JPH0720930B2 - ピロリジノン化合物及び脳機能障害改善剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は低酸素状態に置かれた哺乳動物の脳に起るアノ
キシア（血液酸素欠乏）に対して保護作用を有し且つこ
の保護作用をもつことから、脳内エネルギー代謝障害に
起因する脳機能障害の種々の症状を改善する医薬作用を
有する有用な新規なピロリジノン誘導体に関する。ま
た、本発明はこれらの新規なピロリジノン誘導体を有効
成分とする脳機能障害改善薬に関する。

（従来の技術及び本発明が解決しようとする課題） 高齢化社会の到来にともない、脳血管障害や脳内エネル
ギーの代謝障害が原因とされる脳機能障害に起因する老
人性痴呆症の対策が大きな社会問題になつてきており、
従来から種々の薬剤が抗痴呆薬として開発されてきた。
老人性痴呆や、脳血管障害に起因する記憶障害ならびに
その障害の発生の機序が明確にされていない現状におい
て、前記の障害の治療に有効な薬物を見出す方法は未だ
十分には確立されていない。正常動物に記憶障害（アム
ネシア,amnesia）を惹起させる方法として、核酸や蛋白
質の合成を阻害する薬物や抗コリン薬の投与、あるいは
アノキシア（anoxia）や虚血負荷等によつて惹起された
アムネシアのモデル動物を用いて記憶障害を改善あるい
は予防する薬物の開発が試みられている。また、致死量
の青酸カリ投与により、あるいは低圧又は常圧下で低酸
素の状態下に置くことにより、即ち低酸素負荷条件を加
えることで惹起した脳アノキシアのモデル動物を用いて
脳循環代謝又は脳内エネルギー代謝を改善する薬物の開
発も試みられている（例えば「日薬理誌」85,323〜328
頁（1985）；同誌86,445〜456頁（1986）；特開昭54-11
7468号公報；参照）。

そして、従来から種々の薬剤が抗痴呆薬として開発され
てきた（特開昭55-17329号、同54-117468号及び同61-83
170号各公報）。しかし、従来提供された薬剤は、脳機
能障害改善薬としての効果も万全とはいい難い。このよ
うな状況下では、従来提供された薬剤よりも更に効力が
強く且つより安全な脳機能障害改善薬の創出が要望され
ている。

（課題を解決するための手段） 本発明の目的は、優れた脳機能障害改善の薬理作用を有
し且つ副作用のない安全な新規化合物を創成して提供す
ることにあり、また新規な脳機能障害改善薬を提供する
ことにある。前記の目的を達成するために、本発明者ら
は研究を重ねて来た。その結果、低圧性低酸素負荷条件
下に置かれて脳アノキシアを起したマウスをモデル動物
として用いる実験において、この脳アノキシア・マウス
の生存時間を有意に延長できる効果をもつ点で抗アノキ
シア作用、即ち脳アノキシアに対する保護作用を有する
化合物は、人間を含めて、哺乳動物の脳機能障害を改善
できる薬効をもつ薬物として有用乃至有望であるとの知
見を得た。

他方、特開昭54-117468号公報に記載されているピロリ
ジノン誘導体（アニラセタム）は脳内の代謝を改善し、
それ故に脳機能障害に基ずく老人性痴呆症の薬剤として
開発が行われている。本発明者は、更に有効な老人性痴
呆薬を発見すべく、ピロリジノン系化合物に着目し、ピ
ロリジノンの窒素原子に種々の置換基を導入して種々の
新規なピロリジノン誘導体を合成することに成功した。
そして、これら新規化合物の脳アノキシア保護作用、な
いし脳機能障害の改善作用を調べた。

以上の研究と試験の結果、後記の一般式（Ｉ）で表わさ
れる新規なピロリジノン誘導体は、脳アノキシアに対す
る保護作用を有すること及び低毒性であること並びに脳
アノキシア保護作用等で特開昭54-117468号に記載され
ているピロリジノン誘導体より優れた作用を有すること
を発見した。また一般式（Ｉ）の化合物は脳機能障害改
善薬として有用であることを期待できることを認めて本
発明を完成するに至つたのである。

従つて、第１の本発明の要旨とするところは、次の一般
式（Ｉ） 〔式中、R¹、R²及びR³は互いに同一でも異なってもよ
く、水素原子、水酸基、炭素数１〜４の低級アルコキシ
基又は基 〔式中、R⁶及びR⁷は互いに同一でも異なってもよく、水
素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を表わす）
を表わし、R⁴及びR⁵は互に同一または異なってもよく、
水素原子又は水酸基を表わし、また場合によりR⁴とR⁵と
が連合して基 （式中、R⁸は水素原子、水酸基、置換してもよい低級ア
ルキル基、置換してもよい低級アルコキシ基、アミノ基
又は置換してもよい低級アルキルアミノ基を表わす）を
表わし、Ｘは−CH＝を表わし、Ａは−CO-CO−又は−CH
＝CH-CO−の基を表わす〕で示されるピロリジノン化合
物またはその薬理的に許容される塩にある。

また、第２の本発明によると、上記の一般式（Ｉ）で示
されるピロリジノン誘導体及びその薬理的に許容される
塩の少なくとも一つを有効成分として含む脳機能障害改
善剤が提供される。

本発明による前記の一般式（Ｉ）のピロリジノン誘導体
の式中のR¹,R²,R³,R⁶,R⁷及びR⁸で定義される置換してよ
い低級アルコキシ基としては、メトキシ，エトキシ,n−
プロポキシ,iso−プロポキシ,n−ブトキシ,sec−ブトキ
シ,tert.−ブトキシ又は２、２、２−トリフロロエトキ
シ基等がある。R⁸で定義される置換してよいアルキル基
としてはメチル，エチル,n−プロピル,iso−プロピル,n
−ブチル,sec−ブチル,tert.−ブチル又はトリフロロメ
チル基等がある。R⁸で定義される置換してよいアルキル
アミノ基としては、メチルアミノ，ジメチルアミノ，エ
チルアミノ，ジエチルアミノ，ピロリジノ，ピペリジ
ノ，ピペラジノ,N−メチルピペラジノ又はモルホリノ基
等が挙げられる。またＡが−CH＝CH-CO−の場合はシス
体及びトランス体の両者が可能であるが、何れも本発明
に含まれる。R⁸がアミノ基又は置換してよい低級アルキ
ルアミノ基の場合には、薬理的に許容される酸との付加
塩も可能であり、例えば塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン
酸，硝酸などの無機酸、及び蟻酸，酢酸，プロピオン
酸，コハク酸，グリコール酸，乳酸，リンゴ酸，酒石
酸，クエン酸，マレイン酸，安息香酸，サリチル酸，メ
タンスルホン酸等の有機酸、さらにアスパラギン酸，グ
ルタミン酸等のアミノ酸との付加塩が挙げられる。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、その骨格及び置
換基の形成及び導入に関して合目的的な任意の方法によ
つて合成することが出来る。適当な合成方法を挙げれ
ば、下記の通りである。

すなわち、一般式（Ｉ）の本発明化合物の製造は、例え
ば、下記の式（II）で示されるカルボン酸誘導体化合物
またはその無機塩ないしは有機塩、あるいは式（II）の
カルボン酸化合物を活性化試薬で活性化して得られる反
応性カルボン酸誘導体に対して、下記の式（III）で示
される置換又は非置換の２−ピロリジノン、又はこのピ
ロリジノンを活性化試薬で活性化した活性化誘導体、例
えばトリメチルシリル基を導入された２−ピロリジノン
保護誘導体を下記の反応式の如く反応させて縮合するこ
とから成る方法により実施することが出来る。

但し、上記の反応式中でR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ｘ及びＡ
は前記の意味を表わす。式（II）のカルボン酸化合物の
無機塩としては、ナトリウム，カリウム，マグネシウ
ム，カルシウム塩等を、有機塩としてはトリエチルアミ
ン，エチルジイソプロピルアミン，ピリジン等との塩を
用いることが出来る。

式（II）のカルボン酸化合物を活性化試薬で活性化して
得られる反応性のカルボン酸誘導体には、活性化試薬と
して塩化チオニル，オキシ塩化リン，五塩化リンを式
（II）のカルボン酸に反応させて得られる酸塩化物、あ
るいはジシクロヘキシルカルボジイミドとＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドや１−ヒドロキシベンズトリアゾール
を反応させて得られる活性エステルがある。また、式
（II）の化合物と式（III）の化合物との縮合に当つて
は、前記の酸塩化物法又は活性エステル化法の他に、ビ
ルスマイヤー法、あるいはジフエニルフオスフオリルア
ジド等を縮合剤として用いる方法等が適用できる。反応
性のカルボン酸塩化物の調製法を例にして説明すると、
無溶媒或はこれらの試薬に不活性な溶媒中、好ましくは
ジクロルメタンやジクロルエタン中でアルキルアミン又
はピリジンの如き塩化水素捕捉剤の存在下に−30°〜10
0℃の温度範囲で30分〜５時間、式（II）のカルボン酸
化合物にオキシ塩化リンの如き活性化試薬を作用させる
反応を行うことにより活性化が完了する。

式（III）で示される置換又は非置換の２−ピロリジノ
ンは、適当な活性化基、例えばトリアルキルシリル基、
好ましくはトリメチルシリル基で活性化された活性化誘
導体であることもできる。例えば、式（III）の２−ピ
ロリジノンに活性化基導入試薬としてトリメチルシリル
クロライドを作用させた時に活性化誘導体として生成さ
れる２−ピロリジノンのトリメチルシリル化誘導体は次
式 で示されるものと推定される。

上記の反応式で示されるように、式（II）のカルボン酸
化合物又はこれの反応性の酸誘導体（例えば酸塩化物又
は活性エステル、等）と式（III）の２−ピロリジノン
又はこれの活性化誘導体との縮合反応は、無溶媒でも、
溶媒、好ましくはジクロルメタンやジクロルエタン中で
も行うことが出来る。−30°〜100℃の温度範囲で、30
分〜24時間反応を行うことにより縮合は完了する。

次いで必要に応じて活性化基の除去を行うが、用いられ
た活性化基の種類により脱活性化用の反応試薬や反応条
件を選択することが出来る。

反応終了後に、結晶化、沈澱化、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー等により目的の縮合生成物を精製し、必
要に応じて、酸との付加塩として式（Ｉ）の化合物を得
ることが出来る。

次に本発明化合物の生理活性について説明する。

一般式（Ｉ）の本発明化合物の減圧脳アノキシア保護作
用を減圧脳アノキシア症のマイスの生存時間の延長効果
を指標としてテストすると、後記の試験例に示したよう
に、特開昭54-117468号に記載されている化合物と比べ
て明らかに、生存期間の顕著な延長が観察され、本発明
化合物は優れた脳機能障害改善作用を有する。更に本発
明化合物は低い急性毒性（マウス腹腔内投与に於けるLD
₅₀値は100mg/kg以上である）を有する。

本発明化合物は、上記のような生理活性から、脳機能障
害改善剤として有用である。本発明化合物の投与量は、
用法、症状の程度、患者の性別、年令などにより異なる
が、通常、成人１日当り10〜1,000mgを１〜数回にわけ
て投与することができる。

脳機能障害改善剤としては、本発明化合物は経口或は非
経口（例えば坐薬や注射溶液の形で）的に投与すること
が出来る。経口投与の場合は、例えば錠剤、散剤、カプ
セル、顆粒剤等とすることが出来、それらは慣用の賦形
剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、とうもろ
こしでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン
酸マグネシウム等を含んでいてもよい。坐薬に適した賦
形剤は、例えば、天然または硬化した油、ワツクス、油
脂、ポリオール等である。注射溶液に適した賦形剤は、
例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植
物油等である。

次に一般式（Ｉ）の本発明化合物の製造を、原料化合物
の調製例を示す参考例、並びに縮合反応例を示す実施例
について例証的に記載する。

参考例１ アニソイル蟻酸の製造 ｐ−メトキシマンデル酸（1.256g）を水（20ml）に懸濁
し、1N-NaOHでpHを11にして溶かす。氷冷下ニツケルパ
ーオキサイド（3.42g）を１時間で加える。この間pHを1
N-HClで10〜11に調整する。１時間攪拌後、不溶物をろ
去し、ろ液をエーテルで洗浄し1N-HClでpHを2.0として
クロロホルムにて抽出する。硫酸マグネシウムで脱水
後、クロロホルムを留去して目的の表題化合物を838mg
（68％）得た。

PMR（CDCl₃）δ:3.92（3H）,6.98（2H）,8.43（2H） 参考例２ ２−ピロリジノンのトリメチルシリル化誘導
体の製造 ２−ピロリジノン（2.553g）を1,2−ジクロルエタン（1
7ml）に溶かし、トリエチルアミン（5ml）、トリメチル
シリルクロライド（3.18ml）を加え室温で１時間攪拌す
る。反応液から不溶物をろ去すると、反応生成物として
２−ピロリジノンのトリメチルシリル化誘導体を含む
液を得た。この液を次の反応に用いる。

実施例１ １−（ｐ−メトキシベンゾイルホルミル）−
２−ピロリジノンの製造 参考例１で得られたアニソイル蟻酸（450mg）をジクロ
ルメタン（5ml）に溶かしピリジン（0.85ml）を加え、
次いで−10℃に冷却しオキシ塩化リン（0.24ml）を加え
同温度で20分、氷冷下で１時間反応する。この反応液は
生成したアニソイル蟻酸クロライドを含む。これに対し
て、２−ピロリジノン（320mg）より合成した参考例２
の反応生成物を加え、室温で3.5時間攪拌する。酢酸エ
チルで反応液を希釈し、希塩酸，水，炭酸水素ナトリウ
ム水溶液，水で洗浄し硫酸マグネシウムで脱水後、濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフイ（30g,クロロ
ホルム−酢酸エチル＝4:1）で精製し、表題の化合物を4
30mg（65％）得た。

PMR（CDCl₃）δ:2.21（2H）,2.62（2H）,3.88（3H）,3.
94（2H）,6.97（2H）,7.82（2H） 実施例２ １−（3,4−ジメトキシシンナモイル）−２
−ピロリジノンの製造 （ａ）3,4−ジメトキシ桂皮酸（2.08g）をジクロルメタ
ン（30ml）に溶かし、ピリジン（3.23ml）を加えたの
ち、氷冷下オキシ塩化リン（0.98ml）を加え室温で２時
間攪拌する。反応液をクロロホルムで希釈し炭酸水素ナ
トリウム水溶液，水,1N-HCl,水で洗浄し硫酸マグネシウ
ムで脱水後濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、結晶を
ろ取、乾燥後、3,4−ジメトキシシンナモイルクロライ
ドを1.67g得た。

（ｂ）上記（ａ）で得た化合物（1.0g）を1,2−ジクロ
ルエタン（5ml）とDMF（0.2ml）の溶液に溶かし、２−
ピロリジノン（750mg）より合成した参考例４の反応生
成物を加え、混合物の加熱還流を23時間行う。酢酸エチ
ルで希釈し炭酸水素ナトリウム水溶液，水で洗浄後、硫
酸マグネシウムにて脱水し濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフイ（70g,クロロホルム−酢酸エチル＝5:
1）で精製すると、表題の化合物を426mg（35％）得た。

PMR（CDCl₃）δ:2.08（2H）,2.66（2H）,3.9（8H）,6.8
7（1H）,7.14（1H）。7.19（1H）,7.81（1H） 実施例３ １−ベンゾイルホルミル−２−ピロリジノン
の製造 ベンゾイル蟻酸（1.5g）のジクロルメタン（20ml）溶液
にピリジン（3.23ml）を加え、次ぎに−10℃でオキシ塩
化リン（0.94ml）を加え−10℃で１時間攪拌すると、ベ
ンゾイル蟻酸クロライドが生成する。反応液に対して、
同温度で、２−ピロリジノン（851mg）より合成した参
考例４の反応生成物を加え、室温で一晩攪拌する。反応
液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム
水溶液，水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後濃縮す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフイ（トルエン−酢
酸エチル＝4:1）で精製し表題の化合物を954mg（44％）
得た。

PMR（CDCl₃）δ:2.26（2H）,2.59（2H）,3.95（2H）,7.
50（2H）,7.62（1H）,7.87（2H） 実施例４ 実施例２の化合物１部，乳糖2.7部，コーンスターチ0.8
部，ポリビニルピロリドン0.05部を混合し、常法により
エタノールで造粒してから乾燥、整粒する。これに0.5
％のステアリン酸マグネシウムを加え混合後に打錠して
常法により１錠100mgの錠剤とする。

試験例１ 減圧低酸素負荷により脳アノキシアを起したマウスの生
存時間の延長効果を指標として、本発明化合物の脳機能
障害改善作用を調べた。

１群６匹のddY系マウス（６週令、体重25〜30g）を用
い、本発明の化合物（投与液量が0.1ml/10gとなるよう
に５％アラビアゴム水溶液に溶解した）を腹腔内投与し
た。30分間後に透明な密閉容器に１匹ずつ入れ、真空ポ
ンプ190mmHgに減圧した。減圧開始からマウスが呼吸停
止により死亡するまでの時間を測定し、生存時間（秒）
とした。

供試薬剤を含まない５％アラビアゴム水溶液を投与した
対照群の生存時間に対する本発明の供試化合物投与群の
生存時間の比を求め、次の表−１に記載した。

（発明の効果） 本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、前記の試験例か
ら明らかなように、低圧性低酸素負荷条件で惹起された
脳アノキシアの哺乳動物の生存時間を延長することか
ら、脳アノキシアに対する保護作用を有するものであ
り、そして脳への酸素の供給を促進、脳のムダな酸素や
ATP消費の減少あるいは脳のATP生成の増加作用をもつこ
とにより、脳のエネルギー代謝や循環を改善しているこ
とが考えられる。

特に臨床においては、脳梗塞後遺症や脳出血後遺症など
における意欲低下や情緒障害等の改善に有用であると考
えられる。また、本発明による一般式（Ｉ）の化合物
は、意欲低下を改善することが考えられることから、老
人性痴呆症等の治療薬としても効果を示すと思われる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鶴岡 崇士 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 近藤 信一 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (56)参考文献 特開 昭56−26872（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−146753（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−77569（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−155078（ＪＰ，Ａ) 特公 昭47−43549（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭56−3026（ＪＰ，Ｂ２) Ｃｒｏａｔ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．，44 （４），481（1972)

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 〔式中、R¹、R²及びR³は互いに同一でも異なってもよ
   く、水素原子、水酸基、炭素数１〜４の低級アルコキシ
   基又は基 〔式中、R⁶及びR⁷は互いに同一でも異なってもよく、水
   素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を表わす）
   を表わし、R⁴及びR⁵は互いに同一または異なってもよ
   く、水素原子又は水酸基を表わし、また場合によりR⁴と
   R⁵とが連合して基 （式中、R⁸は水素原子、水酸基、置換してもよい低級ア
   ルキル基、置換してもよい低級アルコキシ基、アミノ基
   又は置換してもよい低級アルキルアミノ基を表わす）を
   表わし、Ｘは−CH＝を表わし、Ａは−CO−CO−又は−CH
   ＝CH−CO−の基を表わす〕で示されるピロリジノン化合
   物またはその薬理的に許容される塩。
2. 【請求項２】R¹,R⁴,R⁵がH,R²,R³がOCH₃,Xが−CH＝,Aが
   −CH＝CH−CO−の基である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹,R²,R⁴,R⁵がH,R³がOCH₃,Xが−CH＝,Aが
   −CO−CO−の基である請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又
   はその塩を有効成分とする脳機能障害改善剤。