KR20230008047A - 니트록솔린 전구약물의 결정 형태, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

니트록솔린 전구약물의 결정 형태, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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리앙 우
천 저우
이준 덩
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장슈 야홍 메디텍 코퍼레이션 리미티드
아시이리스 파마슈티컬스 (상하이) 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 니트록솔린 전구약물의 결정 형태, 이를 함유하는 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴은 5.74±0.2°, 6.78±0.2°, 10.86±0.2°, 13.54±0.2°, 16.70±0.2° 및 22.65±0.2°에서의 특징적인 피크를 포함하고, 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은 5.44 ± 0.2°, 10.90±0.2°, 14.09±0.2°, 16.17±0.2°, 17.92±0.2°, 20.66±0.2° 및 23.13±0.2°에서의 특징적인 피크를 포함한다. 니트록솔린과 비교하여, 본원의 결정 형태 A 및 B는 얼룩에 취약하지 않고, 장비에 대한 요구 사항이 낮으며, 산업적 생산에 더 적합하다. 안정적인 특성은 산업 생산에 대한 품질 관리 및 약물 효능의 안정성에 더 도움이 된다.

Description

니트록솔린 전구약물의 결정 형태, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도
본 발명은 니트록솔린 전구약물의 결정 형태, 이를 함유하는 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
시판되는 항박테리아 약물인 니트록솔린은 요로 감염 치료에 오랫동안 사용되어 왔다. 최근의 발견은, 니트록솔린이 혈관신생을 억제하고 암세포의 성장과 침입을 억제하는 데 매우 효과적임을 보였고, 현재 항종양 용도로 개발되고 있다.
인간의 약동학 연구에 따르면 니트록솔린은 혈액 순환에 신속하게 흡수될 수 있다. 그러나, 간은 약물에 대한 심각한 초회-통과 효과(severe first-pass effect)로 인해 생물학적 반감기가 매우 짧고(중국의 Jiangsu Yahong Meditech Co., Ltd.에서 수행된 단일-암(single-arm), 공개-라벨(open-label), 다기관 임상 2상 임상 시험은 이의 반감기가 1.22 내지 1.44시간임을 나타냈음), 따라서, 빈번한 투여가 필요하다. 지속적인 약물 노출을 유지하기 위해, 니트록솔린 약물은 통상적으로 1일 3회(TID) 또는 1일 4회(QID) 투여되도록 처방되는데, 이는 경제적 손실을 가져올 뿐만 아니라 환자 순응도에 도움이 되지 않고, 더 심각한 결과로서 신체에 대한 약물의 지속적 손상을 증가시킨다. 한편, 니트록솔린은 물에 대한 용해도가 매우 낮기 때문에 용해도를 향상시키기 위해 즉시-방출(immediate-release) 제형으로 제조해야 하는 경우가 많으며, 이는 사실상 생산 비용을 증가시킨다.
전구약물은 활성 약물을 화학적으로 변형시켜 수득된 화합물이고, 이는 생체 내에서 효소의 작용에 의해 원래 약물로 전환되어 이의 효능을 발휘한다. 전구약물은 약물 연구 및 개발에 널리 사용되며, 이는 응용 분야에서 우수한 효과를 갖는 다양한 약물에 대해 성공적으로 개발되어 왔다. 전구약물 전략은 활성제 자체의 물리적 및 화학적 특성으로 인한 일부 결함을 해결할 수 있는데, 이의 예는 하기와 같다: 1) 약물의 나쁜 냄새 제거; 2) 약물의 혈중 농도 증가; 3) 약물의 지용성 또는 수용성 개선; 4) 약물의 작용 시간 연장; 5) 약물의 투여 경로 변경 등.
약물의 다형성은 약물 연구 개발 및 약물 품질 관리에서 필수적이고 중요한 부분이 되었다. 약물 다형성에 대한 연구는 약물 화합물의 생물학적 활성 선택을 용이하게 하고, 약물 안정성, 용해도 및 기타 특성을 개선하는 데 도움이 되며, 이는 결과적으로 약물 제제의 개발 및 약물 저장, 약물 생산의 품질 향상 등에 유익하다. 또한, 화합물의 생체이용률을 개선하고 임상 효능을 향상시킬 수 있다.
그러나, 선행 기술에서 니트록솔린 전구약물 및 이의 결정 형태에 대한 관련 보고는 없다.
본 발명에 의해 해결되는 기술적 과제는 니트록솔린 전구약물의 결정 형태, 이를 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 다수의 니트록솔린 전구약물(특히 WO2020/063824의 실시예에 기재된 니트록솔린 전구약물 화합물)을 연구하고, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트(니트록솔린 전구약물)이 다른 화합물들보다 더 우수한 수용성, 위장 안정성 및 약동학을 갖는 것을 밝혀냈다. 또한, 본 발명자들은 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 무정형 형태가 저조한 안정성을 갖지 않아 제형의 제조에 도움이 되지 않음을 밝혀냈다. 이를 기반으로, 추가적인 연구를 통해, 본 발명자들은 본 발명의 결정 형태 및 이의 제조 방법을 수득하였다.
본 발명은 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A를 제공하고, 이때, 이의 X-선 분말 회절 패턴(Cu-Kα 조사를 사용하여 수득되고 2θ 각도로 표현됨)은 5.74±0.2°, 6.78±0.2°, 10.86±0.2°, 13.54±0.2°, 16.70±0.2° 및 22.65±0.2°에서의 특징적인 피크를 포함한다.
일부 바람직한 양태에서, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴(Cu-Kα 조사를 사용하여 수득되고 2θ 각도로 표현됨)은 5.74±0.2°, 6.78±0.2°, 8.25±0.2°, 10.86±0.2°, 13.54±0.2°, 14.92±0.2°, 16.70±0.2°, 17.23±0.2°, 18.10±0.2°, 19.56±0.2°, 22.65±0.2° 및 27.22±0.2°에서의 특징적인 피크를 포함한다.
일부 바람직한 양태에서, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴(Cu-Kα 조사를 사용하여 수득되고 2θ 각도로 표현됨)은 도 1에 도시된 것이다.
일부 바람직한 양태에서, 결정 형태 A의 시차 주사 열량 분석은 101.4℃에서 흡열 피크를 나타낸다.
일부 바람직한 양태에서, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 시차 주사 열량 분석은 101.4℃에서 흡열 피크를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기를 포함하는, 전술한 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 결정 형태의 제조 방법을 제시한다:
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트 및 양성 용매를 함유하는 용액 I을 역용매(anti-solvent)와 혼합하여 고체를 침전시키고, 고체-액체 분리를 수행하여 결정 형태 A를 수득하는 단계.
상기 제조 방법에서, 상기 양성 용매는 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트를 용해할 수 있는 양의(benign) 용매일 수 있다. 양성 용매는 바람직하게는 에스터 용매, C1-C6 알코올 용매, 케톤 용매, 니트릴 용매, 에터 용매 및 저급 할로겐화 알칸 용매 중 하나 이상이다.
여기서, 에스터 용매는 바람직하게는 에틸 아세테이트이다.
여기서, C1-C6 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이소부탄올 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 메탄올 및/또는 에탄올이고, 보다 더 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다.
여기서, 케톤 용매는 바람직하게는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 아세톤 또는 메틸 이소부틸 케톤이고, 보다 더 바람직하게는 아세톤이다.
여기서, 니트릴 용매는 바람직하게는 아세토니트릴이다.
여기서, 에터 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 및/또는 1,4-디옥산, 보다 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이다.
여기서, 저급 할로겐화 알칸 용매는 바람직하게는 디클로로메탄이다.
여기서, 양성 용매는 바람직하게는 에스터 용매이고, 상기 에스터 용매는 바람직하게는 C1-C5 에스터 용매, 보다 바람직하게는 에틸 아세테이트이다.
상기 제조 방법에서, 바람직하게는 여과 후에, 용액 I이 수득된다.
상기 제조 방법에서, 역용매는 용액 I 중 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정화 또는 침전을 촉진할 수 있는 불량한 용매일 수 있다. 역용매는 바람직하게는 에터 용매, 알코올, 저급 알칸 용매 및 물 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 에터 용매, 저급 알칸 용매 및 물 중 하나 이상이다.
여기서, 에터 용매는 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에터, 디에틸 에터 및 석유 에터 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 석유 에터 및/또는 메틸 tert-부틸 에터, 보다 더 바람직하게는 석유 에터 또는 메틸 tert-부틸 에터이다.
여기서, 알코올은 바람직하게는 C1-C6 알코올이고, 보다 바람직하게는 이소프로판올이다.
여기서, 저급 알칸 용매는 바람직하게는 n-헵탄, n-헥산 및 n-옥탄 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 n-헵탄이다.
여기서, 역용매는 보다 바람직하게는 에터 용매이고, 에터 용매는 바람직하게는 석유 에터이다.
특히, 상기 제조 방법에서, 상기 양성 용매는 보다 바람직하게는 에스터 용매이고, 상기 에스터 용매는 바람직하게는 C1-C5 에스터 용매, 보다 바람직하게는 에틸 아세테이트이고; 역용매는 보다 바람직하게는 에터 용매이고, 여기서 에터 용매는 바람직하게는 석유 에터이다.
상기 제조 방법에서, 상기 양성 용매 대 역용매의 부피비는 바람직하게는 1:20 내지 2:1, 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:2, 예를 들어, 1:5 또는 1:9, 및 심지어 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.5이다.
상기 제조 방법에서, 혼합은 교반에 의해 달성될 수 있다.
상기 제조 방법에서, 혼합 온도는 실온일 수 있다.
상기 제조 방법에서, 고체 침전의 온도는 실온일 수 있다.
또한, 본 발명은 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트 및 용매를 함유하는 용액 II를 실온 내지 50℃에서 혼합하고 원심분리를 수행하여 결정 형태 A를 수득하는 단계
를 포함하는, 전술한 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 결정 형태의 제2의 제조 방법을 제공하고, 상기 용매는 C1-C6 알코올 용매, 에스터 용매, 에터 용매, 저급 알칸 용매, 저급 할로겐화 알칸 용매, 케톤 용매, 방향족 탄화수소 용매, 니트릴 용매, 디메틸 설폭사이드 및 물 중 하나 이상, 바람직하게는 C1-C6 알코올 용매, 에스터 용매, 에터 용매, 저급 알칸 용매, 케톤 용매, 방향족 탄화수소 용매, 니트릴 용매, 디메틸술폭시드 및 물 중 하나 이상이다.
여기서, C1-C6 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 이소프로판올 및/또는 메탄올이다.
여기서, 에스터 용매는 바람직하게는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트 중 하나 이상이고, 보다 바람직하게는 이소프로필 아세테이트 및/또는 에틸 아세테이트이다.
상기 에터 용매는 바람직하게는 메틸 에틸 에터, 디에틸 에터, 메틸 이소프로필에터, 메틸 tert-부틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 아니솔, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 아니솔, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산 중 하나 이상이다.
여기서, 저급 알칸 용매는 바람직하게는 n-헵탄이다.
여기서, 저급 할로겐화 알칸 용매는 바람직하게는 디클로로메탄이다.
여기서, 케톤 용매는 바람직하게는 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 아세톤 중 하나 이상이다.
여기서, 방향족 탄화수소 용매는 바람직하게는 톨루엔이다.
여기서, 니트릴 용매는 바람직하게는 아세토니트릴이다.
일부 바람직한 양태에서, 상기와 같은 제2 제조 방법에 있어서, 상기 용매는 C1-C6 알코올과 물의 혼합 용매, 에터와 저급 알칸의 혼합 용매, 케톤과 저급 알칸의 혼합 용매, 케톤과 에터의 혼합 용매, 에스터와 C1-C6 알코올의 혼합 용매, 방향족 탄화수소와 저급 알칸의 혼합 용매, 케톤과 C1-C6 알코올의 혼합 용매 또는 에터와 에스터의 혼합 용매, 바람직하게는 C1-C6 알코올과 물의 혼합 용매, 보다 바람직하게는 이소프로판올과 물 또는 메탄올과 물의 혼합 용매이고,
혼합 용매 중 전자 대 후자의 부피비는 바람직하게는 1:8 내지 1:1, 보다 바람직하게는 1:4 내지 1:2이다.
일부 바람직한 양태에서, 전술한 제2 제조 방법에서 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 임의의 결정 형태 또는 무정형 형태를 50℃의 온도에서 용매에 현탁시키고 교반하고 원심분리하여 결정 형태 A를 수득하고,
상기 용매는 C1-C6 알코올 용매, 에스터 용매, 케톤 용매, 에터 용매, 저급 알칸 용매, 방향족 탄화수소 용매, 니트릴 용매 및 물 중 하나 이상, 바람직하게는 두 용매의 혼합 용매, 보다 바람직하게는 C1-C6 알코올과 물의 혼합 용매, 케톤과 에터의 혼합 용매, 에스터와 C1-C6 알코올의 혼합 용매, 케톤과 C1-C6 알코올의 혼합 용매, 에터와 에스터의 혼합 용매, 방향족 탄화수소와 저급 알칸의 혼합 용매, 에터와 저급 알칸의 혼합 용매, 2종의 에터의 혼합 용매 또는 니트릴과 에터의 혼합 용매, 보다 바람직하게는 이소프로판올/물, 메틸 이소부틸 케톤/메틸 tert-부틸 에터, 에틸 아세테이트/이소프로판올, 톨루엔/n-헵탄, 2-메틸테트라하이드로퓨란/n-헵탄, 부탄온/이소프로판올, 아세토니트릴/사이클로펜틸 메틸 에터, 아니솔/이소프로필 이소프로필 아세테이트 또는 1,4-디옥산/사이클로펜틸 메틸 에터의 혼합 용매이고,
혼합 용매 중 전자 대 후자의 부피비는 바람직하게는 1:4 내지 1:2이다.
또한, 본 발명은 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트 및 용매를 함유하는 용액 III을 50℃→5℃→50℃의 사이클에 1 내지 5 사이클 동안, 바람직하게는 3 사이클 동안, 고체 침전이 될 때까지 두고, 고체-액체 분리를 수행하여 결정 형태 A를 수득하는 단계; 또는, 용액 III를 50℃로 가열하여 용해시키고, 열여과(heat filtration)를 수행하고, 여액을 5℃ 내지 -20℃로 냉각하고, 고체-액체 분리를 수행하여 결정 형태 A를 수득하는 단계
를 포함하는, 전술한 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 제3의 제조 방법을 제시하고, 상기 용매는 바람직하게는 C1-C6 알코올 용매, 에스터 용매, 케톤 용매, 에터 용매, 저급 알칸 용매, 방향족 탄화수소 용매 및 물 중 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 둘이다.
여기서, C1-C6 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 하나 이상이다.
여기서, 에스터 용매는 바람직하게는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트 중 하나 이상이다.
여기서, 케톤 용매는 바람직하게는 메틸 에틸 케톤, 메틸 프로필 케톤 및 아세톤 중 하나 이상이다.
여기서, 에터 용매는 바람직하게는 메틸 에틸 에터, 디에틸 에터, 메틸 이소프로필에터, 메틸 tert-부틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터 및 아니솔 중 하나 이상이다.
여기서, 저급 알칸 용매는 바람직하게는 n-헵탄이다.
여기서, 방향족 탄화수소 용매는 바람직하게는 톨루엔이다.
일부 바람직한 양태에서, 전술한 제3의 제조 방법에서, 상기 용매는 C1-C6 알코올과 물의 혼합 용매, C1-C6 알코올과 에터의 혼합 용매, 케톤과 에스터의 혼합 용매, 방향족 탄화수소와 에스터의 혼합 용매 또는 케톤과 저급 알칸의 혼합 용매이고; C1-C6 알코올 용매는 바람직하게는 에탄올 및/또는 이소프로판올이고, 케톤 용매는 바람직하게는 부탄온 및/또는 메틸 이소부틸 케톤이고; 에스터 용매는 바람직하게는 이소프로필 아세테이트이고; 에터 용매는 바람직하게는 사이클로펜틸 메틸 에터이고; 방향족 탄화수소 용매는 바람직하게는 톨루엔이고; 저급 알칸 용매는 바람직하게는 n-헵탄이고,
혼합 용매 중 전자 대 후자의 부피비는 바람직하게는 1:20 내지 2:1, 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:2이다.
또한, 본 발명은 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트 고체의 임의의 결정 형태 또는 무정형 형태가 담긴 개방된 제1 용기를 용매가 담긴 제2 용기 내에 두고, 상기 제2 컨테이너를 밀폐(sealing)하고, 이를 실온에 방치하고, 상기 고체가 습윤해지거나 고체 침전이 있는 것이 관찰될 때 생성물을 수집하여, 결정 형태 A를 수득하는 단계
를 포함하는, 전술한 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 제4의 제조 방법을 제시하고,
여기서, 상기 용매는 C1-C6 알코올 용매, 에터 용매, 케톤 용매, 에스터 용매, 방향족 탄화수소 용매, 디메틸 설폭사이드 및 물 중 하나 이상이다.
여기서, C1-C6 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이소부탄올 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 에탄올 및/또는 이소프로판올이다.
여기서, 에터 용매는 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에터, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 및 아니솔 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이다.
여기서, 케톤 용매는 바람직하게는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 아세톤이다.
여기서, 에스터 용매는 바람직하게는 에틸 아세테이트이다.
여기서, 방향족 탄화수소 용매는 바람직하게는 톨루엔이다.
또한, 본 발명은 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트 및 양성 용매를 함유하는 용매 IV가 담긴 개방된 제1 용기를 역용매가 담긴 제2 용기 내에 두고, 상기 제2 용기를 밀폐하고, 이를 실온에 방치하고, 상기 고체가 습윤해지거나 고체 침전이 있는 것이 관찰될 때 생성물을 수집하여, 결정 형태 A를 수득하는 단계
를 포함하는, 전술한 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 제5의 제조 방법을 제시하고,
여기서, 양성 용매는 바람직하게는 C1-C6 알코올 용매, 에터 용매 및 케톤 용매 중 하나 이상이고; 역용매는 저급 알칸 용매, 에터 용매, 알코올 용매 및 물 중 하나 이상이다.
양성 용매로서, 상기 C1-C6 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이소부탄올 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 에탄올이다.
양성 용매로서, 상기 에터 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산이다.
양성 용매로서, 상기 케톤 용매는 바람직하게는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 메틸 이소부틸 케톤이다.
역용매로서, 상기 저급 알칸 용매는 바람직하게는 n-헵탄이다.
역용매로서, 상기 에터 용매는 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에터이다.
역용매로서, 상기 알코올 용매는 바람직하게는 이소프로판올이다.
일부 바람직한 양태에서, 전술한 제5의 제조 방법에서, 양성 용매 대 역용매의 부피비는 바람직하게는 1:20 내지 2:1, 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:2, 예를 들어, 1:8 또는 1:4이다.
또한, 본 발명은 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트 및 용매를 함유하는 용매 V를 실온에서 휘발시키고, 침전된 고체를 수집하여 결정 형태 A를 수득하는 단계
를 포함하는, 전술한 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 제6의 제조 방법을 제시하고,
여기서, 상기 용매는 C1-C6 알코올 용매, 케톤 용매, 에스터 용매, 에터 용매, 저급 알칸 용매, 방향족 탄화수소 용매, 니트릴 용매, 저급 할로겐화 알칸 용매 및 물 중 하나 이상, 바람직하게는 C1-C6 알코올 용매, 케톤 용매, 에터 용매 및 저급 할로겐화 알칸 용매 중 하나 이상이다.
여기서, C1-C6 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 이소프로판올이다.
여기서, 케톤 용매는 바람직하게는 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 아세톤 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 메틸 에틸 케톤 및/또는 메틸 이소부틸 케톤이다.
여기서, 에스터 용매는 바람직하게는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트 중 하나 이상이다.
여기서, 에터 용매는 바람직하게는 메틸 에틸 에터, 디에틸 에터, 메틸 이소프로필에터, 메틸 tert-부틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 아니솔 및 1,4-디옥산 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산인이다.
여기서, 저급 알칸 용매는 바람직하게는 n-헵탄이다.
여기서, 방향족 탄화수소 용매는 바람직하게는 톨루엔이다.
여기서, 니트릴 용매는 바람직하게는 아세토니트릴이다.
여기서, 저급 할로겐화 알칸 용매는 바람직하게는 디클로로메탄이다.
또한, 본 발명은 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B를 제시하고, 여기서, 이의 X-선 분말 회절 패턴(Cu-Kα 조사를 사용하여 수득되고 2θ 각도에서 표현됨)은 5.44 ± 0.2o, 10.90±0.2°, 14.09±0.2°, 16.17±0.2°, 17.92±0.2°, 20.66±0.2° 및 23.13±0.2°에서의 특징적인 피크를 포함한다.
일부 바람직한 양태에서, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴(Cu-Kα 조사를 사용하여 수득되고 2θ 각도에서 표현됨)은 5.44±0.2°, 6.19±0.2°, 10.90±0.2°, 14.09±0.2°, 14.88±0.2°, 16.17±0.2°, 17.92±0.2°, 20.66±0.2°, 21.69±0.2° 및 23.13±0.2°에서의 특징적인 피크를 포함한다.
일부 바람직한 양태에서, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴(Cu-Kα 조사를 사용하여 수득되고 2θ 각도에서 표현됨)은 5.44±0.2°, 6.19±0.2°, 8.06±0.2°, 10.90±0.2°, 12.18±0.2°, 14.09±0.2°, 14.88±0.2°, 16.17±0.2°, 17.92±0.2°, 20.66±0.2°, 21.69±0.2°, 23.13±0.2°, 24.42±0.2° 및 26.03±0.2°에서의 특징적인 피크를 포함한다.
일부 바람직한 양태에서, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴(Cu-Kα 조사를 사용하여 수득되고 2θ 각도에서 표현됨)은 도 6에 도시되어 있다.
일부 바람직한 양태에서, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B의 시차 주사 열량 분석은 101.5℃에서 흡열 피크를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 전술한 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B의 제조 방법을 제시한다:
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트 및 양성 용매를 함유하는 용액 A를 역용매와 혼합하여 고체를 침전시키고, 고체-액체 분리하여 결정 형태 B를 얻는 단계.
여기서, 양성 용매는 에스터 용매이고, 에스터 용매는 바람직하게는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 에틸 아세테이트이고;
여기서, 역용매는 n 알칸 용매이고, 알칸 용매는 바람직하게는 n-헥산, n-헵탄 및 n-옥탄 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 n-헵탄이다.
일부 바람직한 양태에서, 양성 용매 대 역용매의 부피비는 1:20 내지 2:1, 바람직하게는 1:10 내지 1:2이다.
일부 바람직한 양태에서, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A를 양성 용매에 용해시켜 용액 A를 수득한다.
또한, 본 발명은 전술한 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A 또는 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B, 및 보조 물질을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물에서 보조 물질은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 지칭한다.
또한, 본 발명은 전술한 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A 또는 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B 또는 이를 함유하는 약학적 조성물의 감염성 질환 또는 암 치료용 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
여기서, 감염성 질환은 바람직하게는 전신 감염, 생식계 감염 또는 비뇨기계 감염이다.
여기서, 암은 바람직하게는 방광암 또는 전립선암이다.
여기서, 실온은 10 내지 35℃, 바람직하게는 15 내지 30℃를 지칭한다.
여기서, 알코올 용매는 하이드록실 기를 갖는 탄화수소 분자에서 하나 또는 몇몇 수소 원자를 대체하여 형성된 유기 화합물의 부류, 통상적으로 1 내지 6개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알코올 화합물, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 1차 부탄올 및 tert-부탄올 중 하나 이상을 지칭한다.
본원에서, 케톤 용매는 카보닐 기가 2개의 알킬 기에 연결된 화합물, 통상적으로 1 내지 6개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 케톤 화합물, 예를 들어, 아세톤, 부탄온(메틸 에틸 케톤으로도 공지되어 있음), 메틸 이소프로필 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤 중 하나 이상을 지칭한다.
여기서, 에스터 용매는 무기산 또는 유기산과 알코올을 에스터화하여 물을 제거함에 의해 형성된 화합물, 통상적으로 1 내지 6개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 에스터 화합물, 예를 들어, 에틸 포메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이소부틸 아세테이트 중 하나 이상을 지칭한다.
여기서, 에터 용매는 알코올 또는 페놀의 하이드록실기에서 수소가 알킬 기로 치환된 생성물, 통상적으로 1 내지 6개의 탄소를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환형 에터 화합물, 예를 들어, 디에틸 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 및 사이클로펜틸 메틸 에터 중 하나 이상을 지칭한다.
여기서, 저급 알칸 용매는 실온에서 액체인 탄화수소, 통상적으로 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알칸 또는 사이클로알칸 화합물, 예를 들어, n-펜탄, n-헵탄, n-옥탄 및 사이클로헥산 중 하나 이상을 지칭한다.
여기서, 저급 할로겐화 알칸 용매는 실온에서 액체인, 통상적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 하나 이상을 함유하는 탄화수소 화합물, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알칸 화합물, 예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 브로모에탄 및 브로모부탄 중 하나 이상을 지칭한다.
여기서, 방향족 탄화수소 용매는 실온에서 액체인, 분자 내에 벤젠 고리 구조를 함유하는 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔 및/또는 자일렌을 지칭한다.
여기서, 니트릴 용매는 분자 내에 시아노 기를 함유하는 화합물을 지칭하고, 통상적으로는 1 내지 6개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 니트릴 화합물을 지칭하고, 바람직하게는 아세토니트릴을 지칭한다.
여기서, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 무정형 형태는 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 무정형 형태의 미정제 생성물을 지칭하고, 당연히, 이는 순수한 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트일 수도 있다.
여기서, 용액 I은 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 임의의 결정 형태 또는 무정형 형태, 및 양성 용매로부터 제조된 용액일 수 있다.
여기서, 용액 II는 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 임의의 결정 형태 또는 무정형 형태 및 용매로부터 제조된 용액일 수 있다.
여기서, 용액 III은 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 임의의 결정 형태 또는 무정형 형태 및 용매로부터 제조된 용액일 수 있다.
여기서, 용액 IV는 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 임의의 결정 형태 또는 비정질 형태, 및 양성 용매로부터 제조된 용액일 수 있다.
여기서, 용액 V는 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 임의의 결정 형태 또는 무정형 형태 및 용매로부터 제조된 용액일 수 있다.
여기서, 용액 A는 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 임의의 결정 형태 또는 비정질 형태, 및 양성 용매로부터 제조된 용액일 수 있다.
여기서, 양성 용매는 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트를 용해할 수 있는 양의 용매를 지칭한다. 양성 용매는 바람직하게는 에스터 용매, C1-C6 알코올 용매, 케톤 용매, 니트릴 용매, 에터 용매 및 저급 할로겐화 알칸 용매 중 하나 이상이다.
여기서, 역용매란 용액 중 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정화 또는 침전을 촉진할 수 있는 빈용매를 지칭한다. 역용매는 바람직하게는 에터 용매, 저급 알칸 용매 및 물 중 하나 이상이다.
본원에 기재된 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고 생물학적 독성이나 다른 바람직하지 않은 독성이 없고 수의학적 용도 및 인간 약학적 용도에 허용되는 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 것이다.
본원에 기재된 “담체”는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제 또는 부형제를 지칭한다. 약학적으로 허용되는 담체는 액체, 예를 들어, 물 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 비롯한 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 평지씨 오일 등일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용되는 담체는 생리 식염수, 아라비아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 실리카 겔, 요소 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정제, 증점제, 윤활제, 착색제 등도 사용될 수 있다.
당업자는 본 발명의 약학적 조성물이 특정 투여 경로에 따라 당업계에 잘 공지된 다양한 제형, 예를 들어, 경구 제형(분말, 정제, 캡슐, 연질 캡슐, 액체 약, 시럽, 엘릭시르, 산제, 향낭, 과립) 또는 국소 투여용 제형(크림, 연고, 로션, 젤, 밤, 석고, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 등) 또는 주사용 제형(용액, 현탁액, 에멀젼)으로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물에서, 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 비강 투여에 적합한 것들, 예를 들어, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 스킨 젤, 주사 이온, 음용 현탁액 등이 특히 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 희석제, 예를 들어, 충전제, 붕해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 감미제, 향미제, 방부제, 매트릭스 등을 포함할 수 있다. 충전제는, 예를 들어, 전분, 전호화 전분, 락토스, 만니톨, 키틴, 미세결정질 셀룰로오스, 수크로스 등이고; 붕해제는, 예를 들어, 전분, 전호화(pregelatinized) 전분, 미정질 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤, 저치환(low-substituted) 하이드록시프로필 셀룰로오스, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 등이고; 윤활제는, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 이산화규소 등이고; 현탁제는, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 미세결정질 셀룰로스, 수크로스, 한천, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등이고; 결합제는, 예를 들어, 전분 슬러리, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 등이다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여된 후 활성 성분의 신속한, 지속되는 또는 느린 방출을 제공하기 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 포유동물(랫트(rat), 마우스, 가축 또는 인간)과 같은 개별 동물에게 다양한 경로로 투여되며, 모든 투여 경로가 고려되며, 예를 들어, 투여 경로는 경구, 국소, 직장 투여 또는 정맥내, 근육내, 경피, 경막내, 경막외 또는 뇌실내 주사일 수 있다.
본 발명의 유효성분의 투여량은 개인의 상태 및 체중, 질병의 성질 및 중증도, 약물의 형태, 투여 경로 및 투여 기간에 따라 달라질 수 있으며, 또한 선택될 수 있다. 당업자에 의해. 용량은 1일 내지 1,500 mg으로 다양할 수 있으며, 약물은 1일 1회 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 긍정적인 개선 효과는 하기와 같다: 선행 기술에서 니트록솔린 API는 색상이 암황색이고, 쉽게 얼룩에 취약하고, 생산 공정에서 산업 장비에 대한 요구가 높고, 세척이 어렵다는 것이다. 니트록솔린과 비교하여, 본 발명에서 제조된 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A 또는 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B는 얼룩에 취약하지 않고 설비에 대한 요구가 낮아 산업적 생산에 더욱 적합하다. 또한, 본 발명에서 제조된 결정 형태 A 및 결정 형태 B는 안정한 성질을 가지므로 공업적 생산에 대한 품질 관리 및 약효의 안정성에 보다 유리하다. 또한, 결정 형태 B와 비교하여 결정 형태 A는 더 안정적인 특성을 가지며 공업적 생산의 품질 관리 및 약효의 안정성에 더 도움이 된다.
도 1은 실시예 2에서 제조된 결정 형태 A의 XRPD 패턴이다.
도 2는 실시예 2에서 제조된 결정 형태 A의 TGA/DSC 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 2에서 제조된 결정 형태 A의 DVS 스펙트럼이다.
도 4는 DVS 시험 전후에 실시예 2에서 제조된 결정 형태 A의 XRPD 비교 패턴이다.
도 5는 실시예 2에서 제조된 A 형 결정의 PLM 사진이다.
도 6은 실시예 11에서 제조된 결정 형태 B의 XRPD 패턴이다.
도 7은 실시예 11에서 제조된 결정 형태 B의 TGA/DSC 스펙트럼이다.
도 8은 실시예 11에서 제조된 결정 형태 B의 PLM 사진이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명의 실시예는 본 발명의 기술적 해결방안을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 본질 및 범위를 한정하는 것은 아니다.
하기 실시예에서, 화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 또는/및 질량 분석(MS)에 의해 확인하였다. NMR 이동(d) 10-6(ppm) 단위로 표시된다. NMR 측정은 Bruker 400M 핵자기 공명 분광기에 의해 수행하였고, 측정을 위한 용매는 중수소화 디메틸 설폭사이드(디메틸 설폭사이드-d 6 )였다.
하기 실시예에서, 액체 크로마토그래피-질량 분석기(Thermo, Ultimate3000/MSQ)를 MS 측정에 사용하였고, Agilent 6250 액체 크로마토그래피-질량 분석기를 LC/MS 측정에 사용하였고; 200 내지 300 메쉬(mesh)의 Yantai Huanghai 실리카겔을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피의 담체로서 사용하였다.
다음 실시예에서 니트록솔린 및 L-Boc 프롤린은 Accela Chemical Reagent Co., Ltd.에서 구입하였다.
실험기구
1. X-선 분말 회절(XRPD)
기기 모델: Empyrean;
X-선: Cu, kα, Kα1(Å): 1.540598; Kα2(Å): 1.544426; Kα2/Kα1 강도 비율: 0.50;
X-선관 설정: 전압: 45 kV, 전류: 40 mA
스캔 모드: 연속
스캔 범위(o 2 θ): 3 내지 40
단계당 스캔 시간: 17.8
스캔 단계 크기(o 2TH): 0.0167
시험 시간: 5분 30초
2. 열중량 분석(TGA)
기기 모델: TA Q5000/Discovery 5500
방법: 선형 가열
온도 범위: 실온 내지 350℃
스캔 속도: 10℃/분
차폐 가스: 질소
샘플 양: 1 내지 3 mg
3. 시차 주사 열량 분석(DSC)
기기 모델: TA Q2000/Discovery 2500
방법: 선형 가열
온도 범위: 25℃ 내지 260℃
스캔 속도: 10℃/분
차폐 가스: 질소
샘플 양: 1 내지 3 mg
4. 변조 시차 주사 열량 분석(mDSC)
시험 모드: 기존 mDSC
진폭(℃): 1.0
변조 기간(초): 60
스캔 속도(℃/분): 3.0
차폐 가스: 질소
샘플 양: 1 내지 3 mg
5. 동적 증기 흡착(DVS)
DVS 곡선은 SMS(Surface Measurement Systems)의 DVS Intrinsic에서 획득하였다. LiCl, Mg(NO3)2 및 KCl의 조해점에 대해 25℃에서의 상대습도를 보정하였다.
시험 온도: 25℃
샘플 양: 10 내지 20 mg
차폐 가스 및 흐름: 질소, 200 mL/분
dm/dt: 0.002%/분;
최소 dm/dt 평형 시간: 10분
최대 평형 시간: 180분
상대습도 범위: 0%RH-95%RH-0%RH
상대습도 구배: 10%
6. 편광현미경(PLM)
획득은 실온에서 Axio Scope A1 현미경으로 수행되었다.
실시예 1
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 제조
Figure pct00001
단계 1: 5-니트로-8-클로로메톡시퀴놀린의 제조
탄산수소나트륨 수용액(60 mL, 3.5 mol/L) 및 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(1.78 g, 5.24 mmol)를 실온에서 디클로로메탄(100 mL) 중 니트록솔린(10.00 g, 52.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 클로로메틸 반응계에 클로로 설포네이트(10.42 g, 63.15 mmol)를 적가 한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 유기층을 분리하고, 탄산칼륨 포화 용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄)로 정제하여 5-니트로-8-클로로메톡시퀴놀린(2.5 g, 20% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 1-(tert-부틸)의 제조 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸) (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
8-클로로메톡시-5-니트로퀴놀린(1.5 g, 6.3 mmol)과 L-Boc 프롤린(2.02 g, 9.4 mmol)을 실온에서 DMF 15 mL에 용해시키고 탄산칼륨(1.73 g, 12.6 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물 70 mL를 가하고 에틸아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)로 정제하여 생성물 1-(tert-부틸) 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸) (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(2.6 g, 98% 수율)을 수득하였다.
단계 3: ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸 L-프롤리네이트 염산염의 제조
1-(tert-부틸) 2-(((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸) (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(2.6 g, 6.4 mmol)를 0℃에서 HCl/디옥산(30 mL)에 넣고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 생성물 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸 L-프롤리네이트 염산염(2.3 g, 97% 수율)을 수득하였다.
단계 4: ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 제조
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸 L-프롤리네이트 염산염(150 m g, 0.43 mmol)을 실온에서 무수 디클로로메탄(5 mL)에 첨가하였다. 빙욕에서 냉각시킨 후, 이소부티릴클로라이드(103.7m g, 0.90 mmol)를 가하고, 트리에틸아민(180m g, 1.72 mmol)을 0℃ 내지 10℃에서 천천히 적가한 후, 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1-0:1)로 정제하여 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트를 수득하였다(85 m g, 49.3% 수율).
1H-NMR(400MHz, 디메틸 설폭사이드-d6): δ: 9.05 (d, J = 4.0 Hz,1H), 9.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89-7.86 (dd, J = 4.0 Hz, 8.8Hz, 1H),7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.24-6.11 (m, 2H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 2H), 2.51-2.66 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.83-1.78(m, 1H), 0.95 (d, J=6.8 Hz .3H), 0.89 (d, J=6.8 Hz .3H).
계산된 MS: 387.3; 측정된 MS: 388.2[M+H]+.
실시예 2
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 제조예 1
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트(순도 98.5%) 260 g을 에틸 아세테이트(800 mL)에 첨가하여 용해하고 규조토로 여과하여 투명한 여액을 수득하였다. 여액을 감압하에 400 mL로 농축하고, 석유 에터(100 mL)를 교반하면서 첨가하였다. 용액에서 작은 입자가 침전될 때까지 20 내지 30℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 석유 에터(900 mL)를 천천히 적가하면 다량의 담황색 고체가 침전되었다. 20 내지 30℃에서 2시간 동안 교반을 계속하고, 반응 용액을 여과하여 습윤 생성물(300 g)을 담황색 고체 형태로 수득하였다. 습윤 생성물을 30 내지 40℃에서 감압 건조하여 고체를 수득하였다(240 g, 92.3% 수율, LCMS 순도: 99.6%).
고체의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도 1에 나타내 었고, 그 XRPD 회절 피크 데이터를 하기 표 1에 나타냈다. TGA/DSC 스펙트럼은 도 2에 도시되어 있다. TGA 결과는 고체가 150℃로 가열될 때 0.8%의 중량 손실이 있음을 나타낸다. DSC 결과는 고체가 101.4℃(개시 온도)에서 흡열 피크를 갖는다는 것을 나타낸다. DVS 스펙트럼은 도 3에 도시되어 있으며, 이는 25℃/80%RH에서 고체의 증기 흡착이 0.17%임을 보여주며, 이는 샘플에 흡습성이 거의 없음을 나타낸다. DVS 시험 전후의 XRPD 비교 패턴은 도 4에 도시되어 있으며, 이는 DVS 시험 전후에 고체의 결정 형태가 변하지 않음을 나타낸다. PLM 결과는 도 5에 도시되어 있으며, 이는 고체가 불규칙한 결정 입자임을 나타낸다. 이 결정 형태는 결정 형태 A로 정의된다.
결정 형태 A의 XRPD 회절 피크 데이터
피크 번호 위치[°2θ] 피크 높이[cts] 왼쪽 절반 피크 너비[°2θ] d 값[Å] 상대 피크 강도[%]
1 4.16 798.23 0.1535 21.24 9.55
2 5.74 8358.08 0.1023 15.39 100.00
삼 6.78 5563.58 0.1023 13.04 66.57
4 8.25 1533.96 0.1023 10.72 18.35
5 9.90 844.89 0.1023 8.93 10.11
6 10.86 5301.66 0.1023 8.15 63.43
7 11.44 413.51 0.1279 7.74 4.95
8 11.72 553.44 0.1023 7.55 6.62
9 12.36 700.77 0.1023 7.16 8.38
10 13.54 4194.13 0.1023 6.54 50.18
11 14.92 1476.66 0.1023 5.94 17.67
12 15.55 441.59 0.1023 5.70 5.28
13 16.70 4026.70 0.1279 5.31 48.18
14 17.23 2451.57 0.1279 5.15 29.33
15 17.53 1219.96 0.1023 5.06 14.60
16 18.10 1516.63 0.1535 4.90 18.15
17 18.33 498.11 0.1023 4.84 5.96
18 19.13 793.71 0.1279 4.64 9.50
19 19.56 1994.63 0.1279 4.54 23.86
20 20.16 1237.58 0.1279 4.40 14.81
21 20.62 902.33 0.1535 4.31 10.80
22 20.92 624.15 0.1023 4.25 7.47
23 21.33 914.94 0.1023 4.17 10.95
24 21.61 565.13 0.1023 4.11 6.76
25 22.26 967.29 0.1279 3.99 11.57
26 22.65 3513.86 0.1279 3.93 42.04
27 22.98 1002.54 0.1023 3.87 11.99
28 23.27 806.07 0.1535 3.82 9.64
29 24.07 1365.91 0.1023 3.70 16.34
30 24.49 508.65 0.1023 3.64 6.09
31 24.82 426.55 0.1023 3.59 5.10
32 25.60 958.58 0.1023 3.48 11.47
33 25.81 909.01 0.1023 3.45 10.88
34 26.66 347.03 0.1023 3.34 4.15
35 27.22 1612.57 0.1791 3.28 19.29
36 28.49 306.64 0.1535 3.13 3.67
37 28.78 415.44 0.1279 3.10 4.97
38 29.90 234.86 0.1023 2.99 2.81
39 30.62 314.52 0.1279 2.92 3.76
40 31.36 97.40 0.1023 2.85 1.17
41 31.75 234.43 0.1279 2.82 2.80
42 32.70 206.52 0.1279 2.74 2.47
43 33.14 213.96 0.1535 2.70 2.56
44 33.34 233.55 0.1535 2.69 2.79
45 33.77 173.97 0.1279 2.65 2.08
46 34.20 198.29 0.1023 2.62 2.37
47 35.55 225.55 0.1023 2.53 2.70
48 36.18 143.45 0.1535 2.48 1.72
49 37.40 89.65 0.2558 2.40 1.07
50 38.08 44.49 0.1535 2.36 0.53
51 38.77 69.90 0.1791 2.32 0.84
52 39.36 90.44 0.1535 2.29 1.08
실시예 3
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 제조예 2
실시예 2에 따라 제조된 고체의 약 30 mg의 분취량을 칭량하여 유리 바이알에 넣고 하기 표 2에 제시된 용매 0.5 mL를 각각 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 6일 동안 자력 교반(약 1000 rpm) 하에 둔 다음, 10,000 rpm에서 원심분리하여 고체를 수득하였다. XRPD 시험은 실시예 2에서 제조된 결정과 동일한 것으로 확인되었으며, 둘 다 결정 형태 A였다.
시험 번호 용매(v/v) 결과
A1 이소프로판올 결정 형태 A
A2 이소프로판올/H2O(98:2 부피비) 결정 형태 A
A3 이소프로판올/H2O(96:4 부피비) 결정 형태 A
A4 이소프로판올/H2O(92:8 부피비) 결정 형태 A
A5 이소프로판올/H2O(85:15 부피비) 결정 형태 A
A6 H2O 결정 형태 A
A7 이소프로필 아세테이트 결정 형태 A
A8 메틸 tert-부틸 에터 결정 형태 A
A9 n-헵탄 결정 형태 A
A10 디메틸 설폭사이드/사이클로펜틸 메틸 에터, 1:2 결정 형태 A
A11 테트라하이드로퓨란/n-헵탄, 1:2 결정 형태 A
A12 메탄올/H2O, 1:4 결정 형태 A
A13 아세톤/n-헵탄, 1:4 결정 형태 A
실시예 4
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 제조예 3
실시예 2에 따라 제조된 고체의 약 30 mg의 의 분취량을 칭량하여 유리 바이알에 넣고 하기 표 3에 제시된 용매를 각각 0.5 mL 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 3일 동안 자력 교반(약 1000 rpm) 하에 둔 다음, 10,000 rpm에서 원심분리하여 고체를 수득하였다. XRPD 시험은 실시예 2에서 수득한 결정과 동일한 것으로 확인했으며, 둘 다 결정 형태 A였다.
시험 번호 용매(v/v) 결과
A14 사이클로펜틸 메틸 에터 결정 형태 A
A15 H2O 결정 형태 A
A16 이소프로필 아세테이트 결정 형태 A
A17 이소프로판올/H2O, 1:2 결정 형태 A
A18 메틸 이소부틸 케톤/메틸 tert-부틸 에터, 1:2 결정 형태 A
A19 에틸 아세테이트/이소프로판올, 1:2 결정 형태 A
A20 톨루엔/n-헵탄, 1:2 결정 형태 A
A21 디메틸 테트라하이드로퓨란/n-헵탄, 1:2 결정 형태 A
A22 메틸 에틸 케톤/이소프로판올, 1:2 결정 형태 A
A23 아세토니트릴/사이클로펜틸 메틸 에터, 1:4 결정 형태 A
A24 아니솔/이소프로필 아세테이트, 1:4 결정 형태 A
A25 1,4-디옥산/사이클로펜틸 메틸 에터, 1:4 결정 형태 A
실시예 5
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 제조예 4
실시예 2에 따라 제조된 고체의 약 30 mg의 분취량을 칭량하여 유리 바이알에 넣고 하기 표 4에 제시된 용매를 각각 0.5 mL 첨가하였다. 생성된 현탁액을 교반 하에 온도 사이클(50→5℃, 0.1℃/분, 5→50℃, 0.375 ℃/분, 3주기 동안)에 넣은 다음, 10,000 rpm에서 원심분리하여 a를 수득하였다. 단단한. XRPD 시험은 실시예 2에서 수득한 결정과 동일한 것으로 확인했으며, 둘 다 결정 형태 A였다.
시험 번호 용매(v/v) 결과
A26 이소프로판올 결정 형태 A
A27 메틸 이소부틸 케톤 결정 형태 A
A28 이소프로필 아세테이트 결정 형태 A
A29 메틸 tert-부틸 에터 결정 형태 A
A30 사이클로펜틸 메틸 에터 결정 형태 A
A31 n-헵탄 결정 형태 A
A32 H2O 결정 형태 A
A33 에탄올/사이클로펜틸 메틸 에터, 1:2 결정 형태 A
A34 톨루엔/이소프로필 아세테이트, 1:4 결정 형태 A
A35 메틸 에틸 케톤/이소프로필 아세테이트, 1:4 결정 형태 A
실시예 6
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 제조예 5
실시예 2에 따라 제조된 고체의 약 30 mg의 분취량을 칭량하여 유리 바이알에 넣고, 하기 표 5에 제시된 용매를 각각 0.5 mL 첨가하였다. 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고 여과한 후(공극 크기가 0.45 μm 인 PTFE 필터 멤브레인; 제조사: Titan Chemical; 모델: 주사기 필터 소수성 폴리테트라플루오로 에틸렌(PTFE) 0.45 μm 13 mm), 생성된 여액을 생화학 인큐베이터(제조사: Shanghai Yiheng Scientific Instrument Co., Ltd., 모델: BPC-70F)에 넣고 0.1℃/분의 냉각 속도로 온도를 50℃에서 5℃로 낮추었다. 용액이 여전히 맑은 경우, 투명한 샘플을 -20℃로 옮기고 밤새 방치하여 고체를 얻었고, 이를 주걱으로 제거하였다. XRPD 시험은 실시예 2에서 수득한 결정과 동일한 것으로 확인했으며, 둘 다 결정 형태 A였다.
시험 번호 용매(v/v) 결과
A36 이소프로판올/H2O, 9:1 결정 형태 A
A37 메틸 이소부틸 케톤/n-헵탄, 1:1 결정 형태 A
A38 이소프로필 아세테이트 결정 형태 A
A39 메틸 tert-부틸 에터 결정 형태 A
A40 사이클로펜틸 메틸 에터 결정 형태 A
실시예 7
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 제조예 6
실시예 2에 따라 제조된 고체의 약 30 mg의 분취량을 칭량하여 유리 바이알에 넣고 하기 표 6에 기재된 양성 용매를 각각 1.0 mL 첨가하고 용액을 여과하였다. 하기 표 6에 제시된 역용매를 고체가 침전될 때까지 실온에서 투명한 용액에 교반 하에 적가하였다. 약 9 mL의 역용매를 첨가한 후에도 고체 침전이 없으면 적하를 중단하고 용액을 10,000 rpm으로 원심분리하여 고체를 수득하였다. XRPD 시험은 실시예 2에서 수득한 결정과 동일한 것으로 확인했으며, 둘 다 결정 형태 A였다.
시험 번호 양성 용매 역용매 결과
A41 메탄올 메틸 tert-부틸 에터 결정 형태 A
A42 아세톤 H2O 결정 형태 A
A43 n-헵탄 결정 형태 A
A44 아세토니트릴 H2O 결정 형태 A
A45 에탄올 n-헵탄 결정 형태 A
A46 테트라하이드로퓨란 n-헵탄 결정 형태 A
A47 디클로로메탄 n-헵탄 결정 형태 A
실시예 8
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 제조예 7
실시예 2에 따라 제조된 고체의 약 30 mg의 분취량을 칭량하여 3 mL 유리 바이알에 넣고, 하기 표 7에 제시된 약 4 mL의 용매를 또 다른 20 mL 유리 바이알에 첨가하였다. 개봉된 3 mL 유리 바이알을 20 mL 유리 바이알에 넣은 다음, 20 mL 유리 바이알을 밀폐하였다. 20 mL 유리 바이알을 실온에서 고체 표면이 젖을 때까지 또는 7 일 동안 방치한 후, XRPD 시험을 수행하였다. XRPD 시험은 실시예 2에서 수득한 결정과 동일한 것으로 확인했으며, 둘 다 결정 형태 A였다.
시험 번호 용매 결과
A48 메틸 이소부틸 케톤 결정 형태 A
A49 디메틸 설폭사이드 결정 형태 A
A50 H2O 결정 형태 A
A51 에탄올 결정 형태 A
A52 테트라하이드로퓨란 결정 형태 A
A53 메틸 tert-부틸 에터 결정 형태 A
A55 톨루엔 결정 형태 A
A56 아세톤 결정 형태 A
A57 에틸 아세테이트 결정 형태 A
A58 1,4-디옥산 결정 형태 A
A59 이소프로판올 결정 형태 A
A60 아니솔 결정 형태 A
실시예 9
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 제조예 8
실시예 2에 따라 제조된 고체의 약 30 mg의 분취량을 칭량하여 하기 표 8에 기재된 양성 용매 0.5-1.0 mL에 용해시킨 후 여과하였다. 생성된 여액을 3 mL 유리 바이알로 옮기고, 하기 표 8에 제시된 약 4 mL의 역용매를 또 다른 20 mL 유리 바이알에 첨가하였다. 여액이 들어 있는 개봉된 3 mL 유리 바이알을 20 mL 유리 바이알에 넣은 다음, 20 mL 유리 바이알을 밀폐하고 실온에서 방치하였다. 고체 침전이 관찰되면 고체를 채취하여 XRPD 시험을 진행하였다. XRPD 시험은 실시예 2에서 수득한 결정과 동일한 것으로 확인했으며, 둘 다 결정 형태 A였다.
시험 번호 양성 용매(v/v) 역용매 결과
A61 메틸 이소부틸 케톤 n-헵탄 결정 형태 A
A62 메틸 tert-부틸 에터 결정 형태 A
A63 이소프로판올 결정 형태 A
A65 1,4-디옥산 메틸 tert-부틸 에터 결정 형태 A
A66 에탄올 H2O 결정 형태 A
실시예 10
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 제조예 9
실시예 2에 따라 제조된 고체의 약 30 mg의 분취량을 칭량하여 3 mL 유리 바이알에 넣고 하기 표 9에 나열된 용매를 각각 1.0 내지 2.0 mL 첨가하였다. 용액을 진탕하여 여과한 후(공극 크기가 0.45 μm인 PTFE 필터 멤브레인; 제조사: Titan Chemical; 모델: 주사기 필터 소수성 폴리테트라플루오로 에틸렌(PTFE) 0.45 μm, 13 mm), 여액을 수집하였다. 투명한 용액이 담긴 유리병을 파라필름으로 밀폐하고 그 위에 여러 개의 작은 구멍을 뚫고 천천히 증발시키기 위해 유리병을 실온에서 방치하였다. 고체 침전이 있을 때, 생성된 고체를 수집하고, XRPD 시험을 수행하였다. XRPD 시험은 실시예 2에서 수득한 결정과 동일한 것으로 확인했으며, 둘 다 결정 형태 A였다.
시험 번호 용매(v/v) 결과
A67 이소프로판올 결정 형태 A
A68 메틸 이소부틸 케톤 결정 형태 A
A69 메틸 에틸 케톤 결정 형태 A
A70 디클로로메탄 결정 형태 A
A71 1,4-디옥산 결정 형태 A
실시예 11
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B의 제조
실시예 2에서 제조된 고체 30.5 mg을 에틸 아세테이트 1 mL에 용해시켰다. 여과 후 n-헵탄을 천천히 가하고 7 mL를 가하면 고체가 침전되었다. 여과에 의해 고체를 수득하고 건조시켰다.
고체의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도 6에 나타내었고, XRPD 회절 피크 데이터를 하기 표 10에 나타냈다. TGA/DSC 스펙트럼은 도 7에 도시되어 있으며, 고체가 150℃로 가열될 때 중량 손실이 1.2%이고 101.5℃(개시 온도)에서 흡열 피크가 있음을 나타낸다. PLM 결과는 샘플이 길이가 약 100 μm인 바늘 모양임을 나타낸다(도 8 참조). 이 결정 형태는 결정 형태 B로 정의된다.
결정 형태 B의 XRPD 회절 피크 데이터
피크 번호 위치[°2θ] 피크 높이[cts] 왼쪽 절반 피크 너비[°2θ] d 값[Å] 상대 피크 강도[%]
1 5.44 455.57 0.1023 16.24 100.00
2 6.19 81.26 0.1023 14.28 17.84
삼 8.06 63.18 0.1535 10.97 13.87
4 10.90 113.78 0.1023 8.12 24.98
5 12.18 23.30 0.6140 7.27 5.11
6 14.09 106.71 0.1023 6.29 23.42
7 14.88 72.15 0.1535 5.95 15.84
8 16.17 268.11 0.1535 5.48 58.85
9 17.92 156.25 0.1279 4.95 34.30
10 20.66 127.28 0.1279 4.30 27.94
11 21.69 79.13 0.2047 4.10 17.37
12 23.13 119.03 0.1535 3.85 26.13
13 24.42 45.35 0.2047 3.64 9.95
14 26.03 56.77 0.1535 3.42 12.46
시험예 1: 실시예 1에서 수득한 화합물 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 수용해도 측정
실시예 1에서 수득한 화합물은 인체에 유입된 후 활성 성분인 니트록솔린을 천천히 방출할 수 있으며, 후자는 혈관 내피 세포에서 메티오닌 아미노펩티다제 MetAP2와 침묵 교배형 정보 조절 2 상동체를 동시에 억제하여 종양 혈관 신생에 대한 상승적 억제 효과를 발휘한다. 한편, 니트록솔린은 또한 종양 세포의 증식을 억제하는 효과가 있다. 또한 방출된 활성 성분인 니트록솔린은 메티오닌 아미노펩티다아제 MetAP를 억제하여 박테리아에서 정균 효과를 발휘한다.
본 발명자들은 먼저 실시예 1에서 수득한 화합물과 니트록솔린의 수용성에 대한 연구를 수행하였다.
실험 기기: 96-웰 필터 플레이트(MSHVN4510 또는 MSHVN4550, Millipore); 전자 디지털 와류기(MS3 Digital, IKA); 순환 수형 다목적 진공 펌프(SHB-III, Zhengzhou Greatwall Science, IN.D.ustry aN.D. Trade Co., Ltd.); 저울(XSLT05, METTLER TOLEDO); ThermoMixer 컴포트(comfort)(EppeN.D.orf AG 22331 Hamburg); 액체 크로마토그래피(LC-30AD, Shimadzu); 질량분석기(API4000, Applied); 샘플러(sampler)(CTC Anylytics AG 시스템). 니트록솔린은 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, vol. 8, p821]에 따라 Wisdom Pharmaceutical Co., Ltd.에 의해 합성하였다.
실험 절차: 500 μL의 인산염 완충액(pH = 1.2, 4.5, 6.8 또는 7.4)을 유리 바이알에 첨가하고, 2 mg의 화합물 분말을 첨가하였다. 바이알을 캡으로 밀폐하고 와류(VORTEX-GENIE2)에 두어 실온에서 24시간 동안 잘 혼합되도록 하였다. 그 후, 용액을 진공 여과하고, 여액을 처리하고, 화합물의 농도를 LC/MS/MS로 측정하였다.
실시예 1에서 수득한 화합물의 용해도 결과를 하기 표 11에 나타냈다.
실시예 1에서 수득한 화합물의 용해도
화합물 번호 완충액 pH 용해도(μg/mL)
니트록솔린 7.4 351.73
실시예 1에서 수득한 화합물 1.2 1012.57
실시예 1에서 수득한 화합물 4.5 1045.45
실시예 1에서 수득한 화합물 6.8 962.10
실시예 1에서 수득한 화합물 7.4 978.26
결론: 니트록솔린(5-니트로-8-하이드록시퀴놀린)과 비교하여 실시예 1에서 수득한 화합물의 수용해도는 pH 7.4의 완충 용액에서 몇 배 더 높으며, 수용해도는 pH에 따라 거의 변화하지 않고, 이는 기본적으로 변화되지 않은 것으로 간주될 수 있다. 이러한 특징은 약물 제형 개발에서 특히 중요하다.
시험예 2: 실시예 1에서 수득한 화합물의 간 마이크로솜 및 혈장 내 안정성 측정
실시예 1에서 수득한 화합물은 생체 내에서 니트록솔린으로 분해되어 항암 효과를 발휘할 것으로 기대된다. 간 마이크로솜 효소와 혈장 대사 효소는 생체 내에서 화합물 대사의 중요한 방식이다. 따라서, 실시예 1에서 수득한 화합물의 간 마이크로솜 및 혈장 내 안정성을 판정하기 위해 시험관 내 실험을 수행하였다.
1. 간 마이크로솜의 안정성 측정
실험 기기: 자동 온도 조절 발진기(SHA-B, Guohua Instrument); 원심분리기(5810R, EppeN.D.orf), 질량 분석기(API4000, Applied), 액체 크로마토그래피(LC-30AD, Shimadzu); 샘플러(CTC Analytics AG System, CTC).
실험 절차: 100 mM 인산염 완충액에 25 μg/mL 알라메티신(Aldrich Reagents), 5 mM 염화마그네슘 및 0.5 mg/mL 마이크로솜(XENOTECH)을 첨가하여 조효소가 없는 반응 용액을 제조하였다. 반응 용액의 일부에 1 mM 환원 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(Aldrich Reagents) 및 5 mM 우리딘 디포스페이트 글루쿠론산(Aldrich Reagents)을 첨가하여 조효소 반응 용액을 제조하였다. 이후, 2개의 반응 용액에 실시예 1에서 수득한 화합물의 작동 용액을 첨가하여 화합물의 최종 농도가 2 μm이 되도록하였다. 잘 혼합한 직후에 50 μL의 용액을 0분 샘플로서 수집하고, 나머지 샘플을 37℃에서 30분 동안 배양한 후, 또 다른 50 μL를 수집하였다. 수집된 모든 샘플의 단백질은 즉시 침전되었고, 상청액을 원심분리에 의해 수집하였으며, 여기서 화합물 농도는 LC/MS/MS에 의해 측정하였다.
실시예 1에서 수득한 화합물의 마이크로솜 안정성 결과를 하기 표 12에 나타냈다.
실시예 1에서 수득한 화합물의 마이크로솜 내 안정성
화합물 번호 인간의 간 마이크로솜에 잔류하는 화합물의 백분율(%) 개의 간 마이크로솜에 잔류하는 화합물의 백분율(%) 랫트의 간 마이크로솜에 잔류하는 화합물의 백분율(%) 마우스의 간 마이크로솜에 잔류하는 화합물의 백분율(%)
조효소 있음 조효소 없음 조효소 있음 조효소 없음 조효소 있음 조효소 없음 조효소 있음 조효소 없음
실시예 1에서 수득한 화합물 26.92 59.42 33.13 53.50 3.64 46.82 0.09 49.07
결론: 상기 데이터는 실시예 1에서 수득한 화합물이 체내에 들어간 후 신속하게 니트록솔린으로 전환될 수 있어 불필요한 생물학적 독성의 가능성을 감소시킬 수 있고, 화합물이 약물 개발에 유리한 장점과 특성을 가지고 있음을 보여줄 수 있다.
시험예 3: 랫트에서, 실시예 1에서 수득한 화합물의 약동학적 분석
본 실험에서는 실시예 1에서 수득한 화합물과 니트록솔린을 랫트에 1회 정맥 또는 경구 투여한 후, 랫트 혈장 내 화합물 니트록솔린 농도의 변화를 연구하여 랫트에서 니트록솔린 및 실시예 1에서 수득한 화합물의 생체 내 약동학적 거동을 평가하였다.
1. 실험기구
탠덤 사중극자 질량 분석기(API4000, Applied Biosystems, USA), 액체 크로마토그래피(1200, Agilent), 오토샘플러(CTC Analytics HTC PAL), 미국 Applied Biosystems의 Analyst v1.6.2, 냉장 원심 분리기(1-15PK, Sigma), 와류(VX-III, Beijing Targin Technology Co., Ltd).
2. 약동학 실험
수컷 SD 랫트(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., 실험 동물 생산 허가 번호: SCXK(Beijing) 2016-0006, 실험 동물 인증 번호: 11400700325643)(그룹당 랫트 3마리, 체중 180 내지 250 g, 6 내지 7주령)를 약물 투여 전 밤새 금식하고 물에 자유롭게 접근하고 약물 투여 4시간 후에 음식을 제공하였다. 시험할 화합물을 EP 튜브에 넣고, 1.017 mL 디메틸 설폭사이드, Solutol® 2.035 mL 및 주사용 멸균수(3개의 부피비는 1:2:17, v:v:v임)를 첨가하고, EP 튜브를 20분 동안 초음파 처리하여 화합물을 완전히 용해시켰다(화합물의 제형 농도: 0.005 mmol/mL). 정맥내 용량은 0.01 mmol/kg, 경구투여량은 0.1 mmol/kg이었다. 약물 투여 전(0시간) 및 약물 투여 후 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24, 28, 32, 48시간에 안와정맥총에서 0.3 mL의 전혈을 채취하고(샘플링 포인트(sampling point)를 상황에 따라 조정하고), 항응고용 EDTA-K2(Aldrich Reagents)가 포함된 원심분리 튜브에 넣고, 샘플 수집 후 분쇄된 얼음에 넣었다. 튜브를 샘플 수집 0.5시간 이내에 5000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 모든 깨끗한 혈장을 분리하여 다른 깨끗한 원심분리기 튜브에 넣고 안정화 용액을 100:3(혈장/안정화 용액, v/v)의 비율로 첨가하고 상기 튜브를 -20℃ 냉장고에 시험 때까지 넣었다.
안정화 용액의 제조 방법: 비타민 C(Aldrich Reagents) 200 mg을 생리식염수 8 mL에 용해시킨 후, 포름산 2 mL를 가하여 잘 혼합하였다.
3. 샘플 농도 측정
표준 곡선: 표준 곡선을 위한 일련의 작업 용액을 제조하고, 이 중 5 μL가 50 μL 블랭크(blank) 랫트 혈장에 첨가하였다. 150 μL의 내부 표준 작업 용액(아세토니트릴 중 2 ng/mL 디펜히드라민(Aldrich Reagents)의 용액)을 첨가하고 생성된 용액을 1분 동안 와류시켰다. 4℃, 12,000 rpm에서 10분 동안 원심분리한 후, 상청액 100 μL를 샘플 튜브에 수집하고, 10 μL을 LC/MS 시스템에 주입하여 측정하였다.
시험할 샘플: 시험할 혈장 샘플 50 μL에 희석된 작업 용액 5 μL를 첨가한 후, 내부 표준 작업 용액(아세토니트릴 중 2ng/mL 디펜히드라민 용액) 150 μL를 첨가하고 생성된 용액을 1분 동안 와류시켰다. 4℃, 12,000 rpm에서 10분 동안 원심분리한 후, 상청액 100 μL를 샘플 튜브에 수집하고, 10 μL을 LC/MS 시스템에 주입하여 측정하였다. 약동학적 매개변수는 WinNonlin V6.2 비구획 모델을 사용하여 계산하였다.
시험 결과를 하기 표 13 내지 표 14에 나타냈다.
SD 랫트에 니트록솔린을 경구 투여한 후, 니트록솔린의 혈장 농도
시간(시간) 니트록솔린의 혈장 농도(ng/mL)
랫트-04 랫트-05 랫트-06 평균 표준 편차
0.00 <5.0 <5.0 <5.0 해당 없음
(N/A)		 해당 없음
0.08 13864 9616 9797 11092 2402
0.25 9102 3736 5661 6167 2718
0.50 2214 1248 2410 1957년 622
1.0 1146 639 766 850 263
2.0 278 334 406 339 63.8
4.0 161 168 54.4 128 63.5
6.0 12.2 54.2 16.9 27.7 23.0
8.0 8.37 36.7 5.77 16.9 17.1
10 8.82 14.6 <5.0 11.7 해당 없음
24 <5.0 14.6 <5.0 해당 없음 해당 없음
반감기(h) 1.39
SD 랫트에 실시예 1에서 수득한 화합물의 경구 투여 후 니트록솔린의 혈장 농도
시간(시간) 니트록솔린의 혈장 농도(ng/mL)
랫트-39 랫트-40 랫트-41 평균 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당 없음 해당 없음
0.083 1210 545 846 867 333
0.25 9380 1300 4470 5050 4071
0.5 8240 1330 1640 3740 3903
1 2540 798 490 1280 1105
2 1670 1020 329 1010 671
4 958 274 174 469 427
6 349 4.53 30.6 128 192
8 518 <5.0 20.6 269 해당 없음
10 319 <5.0 26.6 173 해당 없음
12 93.2 <5.0 17.6 55.4 해당 없음
반감기(h) 1.68
결론: 실시예 1에서 수득한 화합물은 니트록솔린과 비교하여 랫트의 흡수나 반감기가 현저히 개선되었다. 그 결과, 약물 분자는 투여량 또는 투여 빈도를 줄이는 데 있어 순응도가 우수하다.
시험예 4: 개에서 실시예 1에서 수득한 화합물의 약동학적 분석
니트록솔린은 대사율이 높은 간에서 주로 2상 대사에 의해 대사되므로 생체 내 반감기가 짧다. 본 실험에서는 니트록솔린 및 실시예 1에서 수득한 화합물을 개에게 1회 정맥 또는 경구 투여한 후, 개 혈장 내 화합물 니트록솔린 농도의 변화를 연구하여 니트록솔린 및 실시예 1에서 수득한 화합물의 생체 내 약동학적 거동을 평가하였다.
1. 실험기구
탠덤 사중극자 질량 분석기(API5500, Applied Biosystems, USA), 액체 크로마토그래피(1200, Agilent), 오토샘플러(CTC Analytics HTC PAL), Analyst v1.6.2(Applied Biosystems, USA).
2. 약동학 실험
수컷 비글(Beijing Marshall Bioresources Co., Ltd., 실험 동물 생산 허가 번호: SCXK(Beijing) 2016-0001, 실험 동물 인증 번호: 11400600001728)(그룹당 3마리, 체중 10 내지 13 kg, 20 내지 22개월령)을 약물 투여 전 밤새 금식시켰고, 약물 투여 4시간 후에 음식을 제공하였다. 시험하고자 하는 화합물을 EP 튜브에 넣고, 디메틸 설폭사이드, Solutol®, 주사용 멸균수(3개의 부피비는 1:2:17, v:v:v임)를 첨가하고, EP 튜브 화합물을 완전히 용해시키기 위해 20분 동안 초음파 처리하였다(화합물의 제형 농도: 0.005 mmol/mL). 정맥내 용량은 0.01 mmol/kg이었고, 경구투여량은 0.1 mmol/kg이었다. 약물 투여 전(0시간) 경정맥에서 0.3 mL의 전혈을, 약물 투여 후 0.0833, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12시간에 채취하고(샘플링 포인트를 상황에 따라 조정함), 항응고를 위해 EDTA-K2(Aldrich Reagents)가 들어있는 원심분리관에 넣고 샘플 채취 후 분쇄된 얼음에 넣었다. 튜브를 샘플 수집 0.5시간 이내에 10분 동안 1530 g에서 원심분리하였다. 모든 깨끗한 혈장을 분리하고 다른 깨끗한 원심분리기 튜브에 넣고 시험할 때까지 -20℃ 냉장고에 두었다.
3. 샘플 농도 측정
표준 곡선에 대한 일련의 용액을 제조되었다. 표준 곡선 및 샘플을 위한 용액 10 μL에, 1000 μL의 내부 표준 작업 용액(아세토니트릴 중 5 ng/mL 베라파밀(verapamil)(Aldrich Reagents), 50 ng/mL 글리벤클라미드(Aldrich Reagents) 및 50 ng/mL 디클로페낙(Aldrich Reagents)의 용액)을 첨가하고, 생성된 용액을 5 분 동안 와류시켰다. 4℃, 3700 rpm에서 10분 동안 원심분리한 후, 상등액 60 μL를 샘플 튜브에 수집하고 물 120 μL와 잘 혼합한 후, 10 μL의 혼합된 용액을 LC/MS 시스템에 주입하여 측정하였다. 약동학적 매개변수는 WinNonlin V6.2 비구획 모델(non-compartmental model)을 사용하여 계산하였다.
시험 결과를 하기 표 15 내지 표 18에 나타냈다.
비글에게 니트록솔린을 정맥 주사한 후, 니트록솔린의 혈장 농도
시간(시간) 니트록솔린의 혈장 농도(ng/mL)
개-01 개-02 개-03 평균 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당 없음 해당 없음
0.083 8360 11500 10400 10100 1590년
0.25 4420 5140 3320 4290 917
0.5 1220 1250 670 1050 327
0.75 406 393 299 366 58.4
1 187 164 178 176 11.6
2 37.1 34.8 20.1 30.7 9.22
4 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당 없음
6 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당 없음
8 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당 없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당 없음
12 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당 없음
반감기(h) 0.36
AUC0-inf(ng*hmL-1) 3300
비글에게 니트록솔린을 경구 투여한 후, 니트록솔린의 혈장 농도
시간(시간) 니트록솔린의 혈장 농도(ng/mL)
개-04 개-05 개-06 평균 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당 없음 해당 없음
0.083 4710 4930 914 3520 2258
0.25 6590 5960 4320 5620 1172
0.5 3990 3260 3300 3520 410
0.75 1860년 2370 2250 2160 267
1 1030 1490 1360 1290 237
2 120 257 457 278 169
4 72.3 49.4 71.6 64.4 13.0
6 58.9 54.6 42.1 51.9 8.73
8 45.2 34.9 30.9 37.0 7.38
10 29.2 32.2 <5.0 30.7 해당 없음
12 <5.0 22.3 35.6 29.0 해당 없음
반감기(h) 3.62
AUC0-inf(ng*hmL-1) 4780
실시예 1에서 수득한 화합물을 비글에 정맥주사한 후, 니트록솔린의 혈장 농도
시간(시간) 니트록솔린의 혈장 농도(ng/mL)
개-10 개-11 개-12 평균 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당 없음 해당 없음
0.083 6280 4660 5630 5520 815
0.25 2170 1130 1620 1640 520
0.5 593 232 391 405 181
0.75 185 75.6 151 137 56.0
1 88.2 37.5 76.7 67.5 26.6
2 16.9 16.7 22.5 18.7 3.29
4 6.30 5.21 12.5 8.00 3.93
6 7.52 3.93 12.2 7.88 4.15
8 3.59 <5.0 7.71 5.65 해당 없음
10 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당 없음
12 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 해당 없음
반감기(h) 2.42
AUC0-inf(ng*hmL-1) 1290
실시예 1에서 수득한 화합물을 비글에 경구 투여한 후, 니트록솔린의 혈장 농도
시간(시간) 니트록솔린의 혈장 농도(ng/mL)
개-13 개-14 개-15 평균 표준 편차
0 <5.0 <5.0 <5.0 해당 없음 해당 없음
0.083 13000 2940 13000 9650 5808
0.25 10000 6580 8580 8390 1718
0.5 3500 4220 8900 5540 2932
0.75 1430 2190 7610 3740 3370
1 795 895 4770 2150 2267
2 123 76.5 224 141 75.4
4 33.9 26.3 179 79.7 86.1
6 31.1 30.4 100 53.8 40.0
8 20.1 22.6 67.4 36.7 26.6
10 18.4 34.8 23.7 25.6 8.37
12 9.60 27.1 11.8 16.2 9.53
반감기(h) 3.07
AUC0-inf(ng*hmL-1) 8750
결론: 데이터를 통해 실시예 1에서 수득한 화합물이 니트록솔린에 비해 비글견에서 좋은 흡수율을 보임을 알 수 있으며, 이는 약물 분자의 투여량은 전구약물 분자를 사용함으로써 효과적으로 감소될 수 있다.
시험예 5: 본 발명의 결정 형태 A의 안정성 시험
실시예 2 내지 10에서 수득한 결정 형태를 이중층 PE 백 + 알루미늄 호일 백 + 카드보드 배럴(cardboard barrel)에 포장하고 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 밀폐 및 보관하였다. 25℃의 온도와 60%의 상대 습도; 6개월 동안 5±3℃에서. 검사항목(외양, 수분, 관련 물질 1, 관련 물질 2, 함량)을 시험하였으며, 구체적인 시험 방법은 하기와 같다. 그 결과를 표 19에 나타냈다. 표 19로부터 결정 형태 A의 불순물 함량이 상대적으로 낮고, 각 조건에서 불순물 함량이 실질적으로 증가하지 않음을 알 수 있어, 결정 형태 A가 장기간 조건에 걸쳐 안정성이 양호함을 나타낸다.
1. 수분
1.1. 계기 및 장비
수분 측정기
전자 저울
1.2. 시약
칼 피셔 적정제: 분석 대학원
무수 메탄올: 분석 등급
1.3. 검출 방법
약 50 mL의 메탄올을 사전 적정을 위해 적정 비커에 펌핑하였다.
시험 샘플 약 1.0 g을 정확하게 칭량하고 적정 비이커에 넣고 교반하여 용해시키고 시험 샘플의 수분을 적정하였다.
추가된 시험 샘플의 무게, Karl Fischer 적정제의 농도 및 측정 중에 소모된 Karl Fischer 적정제의 부피가 기록하였다. 동일한 방법을 사용하여 제2 시험 샘플의 수분을 측정하였다.
1.4. 계산 공식
Figure pct00002
V: 시험 샘플에 소비된 칼 피셔 적정제의 부피, mL;
F: Karl Fischer 적정제 1 mL당 물의 등가 질량, mg/mL;
W: 시험 샘플의 칭량된 샘플 양, g.
2. 관련 물질 1
2.1. 크로마토그래피 조건: 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
칼럼: Waters XBridge C18 4.6×150 mm, 5 μm
검출기: UV 또는 이에 상응하는 검출기
파장: 210nm
컬럼 온도: 35℃
유속: 1.0 mL/분
주입량: 10 μL
니들(needle) 세척: 아세토니트릴
이동상 구배:
Figure pct00003
2.2. 시약 및 기준 물질
아세토니트릴(크로마토그래피 등급)
인산(크로마토그래피 등급)
디클로로메탄(크로마토그래피 등급)
5-니트로-8-하이드록시퀴놀린의 기준 물질: 5-니트로-8-하이드록시퀴놀린과 동일한 구조식
5((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 기준 물질: ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트와 동일한 구조식
불순물 1의 기준 물질:
Figure pct00004
불순물 2의 기준 물질:
Figure pct00005
2.3. 용액 제조
1) 이동상 A: 0.1% 인산 수용액
인산 1.0 mL를 정확하게 측정하여 1000 mL의 초순수에 넣고 잘 혼합하였다.
2) 이동상 B: 아세토니트릴
3) 희석제(블랭크 용액): 아세토니트릴
4) 시스템 적합성 용액:
5-니트로-8-하이드록시퀴놀린의 약 25 mg의 기준 물질과 불순물 2의 약 25 mg의 기준 물질을 정밀히 칭량하여 50 mL 부피 플라스크에 넣었다. 희석제를 첨가하여 물질을 용해시키고 용액을 표시선까지 희석하였다. 용액을 잘 진탕하여 용액 1로 표지하였다.
불순물 1의 기준 물질 약 5 mg을 칭량하여 50 mL 부피 플라스크에 넣었다. 이미 40℃의 수조에서 가열된 디클로로메탄을 사용하여 물질을 완전히 용해시키고 용액을 표시선까지 희석하였다. 용액을 잘 진탕하여 용액 2로 표지하였다.
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 기준 물질 약 50 mg을 정밀히 칭량하고 100 mL 부피 플라스크에 넣었다. 희석제 적당량을 가하여 물질을 용해시킨 후, 1.0 mL의 용액 1과 5.0 mL의 용액 2를 정확하게 가하고 희석제를 넣어 표시선까지 희석하였다. 용액을 잘 진탕하여 시스템 적합성 용액으로 표지하였다.
5) 감도 용액
1.0 mL의 시스템 적합성 용액을 정확하게 측정하여 100 mL 부피 플라스크에 넣었다. 희석제를 첨가하여 용액을 표시선까지 희석하고 용액을 잘 진탕하였다. 상기 용액 1.0 mL를 정확하게 측정하여 20 mL 부피 플라스크에 넣었다. 희석제를 첨가하여 용액을 표시선까지 희석하고 용액을 잘 진탕하였다.
6) 시험 샘플 용액
약 25 mg의 시험 샘플을 정확하게 칭량하여 50 mL 부피 플라스크에 넣었다. 희석제를 가하여 물질을 용해시키고 용액을 표시선까지 희석하고 용액을 잘 진탕하였다.
2.4. 계산: 블랭크(blank)를 제한 것
1)
Figure pct00006
AU: 시험 샘플 용액 중 불순물의 피크 면적;
AT: 시험 샘플 용액의 총 피크 면적.
2) 총 불순도(%) = ∑ 단일 불순도
Figure pct00007
3. 관련 물질 2(D-이소부티릴프롤린)
3.1. 크로마토그래피 조건: 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
칼럼: Synergi Hydro RP 4.6×250 mm, 4 μm
검출기: UV 또는 이에 상응하는 검출기
파장: 210 nm
컬럼 온도: 35℃
유속: 1.0 mL/분
주입량: 5 μL
니들 세척: 아세토니트릴
이동상 구배:
Figure pct00008
3.2. 시약 및 기준 물질
아세토니트릴(크로마토그래피 등급)
인산(크로마토그래피 등급)
초순수
관련 물질 2의 관련 물질: D-이소부티릴프롤린
3.3. 용액 제조
1) 이동상 A: 0.1% 인산 수용액
2) 이동상 B: 아세토니트릴
3) 희석제(블랭크 용액): 50% 아세토니트릴 수용액
4) 기준 물질 용액
관련 물질 2의 기준 물질 약 40 mg을 정밀히 칭량하고 100 mL 부피 플라스크에 넣었다. 희석제를 가하여 물질을 용해시키고 용액을 표시선까지 희석하고 용액을 잘 진탕하였다. 상기 용액 1.0 mL를 정확하게 측정하여 100 mL 부피 플라스크에 넣었다. 희석제를 첨가하여 용액을 표시선까지 희석하고 용액을 잘 진탕하였다. 2개의 용액을 병렬로 제조하고 각각 RS1/RS2로 표지하였다.
5) 시험 샘플 용액
시험 샘플 약 20 mg을 정확하게 칭량하고 10 mL 부피 플라스크에 넣었다. 희석액을 가하여 시험 샘플을 용해시키고 액을 표시선까지 희석하고, 용액을 잘 진탕하였다. 두 개의 용액을 병렬로 제조하고 각각 S1/S2로 표지하였다.
3.4. 계산: 관련 물질 2의 피크만을 적분함
Figure pct00009
Figure pct00010
ARS2: 기준 용액 2의 평균 피크 면적;
Figure pct00011
: 기준 용액 1의 5회 주입의 평균 피크 면적;
AS: 시험 샘플 용액 중 관련 물질 2의 피크 면적;
MRS1: 기준 용액 1 중 관련 물질 2의 칭량된 샘플 양, mg;
Ms: 시험 샘플 용액 중 시험 샘플의 칭량된 샘플 양, mg;
MRS2: 기준 용액 2 중 관련 물질 2의 칭량된 샘플 양, mg;
Figure pct00012
4. 함량
4.1. 크로마토그래피 조건: 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
칼럼: Waters XBridge C18 4.6×150 mm, 5 μm
검출기: UV 또는 이에 상응하는 검출기
파장: 210 nm
컬럼 온도: 35℃
유속: 1.0 mL/분
주입량: 5 μL
니들 세척: 아세토니트릴
이동상: 10mM KH2PO4 수용액(pH 2.8): ACN = 57: 43(V/V)
러닝타임: 10분
4.2. 시약 및 기준 물질
인산이수소칼륨(크로마토그래피 등급)
아세토니트릴(크로마토그래피 등급)
인산(크로마토그래피 등급)
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 기준 물질: ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트와 동일한 구조식
4.3. 용액 제조
1) 이동상: 10mM KH2PO4 수용액(pH 2.8):ACN = 57:43(V/V)
1.36g의 KH2PO4를 칭량하고 1000 mL의 초순수에 넣고 완전히 용해시켰다. 인산으로 pH를 2.8로 조절하고, 용액을 0.45 μm 여과막으로 여과하였다.
2) 희석제(블랭크 용액): 아세토니트릴: 초순수 = 43:57(v/v)
430 mL의 아세토니트릴과 570 mL의 초순수를 측정하고 잘 혼합하고 초음파 처리하였다.
3) 기준 물질 용액
((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 기준 물질 약 20 mg을 정밀히 칭량하고 100 mL 부피 플라스크에 넣었다. 희석제를 가하여 물질을 용해시키고 용액을 표시선까지 희석하고 용액을 잘 진탕하였다. 2개의 용액을 병렬로 제조하였다.
4) 시험 샘플 용액
시험 샘플 약 20 mg을 정확하게 칭량하고 100 mL 부피 플라스크에 넣었다. 희석액을 가하여 시험 샘플을 용해시키고 용액을 표시선까지 희석하고, 용액을 잘 진탕하였다. 2개의 용액을 병렬로 제조하였다.
4.4. 계산
Figure pct00013
Figure pct00014
ARS2: 기준 용액 2의 평균 피크 면적;
Figure pct00015
: 기준 용액 1의 5회 주입의 평균 피크 면적;
AS: 시험 샘플 용액에서 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 피크 면적;
MRS1: 기준 용액 1 중 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 기준 물질의 칭량된 샘플 양, mg;
MS: 시험 샘플 용액 중 시험 샘플의 칭량된 샘플 양, mg;
MRS2: 기준 용액 2 중 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 기준 물질의 칭량된 샘플 양, mg;
P: ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 기준 물질의 함량, %.
Figure pct00016
결정 형태 A의 안정성
검사 조건 시간 외양 수분 관련 물질 1 관련 물질 2 함량
불순물 1 불순물 2 5-니트로-8-하이드록시퀴놀린 최대 미지 단일 불순물 총 불순물
40℃,
75%RH		 0 황색 고체 0.09% 0.27% N.D. 0.04% RRT 1.126: 0.07% 0.53% 0.06% 101.1%
1M 황색 고체 0.06% 0.27% N.D. 0.02% RRT 1.125: 0.06% 0.52% 0.05% 101.1%
2M 황색 고체 0.09% 0.27% 0.01% N.D. RRT 1.132: 0.05% 0.44% 0.06% 98.8%
3M 황색 고체 0.06% 0.32% N.D. N.D. RRT 1.123: 0.05% 0.49% 0.10% 99.3%
6M 황색 고체 <0.1% 0.3% <0.01% <0.1% RRT 0.896: 0.04% 0.6% 0.15% 99.7%
25℃,
60%RH		 0 황색 고체 0.09% 0.27% N.D. N.D. RRT 1.126: 0.07% 0.53% 0.06% 101.1%
3M 황색 고체 0.07% 0.32% <0.01% N.D. RRT 1.123: 0.06% 0.51% 0.04% 99.3%
6M 황색 고체 <0.1% 0.3% <0.01% N.D. RRT 1.121: 0.06% 0.5% 0.04% 99.8%
5±3℃ 0 황색 고체 0.09% 0.27% N.D. 0.04% RRT 1.126: 0.07% 0.53% 0.06% 101.1%
6M 황색 고체 0.1% 0.3% <0.01% N.D. RRT 1.121: 0.07% 0.5% 0.03% 99.6%

Claims (19)

  1. Cu-Kα 조사를 사용하여 수득되고 2θ 각도로 표현되는 X-선 분말 회절 패턴이 5.74±0.2°, 6.78±0.2°, 10.86±0.2°, 13.54±0.2°, 16.70±0.2° 및 22.65±0.2°에서의 특징적인 피크를 포함하는, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A.
  2. 제1항에 있어서,
    Cu-Kα 조사를 사용하여 수득되고 2θ 각도로 표현되는 X-선 분말 회절 패턴이 5.74±0.2°, 6.78±0.2°, 8.25±0.2°, 10.86±0.2°, 13.54±0.2°, 14.92±0.2°, 16.70±0.2°, 17.23±0.2°, 18.10±0.2°, 19.56±0.2°, 22.65±0.2° 및 27.22±0.2°에서의 특징적인 피크를 포함하는, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A.
  3. 제1항에 있어서,
    Cu-Kα 조사를 사용하여 수득되고 2θ 각도로 표현되는 X-선 분말 회절 패턴이 도 1에 도시된 바와 같은, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정 형태 A의 시차 주사 열량 분석이 101.4℃에서 흡열 피크를 나타내는, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A.
  5. ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트 및 양성 용매를 함유하는 용액 I을 역용매(anti-solvent)와 혼합하여 고체를 침전시키는 단계, 및 고체-액체 분리를 수행하여 결정 형태 A를 수득하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 결정 형태의 제조 방법으로서,
    상기 양성 용매가 바람직하게는 에스터 용매, C1-C6 알코올 용매, 케톤 용매, 니트릴 용매, 에터 용매 및 저급 할로겐화 알칸 용매 중 하나 이상이고;
    상기 에스터 용매가 바람직하게는 에틸 아세테이트이고;
    상기 C1-C6 알코올 용매가 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이소부탄올 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 메탄올 및/또는 에탄올, 보다 더 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이고;
    상기 케톤 용매가 바람직하게는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 아세톤 또는 메틸 이소부틸 케톤이고, 보다 더 바람직하게는 아세톤이고;
    상기 니트릴 용매가 바람직하게는 아세토니트릴이고;
    상기 에터 용매가 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 및/또는 1,4-디옥산, 보다 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이고;
    상기 저급 할로겐화 알칸 용매가 바람직하게는 디클로로메탄이고;
    상기 양성 용매가 보다 바람직하게는 에스터 용매이고, 상기 에스터 용매가 바람직하게는 C1-C5 에스터 용매, 보다 바람직하게는 에틸 아세테이트이고;
    역용매가 바람직하게는 에터 용매, 알코올, 저급 알칸 용매 및 물 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 에터 용매, 저급 알칸 용매 및 물 중 하나 이상이고;
    상기 에터 용매가 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에터, 디에틸 에터 및 석유 에터 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 석유 에터 및/또는 메틸 tert-부틸 에터, 보다 더 바람직하게는 석유 에터 또는 메틸 tert-부틸 에터이고;
    상기 알코올이 바람직하게는 C1-C6 알코올, 보다 바람직하게는 이소프로판올이고;
    상기 저급 알칸 용매가 바람직하게는 n-헵탄, n-헥산 및 n-옥탄 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 n-헵탄이고;
    상기 역용매가 보다 바람직하게는 에터 용매이고, 상기 에터 용매가 바람직하게는 석유 에터이고;
    상기 양성 용매가 보다 바람직하게는 에스터 용매이고, 상기 에스터 용매가 바람직하게는 C1-C5 에스터 용매, 보다 바람직하게는 에틸 아세테이트이고;
    상기 역용매가 보다 바람직하게는 에터 용매이고, 상기 에터 용매가 바람직하게는 석유 에터이고;
    보다 특히, 상기 양성 용매 대 상기 역용매의 부피비가 바람직하게는 1:20 내지 2:1, 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:2, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.5인,
    제조 방법.
  6. ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트 및 용매를 함유하는 용액 II를 실온 내지 50℃에서 혼합하고 원심분리를 수행하여 결정 형태 A를 수득하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 결정 형태의 제조 방법으로서,
    상기 용매가 C1-C6 알코올 용매, 에스터 용매, 에터 용매, 저급 알칸 용매, 저급 할로겐화 알칸 용매, 케톤 용매, 방향족 탄화수소 용매, 니트릴 용매, 디메틸 설폭사이드 및 물 중 하나 이상이고;
    상기 C1-C6 알코올 용매가 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 이소프로판올 및/또는 메탄올이고;
    상기 에스터 용매가 바람직하게는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 이소프로필 아세테이트 및/또는 에틸 아세테이트이고;
    상기 에터 용매가 바람직하게는 메틸 에틸 에터, 디에틸 에터, 메틸 이소프로필에터, 메틸 tert-부틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 아니솔, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 아니솔, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산 중 하나 이상이고;
    상기 저급 알칸 용매가 바람직하게는 n-헵탄이고;
    상기 저급 할로겐화 알칸 용매가 바람직하게는 디클로로메탄이고;
    상기 케톤 용매가 바람직하게는 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 아세톤 중 하나 이상이고;
    상기 방향족 탄화수소 용매가 바람직하게는 톨루엔이고;
    상기 니트릴 용매가 바람직하게는 아세토니트릴인,
    제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 용매가 C1-C6 알코올과 물의 혼합 용매, 에터와 저급 알칸의 혼합 용매, 케톤과 저급 알칸의 혼합 용매, 케톤과 에터의 혼합 용매, 에스터와 C1-C6 알코올의 혼합 용매, 방향족 탄화수소와 저급 알칸의 혼합 용매, 케톤과 C1-C6 알코올의 혼합 용매 또는 에터와 에스터의 혼합 용매, 바람직하게는 C1-C6 알코올과 물의 혼합 용매, 보다 바람직하게는 이소프로판올과 물 또는 메탄올과 물의 혼합 용매이고;
    상기 혼합 용매 중 전자 대 후자의 부피비가 바람직하게는 1:8 내지 1:1, 보다 바람직하게는 1:4 내지 1:2인,
    제조 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 제조 방법이 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 임의의 결정 형태 또는 무정형(amorphous) 형태를 50℃의 온도에서 용매에 현탁시키고 교반하고 원심분리하여 결정 형태 A를 수득하는 단계를 포함하는 제조 방법으로서,
    상기 용매가 C1-C6 알코올 용매, 에스터 용매, 케톤 용매, 에터 용매, 저급 알칸 용매, 방향족 탄화수소 용매, 니트릴 용매 및 물 중 하나 이상, 바람직하게는 두 용매의 혼합 용매, 보다 바람직하게는 C1-C6 알코올과 물의 혼합 용매, 케톤과 에터의 혼합 용매, 에스터와 C1-C6 알코올의 혼합 용매, 케톤과 C1-C6 알코올의 혼합 용매, 에터와 에스터의 혼합 용매, 방향족 탄화수소와 저급 알칸의 혼합 용매, 에터와 저급 알칸의 혼합 용매, 2종의 에터의 혼합 용매 또는 니트릴과 에터의 혼합 용매, 보다 바람직하게는 이소프로판올/물, 메틸 이소부틸 케톤/메틸 tert-부틸 에터, 에틸 아세테이트/이소프로판올, 톨루엔/n-헵탄, 2-메틸테트라하이드로퓨란/n-헵탄, 부탄온/이소프로판올, 아세토니트릴/사이클로펜틸 메틸 에터, 아니솔/이소프로필 이소프로필 아세테이트 또는 1,4-디옥산/사이클로펜틸 메틸 에터의 혼합 용매이고;
    상기 혼합 용매 중 전자 대 후자의 부피비가 바람직하게는 1:4 내지 1:2인,
    제조 방법.
  9. ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트 및 용매를 함유하는 용액 III을 50℃→5℃→50℃의 사이클에 1 내지 5 사이클 동안, 바람직하게는 3 사이클 동안, 고체 침전이 될 때까지 두고, 고체-액체 분리를 수행하여 결정 형태 A를 수득하는 단계; 또는, 용액 III를 50℃로 가열하여 용해시키고, 열여과(heat filtration)를 수행하고, 여액을 5℃ 내지 -20℃로 냉각하고, 고체-액체 분리를 수행하여 결정 형태 A를 수득하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 결정 형태의 제조 방법으로서,
    상기 용매가 바람직하게는 C1-C6 알코올 용매, 에스터 용매, 케톤 용매, 에터 용매, 저급 알칸 용매, 방향족 탄화수소 용매 및 물 중 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 둘이고;
    상기 C1-C6 알코올 용매가 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 하나 이상이고;
    상기 에스터 용매가 바람직하게는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트 중 하나 이상이고;
    상기 케톤 용매가 바람직하게는 메틸 에틸 케톤, 메틸 프로필 케톤 및 아세톤 중 하나 이상이고;
    상기 에터 용매가 바람직하게는 메틸 에틸 에터, 디에틸 에터, 메틸 이소프로필에터, 메틸 tert-부틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터 및 아니솔 중 하나 이상이고;
    상기 저급 알칸 용매는 바람직하게는 n-헵탄이고;
    상기 방향족 탄화수소 용매가 바람직하게는 톨루엔인,
    제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 용매가 C1-C6 알코올과 물의 혼합 용매, C1-C6 알코올과 에터의 혼합 용매, 케톤과 에스터의 혼합 용매, 방향족 탄화수소와 에스터의 혼합 용매 또는 케톤과 저급 알칸의 혼합 용매이고;
    상기 C1-C6 알코올 용매가 바람직하게는 에탄올 및/또는 이소프로판올이고;
    상기 케톤 용매가 바람직하게는 부탄온 및/또는 메틸 이소부틸 케톤이고;
    상기 에스터 용매가 바람직하게는 이소프로필 아세테이트이고;
    상기 에터 용매가 바람직하게는 사이클로펜틸 메틸 에터이고;
    상기 방향족 탄화수소 용매는 바람직하게는 톨루엔이고;
    저급 알칸 용매가 바람직하게는 n-헵탄이고;
    상기 혼합 용매 중 전자 대 후자의 부피비가 바람직하게는 1:20 내지 2:1, 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:2인,
    제조 방법.
  11. ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트 고체의 임의의 결정 형태 또는 무정형 형태가 담긴 개방된 제1 용기를 용매가 담긴 제2 용기 내에 두고, 상기 제2 컨테이너를 밀폐(sealing)하고, 이를 실온에 방치하고, 상기 고체가 습윤해지거나 고체 침전이 있는 것이 관찰될 때 생성물을 수집하여, 결정 형태 A를 수득하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 결정 형태의 제조 방법으로서,
    상기 용매가 C1-C6 알코올 용매, 에터 용매, 케톤 용매, 에스터 용매, 방향족 탄화수소 용매, 디메틸 설폭사이드 및 물 중 하나 이상이고;
    상기 C1-C6 알코올 용매가 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이소부탄올 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 에탄올 및/또는 이소프로판올이고;
    상기 에터 용매가 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에터, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 및 아니솔 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이고;
    상기 케톤 용매가 바람직하게는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 아세톤이고;
    상기 에스터 용매가 바람직하게는 에틸 아세테이트이고;
    상기 방향족 탄화수소 용매가 바람직하게는 톨루엔인,
    제조 방법.
  12. ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트 및 양성 용매를 함유하는 용매 IV가 담긴 개방된 제1 용기를 역용매가 담긴 제2 용기 내에 두고, 상기 제2 용기를 밀폐하고, 이를 실온에 방치하고, 상기 고체가 습윤해지거나 고체 침전이 있는 것이 관찰될 때 생성물을 수집하여, 결정 형태 A를 수득하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 결정 형태의 제조 방법으로서,
    상기 양성 용매가 바람직하게는 C1-C6 알코올 용매, 에터 용매 및 케톤 용매 중 하나 이상이고; 역용매는 저급 알칸 용매, 에터 용매, 알코올 용매 및 물 중 하나 이상이고;
    양성 용매로서, 상기 C1-C6 알코올 용매가 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이소부탄올 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 에탄올이고;
    양성 용매로서, 상기 에터 용매가 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산이고;
    양성 용매로서, 상기 케톤 용매가 바람직하게는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 메틸 이소부틸 케톤이고;
    역용매로서, 상기 저급 알칸 용매가 바람직하게는 n-헵탄이고;
    역용매로서, 상기 에터 용매가 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에터이고;
    역용매로서, 상기 알코올 용매가 바람직하게는 이소프로판올이고;
    상기 양성 용매 대 상기 역용매의 부피비가 바람직하게는 1:20 내지 2:1, 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:2인,
    제조 방법.
  13. ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트 및 용매를 함유하는 용매 V를 실온에서 휘발시키고, 침전된 고체를 수집하여 결정 형태 A를 수득하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A의 결정 형태의 제조 방법으로서,
    상기 용매가 C1-C6 알코올 용매, 케톤 용매, 에스터 용매, 에터 용매, 저급 알칸 용매, 방향족 탄화수소 용매, 니트릴 용매, 저급 할로겐화 알칸 용매 및 물 중 하나 이상, 바람직하게는 C1-C6 알코올 용매, 케톤 용매, 에터 용매 및 저급 할로겐화 알칸 용매 중 하나 이상이고;
    상기 C1-C6 알코올 용매가 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 이소프로판올이고;
    상기 케톤 용매가 바람직하게는 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 아세톤 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 메틸 에틸 케톤 및/또는 메틸 이소부틸 케톤이고;
    상기 에스터 용매는 바람직하게는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트 중 하나 이상이고;
    상기 에터 용매는 바람직하게는 메틸 에틸 에터, 디에틸 에터, 메틸 이소프로필에터, 메틸 tert-부틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 아니솔 및 1,4-디옥산 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산인이고;
    상기 저급 알칸 용매는 바람직하게는 n-헵탄이고;
    상기 방향족 탄화수소 용매가 바람직하게는 톨루엔이고;
    상기 니트릴 용매가 바람직하게는 아세토니트릴이고;
    상기 저급 할로겐화 알칸 용매가 바람직하게는 디클로로메탄인,
    제조 방법.
  14. Cu-Kα 조사를 사용하여 수득되고 2θ 각도에서 표현되는 X-선 분말 회절 패턴이 5.44 ± 0.2o, 10.90±0.2°, 14.09±0.2°, 16.17±0.2°, 17.92±0.2°, 20.66±0.2° 및 23.13±0.2°에서의 특징적인 피크를 포함하는 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B.
  15. 제14항에 있어서,
    Cu-Kα 조사를 사용하여 수득되고 2θ 각도에서 표현되는 X-선 분말 회절 패턴이 5.44±0.2°, 6.19±0.2°, 10.90±0.2°, 14.09±0.2°, 14.88±0.2°, 16.17±0.2°, 17.92±0.2°, 20.66±0.2°, 21.69±0.2° 및 23.13±0.2°에서의 특징적인 피크를 포함하고;
    특히, Cu-Kα 조사를 사용하여 수득되고 2θ 각도에서 표현되는 X-선 분말 회절 패턴이 5.44±0.2°, 6.19±0.2°, 8.06±0.2°, 10.90±0.2°, 12.18±0.2°, 14.09±0.2°, 14.88±0.2°, 16.17±0.2°, 17.92±0.2°, 20.66±0.2°, 21.69±0.2°, 23.13±0.2°, 24.42±0.2° 및 26.03±0.2°에서의 특징적인 피크를 포함하는, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B.
  16. 제14항에 있어서,
    Cu-Kα 조사를 사용하여 수득되고 2θ 각도에서 표현되는 X-선 분말 회절 패턴이 도 6에 도시된 바와 같은, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B.
  17. ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트 및 양성 용매를 함유하는 용액 A를 역용매와 혼합하여 고체를 침전시키고, 고체-액체 분리하여 결정 형태 B를 얻는 단계를 포함하는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B의 제조 방법으로서,
    상기 양성 용매가 에스터 용매 중 하나 이상이고, 상기 에스터 용매가 바람직하게는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 에틸 아세테이트이고;
    상기 역용매가 n 알칸 용매이고, 상기 알칸 용매가 바람직하게는 n-헥산, n-헵탄 및 n-옥탄 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 n-헵탄이고;
    상기 양성 용매 대 상기 역용매의 부피비가 1:20 내지 2:1, 바람직하게는 1:10 내지 1:2이고;
    특히, ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A를 양성 용매에 용해시켜 상기 용액 A를 수득하는,
    제조 방법.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B, 및 보조 물질을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 보조 물질이 일반적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제인, 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 A 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 ((5-니트로퀴놀린-8-일)옥시)메틸-이소부티릴-L-프롤리네이트의 결정 형태 B, 또는 제18항에 따른 약학 조성물의 감염성 질환 또는 암 치료용 약제의 제조에서의 용도로서, 상기 감염성 질환이 바람직하게는 전신 감염, 생식계 감염 또는 비뇨기계 감염이고, 상기 암이 바람직하게는 방광암 또는 전립선암인, 용도.
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