JP2022502510A - ニトロキソリンプロドラッグ及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は水素、C1−6アルキル基、S又はOから選ばれ、
XはO、N、S、−(CH2)n−、アリール基、又は複素環基から選ばれ、
ここで、
XがNから選ばれる場合、R0及びR2は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル基、アリール基、又は複素環基から選ばれ、
Xがアリール基又は複素環基から選ばれる場合、R0及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
XがO、S又は−(CH2)n−から選ばれる場合、R2は存在せず、R0はC1−6アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、−COR11、−C(O)OR12、
ここで、
R0が
ここで、
ZがCから選ばれる場合、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR12、−SR12、−C(O)R11、−C(O)OR12、−C(O)−(CH)m−C(O)R11、−OC(O)R11、−NRaRb、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、−O(CH2)mO(CH2)qR12、−N(Rc)C(O)−(CH)m−N(Rc)C(O)Rdから選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、OR12、SR12、NRaRb、−COR11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、−N(Rc)C(O)Rd、−O(CH2)mO(CH2)qR12、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、又は
R4、R5及びR6のうち、1つは水素であり、残りの2つはZと一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ZがNから選ばれる場合、R6は存在せず、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR12、−SR12、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、−NRaRb、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、−O(CH2)mO(CH2)qR12、−N(Rc)C(O)−(CH)m−N(Rc)C(O)Rdから選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、OR12、SR12、NRaRb、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、−(CH)m−OC(O)R11、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、又は
R4、R5はZと一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ZがOを示す場合、R5及びR6は存在せず、R4はC1−6アルキル基、アリール基又は複素環基から選ばれ、ここで、前記C1−6アルキル基、アリール基又は複素環基は、さらに、1つ又は複数の−OHによって置換されてもよく、
又は
XがO、N、S、又は−(CH2)n−から選ばれる場合、R2は存在せず、R1、X及びR0は一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、−NRaRb、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
nは1〜8の整数から選ばれ、
mは0〜6の整数から選ばれ、
pは0、1又は2から選ばれ、
qは0〜6の整数から選ばれる。)
R1は水素又はC1−6アルキル基から選ばれ、
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR12、−SR12、−C(O)R11、−C(O)OR12、−C(O)−(CH)m−C(O)R11、−OC(O)R11、−NRaRb、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、−O(CH2)mO(CH2)qR12、−N(Rc)C(O)−(CH)m−N(Rc)C(O)Rdから選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、OR12、SR12、NRaRb、−COR11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、−N(Rc)C(O)Rd、−O(CH2)mO(CH2)qR12、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、又は
R4、R5及びR6のうち、1つは水素であり、残りの2つはZと一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、−NRaRb、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
mは0〜6の整数から選ばれ、
pは0、1又は2から選ばれ、
qは0〜6の整数から選ばれる。)
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR12、−SR12、−C(O)R11、−C(O)OR12、−C(O)−(CH)m−C(O)R11、−OC(O)R11、−(CH)m−N(Rc)C(O)R11 、−NRaRb、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、−O(CH2)mO(CH2)qR12、−N(Rc)C(O)−(CH)m−N(Rc)C(O)Rdから選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、OR12、SR12、NRaRb、−COR11、−C(O)OR12、−O(O)CR11、−N(Rc)C(O)Rd、−O(CH2)mO(CH2)qR12、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、−NRaRb、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
mは0〜6の整数から選ばれ、
pは0、1又は2から選ばれ、
qは0〜6の整数から選ばれる。
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR12、−SR12、−C(O)R11、−C(O)OR12、−C(O)−(CH)m−C(O)R11、−OC(O)R11、−(CH)m−N(Rc)C(O)R11から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、OR12、SR12、NRaRb、−COR11、−C(O)OR12、−O(O)CR11、−N(Rc)C(O)Rd、−O(CH2)mO(CH2)qR12、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
mは0〜6の整数から選ばれ、
qは0〜6の整数から選ばれる。
R4、R5及びR6のうち、1つは水素であり、残りの2つは連結する炭素原子と一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、−NRaRb、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヒドロキシアリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
pは0、1又は2から選ばれる。
R4、R5及びR6のうち、1つは水素であり、残りの2つは連結する炭素原子と一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、さらに、−C(O)R11、−C(O)OR12から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、アリール基、ヒドロキシアリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、及びヘテロアリール基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよい。
R1は、水素又はC1−6アルキル基から選ばれ、
R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR12、−SR12、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、−NRaRb、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、−O(CH2)mO(CH2)qR12、−N(Rc)C(O)−(CH)m−N(Rc)C(O)Rdから選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、OR12、SR12、NRaRb、−C(O)R11、−C(O)OR12、−O(O)CR11、−(CH)m−OC(O)R11、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、又は
R4、R5はN原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、−C(O)R11、−C(O)OR12、−O(O)CR11、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、−NRaRb、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
mは0〜6の整数から選ばれ、
pは0、1又は2から選ばれ、
qは0〜6の整数から選ばれる。)
R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、−C(O)R11、−C(O)OR12、−O(O)CR11、−(CH)m−OC(O)R11、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選ばれ、ここで、前記アルキル基は、さらに、ハロゲン、−ORd、−N(Rc)C(O)Rdから選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
mは0〜6の整数から選ばれ、
pは0、1又は2から選ばれる。
R1は、水素又はC1−6アルキル基から選ばれ、
Aは、C、O又はNから選ばれ、
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基から選ばれ、
R9は、水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、シクロアルキル基、複素環基から選ばれ、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、−NRaRb、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
pは0、1又は2から選ばれる。)
EはO又はNR14から選ばれ、
R10、R13、R14は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル基、又はアリール基から選ばれ、前記C1−6アルキル基又はアリール基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、−OR12、−COR11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、−OC(O)OR12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、−NRaRb、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
pは0、1又は2から選ばれる。)
R10、R13、R14は、それぞれ独立して、水素又はC1−6アルキル基から選ばれ、前記C1−6アルキル基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR12、−COR11、−C(O)OR12、−OC(O)OR11から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R11及びR12は、それぞれ独立して、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよい。
前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンから選ばれ、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、t−ブタノールメチルエーテルから選ばれ、
R1、R4、R5及びR6は一般式(II)において定義されたとおりである。
前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンから選ばれ、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、t−ブタノールメチルエーテルから選ばれ、
R4及びR5は一般式(III)において定義されたとおりである。
R4、R5及びR6は一般式(II)において定義されたとおりである。
前記アルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンであり、前記溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、t−ブタノールメチルエーテルであり、
R10及びR13は一般式(V)において定義されたとおりである。
R10及びR13は、一般式(V)において定義されたとおりである。
本発明の目的を達成するために、本発明は、下記合成スキームを用いて本発明の一般式(I)化合物を製造する。
室温で、炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL,3.5mol/L)、テトラブチル硫酸水素アンモニウム(TBAHS)(1.78g,5.24mmol)を、ニトロキソリン(10.00g,52.59mmol)のジクロロメタン(DCM)(100mL)溶液に加えて、20分間撹拌した。クロロメチルクロロスルホネート(10.42g,63.15mmol)を反応系に滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液をろ過して、有機相をそれぞれ炭酸カリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン)により精製して、5−ニトロ−8−クロロメチルオキシキノリン(2.5g,収率20%)を得た。
ステップ2:(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチルアセテート(1)の製造
室温で、酢酸(38mg,0.63mmol)、炭酸カリウム(104mg,0.75mmol)、ヨウ素ナトリウム(9mg,0.06mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に加えて、均一に撹拌した。反応系を60℃に昇温して、10分間撹拌した後、5−ニトロ−8−クロロメチルオキシキノリン(150mg,0.63mmol)を加えて、1時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート(溶離剤:5%メタノール/95%ジクロロメタン)により精製して、(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチルアセテート(145mg,収率88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。
MS計算:262.2;MS実測:263.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 2.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
MS計算: 276.2;MS実測: 277.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 2.64 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
MS計算: 290.3;MS実測: 291.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 1.22 (s, 9H)。
MS計算: 304.3;MS実測: 305.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.17-9.14 (m, 1H), 8.97-8.95 (m, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.67-1.47 (m, 4H), 0.815 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
MS計算: 318.1;MS実測: 319.1 [M+H]+。
1−メチルピペラジン(1g,10mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解して、氷水浴にてトリエチルアミン(1.21g,12mmol)とクロロギ酸クロロメチル(1.29g,10mmol)を順次緩やかに滴下した。反応液を0℃で30分間撹拌した後、25℃に昇温して16時間撹拌した。反応を水(50mL)でクエンチした後、反応液をジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、4−メチルピペラジン−1−ギ酸クロロメチル(1.7g、収率89%)を得た。
ステップ2:(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル4−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(6)の製造
ニトロキソリン(600mg,3.16mmol)と4−メチルピペラジン−1−ギ酸クロロメチル(915mg,4.74mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、その後、0℃で炭酸カリウム(870mg,6.31mmol)とヨウ素ナトリウム(45mg,0.32mmol)を加えた。反応液を60℃で4時間撹拌した。反応液を室温に降温して、水で反応をクエンチした後、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:5%メタノール/95%ジクロロメタン)により精製して、黄色固体生成物として(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル4−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(150mg、収率14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.20 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.52 (dd, J =10.0, 4.8 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)。
MS計算: 346.13;MS実測: 347.1 [M+H]+。
ステップ1の1−メチルピペラジンの代わりとしてモルホリンを用いた以外、実施例6の製造方法と同様にして、(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチルモルホリン−4−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.20-9.18 (s, 1H), 9.07-9.06 (s, 1H),8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (s, 4H)。
MS計算: 333;MS実測: 334[M+H]+。
8−(クロロメトキシ)−5−ニトロキノリン(400mg,1.68mmol)と4−(t−ブトキシ)−4−オキソ酪酸(584mg,3.36mmol)をDMF(10mL)に溶解して、炭酸カリウム(463mg,3.36mmolを加えた。反応液を25℃で3時間撹拌した。反応を水(100mL)でクエンチした後、反応液を酢酸エチル(20mLx2)で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製して、生成物としてt−ブチル(((5−ニトロキノリン−8−イル)オキシ)メチル)コハク酸エステル310mgを得た。
ステップ2:4−((5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メトキシ)−4−オキソ酪酸(8)の製造
t−ブチル(((5−ニトロキノリン−8−イル)オキシ)メチル)コハク酸エステル(230mg,0.718mmol)をHCl/ジオキサン10mLに入れて、室温で20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、生成物として4−((5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メトキシ)−4−オキソ酪酸(128mg、収率65%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.3 (br, 1H).9.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.60~2.65 (m, 2 Hz, 4H), 2.50~2.55 (m, 2H)。
MS計算: 320.26;MS実測: 321.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.95~9.10 (d, 2H), 8.47~8.54 (d, 2H), 7.33~7.89 (m,4H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H),6.18 (s, 2H), 3.89 (s,2H), 4.72~4.75 (m, 2H)。
MS計算: 339.31;MS実測: 340.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 1.15 (s, 6H)。
MS計算: 362.4;MS実測: 363.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 9.99 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.53 (s, 3H), 4.32 (s, 4H), 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。
MS計算: 362.3;MS実測: 363.3[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.42 (d, J = 10.2 Hz, 11H), 1.35 - 1.25 (m, 4H)。
MS計算: 447.5;MS実測: 448.4[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 6H), 6.17 (dd, J = 63.5, 6.5 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。
MS計算: 467.5;MS実測: 468.3[M+H]+。
N−(t−ブトキシカルボニルL)−S−メチル−L−システイン(590mg,2.5mmol)、炭酸カリウム(580mg,4.2mmol)、ヨウ素カリウム(83mg,0.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に加えて、均一に撹拌した。反応系を60℃に昇温して、10分間撹拌した後、5−ニトロ−8−クロロメトキシキノリン(1a)(500mg,2.1mmol)を加えて、1時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート(展開剤:5%メタノール/95%ジクロロメタン)により精製して、(S)−4−メチル1−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)サクシネート(200mg,収率33%)を得た。
ステップ2:(S)−4−メチル1−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−アミノサクシネート(14b)の製造
室温で、トリフルオロ酢酸(5mL)を(S)−4−メチル1−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)サクシネート(200mg,0.46mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に滴下した。反応液を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮させ、粗製品として(S)−4−メチル1−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−アミノサクシネート(220mg、収率99%)を得た。
ステップ3:S)−4−メチル1−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−アセチルアミノサクシネート(14)の製造
(S)−4−メチル1−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−アミノサクシネート(200mg,0.68mmol)、塩化アセチル(80mg,1.0mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解して、氷水浴の条件下でトリエチルアミン(140mg,2.0mmol)を緩やかに滴下し、室温に昇温して1時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(100mL)に加えて、水で1回洗浄し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、生成物(178mg、収率57%)を得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.20 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 4, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.23-6.27 (m, 2H), 4.94-4.98 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.85-2.90 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
室温で、炭酸カリウム(0.65g,4.2mmol)をBoc−グリシン(700mg,4.1mmol)、5−ニトロ−8−(クロロメトキシ)キノリン(1a)(500mg,2.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に加えた。室温で2時間反応させ、水30mLとジクロロメタン(20mLx2)を加えて抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製して、白色固体として、収率75.7%、純度95%で生成物を600mg得た。
ステップ2:(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−アミノアセテート塩酸塩(15b)の製造
室温で、(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)アセテート(600mg,1.59mmol)をHCl/ジオキサン溶液10mLに加えて、室温20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、白色固体としての生成物600mgを純度97%得た。
ステップ3:((S)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−(2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルバレリルアミノ)アセテート(15c)の製造
室温で、(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−アミノアセテート塩酸塩(500mg,1.6mmol)とBoc−L−ロイシン(553mg,2.4mmol)をDMF 10mLに投入して、0℃に降温し、1−ヒドロキシ−ベンゾ−トリアゾール(HOBt)(342mmol,2.4mmol)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(480mg,2.4mmol)、及びTEA(500mg,4.8mmol)を順次加えて、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15:1)により精製して、生成物80mgを純度97%で得た。
ステップ4:(S)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−(2−アミノ−4−メチルバレリルアミノ)アセテート塩酸塩(15d)の製造
((S)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−(2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルバレリルアミノ)アセテート(80mg,0.16mmol)をHCl/ジオキサン(4M)10mLに投入して、20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、白色固体として生成物70mgを純度95%で得た。
ステップ5:(S)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−(2−アセチルアミノ−4−メチルバレリルアミノ)アセテート(15)の製造
(S)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−(2−アミノ−4−メチルバレリルアミノ)アセテート塩酸塩(70mg,0.16mmol)をジクロロメタン10mLに投入して、氷浴で冷却し、塩化アセチル(39mg,0.48mmol)を加えて、次に、TEA(80mg,0.8mmol)を緩やかに加えて、10℃で10分間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して、生成物(S)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−(2−アセチルアミノ−4−メチルバレリルアミノ)アセテート(40mg、57%収率)を得た。淡黄色固体、純度97%であった。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (dd, J = 4.4 Hz,1.4Hz,1H), 9.00 (dd, J = 8.8 Hz,1.6Hz,1H), 8.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.41(t,J=6Hz,1H) , 8.00(d,J=8.8Hz,1H), 7.88(dd, J = 8.8 Hz, 4.0Hz,1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.14-6.18 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H) , 1.825 (s,3H),1.52-1.58 (m, 1H),1.35-1.39(m, 2H) ,0.81 (d, J=6.8Hz,3H), 0.78 (d, J=6.4Hz,3H)。
MS計算: 432.16;MS実測: 433.2 [M+H]+。
室温で、N−(t−ブトキシカルボニル)−S−メチル−L−システイン(590mg,2.5mmol)、炭酸カリウム(580mg,4.2mmol)、ヨウ素カリウム(83mg,0.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に加えて、均一に撹拌した。反応系を60℃に昇温して、10分間撹拌した後、5−ニトロ−8−クロロメトキシキノリン(1a)(500mg,2.1mmol)を加えて、撹拌しながら1時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート(展開剤:5%メタノール/95%ジクロロメタン)により精製して、(R)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(メチルチオ)プロピオネート(300mg,収率33%)を得た。
ステップ2:(R)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−アミノ−3−(メチルチオ)プロピオネート(16b)の製造
室温で、トリフルオロ酢酸(2mL)を(R)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(メチルチオ)プロピオネート(200mg,0.46mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に滴下した。反応液を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮させ、(R)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−アミノ−3−(メチルチオ)プロピオネート(150mg、収率99%)を得た。
ステップ3:(R)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−アセチルアミノ−3−(メチルチオ)プロピオネート(16)の製造
0℃で、(R)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−アミノ−3−(メチルチオ)プロピオネート(200mg,0.68mmol)、塩化アセチル(80mg,1.0mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解して、氷水浴にてトリエチルアミン(140mg,2.0mmol)を緩やかに滴下し、室温に昇温して1時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(100mL)に加えて、水で1回洗浄し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー(カラムはEclipse XDB−C18(21.2mm×250mm,7μm)、移動相はアセトニトリル−0.1%ギ酸、流速は20.0mL/minである)により分離して、生成物(R)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−アセチルアミノ−3−(メチルチオ)プロピオネート(178mg、収率57%)を得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.37-9.41 (m, 1H), 9.17-9.19 (m, 1H), 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.19-6.24 (m, 2H), 4.83-4.88 (m, 1H), 2.90-3.0 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
MS計算: 379.39;MS実測: 380.1 [M+H]+。
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ: 9.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.11(s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
MS計算: 333.30;MS実測: 334.1 [M+H]+。
室温で、5−ニトロ−8−(クロロメトキシ)キノリン(1a)(1.5g,6.3mmol)とL−Bocプロリン(2.02g,9.4mmol)をDMF 15mLに溶解して、炭酸カリウム(1.73g,12.6mmol)を加えた。室温で3時間反応させ、水70mLを加えて、酢酸エチル(50mLx2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製して、生成物1−(t−ブチル) 2−(((5−ニトロキノリン−8−イル)オキシ)メチル)(S)−ピロール−1,2−炭酸ジエステル(2.8g、収率106%)を得た。
ステップ2:((5−ニトロキノリン−8−イル)オキシ)メチルL−プロリンエステル塩酸塩(18b)の製造
0℃で、1−(t−ブチル) 2−(((5−ニトロキノリン−8−イル)オキシ)メチル)(S)−ピロール−1,2−炭酸ジエステル(2.8g、6.71mmol)をHCl/ジオキサン30mLに投入して、室温で20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、生成物((5−ニトロキノリン−8−イル)オキシ)メチルL−プロリンエステル塩酸塩(2.3g、収率97%)を得た。
ステップ3:(S)−2−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル1−プロピルピロリジン−1,2−二カルボキシラート(18)の製造
室温で、((5−ニトロキノリン−8−イル)オキシ)メチルL−プロリンエステル塩酸塩(150mg,0.424mmol)をDCM 10mLに投入して、氷浴で0〜5℃に冷却し、クロロギ酸プロピル(104mg,0.85mmol)を加えて、次に、TEA(170mg,1.7mmol)を緩やかに加えた。添加終了後、室温で20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製して、生成物(S)−2−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル1−プロピルピロリジン−1,2−二カルボキシラート(70mg、収率40%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05~9.06 (m, 1H), 9.01 (dd, J=8.8,1.6Hz,1H), 8.56 (dd, J = 8.8, 4.8Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8, 4.0Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8,2.2Hz, 1H), 6.14~6.15 (m,2H), 4.29-4.31 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H) ,3.47-3.59 (m, 1H) , 3.40-3.45 (m, 2H) , 1.75-1.95(m, 3H), 1.51~1.45(m,1H),0.83-0.85(m, 2H) 0.50-0.51(m, 2H)。
MS計算: 403.39 MS実測: 426.1[M+Na+]。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:9.05 (dd, J = 4.0 Hz,1.2Hz,1H), 9.00 (dd, J = 8.8 Hz,1.2Hz,1H), 8.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.11-6.24 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H) ,2.34-2.27 (m, 1H), 2.19-1.79(m, 3H) ,1.94 (s, 3H)。
MS計算: 359.3; MS 実測: 360.2 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:9.05 (d, J = 4.0 Hz,1H), 9.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89-7.86 (dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.24-6.11 (m, 2H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 2H) , 2.51-2.66(m, 1H) , 2.14~2.19(m、1H),1.92-1.85(m, 2H) , 1.83-1.78(m, 1H) ,0.95 (d, J=6.8 Hz .3H), 0.89 (d, J=6.8 Hz .3H)。
MS計算: 387.3; MS 実測: 388.2 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:9.05 (m,1H), 9.00 (m, 1H), 8.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88(d, J = 5.2Hz,1H),7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.24-6.11 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.66 (m, 2H) , 2.08(m, 1H), 1.88(m, 2H) , 1.70(m, 1H) , 1.09 (s, 9H)。
MS計算: 401.4; MS 実測: 402.2 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 9.05 (dd, J = 4.0 Hz,1.2Hz,1H), 9.00 (dd, J = 8.8 Hz,1.2Hz,1H), 8.56(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.15 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 2H) ,2.18-2.14 (m, 1H), 1.91-1.78(m, 3H) ,1.94 (s, 3H)。
MS 計算: 359.3; MS 実測: 360.2 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:9.05 (d, J = 2.8 Hz,1H), 9.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J=6.4 Hz,1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H) , 2.70-2.63(m, 1H), 2.19-2.14(m, 1H), 1.92-1.87(m, 2H) , 1.82-1.77(m, 1H) ,0.95 (d, J=6.8 Hz 、3H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
MS 計算: 387.3; MS 実測: 388.2 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:9.06 (dd, J = 4.0 Hz,1.2Hz,1H), 9.00 (dd, J = 8.8 Hz,1.2Hz,1H), 8.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J=6.8 Hz,1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H) ,2.11-2.04 (m, 1H), 1.90-1.85(m, 2H) , 1.72-1.67(m, 1H),1.09 (s, 9H)。
MS計算: 401.2; MS 実測: 402.2 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:9.01~9.07 (m, 2H), 8.67~8.74 (m, 2H), 8.39~8.51 (m, 1H), 7.86~7.90 (m,1H), 7.30~7.60 (m,3H), 6.02~6.28(m,2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 2H) ,2.29-2.33 (m, 1H), 1.79-1.96(m,3H)。
MS計算: 422.4; MS 実測: 423.2 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:8.98~9.06 (m, 2H), 8.67~8.74 (m, 2H), 8.39~8.51 (m, 1H), 7.86~7.90 (m,2H), 7.54~7.59 (m,2H), 6.17~6.28 (m,2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H) ,2.29-2.33 (m, 1H), 1.79-1.96(m,3H)。
MS計算: 422.4; MS 実測: 423.1 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:8.98~9.07 (m, 2H), 8.67~8.74 (m, 2H), 8.39~8.51 (m, 1H), 7.86~7.90(m,1H), 7.30~7.60 (m,3H), 6.02~6.28 (m,2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H) ,2.29-2.33 (m, 1H), 1.79-1.96(m,3H)。
MS計算: 422.4; MS 実測: 423.1 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:9.19(s,1H), 9.04~9.05(m,1H),8.98~9.07 (m, 2H), 8.48~8.55 (m, 1H), 8.19~8.24 (m, 1H), 7.86~7.90(m,1H), 7.52~7.56(m,1H), 6.95~6.97(m,2H), 6.61~6.65(m,2H), 6.02~6.28(m,2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H) , 3.65-3.70 (m, 1H), 3.41-3.47(m,1H) , 2.61-2.67(m,1H) , 2.41-2.47(m,1H), 2.11-2.18(m,1H) , 1.80-1.81(m,3H), 1.72(s,3H)。
MS計算: 522.51; MS 実測: 523.2 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:8.98~9.07 (m, 2H), 8.77(br,1H)8.54~8.56 (m, 1H), 8.19~8.24 (m, 1H), 7.86~7.90 (m,1H), 7.52~7.56 (m,1H), 615~6.16 (m,2H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.06-4.07 (m, 1H) ,3.65-3.70 (m, 3H), 2.16-2.20 (m,1H) , 1.78-1.90 (m,3H) ,1.36 (s,9H), 0.84(d,J = 8Hz , 3H)。
MS計算: 518.52; MS 実測: 519.2 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 8.98~9.07 (m, 2H), 8.48~8.55 (m, 1H), 8.19~8.24 (m, 1H), 7.86~7.90(m,1H),7.52~7.56(m,1H), 6.02~6.28(m,2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 4.40-4.60 (m, 2H) ,3.65-3.70 (m, 3H), 1.80-2.01(m,7H)。
MS計算: 446.42; MS 実測: 447.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)。
MS計算: 292.2;MS実測: 293.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.22 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 4H), 2.06 - 1.84 (m, 2H)。
MS計算: 302.3;MS実測: 303.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.84 (qd, J = 14.9, 8.3 Hz, 2H), 3.18 (ddt, J = 8.9, 7.8, 5.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H)。
MS計算: 318.3;MS実測: 319.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
MS計算: 382.3;MS実測: 383.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.79 (s, 2H)。
MS計算: 423.2;MS実測: 423.0[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 4H)。
MS計算: 347.3;MS実測: 348.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 31.0, 6.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.39 (s, 1H)。
MS計算: 354.3;MS実測: 355.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 31.1, 6.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.40 (s, 1H)。
MS計算: 354.3;MS実測: 355.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
MS計算: 290.3;MS実測: 291.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 4H), 0.91 - 0.79 (m, 3H)。
MS計算: 318.3;MS実測: 319.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.16 (m, 8H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
MS計算: 346.4;MS実測: 347.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 12H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
MS計算: 374.4;MS実測: 375.2[M+H]+。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.22 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.41 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 12H), 0.87-0.91 (m, 3H), 0.05-0.09 (4H)。
MS計算: 402.49;MS実測: 403.3 [M+H]+。
室温で、メタノールナトリウム(170mg,3.15mmol)、ヨウ素カリウム(87mg,0.52mmol)をニトロキソリン(500mg,2.63mmol)のN−メチルピロリドン(12.5mL)溶液に加えた。反応系を60℃に昇温して、15分間撹拌した後、2−クロロシクロペンタノン(623mg,5.25mmol)を加えて、撹拌しながら7時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過後、濃縮させ、50%石油エーテル/50%酢酸エチルのシリカゲルカラムにより精製して、2−(5−ニトロキノリン−8−オキシ)−シクロペンタノン(240mg、収率34%)を得た。
ステップ2:6−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)−テトラヒドロピラン−2−オン(44)の製造
室温で、炭酸水素ナトリウム(56mg,0.67mmol)を2−(5−ニトロキノリン−8−オキシ)−シクロペンタノン(44a)(140mg,0.51mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に加えた。反応系を0℃に降温し、m−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)(純度:85%,136mg,0.67mmol)を加えて、室温に自然昇温して、16時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート(展開剤:5%メタノール/95%ジクロロメタン)により精製して、6−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)−テトラヒドロピラン−2−オン(94mg、収率63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.63 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.37 - 1.97 (m, 2H)。
MS計算: 288.3;MS実測: 289.1[M+H]+。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.20 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.75-3.76 (m, 2H), 3.69-3.70 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 2H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.37 (s,3H)。
MS計算: 380.35;MS実測: 381.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 2H), 9.06 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (s, 4H), 2.41 (s, 4H), 1.68 (t, J = 3.2 Hz, 4H)。
MS計算: 550.5;MS実測: 551.3[M+H]+。
0℃で、塩化アセチル(1.00g,12.74mmol)をアセトアルデヒド(0.56g,12.71mmol)と塩化亜鉛(0.17g,1.25mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に緩やかに加えて、反応液を0℃で10分間撹拌した後、室温に昇温して、16時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させ、粗製品として酢酸−1−クロロエチルエステル(1.39g)を得た。
ステップ2:1−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)エチルアセテート(47)の製造
室温で、メタノールナトリウム(68mg,1.26mmol)、ヨウ素カリウム(17mg,0.10mmol)をニトロキソリン(200mg,1.05mmol)のN−メチルピロリドン(5mL)溶液に加えた。反応系を60℃に昇温して、15分間撹拌した後、酢酸−1−クロロエチルエステル(193mg,1.57mmol)を加えて、16時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート(展開剤: 5%メタノール/95%ジクロロメタン)により精製して、1−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)エチルアセテート(124mg、収率43%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.87 (d, J = 5.3 Hz, 3H)。
MS 計算:276.2;MS 実測: 277.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 2.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
MS 計算.:290.3;MS実測 : 291.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 3.9, 1.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 1.87 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 6H)。
MS 計算:304.3;MS 実測:305.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H)。
MS 計算.:318.3;MS 実測: 319.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.20-9.17 (m, 1H), 9.08-9.07 (m, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.60-1.49 (m, 4H), 0.88-0.81 (m, 6H)。
MS計算: 332;MS実測: 333[M+H]+。
N−メチル−2,3−ジヒドロキシプロピルアミン(1g,10mmol)をアセトニトリル(40mL)とメタノール(8mL)の混合溶媒に溶解して、氷水浴にてトリエチルアミン(1.15g,11.4mmol)とクロロギ酸クロロメチル(1.35g,10.48mmol)を緩やかに順次滴下し、反応液を0℃で30分間撹拌した後、25℃に昇温して16時間撹拌した。反応液を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、生成物としてクロロメチル2,3−ジヒドロキシプロピル(メチル)カーバメート(1.7g、収率89%)を得た。
ステップ2:(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2,3−ジヒドロキシプロピル(メチル)カーバメート(52)の製造
ニトロキソリン(600mg,3.16mmol)とクロロメチル2,3−ジヒドロキシプロピル(メチル)カーバメート(940mg,4.7mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、その後、0℃で炭酸カリウム(871mg,6.31mmol)とヨウ素ナトリウム(47mg,0.32mmol)を加えて、反応液を60℃で4時間撹拌した。反応を室温に回復して、水で反応をクエンチし、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:5%メタノール/95%ジクロロメタン)により精製して生成物(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2,3−ジヒドロキシプロピル(メチル)カーバメート(300mg、収率27%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.20-9.18 (m, 1H), 9.06 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21-6.13 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.67-3.40 (m, 4H), 3.04-2.95 (m, 5H)。
MS計算: 351.11;MS実測: 352.1 [M+H]+。
0℃で、2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(720mg,4.34mmol)と酢酸水素化ホウ素ナトリウム(1.38g,6.51mmol)をトリエチルアミン(658mg,6.51mmol)と2−アミノ−酢酸メチル塩酸塩(1.00g,6.51mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に順次緩やかに加えた。反応液を60℃で2時間撹拌した後、室温に冷却した。水を加えて反応をクエンチし、反応液をジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を1 M 塩酸、1 M炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:5%メタノール/95%ジクロロメタン)により精製して、2−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)酢酸メチル(1.1g、収率95%)を得た。
MS[M+H]+: 240.0。
ステップ2:2−(((クロロメトキシ)ホルミル)(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)酢酸メチル(53b)の製造
0℃で、クロロギ酸クロロメチル(595mg,4.60mmol)を2−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)酢酸メチル(1.0g,4.39mmol)とトリエチルアミン(485mg,4.80mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に緩やかに滴下した。反応液を50℃で2時間撹拌した後、室温に冷却した。水を加えて反応をクエンチし、次に、反応液をジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を1 M 塩酸、1 M炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:5%n−ヘキサン/95%酢酸エチル)により精製して、2−(((クロロメトキシ)ホルミル)(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)酢酸メチル(1.00g、収率69%)を得た。
MS[M+H]+:332.1。
ステップ3:2−((2,4−ジメトキシベンジル)(((5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メトキシ)ホルミル)アミノ)酢酸メチル(53c)の製造
室温で、2−(((クロロメトキシ)ホルミル)(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)酢酸メチル(1.05g,2.79mmol)をニトロキソリン(360mg,1.9mmol)、炭酸カリウム(385mg,2.79mmol)、ヨウ素ナトリウム(30mg,0.19mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に加えた。反応液を50℃で2時間撹拌した後、室温に冷却した。水を加えて反応をクエンチし、次に、反応液をジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を1 M 塩酸、1 M炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 5%n−ヘキサン/95%酢酸エチル)により精製して、2−((2,4−ジメトキシベンジル)(((5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メトキシ)ホルミル)アミノ)酢酸メチル(440mg、収率48%)を得た。
MS[M+H]+:486.0。
ステップ4:2−(((5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メトキシ)ホルミルアミノ)酢酸メチル(53)の製造
室温で、トリフルオロ酢酸(8mL)を2−((2,4−ジメトキシベンジル)(((5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メトキシ)ホルミル)アミノ)酢酸メチル(440mg,0.91mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に滴下した。反応液を室温で2時間撹拌した後、水を加えて反応をクエンチし、次に、反応液をジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を1 M 塩酸、1 M炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:50%n−ヘキサン/50%酢酸エチル)により精製して、2−(((5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メトキシ)ホルミルアミノ)酢酸メチル(200mg、収率67%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.18 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H)。
MS計算: 335.08;MS実測: 336.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。
MS計算:363;MS実測:364。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.19 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J =8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.18-6.16 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 4H), 0.84-0.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
MS計算:391.14;MS実測:392.1 [M+H]+。
0℃で、2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル塩酸塩(4.0g,21.9mmol)と酢酸水素化ホウ素ナトリウム(9.2g,43.4mmol)をベンズアルデヒド(1.6g,14.7mmol)とトリエチルアミン(2.2g,21.9mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液に順次緩やかに加えた。反応液を0℃で30分間撹拌した後、室温に昇温して16時間撹拌しつづけた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で反応をクエンチし、反応液をジクロロメタン(150mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、乾燥させ、減圧濃縮させて、粗製品としてN−ベンジル−2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル。(4.2g、収率100%)を得た。
MS[M+H]+:236.0。
ステップ2:N−メチル−N−ベンジル−2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル(56b)の製造
0℃で、37%ホルムアルデヒド(5.4g,179mmol)水溶液、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.5g,39.4mmol)、及び酢酸(2mL)をN−ベンジル−2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル(4.2g,17.9mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に順次加えた。反応液を室温で16時間撹拌した、次に、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)水溶液でクエンチした。反応液をジクロロメタン(150mLx3)で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:5%メタノール/95%ジクロロメタン)により精製して、到N−メチル−N−ベンジル−2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル(4.2g、収率93%)を得た。
MS[M+H]+:250.0。
ステップ3:N−メチル−N−Boc−2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル(56c)の製造
N−メチル−N−ベンジル−2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル(4.2g,16.8mmol)、Pd/C(900mg)、及びBoc2O(10mL)をメタノール(30mL)に加えた。水素雰囲気下、反応液を50℃で16時間撹拌した。固体をろ過により除去した後、減圧濃縮させて、粗製品としてN−メチル−N−Boc−2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル(5.2g、収率100%)を得た。
MS[M+H]+:260.0。
ステップ4:N−メチル−2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル(56d)の製造
0℃で、5 M塩酸の1,4ジオキサン(10mL)溶液をN−メチル−N−Boc−2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル(5.2g,20mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、減圧濃縮させて、N−メチル−2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル(3.2g、収率82%)を得た。
MS[M+H]+:160.0。
ステップ5:N−メチル−N−クロロメトキシホルミル−2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル(56e)の製造
0℃で、クロロギ酸クロロメチル(0.48mL,5.37mmol)をN−メチル−2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル(1g,5.12mmol)とトリエチルアミン(1.8mL,12.8mmol)のジクロロメタン(30mL)の溶液に緩やかに滴下した。反応液を0℃で30分間撹拌した後、室温に昇温して16時間撹拌した。水(25mL)で反応をクエンチした後、反応液をジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗製品としてN−メチル−N−クロロメトキシホルミル−2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル(638mg、収率49%)を得た。
MS[M+H]+:252.0。
ステップ6:3−メチル−2−(メチル(((5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メトキシ)ホルミル)アミノ)吉草酸メチル(56)の製造
室温で、N−メチル−N−クロロメトキシホルミル−2−アミノ−3−メチル吉草酸メチル(638mg,2.53mmol)をニトロキソリン(350mg,2.63mmol)、炭酸カリウム(464mg,3.36mmol)、及びヨウ素ナトリウム(27mg,0.18mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に緩やかに滴下した。反応液を60℃で2時間撹拌した。水(25mL)で反応をクエンチした後、反応液をジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:5%メタノール/95%ジクロロメタン)により精製して、3−メチル−2−(メチル(((5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メトキシ)ホルミル)アミノ)吉草酸メチル(70mg、収率10%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.07 - 9.06 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 - 6.21 (m, 2H), 4.61 - 4.30 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 3H), 2.94 - 2.89 (m, 3H), 1.98 (br s, 1H), 1.39 - 1.34 (m, 1H), 0.95 - 0.75 (m, 7H)。
MS計算: 405.15;MS実測: 406.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.10-9.04 (m, 2H), 8.47-8.43 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 4.30 (d, J = 84.8 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 3.27 (d, J = 88.0 Hz, 3H)。
MS計算: 319.08;MS実測: 320.0 [M+H]+。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.35 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.15 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4Hz, 1H), 7.56 (br, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.04-7.18 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 4.51-4.68 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.95-3.18 (m, 2H)。
MS計算: 425.40;MS実測: 426.3 [M+H]+。
0℃で、(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン(0.46g,4mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解して、トリエチルアミン(1.1mL,8mmol)とクロロギ酸クロロメチル(0.6g,4.6mmol)を緩やかに順次滴下し、30分間撹拌後、室温に昇温して4時間撹拌した。水(50mL)でクエンチした後、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して減圧濃縮させ、生成物としてN−クロロメトキシホルミル−(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン(0.5g、収率60%)を得た。
ステップ2:(2S,6R)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2,6−ジメチルモルホリン−4−ホルメート(59)の製造
室温で、ニトロキソリン(0.6g,3.1mmol)とN−クロロメトキシホルミル−(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン(0.5g,2.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.7g,5.0mmol)とヨウ素カリウム(83mg,0.5mmol)を加えて、反応液を60℃で4時間撹拌した。反応を室温に冷却した後、水で反応をクエンチし、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して減圧濃縮させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー(カラムはEclipse XDB−C18(21.2mm×250mm,7μm)、移動相はアセトニトリル−0.1%ギ酸、流速は20.0mL/min)により分離して、(2S,6R)−(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2,6−ジメチルモルホリン−4−ホルメート(90mg、収率11%)を得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.20-6.24 (m, 2H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz,3H)。
MS計算: : 361.35;MS実測: 362.3 [M+H]+。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.25-9.27 (m, 1H), 9.12-9.13 (m, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 6.21-6.22 (s, 2H), 3.53-4.03 (m, 8H), 2.52-2.64 (m, 2H), 1.08-1.20 (m,9H)。
MS計算:414.46;MS実測:415.3 [M+H]+。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 4.4, 3.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 4.4Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.36-2.39(m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H)。
MS計算: 363.33;MS実測: 364.3 [M+H]+。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.37-9.39 (m, 1H), 9.18-9.19 (m, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15-6.22 (s, 2H ), 3.88-4.03 (m, 3H), 3.51-3.59 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 1H), 1.18-1.20 (m, 3H)。
MS計算: 347.33;MS実測: 338.3 [M+H]+。
0℃で、N−メチル−2−ヒドロキシエチルアミン(3.5g,46.6mmol)、t−ブチルジメチルクロロシラン(7.7g,51.2mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解して、トリエチルアミン(13mL,93mmol)を緩やかに滴下した。反応液を0℃で30分間撹拌した後、室温に昇温して一晩撹拌した。反応液を乾固まで濃縮させて、メチルt−ブチルエーテル(200mL)に溶解し、1 M炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、生成物としてN−[2−(t−ブチルジメチルシロキシ)エチル]メチルアミン(6g、収率68%)を得た。
ステップ2:N−(クロロメトキシホルミル)−N−[2−(t−ブチルジメチルシロキシ)エチル]メチルアミン(63b)の製造
0℃で、N−[2−(t−ブチルジメチルシロキシ)エチル]メチルアミン(3g,15.8mmol)をジクロロメタン(80mL)に溶解して、トリエチルアミン(4.5mL,31.6mmol)とクロロギ酸クロロメチル(2.6g,20.6mmol)を緩やかに順次滴下した。反応液を0℃で30分間撹拌した後、室温に昇温して一晩撹拌した。水(100mL)でクエンチした後、ジクロロメタン(200mLx3)で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、N−(クロロメトキシホルミル)−N−[2−(t−ブチルジメチルシロキシ)エチル]メチルアミン(2g、収率29%)を得た。
ステップ3:(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−(t−ブチルジメチルシロキシ)エチル(メチル)カーバメート(63c)の製造
室温で、ニトロキソリン(1.75g,9.2mmol)とN−(クロロメトキシホルミル)− N−[2−(t−ブチルジメチルシロキシ)エチル]メチルアミン(2.0g,7.1mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、その後、炭酸カリウム(2g,14.2mmol)とヨウ素カリウム(230mg,1.4mmol)を加えて、反応液を60℃で4時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水で反応をクエンチし、ジクロロメタン(200mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:5%メタノール/95%ジクロロメタン)により精製して、(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−(t−ブチルジメチルシロキシ)エチル(メチル)カーバメート(500mg、収率16.2%)を得た。
ステップ4:(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−ヒドロキシエチル(メチル)カーバメート(63)の製造
室温で、(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−(t−ブチルジメチルシロキシ)エチル(メチル)カーバメート(0.5g,1.1mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)(0.35g,1.3mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解して、4時間撹拌した。反応液をろ過して減圧濃縮させ、残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー(カラムはEclipse XDB−C18(21.2mm×250mm,7μm)、移動相はアセトニトリル−0.1%ギ酸、流速は20.0mL/minである)により分離して、生成物として(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチル2−ヒドロキシエチル(メチル)カーバメート(0.2g、収率29%)を得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
MS計算: 363.33;MS実測: 364.1 [M+H]+。
室温で、2−メチルアミノ−3−ピリジンメタノール(2.8g,20.3mmol)、N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルグリシン(5g,26.4mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(5.1g,26.4mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(250mg,2mmol)をジクロロメタン(100mL)に加えて、一晩撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(100mLx3)で抽出して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート(展開剤:5%メタノール/95%ジクロロメタン)により精製して、(2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)メチル2−(t−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)アセテート(3g、収率49%)を得た。
ステップ2:(2−(((クロロメトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル2−(t−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)アセテート(65b)の製造
0℃で、(2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)メチル2−(t−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)アセテート(3.4g,11mmol)をジクロロメタン(80mL)に溶解し、N,N−二イソプロピルエチルアミン(2.8g,22mmol)とクロロギ酸クロロメチル(2.1g,16.5mmol)を緩やかに順次滴下した。反応液を0℃で30分間撹拌した後、室温に昇温して一晩撹拌した。水(100mL)でクエンチした後、ジクロロメタン(200mLx3)で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して減圧濃縮させ、生成物として(2−(((クロロメトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル2−(t−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)アセテート(4g、収率91%)を得た。
ステップ3:(2−(((クロロメトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル2−(メチルアミノ)アセテート(65c)の製造
室温で、(2−(((クロロメトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル2−(t−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)アセテート(1.7g,5.6mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解して、塩酸ジオキサン(4.5mL,18mmol)を緩やかに滴下し、4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、生成物として(2−(((クロロメトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル2−(メチルアミノ)アセテート(1.27g、収率99%)を得た。
ステップ4:(2−(((クロロメトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル2−(N−メチルアセチルアミノ)アセテート(65d)の製造
0℃で、(2−(((クロロメトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル2−(メチルアミノ)アセテート(1g,3.3mmol)、塩化アセチル(390mg,5.0mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解して、トリエチルアミン(0.7mL,6.6mmol)を緩やかに滴下し、室温に昇温して2時間撹拌した。反応を室温に冷却した後、水で反応をクエンチし、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、生成物として(2−(((クロロメトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル2−(N−メチルアセチルアミノ)アセテート(1.0g、収率91%)を得た。
ステップ5:(2−(メチル(((5−ニトロキノリン−8−イル)オキシ)メトキシ)ホルミル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル2−(N−メチルアセチルアミノ)アセテート(65)の製造
室温で、ニトロキソリン(1.5g,7.9mmol)と(2−(((クロロメトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル2−(N−メチルアセチルアミノ)アセテート(2.7g,7.9mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、その後、炭酸カリウム(2.2g,16.0mmol)とヨウ素カリウム(270mg,1.6mmol)を加えて、反応液を60℃で4時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水で反応をクエンチし、ジクロロメタン(200mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー(カラムはEclipse XDB−C18(21.2mm×250mm,7μm)、移動相はアセトニトリル−0.1%ギ酸、流速は20.0mL/minである)により分離して、生成物として(2−(メチル(((5−ニトロキノリン−8−イル)オキシ)メトキシ)ホルミル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル2−(N−メチルアセチルアミノ)アセテート(500mg、収率13%)を得た。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.05-9.18 (m, 2H), 8.32-8.57 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.06-6.30 (m, 2H), 5.00-5.11 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 3.34 (s,3H), 3.00 (s,3H), 2.13 (s,3H)。
MS計算: 497.46;MS実測: 498.2 [M+H]+。
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ: 9.05-9.18 (m, 2H), 8.32-8.57 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.06-6.30 (m, 2H), 5.04-5.12 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 3.340 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.31 (s,9H)。
MS計算: 539.55;MS実測: 540.2 [M+H]+。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.09 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.42-3.47 (m, 4H), 1.35-1.63 (m, 6H)。
MS計算: 331.33;MS実測: 332.3 [M+H]+。
室温で、トリエチルアミン(1.36g,13.44mmol)を3−メチルアミノ−1−プロパノール(1.00g,11.22mmol)のメタノール(10mL)溶液に加えて、撹拌して透明とした。二炭酸ジ―t−ブチル(2.94g,13.47mmol)を滴下して、16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、ジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、t−ブチル(3−ヒドロキシプロピル)メチルカルバメート粗製品(2.20g)を得た。
ステップ2:3−(メチルアミノ)プロピルアセテート(68b)の製造
室温で、トリエチルアミン(0.64g,6.32mmol)をt−ブチル(3−ヒドロキシプロピル)メチルカルバメート(1.00g,5.28mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に加えて、撹拌して透明とした。反応系を0℃に降温し、塩化アセチル(0.50g,6.37mmol)を滴下して、室温に自然昇温した後、1時間撹拌した。反応液をろ過して、ジクロロメタンでリンスし、ろ液を濃縮させ、固体粗製品を得た。0℃で、粗製品に塩化水素のジオキサン溶液(3.3mL,4 M)を滴下し、16時間撹拌した。反応液を濃縮させて、3−(メチルアミノ)プロピルアセテート粗製品を得た。
ステップ3:3−(((クロロメトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロピルアセテート(68c)の製造
3−(メチルアミノ)プロピルアセテート粗製品をジクロロメタン(8mL)で透明とし、0℃で、溶液にトリエチルアミン(1.07g,10.57mmol)、クロロギ酸クロロメチル(0.68g,5.27mmol)を順次加えて、室温に自然昇温し、1時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:83%石油エーテル/17%酢酸エチル)により精製して、3−(((クロロメトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロピルアセテート(400mg、収率34%)を得た。
ステップ4:3−(メチル(((5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロピルアセテート(68)の製造
室温で、ニトロキソリン(340mg,1.79mmol)、炭酸カリウム(297mg,2.15mmol)、ヨウ素ナトリウム(27mg,0.18mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に加えて、均一に撹拌した。反応系を60℃に昇温して、15分間撹拌した後、3−(((クロロメトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロピルアセテート(400mg,1.79mmol)を加えて、16時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー分取プレート(展開剤:5%メタノール/95%ジクロロメタン)により精製して、3−(メチル(((5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロピルアセテート(196mg、収率29%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.64 - 8.46 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 28.3, 3.6 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 3H), 2.03 (dd, J = 17.5, 3.7 Hz, 3H), 1.86 (d, J = 24.3 Hz, 2H)。
MS計算: 377.3;MS実測: 378.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 27.3, 21.6 Hz, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.01 (d, J = 19.7 Hz, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.53 (s, 2H)。
MS計算: 391.4;MS実測: 392.2[M+H]+。
室温で、炭酸カリウム(1.45g,10.52mmol)をニトロキソリン(1.0g,5.26mmol)、ジ―t−ブチルクロロメチルホスフェート(2.04g,7.89mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(17mL)溶液に加えた。反応液を60℃で2時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を1 M 塩酸、1 M炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:5%n−ヘキサン/95%酢酸エチル)により精製して、ジ―t−ブチル(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチルホスフェート(570mg、収率: 26%)を得た。
MS[M+H]+:413.3。
ステップ2:(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチルジヒドロホスフェート(71)の製造
室温で、トリフルオロ酢酸(7ml)をジ―t−ブチル(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチルホスフェート(520mg,1.18mmol)のジクロロメタン(7ml)溶液に緩やかに滴下した。反応液を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でPH=7に調整した後、固体を沈殿して析出させ、ろ過して粗製品を得た。粗製品を分取液体クロマトグラフィー(アジレント1260分取液体クロマトグラフィー:アセトニトリル/水勾配95/5−50/50)により精製して、生成物(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチルジヒドロホスフェート(100.24mg、収率: 24%)を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.97-8.94 (m, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H)。
MS計算: 300.0;MS実測: 301.0 [M+H] +。
(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メチルジヒドロホスフェート塩酸塩(672mg,2mmol、合成ステップは実施例71を参照)、クロロメチル炭酸イソプロピル(1.22g,8mmol)、及びトリエチルアミン(1.01g、10mmol)をDMF 20mLに投入して、50℃で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、残留物をpre−HPLC(アジレント1260分取液体クロマトグラフィー:アセトニトリル/水勾配95/5−50/50)により精製して、(ヒドロキシ((5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メトキシ)ホスホリルオキシ)メチルイソプロピルカルボキシラート(121mg、収率14.5%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H),5.91~5.94 (m, 2H), 5.45~5.49 (m,2H), 4.72~4.75 (m, 2H) ,1.18(d,J=6.0Hz,6H)。
MS計算:416.28;MS実測:417.1[M+H]+。
室温で、ベンジルアルコール(2g,18.49mmol)とフェニルジクロロホスフェート(4.29g,20.34mmol)を40mLジクロロメタンに加えて、反応液を氷浴で0〜5℃に冷却し、トリエチルアミン(7.47g,73.96mmol)を緩やかに加えて、次に、L−アラニンメチルエステル塩酸塩(2.84,20.34mmol)を加えて、20分間撹拌した後、室温で5時間撹拌した。反応液を20mLx2水で洗浄し、有機相を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製し、(2S)−メチル2−(ベンジルオキシ(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロピオネート(4.2g、収率: 65.6%)を得た。
ステップ2:(2S)−メチル2−(ヒドロキシ(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロピオネート(73b)の製造
室温で、(2S)−メチル2−(ベンジルオキシ(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロピオネート(2.5g,7.16mmol)をテトラヒドロフラン25mLに溶解し、500mgのウェットPd/Cを加えた。水素雰囲気下、反応液を室温で8時間撹拌した。次に、反応液をろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、(2S)−メチル2−(ヒドロキシ(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロピオネート(1.5g、収率:81%)を得た。
ステップ3:(2S)−メチル2−(((5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロピオネート(73)の製造
室温で、(2S)−メチル2−(ヒドロキシ(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロピオネート(1.5g,5.79mmol)と5−ニトロ−8−(クロロメトキシ)キノリン(1a)(921mg,3.86mmol)をDMF 20mLに溶解し、次に、触媒量のKI(10mg)と炭酸カリウム(1.6g、11.58mmol)を加えて、室温で6時間撹拌した。反応液をろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)により精製して、(2S)−メチル2−(((5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロピオネート(160mg、収率:8.9%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05~9.06 (m, 1H), 8.99~9.01 (m, 1H), 8.54 (dd,J = 8.4, 3.2Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0Hz, 1H), 7.50~7.55 (m, 1H), 7.25 ~ 7.30 (m, 2H), 7.09~7.18 (m,3H), 6.29~6.35 (m,1H), 6.03~6.11 (m,2H), 5.60 (br,1H), 3.88~3.97 (m, 1H), 3.54 (d,J = 10Hz, 3H), 1.18~1.21 (m,3H)。
MS計算: 461.37;MS実測: 462.2 [M+H] +。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (d,J=4Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 8.8, 1.2Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 6.4Hz, 1.6Hz, 1H), 7.50~7.55 (m, 1H), 7.10~7.29 (m,6H), 7.00~709 (m, 2H), 6.98~6.99 (m, 2H), 6.40~6.51 (m,1H), 5.85~5.95 (m,2H), 3.98~4.02 (m,1H), 3.54 (s, 3H), 2.95~3.01 (m, 1H), 2.75~2.85 (m, 1H)。
MS計算: 537.46;MS実測: 538.3 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05~9.06 (m, 1H), 8.99~9.01 (m, 1H), 8.54(dd,J=8.4,3.2Hz,1H), 7.87 (dd,J=8.8Hz,4.0Hz,1H), 7.50~7.55(m,1H), 7.25~7.30 (m,2H), 7.09~7.18(m,3H), 6.29~6.35(m,1H), 6.03~6.11(m,2H), 4.85~4.95 (m,1H), 3.88~3.97(m,1H), 1.18~1.21(m,9H)。
MS計算: 489.42;MS実測: 490.3 [M+H] +。
0℃で、水素化ナトリウム(純度:60%,0.42g,10.5mmol)を6−シクロヘキシル−4−メチル−ピリジン−1−ヒドロキシ−2−オン(達瑞化学社から購入)(2.00g,9.65mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に加えて、30分間撹拌後、ジベンジル(クロロメチル)ホスフェート(4.10g,12.55mmol)を加えて、室温に自然昇温し、5時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過後、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:75%石油エーテル/25%酢酸エチル)により精製して、ジベンジル(6−シクロヘキシル−4−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イルオキシ)メチルホスフェート(1.58g、収率33%)を得た。
ステップ2:(6−シクロヘキシル−4−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イルオキシ)メチルジヒドロホスフェート(76b)の製造
室温で、含有量10%のパラジウム炭素(0.20g)をジベンジル(6−シクロヘキシル−4−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イルオキシ)メチルホスフェート(1.58g,3.18mmol)のテトラヒドロフラン(16mL)溶液に加えた。水素雰囲気下、3時間撹拌した。反応液をろ過して、テトラヒドロフランでリンスし、ろ液を減圧濃縮させ、(6−シクロヘキシル−4−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イルオキシ)メチルジヒドロホスフェート(0.35g、収率35%)を得た。
ステップ3:(6−シクロヘキシル−4−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イルオキシ)メチル(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)リン酸水素メチル(76)の製造
室温で、(6−シクロヘキシル−4−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イルオキシ)メチルジヒドロホスフェート(350mg,1.10mmol)、炭酸カリウム(305mg,2.21mmol)、ヨウ素ナトリウム(28mg,0.19mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に加えて、均一に撹拌した。反応系を40℃に昇温して、10分間撹拌した後、5−ニトロ−8−クロロメトキシキノリン(1a)(448mg,1.88mmol)を加えて、4時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで不純物を逆抽出し、水相を凍結乾燥した後、逆相系95%水/5%アセトニトリルを分取液体クロマトグラフィー(アジレント1260分取液体クロマトグラフィー:アセトニトリル/水勾配95/5−50/50)により精製して、(6−シクロヘキシル−4−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イルオキシ)メチル(5−ニトロキノリン−8−イルオキシ)リン酸水素メチル(66mg、収率12%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.00 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.47 - 1.13 (m, 6H)。
MS計算: 519.4;MS実測: 520.2[M+H]+。
1H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.09 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)。
MS計算: 302.24;MS実測: 303.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。
MS計算: 261.07;MS実測: 262.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.92 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.76 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 1.52-1.41 (m, 8H)。
MS計算: 546.18;MS実測: 547.2 [M+H]+。
本発明に係る式(I)化合物は、人体に入ると、有効成分であるニトロキソリンを徐放することができ、ニトロキソリンは血管内皮細胞におけるメチオニンアミノペプチダーゼMetAP2とサイレンシング情報調節因子2関連酵素を同時に阻害し、腫瘍血管新生を阻害する相乗効果を発揮する。また、ニトロキソリンは腫瘍細胞の増殖を抑制する作用もある。このほか、放出された有効成分であるニトロキソリンは細菌のメチオニンアミノペプチダーゼMetAPを阻害することで静菌作用を発揮する。
本発明者らは、まず、ニトロキノリン及びニトロキノリンプロドラッグの水溶性について検討した。
実験器具:96穴フィルタプレート(MSHVN4510又はMSHVN4550、ミリポア社);電子デジタルボルテックスミキサー(MS3 Digital、IKA);循環水式多用真空ポンプ(SHB−III、鄭州長城科工貿易有限公司);天秤(XSLT05、メトラー・トレド社);快適型ミキサー(Eppendorf AG 22331 Hamburg、エッペンドルフ社);液体クロマトグラフィー(LC−30AD、島津社);質量分析法(API4000、米国のアプライドバイオシステムズ社);サンプラー(Anylytics A)GSystem、CTC)。ニトロキノリンは、Journal of Heterocyclic Chemistry,1971,vol.8,p821に開示されている方法により、海門慧聚社に合成を依頼した。
実験過程:500μLのリン酸緩衝液(pH=1.2、4.5、6.8又は7.4)をガラス瓶に入れ、化合物粉末2mgを加えて栓を入れ、ミキサー(VORTEX−GENIE2)にセットして室温で24時間混合した。その後、真空吸引ろ過し、ろ過液を処理した後、LC/MS/MSで化合物濃度を測定した。
本発明の化合物の溶解度の結果を表1に示す。
プロドラッグ分子の構造を最適化することによって、ニトロキソリンに比べてプロドラッグ分子の水溶性を著しく高めることができ、たとえば化合物18、20、23、30、52、65、66、70、72などの水溶性はいずれも数倍に向上し、通水部分の化合物の水溶性はpH値の変化によって変化せず、この特徴は薬物の製剤開発において特に重要である。
試験例2:本発明の化合物の肝ミクロソーム及び血漿安定性の測定
本発明の式(I)化合物は、インビボでニトロキソリンに分解され、抗がん作用を発揮することが期待される。肝ミクロソーム酵素及び血漿代謝酵素は化合物の体内代謝の重要な手段であるため、インビトロ実験を行い、本発明の化合物の肝ミクロソーム及び血漿中の安定性を測定した。
1.肝ミクロソーム安定性の測定
実験器具:恒温発振器(SHA−B、国華企業);遠心分離機(5810R、エッペンドルフ社)、質量分析装置(API4000、米国のアプライドバイオシステムズ社)、液体クロマトグラフィー(LC−30AD、島津社);サンプラー(CTC AはLytics AG Systemに適用せず、CTC)。
実験過程:100mMリン酸緩衝液に25μg/mLのアラメチシン(Aldrich試薬社)、5mM塩化マグネシウム、及び0.5mg/mLミクロソーム(XENOTECH)を加えて補酵素を含まない反応溶液を調製した。その後、一部を還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸1mM(Aldrich試薬社)とウリジン二リン酸グルクロン酸5mM(Aldrich試薬社)を加えて補酵素を含む反応溶液を調製した。その後、2つの反応溶液に本発明の化合物の作動溶液を加え、化合物の最終濃度を2μMとした。混合直後に50μLの溶液を取り出して0分サンプルとし、残りのサンプルを37℃で30分間インキュベートした後に50μLを取り出した。取り出したすべてのサンプルについて直ちにタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取った後、LC/MS/MSで化合物濃度を測定した。
本発明の化合物のミクロソーム安定性の結果を表2に示す。
プロドラッグ分子の構造を最適化することによって、異なるタイプのミクロソーム安定性化合物を得ることができ、化合物6、7、52、53などのミクロソーム安定性はこのような化合物が体内で更に長い半減期を持つ可能性があることを示している。ミクロソームが不安定である別の種類の化合物は、化合物が体内に入ると迅速にニトロキソリンに変換できることを示し、不要な生物毒性の可能性を低減する。2種類を分析した結果、いずれも薬物として開発する優位性及び特徴を持っている。
2.血漿安定性測定
実験器具:恒温発振器(SHA−B、国華企業);遠心分離機(5810R、エッペンドルフ社)、質量分析装置(API4000、米国のアプライドバイオシステムズ社)、液体クロマトグラフィー(LC−30AD、島津社);サンプラー(CTC AはLytics AG Systemに適用せず、CTC)。
実験動物:ヒト(ロット番号:BRH1343165)、ラット(ロット番号:RAT336728)、マウス(ロット番号:MSE280000)、イヌ(ロット番号:BGL99137)、サル(ロット番号:PH−Monkey−20180821)の血漿は上海斯信生物科技有限公司由来である。
実験過程:本発明の化合物を有機溶媒に溶解して1mMの作動液にし、次に、3μLを採取してプレインキュベートしたヒト又はラット血漿597μLに加え、均一に混合した。その後、速やかに50μLを取り出して0分サンプルとし、残りのサンプルを37℃で恒温インキュベートし、15、30、60、及び120分に50μLずつ取り、すべてのサンプルを取り出した直後に蛋白を沈殿させ、遠心分離して上清を取って、LC/MS/MSで化合物濃度を測定した。
本発明の化合物の血漿安定性の結果を表3に示す。
プロドラッグ分子の構造を最適化することによって、異なるタイプの血漿安定性化合物を得ることができ、化合物6、7、52、53、54、55、56、57、58、59、62、70、75などの血漿安定性はこのような化合物が体内で更に長い半減期を持つ可能性があることを示している。血漿が不安定である別の種類の化合物は、体内に入ると、化合物が迅速にニトロキソリンに変換されることを示し、不要な生物毒性の可能性を低減する。2種類を分析した結果、いずれも薬物として開発する優位性と特徴を持っている。
ニトロキソリンは主に肝を介して二相代謝を行い、代謝速度が速いため、体内での半減期が短い。本発明はその構造を改変し、化学合成法により式(I)化合物を13種類製造した。本試験はラットにニトロキソリン及び式(I)化合物をそれぞれ単回静脈或いは経口投与した後、ラット血漿中の化合物ニトロキソリンの濃度の変化を研究し、これにより、ニトロキソリン及び式(I)化合物のラット体内における薬物動態学的行為を評価した。
1.実験器具
タンデム四重極質量分析計(API4000、米国のアプライドバイオシステムズ社)、液体クロマトグラフィー(1200、アジレント社)、オートサンプラー(CTC Aはlytics HTC PALには適用せず)、米国のアプライドバイオシステムズ社Aはlyst v1.6.2には適用せず、低温冷凍遠心分離機(1−15PK、シグマ)、渦発振器(VX−III、北京踏錦科技有限公司)。
2.薬物動態学的実験
雄性SDラット(北京維通利華実験動物技術有限公司、実験動物生産許可証番号:SCXK(京)2016−0006、実験動物合格証番号:11400700325643)、各群ごとに3匹、体重180〜250g、6〜7週齢、投与前一夜断食、自由飲水、投与4時間後給餌。測定対象化合物をEPチューブに入れ、DMSO 1.017mL、solutol 2.035mL、及び滅菌注射用水(三者の体積比は1:2:17、v:v:v)を加え、20分超音波処理して十分に溶解させた(化合物の配合濃度:0.005mmol/mL)。静脈内投与量は0.01mmol/kg、経口投与量は0.1mmol/kgであった。投与前(0時間)と投与後0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、24、28、32、48時間(サンプリングポイントは状況により調整)に眼窩静脈叢から全血0.3mlを採取し、EDTA−K2(Aldrich試薬社)抗凝固を含む遠心チューブに入れ、採取後砕氷中に置いた。0.5時間以内に5000rpm条件下で5分間遠心分離し、血漿をすべて分離し、別のきれいな遠心管内に置き、100:3(血漿/安定液、v/v)の割合で安定液を加え、−20℃の冷蔵庫に置いて測定に備えた。
安定液の調製方法:ビタミンC(Aldrich社)200mgを生理食塩水8mLに溶解した後、ギ酸2mLを加えて十分に混和した。
3.サンプル濃度の測定
検量線:一連の検量線の作動液を調製し、空白ラット血漿50μLに5μLを加え、150μLの内標準作動液(ジフェンヒドラミン(Aldrich試薬社)のアセトニトリル溶液を2ng/mL含む)を加え、1分間ボルテックス振とうした。4℃、12000回転/分の条件で10分間遠心分離し、上清100μLをサンプリング管に採取し、10μLを液体クロマトグラフ質量分析計に注入して測定した。
測定対象サンプル:測定対象サンプル血漿50μLに作動液の希釈液5μLを加えた後、内標準作動液(ジフェンヒドラミン2ng/mLのアセトニトリル溶液を含む)150μLを加え、1分間ボルテックス振とうした。4℃、12000回転/分の条件で10分間遠心分離し、上清100μLをサンプリング管に採取し、10μLを液体クロマトグラフ質量分析計に注入して測定した。WinNonlin V6.2非房室モデルを用いて薬物動態学的パラメータを計算した。
測定結果を表4〜表45に示す。
プロドラッグ分子の構造を最適化することによって、ラットにおいて、ニトロキソリンと比較して、プロドラッグ分子の吸収又は半減期が顕著に向上した。これにより、服用量や投与回数を低減する上で、薬物分子に対するコンプライアンスが良好に向上した。
ニトロキソリンは主に肝を介して二相代謝をされ代謝速度が速いため、体内での半減期が短い。本発明はその構造を改変し、化学合成法により式(I)化合物を13種類製造した。本試験は、ニトロキソリン及び式(I)化合物をそれぞれ単回静脈又は経口投与した後のイヌ血漿中の化合物ニトロキソリンの濃度変化を検討し、これにより、ニトロキソリン及び式(I)化合物の体内での薬物動態学的挙動を評価した。
1.実験器具
タンデム四重極質量分析計(API5500、米国のアプライドバイオシステムズ社)、液体クロマトグラフィー(1200、アジレント社)、オートサンプラー(CTC AはLytics HTC PALに適用せず)、米国のアプライドバイオシステムズ社AはLyst v1.6.2に適用されない。
2.薬物動態学的実験
雄性ビーグルイヌ(北京マーシャル生物技術有限公司、実験動物生産許可証番号:SCXK(京)2016−0001、実験動物品質証明証番号:11400600001728)、各群ごとに3匹、体重10〜13kg、20〜22ヶ月齢、投与前一夜断食、自由飲水、投与4時間後給餌。測定対象化合物をEPチューブに入れ、DMSO、solutol、及び滅菌注射水(三者の体積比は1:2:17、v:v:v)を加え、20分超音波処理して十分に溶解させた(化合物の配合濃度は:0.005mmol/mLであった。)。静脈投与量は0.01mmol/kg、経口投与量は0.1mmol/kgであった。投与前(0時間)と投与後0.0833、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、10、12時間(サンプリングポイントは状況により調整)に頸静脈から全血0.3mlを採取し、EDTA−K2(Aldrich試薬社)抗凝固を含む遠心チューブに入れ、採取後砕氷中に置き、0.5時間以内に1530gの条件で10分間遠心分離し、血漿をすべて分離し、別のきれいな遠心管内に置き、−20℃の冷蔵庫に入れて測定に備えた。
3.サンプル濃度の測定
一連の検量線の溶液を調製した。検量線溶液10μLとサンプルにそれぞれ1000μLの内標準作動液(ベラパミル5ng/mL(Aldrich社)、グリベンウレア50ng/mL(Aldrich社)、及びジクロフェナク50ng/mL(Aldrich社)を含むアセトニトリル溶液)を加え、5分間ボルテックス振とうした。4℃、3700回転/分の条件で10分間遠心分離し、上清60μLをサンプリング管に入れて120μLの水と混合し、10μLをボルテックス振とうに注入して測定した。WinNonlin V6.2非房室モデルを用いて薬物動態学的パラメータを計算した。
測定結果を次の表46〜52に示す。
データから明らかなように、プロドラッグ分子化合物5、20、51は、ニトロキソリンに比べて、ビーグルイヌによく吸収されており、プロドラッグ分子により薬物分子の投与量を効果的に低下できることが示唆された。
Claims (20)
- 式(I)で表される化合物、又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態、又はその医薬的に許容可能な塩。
R1は水素、C1−6アルキル基、S又はOから選ばれ、
XはO、N、S、−(CH2)n−、アリール基、又は複素環基から選ばれ、
ここで、
XがNから選ばれる場合、R0及びR2は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル基、アリール基、又は複素環基から選ばれ、
Xがアリール基又は複素環基から選ばれる場合、R0及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
XがO、S又は−(CH2)n−から選ばれ場合、R2は存在せず、R0はC1−6アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、−COR11、−C(O)OR12、
ここで、
R0が
ここで、ZがCから選ばれる場合、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR12、−SR12、−C(O)R11、−C(O)OR12、−C(O)−(CH)m−C(O)R11、−OC(O)R11、−NRaRb、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、−O(CH2)mO(CH2)qR12、−N(Rc)C(O)−(CH)m−N(Rc)C(O)Rdから選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、OR12、SR12、NRaRb、−COR11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、−N(Rc)C(O)Rd、−O(CH2)mO(CH2)qR12、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、又は
R4、R5及びR6のうち、1つは水素であり、残りの2つはZと一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
ZがNから選ばれる場合、R6は存在せず、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR12、−SR12、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、−NRaRb、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、−O(CH2)mO(CH2)qR12、−N(Rc)C(O)−(CH)m−N(Rc)C(O)Rdから選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、又はヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、OR12、SR12、NRaRb、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、−(CH)m−OC(O)R11、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、又は
R4、R5はZと一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
ZがOを示す場合、R5及びR6は存在せず、R4はC1−6アルキル基、アリール基又は複素環基から選ばれ、ここで、前記C1−6アルキル基、アリール基又は複素環基は、場合によって1つ又は複数の−OHによってさらに置換され、
又は
XがO、N、S、又は−(CH2)n−から選ばれる場合、R2は存在せず、R1、X及びR0は一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、場合によってハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、−NRaRb、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
nは1〜8の整数から選ばれ、
mは0〜6の整数から選ばれ、
pは0、1又は2から選ばれ、
qは0〜6の整数から選ばれる。) - 下記式(II)で表される化合物である請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
R1は水素又はC1−6アルキル基から選ばれ、
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR12、−SR12、−C(O)R11、−C(O)OR12、−C(O)−(CH)m−C(O)R11、−OC(O)R11、−NRaRb、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、−O(CH2)mO(CH2)qR12、−N(Rc)C(O)−(CH)m−N(Rc)C(O)Rdから選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、又はヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、OR12、SR12、NRaRb、−COR11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、−N(Rc)C(O)Rd、−O(CH2)mO(CH2)qR12、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、又は
R4、R5及びR6のうち、1つは水素であり、残りの2つはZと一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、−NRaRb、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
mは0〜6の整数から選ばれ、
pは0、1又は2から選ばれ、
qは0〜6の整数から選ばれる。) - R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR12、−SR12、−C(O)R11、−C(O)OR12、−C(O)−(CH)m−C(O)R11、−OC(O)R11、−(CH)m−N(Rc)C(O)R11 、−NRaRb、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、−O(CH2)mO(CH2)qR12、−N(Rc)C(O)−(CH)m−N(Rc)C(O)Rdから選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、OR12、SR12、NRaRb、−COR11、−C(O)OR12、−O(O)CR11、−N(Rc)C(O)Rd、−O(CH2)mO(CH2)qR12、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、−NRaRb、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
mは0〜6の整数から選ばれ、
pは0、1又は2から選ばれ、
q0〜6の整数から選ばれる、請求項1又は2に記載の式(I)で表される化合物。 - R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR12、−SR12、−C(O)R11、−C(O)OR12、−C(O)−(CH)m−C(O)R11、−OC(O)R11、−(CH)m−N(Rc)C(O)R11から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、OR12、SR12、NRaRb、−COR11、−C(O)OR12、−O(O)CR11、−N(Rc)C(O)Rd、−O(CH2)mO(CH2)qR12、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
mは0〜6の整数から選ばれ、
qは0〜6の整数から選ばれる、請求項3に記載の式(I)で表される化合物。 - R4、R5及びR6のうち、1つは水素であり、残りの2つは連結する炭素原子と一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、−NRaRb、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヒドロキシアリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
pは0、1又は2から選ばれる、請求項1又は2に記載の式(I)で表される化合物。 - R4、R5及びR6のうち、1つは水素であり、残りの2つは連結する炭素原子と一緒にシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、場合によって、−C(O)R11、−C(O)OR12から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、アリール基、ヒドロキシアリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換される、請求項5に記載の式(I)で表される化合物。 - 下記式(III)で表される化合物である請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
R1は水素又はC1−6アルキル基から選ばれ、
R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR12、−SR12、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、−NRaRb、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、−O(CH2)mO(CH2)qR12、−N(Rc)C(O)−(CH)m−N(Rc)C(O)Rdから選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、又はヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、OR12、SR12、NRaRb、−C(O)R11、−C(O)OR12、−O(O)CR11、−(CH)m−OC(O)R11、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、又は
R4、R5はN原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、−C(O)R11、−C(O)OR12、−O(O)CR11、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、−NRaRb、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
mは0〜6の整数から選ばれ、
pは0、1又は2から選ばれ、
qは0〜6の整数から選ばれる。) - R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、−C(O)R11、−C(O)OR12、−O(O)CR11、−(CH)m−OC(O)R11、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選ばれ、ここで、前記アルキル基は、場合によって、ハロゲン、−ORd、−N(Rc)C(O)Rdから選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
mは0〜6の整数から選ばれ、
pは0、1又は2から選ばれる、請求項7に記載の式(I)で表される化合物。 - 下記式(IV)で表される化合物である請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
R1は水素又はC1−6アルキル基から選ばれ、
AはC、O又はNから選ばれ、
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基から選ばれ、
R9は、水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、−C(O)R11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、シクロアルキル基、複素環基から選ばれ、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、−NRaRb、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
pは0、1又は2から選ばれる。) - 下記式(V)で表される化合物である請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
EはO又はNR14から選ばれ、
R10、R13、R14は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル基、又はアリール基から選ばれ、前記C1−6アルキル基又はアリール基は、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、−OR12、−COR11、−C(O)OR12、−OC(O)R11、−OC(O)OR12から選ばれる1つ又は複数の置換基によってさらに置換され、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、−NRaRb、−ORd、−N(Rc)C(O)Rd、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Rc)S(O)pRd、−S(O)pN(Ra)(Rb)、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
又はRa及びRbはこれらが連結する原子と一緒に複素環基を形成し、前記複素環基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換され、
pは0、1又は2から選ばれる。) - R10、R13、R14は、それぞれ独立して、水素又はC1−6アルキル基から選ばれ、前記C1−6アルキル基は、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、−OR12、−COR11、−C(O)OR12、−OC(O)OR11から選ばれる1つ又は複数の置換基によってさらに置換され、
R11及びR12は、それぞれ独立して、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基によってさらに置換される、請求項10に記載の式(I)で表される化合物。 - 式(II)で表される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態、又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
R1、R4、R5及びR6は請求項2において定義されたとおりである、製造方法。 - 式(III)で表される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態、又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
R4及びR5は請求項7において定義されたとおりである、製造方法。 - 式(II’)で表される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態、又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
R4、R5及びR6は請求項2において定義されたとおりである、製造方法。 - 式(V’)で表される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態、又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
R10及びR13は請求項10において定義されたとおりである、製造方法。 - 式(V’’)で表される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態、又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
R10及びR13は請求項10において定義されたとおりである、製造方法。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも1種の医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩又は請求項18に記載の医薬組成物の、抗感染薬及び抗腫瘍薬の製造における使用。
- 前記腫瘍は膀胱癌、前立腺癌、及び腎臓癌から選ばれる、請求項19に記載の使用。
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