JPH0222263A - ピロリジノン化合物及び脳機能障害改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は低酸素状態に置かれた哨乳動物の脳に起るアノ
キシア（血液酸素欠乏）に対して保護作用を有し且つこ
の保護作用をもつことから、脳内エネルギー代謝障害に
起因する脳機能障害の種々の症状を改善する医薬作用を
有する有用な新規なピロリジノン誘導体に関する。また
、本発明ヲ１これらの新規なピロリジノン誘導体を有効
成分とする脳機能障害改善薬に関する。

（従来の技術及び本発明が解決しようとする課題）高齢
化社会の到来にともない、脳血管障害や脳内エネルギー
の代謝障害が原因とされる脳機能障害に起因する老人性
痴呆症の対策が大きな社会問題になってきており、従来
から種々の薬剤が抗痴呆薬として開発されてきた。老人
性痴呆や、脳血管障害に起因する記憶障害ならびにその
障害の発生の機序が明確にされていない現状において、
前記の障害の治療に有効な薬物を見出す方法は未だ十分
には確立されていない。正常動物に記憶障害（アムネシ
ア、　ａｍｎｅｓｉａ　）を惹起させる方法として、核
酸や蛋白質の合成を阻害する薬物や抗コリン薬の投与、
あるいはアノキシア（ａｎｏｘｉａ　）　　や虚血負荷
等によって惹起されたアムネシアのモデル動物を用いて
記憶障害を改善あるいは予防する薬物の開発が試みられ
ている。また、致死量の青酸カリ投与により、あるいは
低圧又は常圧下で低酸素の状態下に置くことにより、即
ち低酸素負荷条件を加えることで惹起した脳アノキシア
のモデル動物を用いて脳循環代謝又は脳内エネルギー代
謝を改善する薬物の開発も試みられている（例えば［日
薬埋誌Ｊ　８５．３２３〜３２８頁（＋９８５）　；　
　同誌８６、４４５〜４５６頁＜＋ｑｇｂ＞　；　　特
開昭５４−１１７４６８号公報；参照）。

そして、従来から種々の薬剤が抗痴呆薬として開発され
てきた（特開昭５５−１７３２９号、同５４−７４６８
号及び同６１−８３１７０　芳容公報）。しかし、従来
提供された薬剤は、脳機能障害改善薬としての効果も万
全とはいい難い。このような状況下では、従来提供され
た薬剤よりも更に効力が強く且つより安全な脳機能障害
改善薬の創出が要望されている。

（課題を解決するための手段） 本発明の目的は、優れた脳機能障害改善の薬理作用を有
し且つ副作用のない安全な新規化合物を創成して提供す
ることにあり、また新規な脳機能障害改善薬を提供する
ことにある。前記の目的を達成するために、本発明者ら
は研究を重ねて来た。

その結果、低圧性低酸素負荷条件下に置かれて脳アノキ
シアを起したマウスをモデル動物として用いる実験にお
いて、この脳アノキシア・マウスの生存時間を有意に延
長できる効果をもつ点で抗アノキシア作用、即ち脳アノ
キシアに対する保護作用を有する化合物は、人間を含め
て、哺乳動物の脳機能障害を改善できる薬効をもつ薬物
として有用乃至有望であるとの知見を得た。

他方、特開昭５４−１１７４６８号公報に記載されてい
るピロリジノン誘導体（アニラセタム）は脳内の代謝を
改善し、それ故に脳機能障害に基ずく老人性痴呆症の薬
剤として開発が行われている。本発明者は、更に有効な
老人性痴呆薬を発見すべく、ピロリジノン系化合物に着
目し、ピロリジノンの官素原子に種々の置換基を導入し
て種々の新規なピロリジノン誘導体を合成することに成
功した。

そして、これら新規化合物の脳アノキシア保護作用、な
いし脳機能障害の改善作用を調べた。

以上の研究と試験の結果、後記の一般弐〇）で表わされ
る新規なピロリジノン誘導体は、脳アノキシアに対する
保護作用を有すること及び低毒性であること並びに脳ア
ノキシア保護作用等で特開昭５４−１１７４６８号に記
載されているピロリジノン誘導体より優れた作用を有す
ることを発見した。また一般式（！）の化合物は脳機能
障害改善薬として有用であることを期待できることを認
めて本発明を完成するに至ったのである。

従って、第１の本発明の要旨とするところは、次の一般
式（１） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに同一でも異なって
もよく、水素原子、水酸基、炭素数１〜４の低級アルコ
キシ基又は基 （式中、Ｒ６及びＲ７は互いに同一でも異なってもよ（
、水素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を表わ
す）を表わし、Ｒ４及びＲ５は互いに同一または異なっ
てもよく、水素原子又は水酸基を表わし、また場合によ
りＲ４とＲ５とが連合して基　＞Ｒｅ　（式中、Ｒ８は
水素原子、水酸基、置換してもよい低級アルキル基、置
換してもよい低級アルコキシ基、アミン基又は置換して
もよい低級アルキルアミノ基を表わす）を表わし、Ｘは
一〇Ｈ＝　または−Ｎ＝を表わし、Ａは、ｃｏ。

−ｃｏ　−ｃｏ−又は−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＯ−を表わす
〕で示されるピロリジノン化合物またはその薬理的に許
容される塩にある。

また、第２の本発明によると、上記の一般式（１）で示
されるピロリジノン誘導体及びその薬理的に許容される
塩の少なくとも一つを有効成分として含む脳機能障害改
善剤が提供される。

本発明による前記の一般式（１）のピロリジノン誘導体
の式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ２Ｒ７及びＲ８で定義さ
れる置換してよい低級アルコキシ基としては、メトキシ
、　エトキシ、　ｎ−プロポキシ。

１ｓｏ−プロポキシ、　ｎ−ブトキシ、　　５ｅｅ−ブ
トキシ、　　ｔｅｒｔ、−ブトキシ又は２．２．２−ト
リフロロエトキシ基等がある。Ｒ８で定義される置換し
てよいアルキル基としてはメチル、　エチル、　ｎ−プ
ロピル、　　１ｓｏ−プロピル、　　ｎ−ブチル、　　
５ｅｃ−ブチル、　　ｔｅｒｔ、−ブチル又はトリフロ
ロメチル基等がある。Ｒ８で定義される置換してよいア
ルキルアミノ基としては、メチルアミノ、　ジメチルア
ミン、　エチルアミノ。

ジエチルアミノ、　ピロリジノ、　ピはリジン。

ビはラジノ、　Ｎ−メチルビはラジノ又はモルホリノ基
等が挙げられる。またＡが一〇Ｈ＝　Ｃ）（−ＣＯの場
合はシス体及びトランス体の両者が可能であるが、何れ
も本発明に含まれる。Ｘが−Ｎ＝の場合、或はＲ８がア
ミン基又は置換してよい低級アルキルアミノ基の場合に
は、薬理的に許容される酸との付加塩も可能であり、例
えば塩酸、　臭化水素酸、　硫酸、　リン酸、　硝酸な
どの無機酸、及び蟻酸、　酢酸、　プロピオン酸、　コ
ハク酸。

グリコール酸、　乳酸、　リンゴ酸、　酒石酸。

クエン酸、　マレイン酸、　安息香酸、　サリチル酸、
　メタンスルホン酸等の有機酸、さらにアスパラギン酸
、　グルタミン酸等のアミノ酸との付加塩が挙げられる
。

本発明による一般式（１）の化合物は、その骨格及び置
換基の形成及び導入に関して合目的的な任意の方法によ
って合成することが出来る。適当な合成方法を挙げれば
、下記の通りである。

すなわち、一般式（１）の本発明化合物の製造は、例え
ば、下記の式（ｆｆ）で示されるカルボン酸誘導体化合
物またはその無機塩ないしは有機塩、あるいは式（ｎ）
のカルボン酸化合物を活性化試薬で活性化して得られる
反応性カルボン酸誘導体九対して、下記の式（Ｉｆｆ）
で示される置換又は非置換の２−ピロリジノン、又はこ
のピロリジノンを保臥基で保賊した保１Ｌｌｉ誘導体、
例えばトリメチルシリル基を導入された２−ピロリジノ
ン保護誘導体を下記の反応式の如く反応させて縮合し、
場合によっては、その後に反応生成物から保護基を脱離
することから成る方法により実施することが出来る。

（ＩＴ） （＋１０ 但し、上記の反応式中でＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
、Ｘ及びＡは前記の意味を表わ１式（■）のカルボン酸
化合物の無機塩としては、ナトリウム、　カリウム、　
マグネシウム、　カルシウム塩等を、有機塩としてはト
リエチルアミン、　エチルジイソプロピルアミン、　ピ
リジン等との塩を用いることが出来る。

式（ＩＩ）のカルボン酸化合物を活性化試薬で活性化し
て得られる反応性のカルボン酸誘導体には、活性化試薬
として塩化チオニル、　オキシ塩化リン、　五塩化リン
を式（ＩＩ）のカルボン酸に反応させて得られる酸塩化
物、あるいはジシクロへキシルカルボジイミドとＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドやｌ−ヒドロキシベンズトリア
ゾールを反応させて得られる活性エステルがある。また
、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との縮合
に当っては、前記の酸塩化物法又は活性エステル化法の
他に、ビルスマイヤー法、するいはジフェニルフォスフ
ォリルアシト等を縮合剤として用いる方法等が適用でき
る。反応性のカルボン酸塩化物の調製法を例にして説明
すると、無溶媒或はこれらの試薬に不活性な溶媒中、好
ましくはジクロルメタンやジクロルエタン中でアルキル
アミン又はピリジンの如き塩化水素捕捉剤の存在下に一
３０°〜ｌ　ＯＯ’Ｃの温度範囲で３０分〜５時間、式
（■）のカルボン酸化合物にオキシ塩化リンの如き活性
化試薬を作用させる反応を行うことにより活性化が完了
する。

式（ＬＳＩ）で示される置換又は非置換の２−ピロリジ
ノンは、適当な保護基、例えばトリアルキルシリル基、
好ましくはトリメチルシリル基で保護された保護誘導体
であることもできる。例えば、式（ＩＩＩ）の２−ピロ
リジノンに保護基導入試薬としてトリメチルシリルクロ
ライドを作用させた時に保護誘導体として生成される２
−ピロリジノンのトリメチルシリル化誘導体は次式 で示されるものと推定される。

上記の反応式で示されるように、式（ＩＩ）のカルボン
酸化合物又はこれの反応性の酸誘導体（例えば酸塩化物
又は活性エステル、等）と式（ｉｌｌ）の２−ピロリジ
ノン又はこれの保護誘導体との縮合反応は、無溶媒でも
、溶媒、好ましくはジクロルメタンやジクロルエタン中
でも行うことが出来る。

−３０°〜１００°Ｃの温度範囲で、３０分〜２４時間
反応を行うことにより縮合は完了する。

次いで必要に応じて保護基の除去を行うが、用いられた
保護基の種類により脱保護用の反応試薬や反応条件を選
択することが出来る。なお、式（ＩＩＩ）の２−ピロリ
ジノンのトリメチルシリル化誘導体を用いて前記の縮合
反応を行う場合には、縮合反応の進行につれてトリメチ
ルシリル基の脱離が起ることが認められた。

反応終了後に、結晶化、沈澱化、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー等により目的の縮合生成物を精製し、必
要に応じて、酸との付加塩として弐０）の化合物を得る
ことが出来る。

次に本発明化合物の生理活性について説明する。

−形成（１）の本発明化合物の減圧脳アノキシア保護作
用を減圧脳アノキシア症のマイスの生存時間の延長効果
を指標としてテストすると、後記の試験例に示したよう
に、特開昭５４−１１７４６８号に記載されている化合
物と比べて明らかに１生存期間の顕著な延長が観察され
、本発明化合物は優れた脳機能障害改善作用を有する。

更に本発明化合物は低い急性毒性（マウス腹腔内投与に
於けるＬＤ５０値はｌ　ＯＯ”Ｆ　／　ｋｇ以上である
）を有する。

本発明化合物は、上記のような生理活性から、脳機能障
害改善剤として有用である。本発明化合物の投与量は、
用法、症状の程度、患者の性別、年令などにより異なる
が、通常、成人１日当り１０〜１，０００■を１〜数回
にわけて投与することができる。

脳機能障害改善剤としては、本発明化合物は経口或は非
経口（例えば坐薬や注射溶液の形で）的に投与すること
が出来る。経口投与の場合は、例えば錠剤、散剤、カプ
セル、顆粒剤等とすることが出来、それらは慣用の賦形
剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシ゛ウム、とうも
ろこしでんぷん、砂糖、ラクトース、メルク、ステアリ
ン酸マグネシウム等を含んでいてもよい。坐薬に適した
賦形剤は、例えば、天然または硬化した油、ワックス、
油脂、ポリオール等である。注射溶液に適した賦形剤は
、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、
植物油等である。

次に一般式（１）の本発明化合物の製造を、原料化合物
の調製例を示す参考例、並びに縮合反応例を示す実施例
について例証的に記載する。

参考例１　５−メトキシ−２−ピリジン−カルボン酸の
製造 ■　５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン（
２，５Ｆ　）をエタノール（５０＠／）に溶かしジアゾ
メタンのエーテル溶液を加える。ＴＬＣで原料が少なく
なったのを確認後、室温で一晩攪拌する。不溶物をろ去
し、ろ液を濃縮する。残渣に水を加えクロロホルムにて
抽出する。硫酸マグネシウムで脱水後、濃縮し、残渣を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（７０Ｆ）を行い
２−ヒドロキシメチル−５−メトキシピリジンを１．５
７Ｆ（５７％）得た。

ら）上記（Ｊで得られた化合物（０，９３Ｆ）を水（１
５−）とアセトニトリル（＋　０−）の混液に溶かし、
ニッケルパーオキサイド（２ｆ）を３０分で４回に分け
て加える。室温で３時間攪拌し不溶物をろ去する。ろ液
を濃縮後に水を加えクロロホルムで洗浄し、その後水層
を濃縮し、表題化合物を９２８岬（８１係）得た。

ＰＭＲ（Ｄ２０　）δ：　３．９５（３Ｈ）、　７．５
３（２Ｈ）、８．２２（ＩＨ）参考例２　５−ｐ−メト
中ジベンジルオキシー２−ピリジンカルボン酸の製造 （ａ）５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン
（２，５ｙ　）をＤＭＦ’　（３０ｄ）Ｋ溶かし炭酸カ
リウム（４，１５２）を加え６０°−６５°Ｃで４０分
攪拌後、ｐ−メトキシベンジルクロライド（２，９ａｃ
）を加え、同温度で３時間攪拌する。反応液に水を加え
、酢酸エチルにて抽出する。水洗後、濃縮し残渣にトル
エンを加え、析出した結晶なろ取すると、２−ヒドロキ
シメチル−５−ｐ−メトキシはンジルオキシピリジンを
３．２６　ｙ　（６６％）得た。

（ｂ）　　上記（２）で得た化合物（２，１７ｒ）をア
セトニトリル（２５＠／）と水（２ｏ、ｇ）の混液に溶
かし、ニッケルパーオキサイド（４，３２ｔ　）を１時
を１．５とする。生じた沈澱をろ取し５０’Ｃで一晩乾
燥すると表題化合物な１．８９を得た。

ＰＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：　３．８＋（３Ｈ）、　５．
１８（２Ｈ）、　６．９〜７．１（３Ｈ）、　　７．３
〜７．５５（３Ｈ）、　　８．１２（ＩＨ）参考例３　
　アニフィル蟻酸の製造 ｐ−メトキシマンデル酸（１，２５６ｙ　）を水（２〇
−）にａ濁し、ｌＮ−ＮａＯＨで−を１１にして溶かす
。

水冷下ニッケルパーオキサイド（３，４２ｔ　）を１時
間で加える。その間−をｌＮ−ＨＣｌで１０〜１１に調
整する。１時間攪拌後、不溶物をろ去し、ろ液をエーテ
ルで洗浄しｌＮ−ＨＣｌでｐｌ（を２．０としてクロロ
ホルムにて抽出する。硫酸マグネシウムで脱水後、クロ
ロホルムを留去して目的の表題化合物を８３８ｍｇ（６
ｇ係）得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　３．９２（３Ｈ）、　６．
９ｇ（２ｕ）、　ｇ、４３（２ａ）参考例ａ　　　２−
ピロリジノンのトリメチルシリル化誘導体の製造 ２−ピロリジノン（２，５５３ｙ　）を１．２−：）ク
ロルエタン（１７ｄ）Ｋ溶かし、トリエチルアミン（５
ｍｌ　）、トリメチルシリルクロライド（３，１ｇ−）
を加え室温で１時間攪拌する。反応液から不溶物をろ去
すると、反応生成物として２−ピロリジノンのトリメチ
ルシリル化誘導体を含むｒ液を得た。このｒ液を次の反
応に用いる。

実施例＋　　　１−（５−メトキシピコリノイル）−２
−ピロリジノンの製造 参考例１で得られた化合物（７３７ｍ９）と塩化チ、を
二＃（１，５ｍ）を６０°Ｃで１時間反応する。

１．２−ジクロルエタン（２０ｓ＋７）を加え不溶物を
Ｉａ−に−÷停→÷ろ去する。ろ液を濃縮し１．２−ジ
クロルエタン（２ｄ）Ｋ溶かし、２−ピロリジノン（７
１６ｑ）より合成した参考例４の反応生成物を加えて混
合物の加熱還流を１．５時間行つへ反応液を酢酸エチル
で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄する。

酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（３０Ｆ、クロ
ロホルム−メタノール＝＋００：＋）で精製し、表題化
合物を１８３９（２０係）得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　２．＋９（２Ｈ）、　２．
６０（２Ｈ）、　３．９１（３Ｈ）、　３．９７（２Ｈ
）、　７．２５（ＩＨ）、　７．６３（ＩＨ）、　８．
２９（ＩＨ）実施例２　　１−（５−ｐ−メトキシベン
ジルオキシピコリノイル）−２−ピロ リジノンの製造 参考例２で得られた化合物（２，０９５Ｆ　）をジクロ
ルメタン（４ｏ−）Ｋ＠濁し、トリエチルアミン（１，
１４ｍ）を加え溶解する。水冷下に五塩化リン（１，５
５Ｆ）を加え、室温で２時間攪拌する。

この反応液に、２−ピロリジノン（＋、ｇ＋＋　ｔ　）
より合成した参考例４の反応生成物を加えて室温下で２
．５時間反応する。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ去し、酢酸エ
チル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水後濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（ｌｏｏｔ、り四ロホルムー酢酸エ
チル：　ｌ　：　２）で精製すると、表題化合物を１．
５５３　ｔ　（６７％）得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　２．１７（２Ｈ）、　２．
６０（２Ｈ）、　３．８２（３Ｈ）、　３．９７（２Ｈ
）、　５．０７（２Ｈ）、　６．９３（２Ｈ）、　７．
３１（ＩＨ）。

７．３５（２Ｈ）、　７．６１（ＩＨ）、　８．３５（
ＩＨ）実施例３　　１−（５−ヒドロキシピコリノイル
）−２−ピロリジノンの製造 実施例２の化合物（ｓｏｏｑ）Ｋアニソール（０，２５
ｍ）を加え、次いで、水冷下にトリフロロ酢酸（２−）
と２時間反応を行う。イソゾロビルエーテル（１５ｄ）
を加え、沈澱をろ取する。酢酸エチル（５−）で洗浄し
、乾燥すると、表題化合物を２３９ｑ（７６％）得た。

ｐＭＩｔ（ｃＤｃｔ、）δ：　２．２２（２Ｈ）、　２
．７３（２Ｈ）、　４．００（２Ｈ）、　７Ｊ６（ＩＨ
）、　８．０７（ＩＨ）、８．３４（ＩＨ）実施例４　
　１−（ｐ−メトキシベンゾイルホルミル）−２−ピロ
リジノンの製 造 例４の反応生成物を加え、室温で３．５時間攪拌する。

酢酸エチルで反応液を希釈し、希塩酸、　水。

炭酸水素ナトリウム水溶液、　水で洗浄し硫酸マグネシ
ウムで脱水後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィ（３０１，クロロホルム−酢酸エチル＝４：ｌ）
で精製し、表題の化合物を４３０ｗｑ（６５％）得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩ　、）δ：　２．２１（２Ｈ）、　２
．６２（２Ｈ）、　３．８８（３Ｈ）、　３．９４（２
Ｈ）、　６．９７（２Ｈ）、　７Ｊ２（２Ｈ）実施例５
　　１−（３，４−ｕメトキシシンナモイル）−２−ピ
ロリジノンの製 造 参考例３で得られたアニソイル蟻酸（４５０■）をジク
ロルメタン（５ｙ）Ｋ溶かしピリジン（ｏ、ｇｓｖ）を
加え、次いで一１０°Ｃに冷却しオキシ塩化リン（０，
２４ｄ）を加え同温度で２０分、水冷下で１時間反応す
る。この反応液は生成したアニフィル蟻酸クロライドを
含む。これに対して、２−ピロリジノン（３２０ｑ）よ
り合成した参考（ロ）　３，４−ジメトキシ桂皮酸（２
，０ｇ　？　）をジクロルメタン（３０ｍｊ）に溶かし
、ピリジン（３，２３ｍ）を加えたのち、氷冷下オキシ
塩化リン（０，９８ｔＲ１）を加え室温で２時間攪拌す
る。反応液をクロロホルムで希釈し炭酸水素ナトリウム
水溶液、水ｓ　ｌ　Ｎ−ＨＣ’　ｔ　ｔ’で洗浄し硫酸
マグネシウムで脱水後濃縮する。残渣に酢酸エチルを加
え、結晶なろ取、乾燥後、３．４−ジメトキシシンナモ
イルクロライドを１．６７Ｆ得た。

■　上記（２）で得た化合物（１，Ｏｆ）を１，２−ジ
クロルエタン（５−）とＤＭＦ　（０，２ｍ　”）の溶
液に溶かし、２−ピロリジノン（７５０ｇ９）より合成
した参考例４の反応生成物を加え、混合物の加熱還流を
２３時間行う。酢酸エチルで希釈し炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて脱水し濃縮
する。残液をシリカゲルクロマトグラフィ（７０１，ク
ロロホルム−酢酸エチル＝５：ｌ）で精製すると、表題
の化合物を４２６ｋｖ（３５％）得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＪ　３）δ：　２．０８（２Ｈ）、　２
．６６（２Ｈ）、　３．９（８Ｈ）、　６．８７（ＩＨ
）、　７．１４（ＩＨ）、　７．１９（ＩＨ）、　７Ｊ
ｌ（ＩＨ）実ｍ例′６　　＋−ベンゾイルホルミル−２
−ピロリジノンの製造 ベンゾイル蟻酸（１，！Ｍ）のジクロルメタン（２０−
）溶液にピリジン（３，２３ｍ）を加え、次ぎに一１０
°Ｃでオキシ塩化リン（０，９４ｓｄ）を加え一１０°
Ｃで１時間攪拌すると、ベンゾイル蟻酸クロライドが生
成する。反応液に対して、同温度で、２−ピロリジノン
（８５１■）より合成した参考例４の反応生成物を加え
、室温で一晩攪拌する。反応液を濃縮後、酢酸エチルで
希釈し、炭酸水素ナトリクム水溶液、水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水後濃縮する。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィ（トルエン−酢酸エチル：４：ｌ）で精製
し表題の化合物を９５４ａｙ（４４％）得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　２．２６（２Ｈ）、　２．
５９（２Ｈ）、　３．９５（２Ｈ）、　７．５０（２Ｈ
）、　７．６２（ＩＨ）、　７．８１（２Ｈ）実施例７
　２−アニノイルフタルイミジンの製造 フタルイミジン（４００１９）を１，２−ジクロルエタ
ン（４＋ｗ／）に溶かし、トリエチルアミン（Ｏ，４６
−）とトリメチルシリルクロライド（α４２−）を加え
室温で４５分間反応する。不溶物をろ去する。ろ液をア
ニンイルクロライド（５１４部ｗ）の１，２−ジクロル
エタン（２＋ｄ）溶液に加え、加熱速流な３時間行う。

反応液を酢酸エチルで希釈し水、炭酸水素ナトリウム水
溶液２食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後υ縮
する。残渣に酢酸エチルとイソプロピルエーテルを加え
、結晶をろ取、乾燥すると、表題化合物を５３７１１９
（６７％）得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩ　、　）δ：　３．１（３Ｈ）、　５
．０５（２Ｈ）、　６．９５（２Ｈ）、　７．５５（Ｉ
Ｈ）、　７．６９（ＩＨ）、由奪叶岨ハフ、７４（２Ｈ
）。

７．８７（２Ｈ） 実施例８ 実施例５の化合物１部、乳糖２．７部、コーンスターｆ
０．８部、ポリビニルピロリドン０．０５部を混合し、
常法によりエタノールで造粒してから乾燥、整粒する。

これに０．５％のステアリン酸マグネシウムを加え混合
後に打錠して常法により１錠１００■の錠剤とする。

試験例１ 減圧低酸素負荷により脳アノキシアを起したマウスの生
存時間の延長効果を指標として、本発明化合物の脳機能
障害改善作用を調べた。

１群６匹のｄｄＹ系マウス（６週令、体重２５〜３０ｔ
）を用い、本発明の化合物（投与液量がｏ、＋−／ｌｏ
ｔとなるように５％アラビアゴム水溶液に溶解した）を
腹腔内投与した。３０分間後に透明な密閉容器に１匹ず
つ入れ、真空ポンプｌ　９０　ｒｒｍＨｇ　Ｋ−減圧し
た。減圧開始からマウスが呼吸停止により死亡するまで
の時間を測定し、生存時間（秒）とした。

供試薬剤を含まない５係アラビアゴム水溶液を投与した
対照群の生存時間に対する本発明の供試化合物投与群の
生存時間の比を求め、次の表−ＩＫ記載した。

表−１ （発明の効果） 本発明による一般式（１）の化合物は、前記の試験例か
ら明らかなよ５Ｋ、低圧性低酸素負荷条件で惹起された
脳７ノキシアの哨乳動物の生存時間を延長することから
、脳７ノキシアに対する保護作用を有するものであり、
そして脳への酸素の供給を促進、脳のムダな酸素やＡＴ
Ｐ消費の減少あるいは脳のＡＴＰ生成の増加作用をもっ
ことにより、脳のエネルギー代謝や循環を改善している
ことが考えられる。

特に臨床においては、脳梗塞後遺症や脳出血後遺症など
における意欲低下や情緒障害等の改善に有用であると考
えられる。また、本発明による一般式（１）の化合物は
、意欲低下を改善することが考えられることから、老人
性痴呆症等の治療薬としても効果を示すと思われる。

手続ネ市正書（自発） 平成

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は互いに同一でも異
   なつてもよく、水素原子、水酸基、炭素数１〜４の低級
   アルコキシ基又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６及びＲ＾７は互いに同一でも異なつてよ
   く、水素原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を表
   わす）を表わし、Ｒ＾４及びＲ＾５は互いに同一または
   異なつてもよく、水素原子又は水酸基を表わし、また場
   合によりＲ＾４とＲ＾５とが連合して基▲数式、化学式
   、表等があります▼（式中、Ｒ＾８は水素原子、水酸基
   、置換してもよい低級アルキル基、置換してもよい低級
   アルコキシ基、アミノ基又は置換してもよい低級アルキ
   ルアミノ基を表わす）を表わし、Ｘは−ＣＨ＝または−
   Ｎ＝を表わし、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼
   、−ＣＯ−ＣＯ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−を表わす〕
   で示されるピロリジノン化合物またはその薬理的に許容
   される塩。 ２、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５がＨ、Ｒ＾３がＯ
   Ｈ、Ｘが−Ｎ＝、Ａが▲数式、化学式、表等があります
   ▼である請求項１に記載の化合物またはその塩。 ３、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５がＨ、Ｒ＾３がＯ
   ＣＨ＿３、Ｘが−Ｎ＝、Ａが▲数式、化学式、表等があ
   ります▼である請求項１に記載の化合物またはその塩。 ４、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５がＨ、Ｒ＾２、Ｒ＾３がＯ
   ＣＨ＿３、Ｘが−ＣＨ＝、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−で
   ある請求項１に記載の化合物。 ５、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５がＨ、Ｒ＾３がＯ
   ＣＨ＿３、Ｘが−ＣＨ＝、Ａが−ＣＯ−ＣＯ−である請
   求項１に記載の化合物。 ６、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾８がＨ、Ｒ＾３がＯＣＨ＿３
   、Ｒ＾４、Ｒ＾５が▲数式、化学式、表等があります▼
   、Ｘが−ＣＨ＝、Ａが▲数式、化学式、表等があります
   ▼である請求項１に記載の化合物。 ７、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６がＨ、Ｒ
   ＾３が▲数式、化学式、表等があります▼ Ｘが−Ｎ＝、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼で
   ある請求項１に記載の化合物。 ８、請求項１に記載の一般式（ I ）の化合物又はその
   塩を有効成分とする脳機能障害改善剤。 ９、請求項２〜７に記載の化合物を有効成分とする脳機
   能障害改善剤。