（4H）， 5.05（1H,s）,4.35−3.95（2H）， 3.75−2.6（14H）， 2.25,2.23（それぞれ3H,s） （５） ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）
フェニル〕エチル メチル 2,6−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボキシレート（化合物２−１）およびその１塩酸塩
（化合物２−２） 100mlのナスフラスコに、３−ニトロベンズアルデヒ
ド（1.144g、7.57mmol）、（３）の目的化合物（3.464
g、7.59mmol）およびメチル ３−アミノクロトネート
（873mg、7.58mmol）を入れ、イソプロパノール（12m
l）を加え、ジムロート冷却器を装着し、16時間加熱還
流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマト
グラフィー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール
（45:1）〕およびカラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（2:3）〕により分離し
て得られた粗生成物を、高速液体クロマトグラフィーに
より精製し、上記化合物２−１を2.503g得た（収率48
％） 1H−NMRδ： 8.06（1H,t,J＝2Hz）， 7.97（1H,ddd,J＝8;2;1Hz）， 7.1−7.6（12H）,7.03（2H,d,J＝8.6Hz）， 6.80（2H,d,J＝8.6Hz）,6.02（1H,s）， 5.07（1H,s）,4.26（1H,s）， 4.22（2H,t,J＝7Hz）,3.64（3H,s）， 3.15（4H,dd,J＝5;4.7Hz）， 2.81（2H,t,J＝7Hz）， 2.55（4H,dd,J＝5;4.7Hz）， 2.33,2.28（それぞれ3H,s） この化合物２−１（2.124g、3.16mmol）を200mlのナ
スフラスコに入れ、セプタムラバーを装着した。フラス
コ中に塩化メチレン（100ml）を加え、内容物を溶解
後、塩化水素のジオキサン溶液（1.20N、2.64ml）を加
え、室温下、30分間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、
標記化合物２−２を約2.22g得た。
フェニル〕エチル メチル 2,6−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボキシレート（化合物２−１）およびその１塩酸塩
（化合物２−２） 100mlのナスフラスコに、３−ニトロベンズアルデヒ
ド（1.144g、7.57mmol）、（３）の目的化合物（3.464
g、7.59mmol）およびメチル ３−アミノクロトネート
（873mg、7.58mmol）を入れ、イソプロパノール（12m
l）を加え、ジムロート冷却器を装着し、16時間加熱還
流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマト
グラフィー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール
（45:1）〕およびカラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（2:3）〕により分離し
て得られた粗生成物を、高速液体クロマトグラフィーに
より精製し、上記化合物２−１を2.503g得た（収率48
％） 1H−NMRδ： 8.06（1H,t,J＝2Hz）， 7.97（1H,ddd,J＝8;2;1Hz）， 7.1−7.6（12H）,7.03（2H,d,J＝8.6Hz）， 6.80（2H,d,J＝8.6Hz）,6.02（1H,s）， 5.07（1H,s）,4.26（1H,s）， 4.22（2H,t,J＝7Hz）,3.64（3H,s）， 3.15（4H,dd,J＝5;4.7Hz）， 2.81（2H,t,J＝7Hz）， 2.55（4H,dd,J＝5;4.7Hz）， 2.33,2.28（それぞれ3H,s） この化合物２−１（2.124g、3.16mmol）を200mlのナ
スフラスコに入れ、セプタムラバーを装着した。フラス
コ中に塩化メチレン（100ml）を加え、内容物を溶解
後、塩化水素のジオキサン溶液（1.20N、2.64ml）を加
え、室温下、30分間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、
標記化合物２−２を約2.22g得た。
1H−NMRδDMSO−d6： 9.17（1H,s）,8.1−7.9,7.5−7.3（14H）， 7.08（2H,d,J＝8Hz）， 6.85（2H,d,J＝8Hz）， 5.73（1H,d,J＝9Hz）,4.97（1H,s）， 4.14（2H,t,J＝6Hz）,3.8−3.55（7H）， 3.23（4H,brs）,2.77（2H,t,J＝6Hz）， 2.30,2.26（それぞれ3H,s）
フロントページの続き (72)発明者 渡辺 正弘 大阪府枚方市招提大谷２―1180―１ 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 足森 厚之 大阪府枚方市招提大谷２―1180―１ 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 深谷 力 大阪府枚方市招提大谷２―1180―１ 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (56)参考文献 欧州特許公開257616（ＥＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル メチル 2,6−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシレート、２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリ
ルピペラジノ）フェニル〕エチル メチル 2,6−ジメ
チル−４−（４−シアノ−２−ピリジル）−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートまたはその酸
付加塩を有効成分とする脳血流増加剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12261288 | 1988-05-19 | ||
| JP63-122612 | 1988-05-19 |
Publications (2)
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|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| EP0463407B1 (en) * | 1990-06-25 | 2002-02-13 | Mitsubishi Pharma Corporation | Use of dihydropyridins in cardiotonic pharmaceutical compositions |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2838282B2 (ja) * | 1988-12-29 | 1998-12-16 | 吉富製薬株式会社 | 血管攣縮治療剤 |
-
1989
- 1989-05-12 EP EP89108729A patent/EP0342577B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1989-05-12 ES ES89108729T patent/ES2143453T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1989-05-18 KR KR1019890006749A patent/KR0137141B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 JP JP1126432A patent/JP2577994B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| CA1328076C (en) | 1994-03-29 |
| EP0342577B1 (en) | 2000-03-15 |
| EP0342577A3 (en) | 1991-12-04 |
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| ES2143453T3 (es) | 2000-05-16 |
| EP0342577A2 (en) | 1989-11-23 |
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