TW202144329A - 硝羥喹啉前藥的晶型、含其的醫藥組成物及其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及硝羥喹啉前藥的晶型、含其的醫藥組成物及其製備方法和應用。A晶型的X-射線粉末繞射圖譜包括位於5.74±0.2°、6.78±0.2°、10.86±0.2°、13.54±0.2°、16.70±0.2°和22.65±0.2°處的特徵峰。B晶型的X-射線粉末繞射圖譜包括位於5.44±0.2°、10.90±0.2°、14.09±0.2°、16.17±0.2°、17.92±0.2°、20.66±0.2°和23.13±0.2°處的特徵峰。與硝羥喹啉相比，本發明的A晶型和B晶型，不易染色，對設備要求低，更利於工業生產化；性質穩定，更利於工業生產上的質量控制和藥物藥效的穩定性。

Description

硝羥喹啉前藥的晶型、含其的醫藥組成物及其製備方法和應用
本發明涉及硝羥喹啉前藥的晶型、含其的醫藥組成物及其製備方法和應用。
硝羥喹啉(Nitroxoline)作為一種已上市銷售的抗菌藥，長時間被用於治療尿路感染。最近的發現表明，硝羥喹啉對抑制血管生成以及抑制癌細胞的生長和入侵也非常有效，目前正在被開發用於抗腫瘤。
人體藥物代謝動力學研究表明，硝羥喹啉能夠迅速被吸收進入血液循環，但由於肝臟對藥物的首渡效應嚴重，致使其生物半衰期非常短(根據江蘇亞虹醫藥科技有限公司在中國實施的一項單臂、開放、多中心臨床二期實驗表明其半衰期為1.22-1.44小時)，而需要頻繁給藥。為了維持連續的藥物暴露量，硝羥喹啉藥品一般處方要求每天服用三次(TID)或四次(QID)，這不僅帶來經濟損失，不利於患者依從，更嚴重的是加大了藥物對正常機體的持續損害。同時，由 於硝羥喹啉水溶性很低，往往需要將其製成速釋製劑，提高溶解度，無形中增加了生產成本。
前藥(prodrug)是活性藥物經過化學修飾後得到的化合物，其在體內藉由酶的作用轉化為原來的藥物而發揮藥效。前藥在藥物研發中有廣泛的應用，其已經在多種不同的藥物中研究成功並得到良好的應用效果。藉由前藥策略可以解決母藥(active agent)因其自身理化性質而產生的一些缺陷，例如：1)消除藥物的不良臭味；2)提高血藥濃度；3)提高藥物的脂溶性或者水溶性；4)延長藥物的作用時間；5)改變藥物的給藥途徑等。
藥物的多晶型已經成為藥物研發和藥品質量控制中必不可少的重要組成部分。對藥物多晶型的研究有助於藥物化合物生物活性的選擇，有助於增加藥物穩定性、溶解性等性質，進而有利於藥物製劑的開發以及藥品的儲存，提高藥品生產質量等，其還可提高化合物的生物利用度，增進臨床療效。
然而，現有技術中未見硝羥喹啉前藥及其晶型的相關報導。
本發明所要解決的技術問題是提供一種硝羥喹啉前藥的晶型、含其的醫藥組成物及其製備方法和應用。
本發明人研究了眾多的硝羥喹啉的前藥(特別是WO2020/063824中實施例部分記載的硝羥喹啉前藥化合物)，發現((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯這一硝羥喹啉前藥的水溶性、腸胃液穩定性及藥物代謝優於其他化合物。進一步地，本發明人發現，((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的無定型的穩定性較差、不利於劑型的製備。基於此，本發明人， 經過進一步地研究，獲得了本發明的晶型及其製備方法。
本發明提供一種((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型，使用Cu-Kα輻射，得到以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖譜包括位於5.74±0.2°、6.78±0.2°、10.86±0.2°、13.54±0.2°、16.70±0.2°和22.65±0.2°處的特徵峰。
在一些較佳的實施方案中，該((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型，使用Cu-Kα輻射，得到以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖譜包括位於5.74±0.2°、6.78±0.2°、8.25±0.2°、10.86±0.2°、13.54±0.2°、14.92±0.2°、16.70±0.2°、17.23±0.2°、18.10±0.2°、19.56±0.2°、22.65±0.2°和27.22±0.2°處的特徵峰。
在一些較佳的實施方案中，該((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型，使用Cu-Kα輻射，得到以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示。
在一些較佳的實施方案中，該A晶型的差示掃描量熱顯示在101.4℃存在吸熱峰。
在一些較佳的實施方案中，該((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型的差示掃描量熱顯示在101.4℃存在吸熱峰。
本發明還提供一種製備前述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型的方法，其包括下述步驟：
含有((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯和正溶劑的溶液I與反溶劑混合，析出固體，固液分離，即得。
上述製備方法中，該正溶劑可為能夠溶解((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的良性溶劑。該正溶劑較佳為酯類溶劑、C1-C6醇類溶劑、酮類溶劑、氰類溶劑、醚類溶劑和低級鹵烷烴類溶劑中的一種或多種。
其中，該酯類溶劑較佳為乙酸乙酯。
其中，該C1-C6醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇、異丙醇和異丁醇中的一種或多種，更佳為甲醇和/或乙醇，進一步更佳為甲醇或乙醇。
其中，該酮類溶劑較佳為丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮中的一種或多種，更佳為丙酮或甲基異丁基酮，進一步更佳為丙酮。
其中，該氰類溶劑較佳為乙腈。
其中，該醚類溶劑較佳為四氫呋喃和/或1,4-二噁烷，更佳為四氫呋喃。
其中，該低級鹵烷烴類溶劑較佳為二氯甲烷。
其中，該正溶劑更佳為酯類溶劑，其中該酯類溶劑較佳為C1-C5酯類溶劑，更佳為乙酸乙酯。
在上述製備方法中，較佳為經過濾後，得該溶液I。
上述製備方法中，該反溶劑可為能夠促進該溶液I中的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯結晶或析出的不良溶劑。該反溶劑較佳為醚類溶劑、醇類、低級烷烴類溶劑和水中的一種或多種，更佳為醚類溶劑、低級烷烴類溶劑和水中的一種或多種。
其中，該醚類溶劑較佳為甲基第三丁基醚、乙醚和石油醚中的一種或多種，更佳為石油醚和/或甲基第三丁基醚，進一步更佳為石油醚或甲基第三丁基醚。
其中，該醇類較佳為C1-C6醇，更佳為異丙醇。
其中，該低級烷烴類溶劑較佳為正庚烷、正己烷和正辛烷中的一種或多種，更佳為正庚烷。
其中，該反溶劑更佳為醚類溶劑，其中該醚類溶劑較佳為石油醚。
特別地，上述製備方法中，該正溶劑更佳為酯類溶劑，其中該酯類溶劑較佳為C1-C5酯類溶劑，更佳為乙酸乙酯；且該反溶劑更佳為醚類溶劑，其中該醚類溶劑較佳為石油醚。
上述製備方法中，該正溶劑與該反溶劑的體積比較佳為1：20至2：1，更佳為1：10至1：2，例如1：5或1：9，进一步更佳為0.3-0.5。
上述製備方法中，該混合可藉由攪拌實現。
上述製備方法中，該混合的溫度可為室溫。
上述製備方法中，該固體析出的溫度可為室溫。
本發明還提供第二種製備前述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型的方法，其包括下述步驟：
含有((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯和溶劑的溶液II於室溫至50℃混合，離心，即得；
該溶劑為C1-C6醇類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、低級烷烴類溶劑、低級鹵烷烴類溶劑、酮類溶劑、芳香烴類溶劑、氰類溶劑、二甲基亞碸和水的一種或多種，較佳為C1-C6醇類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、低級烷烴類溶劑、酮類溶劑、芳香烴類溶劑、氰類溶劑、二甲基亞碸和水的一種或多種。
其中，該C1-C6醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種，更佳為異丙醇和/或甲醇。
其中，該酯類溶劑較佳為乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯中的一種或多種，更佳為乙酸異丙酯和/或乙酸乙酯。
其中，該醚類溶劑較佳為甲基乙基醚、乙醚、甲基異丙基醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和1,4-二噁烷中的一種或多種，更佳為甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和1,4-二噁烷中的一種或多種。
其中，該低級烷烴類溶劑較佳為正庚烷。
其中，該低級鹵烷烴類溶劑較佳為二氯甲烷。
其中，該酮類溶劑較佳為甲基乙基酮、甲基異丁基酮和丙酮中的一種或多種。
其中，該芳香烴類溶劑較佳為甲苯。
其中，該氰類溶劑較佳為乙腈。
在一些較佳的實施方案中，在如上該第二種製備方法中，該溶劑為C1-C6醇類與水的混合溶劑、醚類與低級烷烴類的混合溶劑、酮類與低級烷烴類的混合溶劑、酮類與醚類的混合溶劑、酯類與C1-C6醇類的混合溶劑、芳香烴類與低級烷烴類的混合溶劑、酮類與C1-C6醇類的混合溶劑或者醚類與酯類的混合溶劑，較佳為C1-C6醇類與水的混合溶劑，更佳為異丙醇與水或甲醇與水的混合溶劑；
該混合溶劑中前者與後者的體積比較佳為1：8-1：1，更佳為1：4-1：2。
在一些較佳的實施方案中，在如上該第二種製備方法中，其中：
將任意晶型或無定型的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯於50℃的溫度懸浮於溶劑中，攪拌，離心，即得；
該溶劑為C1-C6醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、低級烷烴類溶劑、芳香烴類溶劑、氰類溶劑和水的一種或多種，較佳為兩種溶劑的混合溶劑，更佳為C1-C6醇類與水的混合溶劑、酮類與醚類的混合溶劑、酯類與C1-C6醇類的混合溶劑、酮類與C1-C6醇類的混合溶劑、醚類與酯類的混合溶劑、芳香烴類與低級烷烴類的混合溶劑、醚類與低級烷烴類的混合溶劑、兩種醚的混合溶劑或者氰類與醚類的混合溶劑，進一步更佳為異丙醇/水、甲基異丁基酮/甲基第三丁基醚、乙酸乙酯/異丙醇、甲苯/正庚烷、2-甲基四氫呋喃/正庚烷、丁酮/異丙醇、乙腈/環戊基甲醚、苯甲醚/異丙醇乙酸異丙酯或者1,4-二噁烷/環戊基甲醚混合溶劑；
該混合溶劑中前者與後者的體積比較佳為1：4至1：2。
本發明還提供第三種製備前述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型的方法，其包括下述步驟：
含有((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯與溶劑的溶液III置於50℃→5℃→50℃的一至五次循環，較佳為三次循環中，至固體析出，固液分離，即得；或者，將該溶液III加熱至50℃溶解後，熱過濾，將濾液降溫至5℃至-20℃，固液分離，即得；
該溶劑為C1-C6醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、低級烷烴類溶劑、芳香烴類溶劑和水的一種或多種，較佳為一種或兩種。
其中，該C1-C6醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種。
其中，該酯類溶劑較佳為乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯中的一種或多種。
其中，該酮類溶劑較佳為甲基乙基酮、甲基丙基酮和丙酮中的一種或多種。
其中，該醚類溶劑較佳為甲基乙基醚、乙醚、甲基異丙基醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚和苯甲醚中的一種或多種。
其中，該低級烷烴類溶劑較佳為正庚烷。
其中，該芳香烴類溶劑較佳為甲苯。
在一些較佳的實施方案中，在如上該第三種製備方法中，其中該溶劑為C1-C6醇類與水的混合溶劑、C1-C6醇類與醚類的混合溶劑、酮類與酯類的混合溶劑、芳香烴類與酯類的混合溶劑或者酮類與低級烷烴類的混合溶劑；該C1-C6醇類溶劑較佳為乙醇和/或異丙醇，該酮類溶劑較佳為丁酮和/或甲基異丁基酮；該酯類溶劑較佳為乙酸異丙酯；該醚類溶劑較佳為環戊基甲醚；該芳香烴類溶劑較佳為甲苯；該低級烷烴類溶劑較佳為正庚烷；
該混合溶劑中前者與後者的體積比較佳為1：20至2：1，更佳為1：10至1：2。
本發明還提供第四種製備前述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型的方法，其包括下述步驟：
將盛有任意晶型或無定型的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯固體的第一容器敞口置於盛有溶劑的第二容器中，密封該第二容器，於室溫靜置，當觀察到固體變濕或有固體析出時，收集產物，即得；其中， 該溶劑為C1-C6醇類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、芳烴類溶劑、二甲基亞碸和水中的一種或多種。
其中，該C1-C6醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇、異丙醇和異丁醇中的一種或多種，更佳為乙醇和/或異丙醇。
其中，該醚類溶劑較佳為甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷和苯甲醚中的一種或多種，更佳為四氫呋喃。
其中，該酮類溶劑較佳為丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮中的一種或多種，更佳為丙酮。
其中，該酯類溶劑較佳為乙酸乙酯。
其中，該芳烴類溶劑較佳為甲苯。
本發明還提供第五種製備前述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型的方法，其包括下述步驟：
將盛有含有((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯與正溶劑的溶液IV的第一容器敞口置於盛有反溶劑的第二容器中，密封該第二容器，於室溫靜置，當觀察到固體變濕或有固體析出時，收集產物，即得；
其中，該正溶劑為C1-C6醇類溶劑、醚類溶劑和酮類溶劑中的一種或多種；該反溶劑為低級烷烴類溶劑、醚類溶劑、醇類溶劑和水中的一種或多種。
該正溶劑中，該C1-C6醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇、異丙醇和異丁醇中的一種或多種，更佳為乙醇。
該正溶劑中，該醚類溶劑較佳為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和1,4-二噁烷中的一種或多種，更佳為1,4-二噁烷。
該正溶劑中，該酮類溶劑較佳為丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮中的一種或多種，更佳為甲基異丁基酮。
該反溶劑中，該低級烷烴類溶劑較佳為正庚烷。
該反溶劑中，該醚類溶劑較佳為甲基第三丁基醚。
該反溶劑中，該醇類溶劑較佳為異丙醇。
在一些較佳的實施方案中，在如上該第五種製備方法中，該正溶劑與該反溶劑的體積比較佳為1：20至2：1，更佳為1：10至1：2，例如1：8或1：4。
本發明還提供第六種製備前述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型的方法，其包括下述步驟：
含有((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯和溶劑的溶液V，於室溫揮發，收集析出的固體，即得；
該溶劑為C1-C6醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、低級烷烴類溶劑、芳香烴類溶劑、腈類溶劑、低級鹵烷烴類溶劑和水的一種或多種，較佳為C1-C6醇類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑和低級鹵烷烴類溶劑中的一種或多種。
其中，該C1-C6醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種，更佳為異丙醇。
其中，該酮類溶劑較佳為甲基乙基酮、甲基異丁基酮和丙酮中的一種或多種，更佳為甲基乙基酮和/或甲基異丁基酮。
其中，該酯類溶劑較佳為乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯中的一種或多種。
其中，該醚類溶劑較佳為甲基乙基醚、乙醚、甲基異丙基醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、苯甲醚和1,4-二噁烷中的一種或多種，更佳為1,4-二噁烷。
其中，該低級烷烴類溶劑較佳為正庚烷。
其中，該芳香烴類溶劑較佳為甲苯。
其中，該腈類溶劑較佳為乙腈。
其中，該低級鹵烷烴類溶劑較佳為二氯甲烷。
本發明還提供一種((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型，使用Cu-Kα輻射，得到以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖譜包括位於5.44±0.2°、10.90±0.2°、14.09±0.2°、16.17±0.2°、17.92±0.2°、20.66±0.2°和23.13±0.2°處的特徵峰。
在一些較佳的實施方案中，該((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型，使用Cu-Kα輻射，得到以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖譜包括位於5.44±0.2°、6.19±0.2°、10.90±0.2°、14.09±0.2°、14.88±0.2°、16.17±0.2°、17.92±0.2°、20.66±0.2°、21.69±0.2°和23.13±0.2°處的特徵峰。
在一些較佳的實施方案中，該((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型，使用Cu-Kα輻射，得到以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖譜包括位於5.44±0.2°、6.19±0.2°、8.06±0.2°、10.90±0.2°、12.18±0.2°、14.09±0.2°、14.88±0.2°、16.17±0.2°、17.92±0.2°、20.66±0.2°、21.69±0.2°、23.13±0.2°、24.42±0.2°和26.03±0.2°處的特徵峰。
在一些較佳的實施方案中，該((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型，使用Cu-Kα輻射，得到以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
在一些較佳的實施方案中，該((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型的差示掃描量熱顯示在101.5℃存在吸熱峰。
本發明還提供一種製備前述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型的方法，其包括下述步驟：
含有((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯和正溶劑的溶液A與反溶劑混合，析出固體，固液分離，即得；
該正溶劑為酯類溶劑，該酯類溶劑較佳為乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯中的一種或多種，更佳為乙酸乙酯；
該反溶劑為烷烴類溶劑，該烷烴類溶劑較佳為正己烷、正庚烷和正辛烷中的一種或多種，更佳為正庚烷。
在一些較佳的實施方案中，該正溶劑與該反溶劑的體積比為1：20至2：1，較佳為1：10至1：2。
在一些較佳的實施方案中，將((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型溶解於正溶劑中得到溶液A。
本發明還提供一種醫藥組成物，其包含前述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型或((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型和輔料。
上述醫藥組成物中，該輔料一般指的是藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還提供前述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型或((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型或含有其的醫藥組成物在製備治療感染類疾病或癌症的藥物中的應用。
其中，該感染類疾病較佳為全身性感染、生殖系統感染或泌尿系統感染。
其中，該癌症較佳為膀胱癌或前列腺癌。
在本文中，室溫指的是10-35℃，較佳為15-30℃。
在本文中，醇類溶劑是指烴分子中一個或幾個氫被羥基取代而生成的一類有機化合物，通常為1-6個碳的直鏈或支鏈醇類化合物，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、第一丁醇和第三丁醇中的一種或多種。
在本文中，酮類溶劑是指羰基與兩個烴基相連的化合物，通常為1-6個碳的直鏈或支鏈酮類化合物，例如丙酮、丁酮(又命名為甲基乙基酮)、甲基異丙基酮和甲基異丁基酮中的一種或多種。
在本文中，酯類溶劑是指由無機酸或有機酸與醇進行酯化反應脫去水而形成的化合物，通常為1-6個碳的直鏈或支鏈酯類化合物，例如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸異丁酯中的一種或多種。
在本文中，醚類溶劑是指醇或酚的羥基中的氫被烴基取代的產物，通常為1-6個碳的直鏈、支鏈或環醚類化合物，例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷和環戊基甲基醚中的一種或多種。
在本文中，低級烷烴類溶劑是指常溫下為液態的碳氫化合物，其碳原子數通常為4-10的直鏈或支鏈烷烴類或環烷烴類化合物，例如正戊烷、正庚烷、正辛烷和環己烷中的一種或多種。
在本文中，低級鹵烷烴類溶劑是指常溫下位液態的含氟、氯、溴和碘中一種或多種的碳氫化合物化合物，其碳原子數通常為1-10，較佳為碳原子數為1-6的被鹵素取代的直鏈或支鏈烷烴類化合物，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、溴乙烷和溴丁烷中的一種或多種。
在本文中，芳香烴類溶劑是指常溫下為液態的分子中含有苯環結構的碳氫化合物，例如甲苯和/或二甲苯。
在本文中，氰類溶劑是指分子中含有氰基的化合物，其通常指的是1-6個碳的直鏈或支鏈氰類化合物，較佳為乙腈。
在本文中，無定型的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯通常指的是無定型的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的粗製品，當然，也可為純的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯。
在本文中，溶液I可為由任意晶型或無定型的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯和正溶劑製成的溶液。
在本文中，溶液II可為由任意晶型或無定型的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯與溶劑製成的溶液。
在本文中，溶液III可為由任意晶型或無定型的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯與溶劑製成的溶液。
在本文中，溶液IV可為由任意晶型或無定型的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯與正溶劑製成的溶液。
在本文中，溶液V可為由任意晶型或無定型的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯和溶劑製成的溶液。
在本文中，溶液A可為由任意晶型或無定型的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯和正溶劑製成的溶液。
在本文中，正溶劑是指能夠溶解((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的良性溶劑。該正溶劑較佳為酯類溶劑、C1-C6醇類溶劑、酮類溶劑、氰類溶劑、醚類溶劑和低級鹵烷烴類溶劑中的一種或多種。
在本文中，反溶劑是指能夠促進溶液中的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯結晶或析出的不良溶劑。該反溶劑較佳為醚類溶劑、低級烷烴類溶劑和水中的一種或多種。
本文所述的“藥學上可接受的”是其有用於製備通常是安全、既無生物學上的毒性又無其它不需要的毒性的，並且對於獸醫使用和人類藥物使用是可接受的醫藥組成物。
本文該“載體”是指與化合物一起施用的稀釋劑、佐劑或賦形劑。藥學上可接受的載體可以是液體，例如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、菜籽油等。藥學上可接受的載體也可以是生理鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、澱粉糊、滑石粉、角蛋白、矽膠、尿素等。另外，還可以使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑等。
本領域技術人員能夠理解，本發明的醫藥組成物可以根據具體的施用方式被配製成各種本領域熟知的製劑形式，例如口服劑型(粉劑、片劑、膠囊、軟膠囊、液體藥物、糖漿、酏丸、散劑、囊劑、粒劑)，或局部施用製劑(乳膏、軟膏、洗劑、凝膠、香脂、膏藥、糊劑、噴霧劑、氣霧劑等等)，或注射製劑(溶液、懸浮劑、乳劑)。在本發明的醫藥組成物中，尤其可以提及的是適合於口服、胃腸外(靜脈內或皮下)或鼻部給藥的那些，例如，片劑或糖衣丸、舌下片、 明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠、可注射製劑、可飲用的混懸液等。
根據本發明的醫藥組成物可以包含藥學上可接受的載體、佐劑或稀釋劑，例如：填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、黏合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑例如：澱粉、預膠化澱粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑例如：澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑例如：硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化矽等；助懸劑例如：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；黏合劑例如，澱粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等。本發明的組合物可以藉由利用本領域任何已知方法製成，以使病人用藥後能提供快速、持久或緩慢釋放的活性成分。
本發明的醫藥組成物藉由各種途徑給藥至個體動物如哺乳動物(大鼠、小鼠、馴化動物或人類)，所有的給藥方式均是預期的，例如，給藥可以是口服、局部、直腸給藥或經靜脈、肌肉內、經皮、鞘膜內、硬膜外或腦室內注射。
本發明活性成分的給藥劑量可以根據個體的情況和重量、病情的性質和嚴重程度、藥物形式、給藥途徑以及給藥週期的不同而不同，其也可以由本領域技術人員進行選擇。劑量可以在1-1500mg/天之間改變，可以每天單次給藥或每天分多次給藥。
本發明的積極進步效果在於：現有技術中的硝羥喹啉API的顏色為深黃色，易染色，在生產過程中對工業設備要求都很高，難清洗。本發明製得的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型或((5-硝基喹啉-8- 基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型相對於硝羥喹啉，不易染色，對設備要求低，更利於工業生產化。此外，本發明製得的A晶型和B晶型性質穩定，更利於工業生產上的質量控制和藥物藥效的穩定性。進一步地，與B晶型相比，A晶型的性質更穩定，更利於工業生產上的質量控制和藥物藥效的穩定性。
圖1為實施例2製得的A晶型的XRPD圖譜。
圖2為實施例2製得的A晶型的TGA/DSC圖譜。
圖3為實施例2製得的A晶型的DVS圖譜。
圖4為實施例2製得的A晶型的在DVS測試前後的XRPD對比圖。
圖5為實施例2製得的A晶型的PLM照片。
圖6為實施例11製得的B晶型的XRPD圖譜。
圖7為實施例11製得的B晶型的TGA/DSC圖譜。
圖8為實施例11製得的B晶型的PLM照片。
以下將結合實施例更詳細地闡述本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
下述實施例中，化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker 400M核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(二甲基亞碸-d 6 )。
下述實施例中，MS的測定用液相色譜質譜聯用儀(Thermo，Ultimate3000/MSQ)；LC/MS的測定用安捷倫6250液質聯用；矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
下述實施例中，硝羥喹啉、L-Boc脯胺酸購自韶遠化學試劑公司。
實驗儀器
1、X-射線粉末繞射(XRPD)
儀器型號：Empyrean；
X射線：Cu，kα，Kα1(Å)：1.540598；Kα2(Å)：1.544426；Kα2/Kα1強度比例：0.50；
X射線光管設定：電壓：45kV，電流：40mA
掃描模式：連續
掃描範圍(°2 Theta)：3-40
每步掃描時間(s)：17.8
掃描步長(°2TH)：0.0167
測試時間：5分30秒
2、熱重分析(TGA)
儀器型號：TA Q5000/Discovery 5500
方法：線性升溫
溫度範圍：室溫-350℃
掃描速率：10℃/min
保護氣體：氮氣
樣品量：1-3mg
3、差示掃描量熱(DSC)
儀器型號：TA Q2000/Discovery 2500
方法：線性升溫
溫度範圍：25℃-260℃
掃描速率：10℃/min
保護氣體：氮氣
樣品量：1-3mg
4、調製差示掃描量熱(mDSC)
測試模式：常規mDSC
振幅(℃)：1.0
調製週期(秒)：60
掃描速率(℃/分鐘)：3.0
保護氣體：氮氣
樣品量：1-3mg
5、動態水分吸附(DVS)
DVS曲線在SMS(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上採集。在25℃時的相對濕度用LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解點校正。
測試溫度：25℃
樣品量：10-20mg
保護氣體及流量：氮氣，200mL/min
dm/dt：0.002%/min；
最小dm/dt平衡時間：10min
最大平衡時間：180min
RH範圍：0%RH-95%RH-0%RH
RH梯度：10%
6、偏光顯微鏡(PLM)
藉由Axio Scope A1顯微鏡在室溫進行採集。
實施例1((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的製備
Figure 110111625-A0202-12-0020-9
步驟1：5-硝基-8-氯甲氧基喹啉的製備
於室溫，將碳酸氫鈉水溶液(60mL,3.5mol/L)、四丁基硫酸氫銨(1.78g,5.24mmol)加入到硝羥喹啉(10.00g,52.59mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。於室溫攪拌20分鐘。向反應體系中滴加氯磺酸氯甲酯(10.42g,63.15mmol)，於室溫攪拌反應16小時。過濾反應液，分離有機相，將有機相依次用碳酸鉀飽和溶液和 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷)純化，得到5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(2.5g，產率20%)。
步驟2：1-(第三丁基)2-(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基)(S)-吡咯-1,2-碳酸二酯的製備
於室溫，將8-氯甲氧基-5-硝基喹啉(1.5g，6.3mmol)和L-Boc脯胺酸(2.02g，9.4mmol)溶於15mL的DMF中，加入碳酸鉀(1.73g，12.6mmol)。室溫攪拌反應3小時，加入70mL水，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，得到粗製品。粗製品藉由矽膠管柱層析色譜法(PE：EA=1：1)純化，得到產品1-(第三丁基)2-(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基)(S)-吡咯-1,2-碳酸二酯(2.6g，產率98%)。
步驟3：((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基L-脯胺酸酯鹽酸鹽的製備
於0℃，將1-(第三丁基)2-(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基)(S)-吡咯-1,2-碳酸二酯(2.6g，6.4mmol)置於HCl/二噁烷(30mL)中，室溫攪拌20分鐘。反應液減壓濃縮，得到產品((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基L-脯胺酸酯鹽酸鹽(2.3g，產率97%)。
步驟4：((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的製備
於室溫，將((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基L-脯胺酸酯鹽酸鹽(150mg，0.43mmol)加到無水二氯甲烷(5mL)中。冰浴冷卻，加入異丁醯氯(103.7mg,0.90mmol)，在0-10℃之間慢慢滴入三乙胺(180mg，1.72mmol)，攪拌20分鐘。將反應液減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法純化(PE：EA=1：1-0：1)，得到((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯(85mg，收率49.3%)。
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)：δ：9.05(d,J=4.0Hz,1H),9.00(d,J=8.8Hz,1H),8.56(d,J=8.8Hz,1H),7.89-7.86(dd,J=4.0Hz,8.8Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),6.24-6.11(m,2H),4.36-4.33(m,1H),3.59-3.68(m,2H),2.51-2.66(m,1H),2.14~2.19(m，1H),1.92-1.85(m,2H),1.83-1.78(m,1H),0.95(d,J=6.8Hz.3H),0.89(d,J=6.8Hz.3H)。
MS計算：387.3；MS實測：388.2[M+H]+。
實施例2((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型的製備例一
將260g根據實施例1製得的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯(純度98.5%)，加入乙酸乙酯(800mL)溶解，用矽藻土過濾，得澄清濾液。將濾液減壓濃縮至400mL，攪拌下加入石油醚(100mL)。於20-30℃，繼續攪拌20分鐘至溶液有小顆粒析出。緩慢滴加石油醚(900mL)，有大量淡黃色固體析出。於20-30℃，繼續攪拌2小時，過濾，得淡黃色固體濕品(300g)。於30-40℃減壓乾燥，得固體(240g，收率92.3%，LCMS純度：99.6%)。
該固體的X-射線繞射譜圖(XRPD)見圖1，其XRPD繞射峰數據見下表1。TGA/DSC譜圖見圖2，TGA結果表明，該固體加熱至150℃失重0.8%；DSC結果表明，該固體在101.4℃(起始溫度)處有一個吸熱峰。DVS譜圖見圖3，表明該固體在25℃/80%RH的水分吸附為0.17%，表明樣品幾乎無引濕性。DVS測試前後的XRPD對比圖見圖4，其顯示該固體在DVS測試前後晶型不變。PLM結果見圖5，其表明該固體為不規則的晶體顆粒。將此晶型定義為A晶型。
Figure 110111625-A0202-12-0023-10
Figure 110111625-A0202-12-0024-11
Figure 110111625-A0202-12-0025-12
實施例3((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯A晶型的製備例二
每份稱取約30mg根據實施例2製得的固體至玻璃瓶中，分別加入0.5mL下表2中所列的溶劑，得到的懸濁液置於室溫磁力攪拌(~1000rpm)6天，然後在10000rpm下離心分離，得固體。經XRPD檢測其與實施例2製得晶體相同，均為A晶型。
Figure 110111625-A0202-12-0026-13
實施例4((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯A晶型的製備三
每份稱取約30mg根據實施例2製得的固體至玻璃瓶中，分別加入0.5mL下表3中所列的溶劑，得到的懸濁液置於50℃磁力攪拌(~1000rpm)3天，然後在10000rpm下離心分離，得固體。經XRPD檢測其與實施例2製得晶體相同，均為A晶型。
Figure 110111625-A0202-12-0027-14
實施例5((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯A晶型的製備四
每份稱取約30mg根據實施例2製得的固體至玻璃瓶中，分別加入0.5mL下表4中所列的溶劑，得到的懸濁液置於溫度循環(50→5℃，0.1℃/min，5→50℃，0.375℃/min，三個循環)攪拌，然後在10000rpm下離心分離，得固體。經XRPD檢測其與實施例2製得晶體相同，均為A晶型。
Figure 110111625-A0202-12-0028-15
實施例6((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯A晶型的製備五
每份稱取約30mg根據實施例2製得的固體至玻璃瓶中，分別加入0.5mL下表5中所列的溶劑，在50℃攪拌2小時後過濾(孔徑0.45μm的PTFE濾膜；其廠商：泰坦化學；其型號：針頭式濾器疏水性聚四氟乙烯(PTFE)0.45μm 13mm)，將所得濾液放置在生化培養箱(其廠商：上海一恒科學儀器有限公司；其型號：BPC-70F)中，以0.1℃/分鐘的降溫速度從50℃降溫至5℃。若溶液仍然澄清，將澄清的樣品轉移至-20℃放置過夜，得到固體，用藥匙將其取出。經XRPD檢測其與實施例2製得晶體相同，均為A晶型。
Figure 110111625-A0202-12-0029-16
實施例7((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯A晶型的製備六
每份稱取約30mg根據實施例2製得的固體至玻璃瓶中，分別加入1.0mL下表6所列的正溶劑溶解，過濾。於室溫，向澄清溶液中加入下表6所列的反溶劑，邊滴加邊攪拌至有固體析出，若加入9mL左右的反溶劑後仍無固體析出則停止滴加，然後在10000rpm下離心分離，得固體。經XRPD檢測其與實施例2製得晶體相同，均為A晶型。
Figure 110111625-A0202-12-0030-17
實施例8((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯A晶型的製備七
每份稱取約30mg根據實施例2製得的固體於3mL玻璃瓶中，另在20mL玻璃瓶中加入約4mL下表7所列的溶劑。將3mL玻璃瓶敞口置於20mL玻璃瓶中後，將20mL玻璃瓶密封。於室溫靜置至固體表面變濕，或放置7天後進行XRPD測試。經XRPD檢測其與實施例2製得晶體相同，均為A晶型。
Figure 110111625-A0202-12-0031-18
實施例9((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯A晶型的製備八
每份稱取約30mg根據實施例2製得的固體，溶於0.5-1.0mL下表8所列的正溶劑中，過濾得濾液轉移至3mL玻璃瓶，另取20mL的玻璃瓶向其中加入約4mL的下表8所列的反溶劑。將裝有濾液的3mL玻璃瓶敞口置於20mL玻璃瓶後，密封20mL的玻璃瓶，並於室溫靜置。當觀察到有固體析出時，則收集固體並進行XRPD測試。經XRPD檢測其與實施例2製得晶體相同，均為A晶型。
表8
Figure 110111625-A0202-12-0032-19
實施例10((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯A晶型的製備九
每份稱取約30mg根據實施例2製得的固體至3mL玻璃瓶中，分別加入1.0-2.0mL下表9所列的溶劑，經震盪過濾(孔徑0.45μm的PTFE濾膜；其廠商：泰坦化學；其型號：針頭式濾器疏水性聚四氟乙烯(PTFE)0.45μm 13mm)後取其濾液。用封口膜封住裝有澄清溶液的玻璃瓶並在上面扎數個小孔，放置在室溫緩慢揮發。當有固體析出時，收集所得固體並進行XRPD測試。經XRPD檢測其與實施例2製得晶體相同，均為A晶型。
Figure 110111625-A0202-12-0032-20
實施例11((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯B晶型的製備
將30.5mg實施例2製得的固體溶於1mL乙酸乙酯中，過濾後緩慢加入正庚烷，加至7mL後有固體析出，過濾得到固體並乾燥。
該固體的X-射線繞射譜圖(XRPD)見圖6，其XRPD繞射峰數據見下表10。TGA/DSC譜圖見圖7，其加熱至150℃失重1.2%，並在101.5℃(起始溫度)處有一個吸熱峰。PLM結果顯示樣品為針狀，長度100μm左右(見圖8)。將此晶型定義為B晶型。
Figure 110111625-A0202-12-0033-21
測試例1：實施例1所得化合物((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的水溶性的測定
實施例1所得化合物進入人體後可以緩慢釋放活性成分硝羥喹啉，後者可以同時抑制血管內皮細胞中的甲硫胺酸胺基肽酶MetAP2和沉默信息調節因子2相關酶類，發揮抑制腫瘤血管新生的協同效應。同時硝羥喹啉還對腫瘤細胞的增殖有抑制作用。除此之外，釋放出的有效成分硝羥喹啉藉由抑制細菌的甲硫胺酸胺基肽酶MetAP發揮抑菌作用。
本發明人首先對硝羥喹啉以及實施例1所得化合物進行了水溶性的研究。
實驗儀器：96孔過濾板(MSHVN4510或MSHVN4550，密理博)；電子數顯渦旋(MS3 Digital，IKA)；循環水式多用真空泵(SHB-Ⅲ，鄭州長城科工貿易有限公司)；天平(XSLT05，梅特勒-托利多)；舒適型混勻儀(Eppendorf AG 22331 Hamburg，艾本德)；液相色譜(LC-30AD，島津)；質譜(API4000，美國應用)進樣器(Anylytics AG System，CTC)。硝羥喹啉委託海門匯聚公司根據Journal of Heterocyclic Chemistry，1971,vol.8,p821公開的方法合成。
實驗過程：取500μL磷酸緩衝液(pH=1.2、4.5、6.8或7.4)加入玻璃瓶中，加入2mg化合物粉末，加瓶塞，至於混勻儀(VORTEX-GENIE2)上，室溫混勻24小時。然後真空抽濾，濾液經處理後，用LC/MS/MS測定化合物的濃度。
實施例1所得化合物的溶解度結果如下表11所示。
Figure 110111625-A0202-12-0035-22
 結論：與硝羥喹啉(5-硝基-8羥基喹啉)相比，實施例1所得化合物的水溶性在pH為7.4的緩衝溶液中有幾倍的提高，且其水溶性在不同pH下變化很小，基本可看作不變化，該特點在藥物的製劑開發中尤為重要。
測試例2：實施例1所得化合物的肝微粒體和血漿穩定性的測定
預期實施例1所得化合物在體內分解成為硝羥喹啉，從而發揮抗癌的作用。肝微粒體酶及血漿代謝酶是化合物體內代謝的重要方式，因此進行了體外實驗，測定實施例1所得化合物在肝微粒體及血漿中的穩定性。
1.肝微粒體穩定性測定
實驗儀器：恆溫振盪器(SHA-B，國華企業)；離心機(5810R，艾本德)，質譜(API4000，美國應用)，液相色譜(LC-30AD，島津)；進樣器(CTCA不適用lytics AG System，CTC)。
實驗過程：在100mM磷酸鹽緩衝液中加入25μg/mL的丙甲甘肽(Aldrich試劑公司)、5mM氯化鎂和0.5mg/mL微粒體(XENOTECH)配製成不含輔酶的反應溶液。然後取一部分加入1mM還原性煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (Aldrich試劑公司)和5mM尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(Aldrich試劑公司)配製成含有輔酶的反應溶液。然後在兩種反應溶液中加入實施例1所得化合物的工作溶液，使化合物終濃度為2μM。混勻後立即取出50μL溶液作為0分鐘樣品，剩餘樣品在37℃孵育30分鐘後取出50μL。所有取出的樣品立即沉澱蛋白，離心取上清後經LC/MS/MS測定化合物濃度。
實施例1所得化合物的微粒體穩定性結果如下表12所示。
Figure 110111625-A0202-12-0036-23
 結論：上述數據可以表明實施例1所得化合物在進入體內後可以快速轉化成硝羥喹啉，減小了不必要得生物體毒性的可能性，其具有作為藥物開發的優勢和特點。
測試例3：實施例1所得化合物的大鼠藥物代謝動力學測定
本試驗研究了大鼠分別單次靜脈或口服給予硝羥喹啉及實施例1所得化合物後，大鼠血漿中化合物硝羥喹啉的濃度變化，以此評價硝羥喹啉及實施例1所得化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為。
1.實驗儀器
串聯四極杆質譜儀(API4000，美國應用生物系統公司)，液相色譜(1200，安捷倫)，自動進樣器(CTC A不適用lytics HTC PAL)，美國應用生物系統公司 Analyst v1.6.2，低溫冷凍離心機(1-15PK，Sigma)，渦旋振盪器(VX-Ⅲ，北京踏錦科技有限公司)。
2.藥物代謝動力學實驗
雄性SD大鼠(北京維通利華實驗動物技術有限公司，實驗動物生產許可證號：SCXK(京)2016-0006，實驗動物合格證號：11400700325643)，每組3隻，體重180-250g，6-7週齡，給藥前一晚禁食，自由進水，給藥4小時後進食。將待測化合物置於EP管中，加入二甲基亞碸1.017mL、Solutol® 2.035mL和滅菌注射用水(三者體積比為1：2：17，v：v：v)，超聲20分鐘使其充分溶解(化合物的配製濃度為：0.005mmol/mL)。靜脈給藥劑量為0.01mmol/kg，口服給藥劑量為0.1mmol/kg。分別於給藥前(0小時)和給藥後0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、24、28、32、48小時(取樣點根據情況有所調整)於眼眶靜脈叢採集全血0.3ml，置於含有EDTA-K2(Aldrich試劑公司)抗凝的離心管中，採集後放置於碎冰中。0.5小時內在5000rpm條件下離心5分鐘，分離全部乾淨血漿，置於另一乾淨離心管內，按照100：3(血漿/穩定液，v/v)比例加入穩定液，放置於-20℃冰箱中待測。
穩定液的配製方法：將200mg維生素C(Aldrich試劑公司)溶解在8mL生理鹽水中，之後加入2mL甲酸，充分混勻。
3.樣品濃度測定
標準曲線：配置一系列標準曲線的工作液，取5μL加入到50μL空白大鼠血漿中，加150μL內標工作液(含2ng/mL苯海拉明(Aldrich試劑公司)的乙腈溶液)，渦旋1分鐘。4℃，12000轉/分鐘條件下離心10分鐘，取上清液100μL到進樣管中，進樣10μL到液質聯用系統進行測定。
待測樣品：50μL待測樣品血漿，加5μL工作液的稀釋液，然後加入150μL內標工作液(含2ng/mL苯海拉明的乙腈溶液)，渦旋1分鐘。4℃，12000轉/分鐘條件下離心10分鐘，取上清液100μL到進樣管中，進樣10μL到液質聯用系統進行測定。採用WinNonlin V6.2非房室模型計算藥物代謝動力學參數。
測定結果見下表13至表14。
Figure 110111625-A0202-12-0038-24
Figure 110111625-A0202-12-0039-25
 結論：相比硝羥喹啉，實施例1所得化合物在大鼠上，吸收或半衰期都有顯著提高。從而對藥物分子在降低服用劑量或給藥次數上都有很好的依從性提高。
測試例4：實施例1所得化合物的犬藥物代謝動力學測定
硝羥喹啉主要經肝二相代謝，代謝速率快，因此在體內半衰期短。本試驗研究了犬分別單次靜脈或口服給予硝羥喹啉及實施例1所得化合物後，犬血漿中化合物硝羥喹啉的濃度變化，以此評價硝羥喹啉及實施例1所得化合物在體內的藥物代謝動力學行為。
1.實驗儀器
串聯四極杆質譜儀(API5500，美國應用生物系統公司)，液相色譜(1200，安捷倫)，自動進樣器(CTCA不適用lytics HTC PAL)，美國應用生物系統公司A不適用lyst v1.6.2。
2.藥物代謝動力學實驗
雄性比格犬(北京瑪斯生物技術有限公司，實驗動物生產許可證號：SCXK(京)2016-0001，實驗動物質量合格證號：11400600001728)，每組3隻，體重10-13kg，20-22月齡，給藥前一晚禁食，自由進水，給藥4小時後進食。將待測化合物置於EP管中，加入二甲基亞碸、Solutol®和滅菌注射用水(三者體積比為1：2：17，v：v：v)，超聲20分鐘使其充分溶解(化合物的配製濃度為：0.005mmol/mL)。靜脈給藥劑量為0.01mmol/kg，口服給藥劑量為0.1mmol/kg。分別於給藥前(0小時)和給藥後0.0833、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、10、12小時(取樣點根據情況有所調整)於頸靜脈採集全血0.3ml，置於含有EDTA-K2(Aldrich試劑公司)抗凝的離心管中，採集後放置於碎冰中。0.5小時內在1530g條件下離心10分鐘，分離全部乾淨血漿，置於另一乾淨離心管內，放置於-20℃冰箱中待測。
3.樣品濃度測定
配置一系列標準曲線的溶液。取10μL標準曲線溶液和樣品分別加1000μL內標工作液(含5ng/mL的維拉帕米(Aldrich試劑公司)，50ng/mL的格列本脲(Aldrich試劑公司)和50ng/mL的雙氯芬酸(Aldrich試劑公司)的乙腈溶液)，渦旋5分鐘。4℃，3700轉/分鐘條件下離心10分鐘，取上清液60μL到進樣管中與120μL水混勻，進樣10μL到液質聯用系統進行測定。採用WinNonlin V6.2非房 室模型計算藥物代謝動力學參數。
測定結果見下表15至18。
Figure 110111625-A0202-12-0041-26
Figure 110111625-A0202-12-0042-27
Figure 110111625-A0202-12-0043-28
Figure 110111625-A0202-12-0044-29
 結論：藉由數據可知，相比硝羥喹啉，實施例1所得化合物在比格犬上有著很好的吸收，預示著藉由前藥分子可以有效的降低藥物分子的給藥劑量。
測試例5本發明A晶型的穩定性試驗
將實施例2-10所得的晶型，包裝於雙層PE袋+鋁箔袋+紙板桶中，於溫度40℃，相對濕度75%；溫度25℃，相對濕度60%；5±3℃密閉保存6個月，對考 察項目(外觀、水分、有關物質1、有關物質2、含量)進行檢測，具體測試方法如下。結果如表19所示。從表19中可以看出，A晶型雜質含量較少，且在各條件下雜質含量都基本不增加，表明A晶型在長期的條件下穩定性良好。
1 水分
1.1 儀器設備
水分測定儀
電子天平
1.2 試劑
卡爾費休滴定液：分析純
無水甲醇：分析純
1.3 檢測方法
在測量杯中泵入甲醇約50mL，進行預滴定；
取供試品約1.0g，精密稱定，置測量杯中，攪拌溶解後滴定供試品的水分；
分別記錄加入供試品的重量、測定時卡爾費休滴定液的濃度和消耗的卡爾費休滴定液的體積；同法測定第2份供試品的水分。
1.4 計算公式
Figure 110111625-A0202-12-0045-30
V-供試品消耗卡爾費休滴定液體積，mL；
F-每1mL卡爾費休滴定液相當於水的質量，mg/mL；
W-供試品稱樣量，g。
2 有關物質1
2.1色譜條件：高效液相色譜儀(HPLC)
色譜管柱：Waters XBridge C18 4.6×150mm，5μm
檢測器：UV或等同的檢測器
波長：210nm
管柱溫：35℃
流速：1.0mL/min
進樣體積：10μL
洗針液：乙腈
流動相梯度：
Figure 110111625-A0202-12-0046-31
2.2 試劑及對照品
乙腈(色譜級)
磷酸(色譜純)
二氯甲烷(色譜純)
5-硝基-8-羥基喹啉對照品；結構式同5-硝基-8-羥基喹啉
((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯對照品：結構式同((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯
雜質1對照品：
Figure 110111625-A0202-12-0047-32
雜質2對照品：
Figure 110111625-A0202-12-0047-33
2.3 溶液配製
1)流動相A：0.1%磷酸水溶液
精密量取1.0mL的磷酸，置1000mL超純水中，混合均勻。
2)流動相B：乙腈
3)稀釋劑(空白溶液)：乙腈
4)系統適用性溶液：
稱取5-硝基-8-羥基喹啉對照品約25mg、雜質2對照品約25mg，精密稱定，置50mL容量瓶中，加稀釋劑溶解並稀釋至刻度，搖勻，標記為溶液1。
稱取雜質1對照品約5mg，稱定，置50mL容量瓶中，用己在40℃水浴加熱後的二氯甲烷溶解完全並稀釋至刻度，搖勻，標記為溶液2。
稱取((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯對照品約50mg，精密稱定，置100mL容量瓶中，加適量稀釋劑溶解，再精密加入1.0mL的溶液1和5.0mL的溶液2，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻。標記為系統適用性溶液。
5)靈敏度溶液
精密量取1.0mL的系統適用性溶液，置100mL容量瓶中，加稀釋劑溶解並稀釋至刻度，搖勻。精密量取上述溶液1.0mL，置20mL容量瓶中，加稀釋劑溶解並稀釋至刻度，搖勻。
6)供試品溶液
稱取供試品約25mg，精密稱定，置50mL容量瓶中，加稀釋劑溶解並稀釋至刻度，搖勻。
2.4 計算：扣除空白
1)
Figure 110111625-A0202-12-0048-34
AU-供試品溶液中雜質的峰面積；
AT-供試品溶液中總峰面積。
2)總雜(%)=Σ單雜
Figure 110111625-A0202-12-0048-35
3 有關物質2(D-異丁醯脯胺酸)
3.1 色譜條件：高效液相色譜儀(HPLC)
色譜管柱：Synergi Hydro RP 4.6×250mm,4μm
檢測器：UV或等同的檢測器
波長：210nm
管柱溫：35℃
流速：1.0mL/min
進樣體積：5μL
洗針液：乙腈
流動相梯度：
Figure 110111625-A0202-12-0049-36
3.2 試劑及對照品
乙腈(色譜級)
磷酸(色譜純)
超純水
有關物質2對照品：D-異丁醯脯胺酸
3.3 溶液配製
1)流動相A：0.1%磷酸水溶液
2)流動相B：乙腈
3)稀釋劑(空白溶液)：50%乙腈水溶液
4)對照品溶液
稱取有關物質2對照品約40mg，精密稱定，置100mL容量瓶中，加稀釋劑溶解並稀釋至刻度，搖勻；精密量取上述溶液1.0mL，置100mL容量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻。平行配製2份溶液，分別標記為RS1/RS2。
5)供試品溶液
稱取供試品約20mg，精密稱定，置10mL容量瓶中，加稀釋劑溶解並稀釋至刻度，搖勻。平行配製2份，分別標記為S1/S2。
3.4 計算：只積分有關物質2峰
Figure 110111625-A0202-12-0050-39
ARS2-對照品溶液2的平均峰面積：
Figure 110111625-A0202-12-0050-40
-5針對照品溶液1的平均峰面積；
As-供試品溶液中有關物質2的峰面積；
MRS1-對照品溶液1中有關物質2的稱樣量，mg；
Ms-供試品溶液中供試品的稱樣量，mg；
MRS2-對照品溶液2中有關物質2的稱樣量，mg；
Figure 110111625-A0202-12-0050-37
4 含量
4.1 色譜條件：高效液相色譜儀(HPLC)
色譜管柱：Waters XBridge C18 4.6×150mm，5μm
檢測器：UV或等同的檢測器
波長：210nm
管柱溫：35℃
流速：1.0mL/min
進樣體積：5μL
洗針液：乙腈
流動相：10mM KH2PO4水溶液(pH2.8)：ACN=57：43(V/V)
運行時間：10min
4.2 試劑及對照品
磷酸二氫鉀(色譜級)
乙腈(色譜級)
磷酸(色譜純)
((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯對照品：結構式同((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯
4.3 溶液配製
1)流動相：10mM KH2PO4水溶液(pH2.8)：ACN=57：43(V/V)
稱取1.36g的KH2PO4置1000mL超純水中，溶解完全，用磷酸調節pH至2.8，用0.45μm濾膜過濾。
2)稀釋劑(空白溶液)：乙腈：超純水=43：57(v/v)
量取430mL的乙腈和570mL的超純水，混合均勻，超聲。
3)對照品溶液
稱取((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯對照品約20mg，精 密稱定，置100mL容量瓶中，加稀釋劑溶解並稀釋至刻度，搖勻。平行配製2份。
4)供試品溶液
稱取供試品約20mg，精密稱定，置100mL容量瓶中，加稀釋劑熔解並稀釋至刻度，搖勻。平行配製2份。
4.4 計算
Figure 110111625-A0202-12-0052-41
ARS2-對照品溶液2的平均峰面積；
Figure 110111625-A0202-12-0052-42
-5針對照品溶液1的平均峰面積；
As-供試品溶液中((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的峰面積；
MRS1-對照品溶液1中((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯對照品的稱樣量，mg；
Ms-供試品溶液中供試品的稱樣量，mg；
MRS2-對照品溶液2中((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯對照品的稱樣量，mg；
P-((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯對照品的含量，%。
Figure 110111625-A0202-12-0052-43
Figure 110111625-A0202-12-0053-44

Claims (19)

  1. 一種((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型，其特徵在於，使用Cu-Kα輻射，得到以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖譜包括位於5.74±0.2°、6.78±0.2°、10.86±0.2°、13.54±0.2°、16.70±0.2°和22.65±0.2°處的特徵峰。
  2. 如請求項1所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖譜包括位於5.74±0.2°、6.78±0.2°、8.25±0.2°、10.86±0.2°、13.54±0.2°、14.92±0.2°、16.70±0.2°、17.23±0.2°、18.10±0.2°、19.56±0.2°、22.65±0.2°和27.22±0.2°處的特徵峰。
  3. 如請求項1所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型，其中，該A晶型的差示掃描量熱顯示在101.4℃存在吸熱峰。
  5. 一種製備如請求項1至4中任一項所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型的方法，其中，其包括下述步驟：
    含有((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯和正溶劑的溶液I與反溶劑混合，析出固體，固液分離，即得；
    該正溶劑較佳為酯類溶劑、C1-C6醇類溶劑、酮類溶劑、氰類溶劑、醚類溶劑和低級鹵烷烴類溶劑中的一種或多種；其中，該酯類溶劑較佳為乙酸乙酯；該 C1-C6醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇、異丙醇和異丁醇中的一種或多種，更佳為甲醇和/或乙醇，進一步更佳為甲醇或乙醇；該酮類溶劑較佳為丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮中的一種或多種，更佳為丙酮或甲基異丁基酮，進一步更佳為丙酮；該氰類溶劑較佳為乙腈；該醚類溶劑較佳為四氫呋喃和/或1,4-二噁烷，更佳為四氫呋喃；該低級鹵烷烴類溶劑較佳為二氯甲烷；該正溶劑更佳為酯類溶劑，其中該酯類溶劑較佳為C1-C5酯類溶劑，更佳為乙酸乙酯；
    該反溶劑較佳為醚類溶劑、醇類、低級烷烴類溶劑和水中的一種或多種，更佳為醚類溶劑、低級烷烴類溶劑和水中的一種或多種；其中，該醚類溶劑較佳為甲基第三丁基醚、乙醚和石油醚中的一種或多種，更佳為石油醚和/或甲基第三丁基醚，進一步更佳為石油醚或甲基第三丁基醚；該醇類較佳為C1-C6醇，更佳為異丙醇；該低級烷烴類溶劑較佳為正庚烷、正己烷和正辛烷中的一種或多種，更佳為正庚烷；該反溶劑更佳為醚類溶劑，其中該醚類溶劑較佳為石油醚；
    特別地，該正溶劑更佳為酯類溶劑，其中該酯類溶劑較佳為C1-C5酯類溶劑，更佳為乙酸乙酯；且該反溶劑更佳為醚類溶劑，其中該醚類溶劑較佳為石油醚；
    更特別地，該正溶劑與該反溶劑的體積比為1：20至2：1，較佳為1：10至1：2，更佳為0.3-0.5。
  6. 一種製備如請求項1至4中任一項所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型的方法，其中，其包括下述步驟：
    含有((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯與溶劑的溶液II於室溫至50℃的溫度下，混合，離心，即得；
    該溶劑為C1-C6醇類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、低級烷烴類溶劑、低級鹵烷烴類溶劑、酮類溶劑、芳香烴類溶劑、氰類溶劑、二甲基亞碸和水的一種或多種；
    其中，該C1-C6醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種，更佳為異丙醇和/或甲醇；該酯類溶劑較佳為乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯中的一種或多種，更佳為乙酸異丙酯和/或乙酸乙酯；該醚類溶劑較佳為甲基乙基醚、乙醚、甲基異丙基醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和1,4-二噁烷中的一種或多種，更佳為甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和1,4-二噁烷中的一種或多種；該低級烷烴類溶劑較佳為正庚烷；該低級鹵烷烴類溶劑較佳為二氯甲烷；該酮類溶劑較佳為甲基乙基酮、甲基異丁基酮和丙酮中的一種或多種；該芳香烴類溶劑較佳為甲苯；該氰類溶劑較佳為乙腈。
  7. 如請求項6所述的方法，其中，該溶劑為C1-C6醇類與水的混合溶劑、醚類與低級烷烴類的混合溶劑、酮類與低級烷烴類的混合溶劑、酮類與醚類的混合溶劑、酯類與C1-C6醇類的混合溶劑、芳香烴類與低級烷烴類的混合溶劑、酮類與C1-C6醇類的混合溶劑或者醚類與酯類的混合溶劑，較佳為C1-C6醇類與水的混合溶劑，更佳為異丙醇與水或甲醇與水的混合溶劑；
    該混合溶劑中前者與後者的體積比較佳為1：8-1：1，更佳為1：4-1：2。
  8. 如請求項6所述的方法，其中，其包括如下步驟：
    將任意晶型或無定型的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯於50℃的溫度懸浮於溶劑中，攪拌，離心，即得；
    該溶劑為C1-C6醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、低級烷烴類溶劑、芳香烴類溶劑、氰類溶劑和水的一種或多種，較佳為兩種溶劑的混合溶劑，更佳為C1-C6醇類與水的混合溶劑、酮類與醚類的混合溶劑、酯類與C1-C6醇類的混合溶劑、酮類與C1-C6醇類的混合溶劑、醚類與酯類的混合溶劑、芳香烴類與低級烷烴類的混合溶劑、醚類與低級烷烴類的混合溶劑、兩種醚類的混合溶劑或者氰類與醚類的混合溶劑，進一步更佳為異丙醇/水、甲基異丁基酮/甲基第三丁基醚、乙酸乙酯/異丙醇、甲苯/正庚烷、2-甲基四氫呋喃/正庚烷、丁酮/異丙醇、乙腈/環戊基甲醚、苯甲醚/異丙醇乙酸異丙酯或者1,4-二噁烷/環戊基甲醚混合溶劑；
    該混合溶劑中前者與後者的體積比較佳為1：4至1：2。
  9. 一種製備如請求項1至4中任一項所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型的方法，其中，其包括下述步驟：
    含有((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯與溶劑的溶液III置於50℃→5℃→50℃的一至五次循環，較佳為三次循環中，至固體析出，固液分離，即得；或者，將該溶液III加熱至50℃溶解後，熱過濾，將濾液降溫至5℃至-20℃，固液分離，即得；
    該溶劑為C1-C6醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、低級烷烴類溶劑、芳香烴類溶劑和水的一種或多種，較佳為一種或兩種；
    其中，該C1-C6醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種；該酯類溶劑較佳為乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯中的一種或多種；該酮類溶劑較佳為甲基乙基酮、甲基丙基酮和丙酮中的一種或多種；該醚類溶劑較佳為甲基乙 基醚、乙醚、甲基異丙基醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚和苯甲醚中的一種或多種；該低級烷烴類溶劑較佳為正庚烷；該芳香烴類溶劑較佳為甲苯。
  10. 如請求項9所述的方法，其中，該溶劑為C1-C6醇類與水的混合溶劑、C1-C6醇類與醚類的混合溶劑、酮類與酯類的混合溶劑、芳香烴類與酯類的混合溶劑或者酮類與低級烷烴類的混合溶劑；其中，該C1-C6醇類溶劑較佳為乙醇和/或異丙醇；該酮類溶劑較佳為丁酮和/或甲基異丁基酮；該酯類溶劑較佳為乙酸異丙酯；該醚類溶劑較佳為環戊基甲醚；該芳香烴類溶劑較佳為甲苯；該低級烷烴類溶劑較佳為正庚烷；
    該混合溶劑中前者與後者的體積比較佳為1：20至2：1，更佳為1：10至1：2。
  11. 一種製備如請求項1至4中任一項所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型的方法，其中，其包括下述步驟：
    將盛有任意晶型或無定型的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯固體的第一容器敞口置於盛有溶劑的第二容器中，密封該第二容器，於室溫靜置，當觀察到固體變濕或有固體析出時，收集產物，即得；
    該溶劑為C1-C6醇類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、芳烴類溶劑、二甲基亞碸和水中的一種或多種；該C1-C6醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇、異丙醇和異丁醇中的一種或多種，更佳為乙醇和/或異丙醇；該醚類溶劑較佳為甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷和苯甲醚中的一種或多種，更佳為四氫呋喃；該酮類溶劑較佳為丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮中的一種或多種，更佳為丙酮；該酯類溶劑較佳為乙酸乙酯；該芳烴類溶劑較佳為甲苯。
  12. 一種製備如請求項1至4中任一項所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型的方法，其中，其包括下述步驟：
    將盛有含有((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯與正溶劑的溶液IV的第一容器敞口置於盛有反溶劑的第二容器中，密封該第二容器，於室溫靜置，當觀察到固體變濕或有固體析出時，收集產物，即得；
    該正溶劑為C1-C6醇類溶劑、醚類溶劑和酮類溶劑中的一種或多種；該反溶劑為低級烷烴類溶劑、醚類溶劑、醇類溶劑和水中的一種或多種；該正溶劑中，該C1-C6醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇、異丙醇和異丁醇中的一種或多種，更佳為乙醇；該正溶劑中，該醚類溶劑較佳為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和1,4-二噁烷中的一種或多種，更佳為1,4-二噁烷；該正溶劑中，該酮類溶劑較佳為丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮中的一種或多種，更佳為甲基異丁基酮；該反溶劑中，該低級烷烴類溶劑較佳為正庚烷；該反溶劑中，該醚類溶劑較佳為甲基第三丁基醚；該反溶劑中，該醇類溶劑較佳為異丙醇；
    該正溶劑與該反溶劑的體積比較佳為1：20至2：1，更佳為1：10至1：2。
  13. 一種製備如請求項1至4中任一項所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型的方法，其中，其包括下述步驟：
    含有((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯和溶劑的溶液V，於室溫揮發，收集析出的固體，即得；
    該溶劑為C1-C6醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、低級烷烴類溶劑、芳香烴類溶劑、腈類溶劑、低級鹵烷烴類溶劑和水的一種或多種，較佳為C1-C6醇類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑和低級鹵烷烴類溶劑中的一種或多種；
    其中，該C1-C6醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種，更佳為異丙醇；該酮類溶劑較佳為甲基乙基酮、甲基異丁基酮和丙酮中的一種或多種，更佳為甲基乙基酮和/或甲基異丁基酮；該酯類溶劑較佳為乙酸甲酯、乙酸 乙酯和乙酸異丙酯中的一種或多種；該醚類溶劑較佳為甲基乙基醚、乙醚、甲基異丙基醚、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、苯甲醚和1,4-二噁烷中的一種或多種，更佳為1,4-二噁烷；該低級烷烴類溶劑較佳為正庚烷；該芳香烴類溶劑較佳為甲苯；該腈類溶劑較佳為乙腈；該低級鹵烷烴類溶劑較佳為二氯甲烷。
  14. 一種((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖譜包括位於5.44±0.2°、10.90±0.2°、14.09±0.2°、16.17±0.2°、17.92±0.2°、20.66±0.2°和23.13±0.2°處的特徵峰。
  15. 如請求項14所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型，其中，使用Cu-Kα輻射，得到以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖譜包括位於5.44±0.2°、6.19±0.2°、10.90±0.2°、14.09±0.2°、14.88±0.2°、16.17±0.2°、17.92±0.2°、20.66±0.2°、21.69±0.2°和23.13±0.2°處的特徵峰；
    特別地，使用Cu-Kα輻射，得到以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖譜包括位於5.44±0.2°、6.19±0.2°、8.06±0.2°、10.90±0.2°、12.18±0.2°、14.09±0.2°、14.88±0.2°、16.17±0.2°、17.92±0.2°、20.66±0.2°、21.69±0.2°、23.13±0.2°、24.42±0.2°和26.03±0.2°處的特徵峰。
  16. 如請求項14所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型，其中，使用Cu-Kα射線，得到以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
  17. 一種製備如請求項14至16中任一項所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型的方法，其中，其包括下述步驟：
    含有((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯和正溶劑的溶液A與反溶劑混合，析出固體，固液分離，即得；
    該正溶劑為酯類中的一種或多種，該酯類溶劑較佳為乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯中的一種或多種，更佳為乙酸乙酯；
    該反溶劑為烷烴類，該烷烴類溶劑較佳為正己烷、正庚烷和正辛烷中的一種或多種，更佳為正庚烷；
    特別地，該正溶劑與該反溶劑的體積比為1：20至2：1，較佳為1：10至1：2；
    尤其地，將如請求項1至4中任一項所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型溶解於正溶劑中得到溶液A。
  18. 一種醫藥組成物，其中，其包含如請求項1至4中任一項所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型或者如請求項14至16中任一項所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型和輔料；該輔料較佳為藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  19. 一種如請求項1至4中任一項所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的A晶型或者如請求項14至16中任一項所述的((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基-異丁醯基-L-脯胺酸酯的B晶型或者如請求項18所述的醫藥組成物在製備治療感染類疾病或癌症的藥物中的應用；其中，該感染類疾病較佳為全身性感染、生殖系統感染或泌尿系統感染；該癌症較佳為膀胱癌或前列腺癌。
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